アリセプト錠10mg

中文名称：盐酸多奈哌齐片10mg（Aricept）

英文名称：Aricept Tablets

中文概览

本品用于延缓阿尔茨海默病型痴呆及路易体痴呆的痴呆症状进展。

药品说明书

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

既往对本品成分或哌啶衍生物过敏的患者

本剤の成分又はピペリジン誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Aricept片3mg

アリセプト錠3mg

有效成分	每片含盐酸多奈哌齐3mg
辅料	黄色氧化铁、微晶纤维素、二氧化钛、硬脂酸镁、滑石粉、玉米淀粉、乳糖水合物、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000

有効成分	1錠中ドネペジル塩酸塩3mg
添加剤	黄色三二酸化鉄、結晶セルロース、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、マクロゴール6000

Aricept片5mg

アリセプト錠5mg

有效成分	每片含盐酸多奈哌齐5mg
辅料	微晶纤维素、二氧化钛、硬脂酸镁、滑石粉、玉米淀粉、乳糖水合物、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000

有効成分	1錠中ドネペジル塩酸塩5mg
添加剤	結晶セルロース、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、マクロゴール6000

Aricept片10mg

アリセプト錠10mg

有效成分	每片含盐酸多奈哌齐10mg
辅料	微晶纤维素、二氧化钛、氧化铁、硬脂酸镁、滑石粉、玉米淀粉、乳糖水合物、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000

有効成分	1錠中ドネペジル塩酸塩10mg
添加剤	結晶セルロース、酸化チタン、三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、マクロゴール6000

Aricept细颗粒0.5％

アリセプト細粒0.5％

有效成分	每1g中盐酸多奈哌齐5mg
辅料	轻质无水二氧化硅、乳糖水合物、羟丙纤维素、D-甘露醇

有効成分	1g中ドネペジル塩酸塩5mg
添加剤	軽質無水ケイ酸、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、D-マンニトール

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Aricept片3mg

アリセプト錠3mg

剂型		薄膜包衣片
外形	正面
	背面
	侧面
识别代码		アリセプト3
直径（mm）		7.1
质量（mg）		140
厚度（mm）		3.5
颜色		黄色

剤形		フィルムコーティング錠
外形	表
	裏
	側面
識別コード		アリセプト3
直径（mm）		7.1
質量（mg）		140
厚さ（mm）		3.5
色		黄色

Aricept片5mg

アリセプト錠5mg

剂型		薄膜包衣片
外形	正面
	背面
	侧面
识别代码		アリセプト5
直径（mm）		7.1
质量（mg）		140
厚度（mm）		3.5
颜色		白色

剤形		フィルムコーティング錠
外形	表
	裏
	側面
識別コード		アリセプト5
直径（mm）		7.1
質量（mg）		140
厚さ（mm）		3.5
色		白色

Aricept片10mg

アリセプト錠10mg

剂型		薄膜包衣片
外形	正面
	背面
	侧面
识别代码		アリセプト10
直径（mm）		8.6
质量（mg）		278
厚度（mm）		4.8
颜色		橙红色

剤形		フィルムコーティング錠
外形	表
	裏
	側面
識別コード		アリセプト10
直径（mm）		8.6
質量（mg）		278
厚さ（mm）		4.8
色		赤橙色

Aricept细颗粒0.5％

アリセプト細粒0.5％

剂型		细颗粒剂
外形	正面	-
	背面	-
	侧面	-
识别代码		-
直径（mm）		-
质量（mg）		-
厚度（mm）		-
颜色		白色

剤形		細粒剤
外形	表	-
	裏	-
	側面	-
識別コード		-
直径（mm）		-
質量（mg）		-
厚さ（mm）		-
色		白色

4. 适应症

4. 効能又は効果

延缓阿尔茨海默病型痴呆及路易体痴呆的痴呆症状进展

アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

〈各适应证共通〉

5.1尚无研究结果证实本品能够延缓阿尔茨海默病型痴呆及路易体痴呆本身的病理进程。

5.2尚未证实本品对阿尔茨海默病型痴呆及路易体痴呆以外的痴呆性疾病有效。

5.3应注意与其他痴呆性疾病进行鉴别诊断。

〈効能共通〉

5.1 本剤がアルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症の病態そのものの進行を抑制するという成績は得られていない。

5.2 アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症以外の認知症性疾患において本剤の有効性は確認されていない。

5.3 他の認知症性疾患との鑑別診断に留意すること。

〈延缓阿尔茨海默病型痴呆的痴呆症状进展〉

5.4本品仅用于确诊为阿尔茨海默病型痴呆的患者。

〈アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制〉

5.4 本剤は、アルツハイマー型認知症と診断された患者にのみ使用すること。

〈延缓路易体痴呆的痴呆症状进展〉

5.5仅由熟悉痴呆治疗、充分理解“17. 临床研究结果”内容的医生，或在其指导下，依据路易体痴呆临床诊断标准，通过适当的症状观察和检查等确诊为路易体痴呆，并判断适合使用本品的患者方可用药。

5.6尚未证实本品对精神症状、行为障碍及总体临床症状有效。［17.1.3］,［17.1.4］,［17.2.1］

〈レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制〉

5.5 本剤は、認知症治療に精通し、「17. 臨床成績」の項の内容について十分に理解した医師又はその指導の下で、レビー小体型認知症の臨床診断基準に基づき、適切な症状観察や検査等によりレビー小体型認知症と診断され、本剤の使用が適切と判断された患者にのみ使用すること。

5.6 精神症状・行動障害、全般臨床症状に対する本剤の有効性は確認されていない。［17.1.3］,［17.1.4］,［17.2.1］

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

〈延缓阿尔茨海默病型痴呆的痴呆症状进展〉

成人通常按盐酸多奈哌齐计，从每日1次3mg开始口服，1～2周后增至5mg。重度阿尔茨海默病型痴呆患者使用5mg至少4周后增至10mg。可根据症状适当减量。
（参考）细颗粒：成人通常从每日1次0.6g开始口服，1～2周后增至1.0g。重度阿尔茨海默病型痴呆患者使用1.0g至少4周后增至2.0g。可根据症状适当减量。

〈アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制〉

通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により適宜減量する。
（参考）細粒：通常、成人には1日1回0.6gから開始し、1～2週間後に1.0gに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、1.0gで4週間以上経過後、2.0gに増量する。なお、症状により適宜減量する。

〈延缓路易体痴呆的痴呆症状进展〉

成人通常按盐酸多奈哌齐计，从每日1次3mg开始口服，1～2周后增至5mg。使用5mg至少4周后增至10mg。可根据症状减至5mg。
以开始给药后12周内为时间参考，通过认知功能检查、向患者及家属或照护者询问主客观症状等评价有效性，综合评估认知功能、精神症状及行为障碍、日常生活活动能力等；若不能判断获益超过风险，应停药。即使根据开始给药后12周内的有效性评价决定继续给药，仍应定期评价有效性，以决定是否继续。
（参考）细颗粒：成人通常从每日1次0.6g开始口服，1～2周后增至1.0g。使用1.0g至少4周后增至2.0g。可根据症状减至1.0g。

〈レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制〉

通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により5mgまで減量できる。
投与開始12週間後までを目安に、認知機能検査、患者及び家族・介護者から自他覚症状の聴取等による有効性評価を行い、認知機能、精神症状・行動障害、日常生活動作等を総合的に評価してベネフィットがリスクを上回ると判断できない場合は、投与を中止すること。投与開始12 週間後までの有効性評価の結果に基づき投与継続を判断した場合であっても、定期的に有効性評価を行い、投与継続の可否を判断すること。
（参考）細粒：通常、成人には1日1回0.6gから開始し、1～2週間後に1.0gに増量し、経口投与する。1.0gで4週間以上経過後、2.0gに増量する。なお、症状により1.0gまで減量できる。

7. 与用法用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

7.13mg/日并非有效剂量，其目的是减少消化系统不良反应，因此原则上使用时间不超过1～2周。

7.1 3mg／日投与は有効用量ではなく、消化器系副作用の発現を抑える目的なので、原則として1～2週間を超えて使用しないこと。

7.2增至10mg/日时，应注意消化系统不良反应。

7.2 10mg／日に増量する場合は、消化器系副作用に注意しながら投与すること。

7.3应在医务人员、家属等管理下给药。

7.3 医療従事者、家族などの管理のもとで投与すること。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1路易体痴呆患者如存在限制日常生活活动或需要药物治疗程度的锥体外系障碍，使用本品后锥体外系障碍加重的发生率有升高趋势。应充分观察，避免进展为严重症状，并根据症状采取减量或停药等适当措施。［11.1.6］

8.1 レビー小体型認知症では、日常生活動作が制限される、あるいは薬物治療を要する程度の錐体外路障害を有する場合、本剤の投与により、錐体外路障害悪化の発現率が高まる傾向がみられていることから、重篤な症状に移行しないよう観察を十分に行い、症状に応じて減量又は中止など適切な処置を行うこと。［11.1.6］

8.2应定期检查认知功能等，确认患者状态。本品未见疗效时，不应无目的地持续给药。

8.2 定期的に認知機能検査を行う等患者の状態を確認し、本剤投与で効果が認められない場合、漫然と投与しないこと。

8.3不得与其他具有乙酰胆碱酯酶抑制作用的同类药物（加兰他敏等）合用。

8.3 他のアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する同効薬（ガランタミン等）と併用しないこと。

8.4阿尔茨海默病型痴呆及路易体痴呆可能导致驾驶汽车等操作机械的能力下降。本品还可能引起意识障碍、眩晕、嗜睡等，应向患者等充分说明，避免驾驶汽车等操作危险机械。

8.4 アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症では、自動車の運転等の機械操作能力が低下する可能性がある。また、本剤により、意識障害、めまい、眠気等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう患者等に十分に説明すること。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1有心脏病（心肌梗死、瓣膜病、心肌病等）或电解质异常（低钾血症等）的患者

可能出现QT间期延长、室性心动过速（包括尖端扭转型室性心动过速）、心室颤动、病态窦房结综合征、窦性停搏、重度心动过缓、心脏传导阻滞（窦房传导阻滞、房室传导阻滞）等。［11.1.1］

9.1.1 心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）を有する患者、電解質異常（低カリウム血症等）のある患者

QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈、心ブロック（洞房ブロック、房室ブロック）等があらわれることがある。［11.1.1］

9.1.2有病态窦房结综合征、心房内及房室交界区传导障碍等心脏病的患者

迷走神经刺激作用可能引起心动过缓或心律失常。

9.1.2 洞不全症候群、心房内及び房室接合部伝導障害等の心疾患のある患者

迷走神経刺激作用により徐脈あるいは不整脈を起こす可能性がある。

9.1.3既往有消化性溃疡史的患者

通过促进胃酸分泌及胃肠运动，可能使消化性溃疡加重。

9.1.3 消化性潰瘍の既往歴のある患者

胃酸分泌の促進及び消化管運動の促進により消化性潰瘍を悪化させる可能性がある。

9.1.4既往有支气管哮喘或阻塞性肺病的患者

通过收缩支气管平滑肌及增加支气管黏液分泌，可能使症状加重。

9.1.4 気管支喘息又は閉塞性肺疾患の既往歴のある患者

気管支平滑筋の収縮及び気管支粘液分泌の亢進により症状が悪化する可能性がある。

9.1.5有锥体外系障碍（帕金森病、帕金森综合征等）的患者

通过增强纹状体胆碱能神经活动，可能诱发或加重症状。

9.1.5 錐体外路障害（パーキンソン病、パーキンソン症候群等）のある患者

線条体のコリン系神経を亢進することにより、症状を誘発又は増悪する可能性がある。

9.5 孕妇

9.5 妊婦

孕妇或可能妊娠的女性，仅在判断治疗获益超过风险时给药。
动物实验（大鼠口服10mg/kg）中报告了活产率降低、死胎频率增加及出生后体重增长受抑制。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療での有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
動物実験（ラット経口10mg/kg）で出生率の減少、死産児頻度の増加及び生後体重の増加抑制が報告されている。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应综合考虑治疗获益和母乳喂养获益，决定继续或停止哺乳。
大鼠口服¹⁴C-盐酸多奈哌齐后，发现本药进入乳汁。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
ラットに¹⁴C-ドネペジル塩酸塩を経口投与したとき、乳汁中へ移行することが認められている。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

10. 药物相互作用

10. 相互作用

本品主要经药物代谢酶CYP3A4代谢，部分经CYP2D6代谢。［16.4］

本剤は、主として薬物代謝酵素CYP3A4及び一部CYP2D6で代謝される。［16.4］

10.2 合用注意（合用时应注意）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
氯化琥珀胆碱水合物	可能增强肌肉松弛作用。	可能增强合用药物的去极化性肌松作用。
*胆碱能激动药氯化乙酰胆碱卡普氯铵氯贝胆碱胆碱酯酶抑制剂安贝氯铵溴化地斯的明溴吡斯的明新斯的明等	可能增强迷走神经刺激等胆碱能刺激作用。	与本品同样具有胆碱能作用机制。
CYP3A抑制剂伊曲康唑红霉素等	可能抑制本品代谢，增强其作用。	由合用药物抑制细胞色素P450（CYP3A4）所致。
甲磺酸溴隐亭伊曲茶碱（Istradefylline）	可能抑制本品代谢，增强其作用。	由合用药物抑制细胞色素P450（CYP3A4）所致。
硫酸奎尼丁水合物等	可能抑制本品代谢，增强其作用。	由合用药物抑制细胞色素P450（CYP2D6）所致。
卡马西平地塞米松苯妥英苯巴比妥利福平等	可能加快本品代谢，减弱其作用。	由合用药物诱导细胞色素P450（CYP3A4）所致。
*中枢性抗胆碱药盐酸苯海索盐酸吡罗庚盐酸比哌立登等阿托品类抗胆碱药丁溴东莨菪碱硫酸阿托品水合物等	本品与抗胆碱药可能相互干扰，减弱各自的疗效。	本品与抗胆碱药的作用相互拮抗。
非甾体抗炎镇痛药	可能引起消化性溃疡。	激活胆碱能系统，促进胃酸分泌。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
スキサメトニウム塩化物水和物	筋弛緩作用を増強する可能性がある。	併用薬剤の脱分極性筋弛緩作用を増強する可能性がある。
*コリン賦活剤アセチルコリン塩化物カルプロニウム塩化物ベタネコール塩化物コリンエステラーゼ阻害剤アンベノニウム塩化物ジスチグミン臭化物ピリドスチグミン臭化物ネオスチグミン等	迷走神経刺激作用などコリン刺激作用が増強される可能性がある。	本剤とともにコリン作動性の作用メカニズムを有している。
CYP3A阻害剤イトラコナゾールエリスロマイシン等	本剤の代謝を阻害し、作用を増強させる可能性がある。	併用薬剤のチトクロームP450（CYP3A4）阻害作用による。
ブロモクリプチンメシル酸塩イストラデフィリン	本剤の代謝を阻害し、作用を増強させる可能性がある。	併用薬剤のチトクロームP450（CYP3A4）阻害作用による。
キニジン硫酸塩水和物等	本剤の代謝を阻害し、作用を増強させる可能性がある。	併用薬剤のチトクロームP450（CYP2D6）阻害作用による。
カルバマゼピンデキサメタゾンフェニトインフェノバルビタールリファンピシン等	本剤の代謝を促進し、作用を減弱させる可能性がある。	併用薬剤のチトクロームP450（CYP3A4）の誘導による。
*中枢性抗コリン剤トリヘキシフェニジル塩酸塩ピロヘプチン塩酸塩ビペリデン塩酸塩等アトロピン系抗コリン剤ブチルスコポラミン臭化物アトロピン硫酸塩水和物等	本剤と抗コリン剤は互いに干渉し、それぞれの効果を減弱させる可能性がある。	本剤と抗コリン剤の作用が、相互に拮抗する。
非ステロイド性消炎鎮痛剤	消化性潰瘍を起こす可能性がある。	コリン系の賦活により胃酸分泌が促進される。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1QT间期延长（0.1～不足1％）、室性心动过速（包括尖端扭转型室性心动过速）、心室颤动、病态窦房结综合征、窦性停搏、重度心动过缓（各发生频率不明）、心脏传导阻滞（窦房传导阻滞、房室传导阻滞）、晕厥（各0.1～不足1％）

可能导致心脏骤停。［9.1.1］

11.1.1 QT延長（0.1～1％未満）、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈（各頻度不明）、心ブロック（洞房ブロック、房室ブロック）、失神（各0.1～1％未満）

心停止に至ることがある。［9.1.1］

11.1.2心肌梗死、心力衰竭（各不足0.1％）

11.1.2 心筋梗塞、心不全（各0.1％未満）

11.1.3消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡）（不足0.1％）、十二指肠溃疡穿孔（发生频率不明）、消化道出血（不足0.1％）

本品的胆碱能激活作用促进胃酸分泌及胃肠运动，可能引起消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡）、十二指肠溃疡穿孔及消化道出血。

11.1.3 消化性潰瘍（胃・十二指腸潰瘍）（0.1％未満）、十二指腸潰瘍穿孔（頻度不明）、消化管出血（0.1％未満）

本剤のコリン賦活作用による胃酸分泌及び消化管運動の促進によって消化性潰瘍（胃・十二指腸潰瘍）、十二指腸潰瘍穿孔、消化管出血があらわれることがある。

11.1.4肝炎（发生频率不明）、肝功能损害（0.1～不足1％）、黄疸（发生频率不明）

11.1.4 肝炎（頻度不明）、肝機能障害（0.1～1％未満）、黄疸（頻度不明）

11.1.5脑性发作（癫痫、惊厥等）（0.1～不足1％）、脑出血、脑血管障碍（各不足0.1％）

11.1.5 脳性発作（てんかん、痙攣等）（0.1～1％未満）、脳出血、脳血管障害（各0.1％未満）

11.1.6锥体外系障碍（阿尔茨海默病型痴呆：0.1～不足1％；路易体痴呆：9.5％）

可能出现运动减少、共济失调、运动障碍、肌张力障碍、震颤、不自主运动、步态异常、姿势异常、言语障碍等锥体外系障碍。［8.1］

11.1.6 錐体外路障害（アルツハイマー型認知症：0.1～1％未満、レビー小体型認知症：9.5％）

寡動、運動失調、ジスキネジア、ジストニア、振戦、不随意運動、歩行異常、姿勢異常、言語障害等の錐体外路障害があらわれることがある。［8.1］

11.1.7恶性综合征（Syndrome malin）（不足0.1％）

如出现无动性缄默、重度肌强直、吞咽困难、心动过速、血压波动、出汗等，继而发热，应停药，在降温、水及电解质管理等全身管理的同时采取适当措施。本症发生时常见白细胞增加及血清CK升高，也可能出现伴肌红蛋白尿的肾功能下降。

11.1.7 悪性症候群（Syndrome malin）（0.1％未満）

無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水・電解質管理等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

11.1.8横纹肌溶解症（发生频率不明）

出现肌肉痛、无力、CK升高、血及尿肌红蛋白升高等时，应停药并采取适当措施。此外，应注意横纹肌溶解症引起的急性肾损伤。

11.1.8 横紋筋融解症（頻度不明）

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

11.1.9呼吸困难（不足0.1％）

11.1.9 呼吸困難（0.1％未満）

11.1.10急性胰腺炎（不足0.1％）

11.1.10 急性膵炎（0.1％未満）

11.1.11急性肾损伤（不足0.1％）

11.1.11 急性腎障害（0.1％未満）

11.1.12不明原因猝死（不足0.1％）

11.1.12 原因不明の突然死（0.1％未満）

11.1.13血小板减少（不足0.1％）

11.1.13 血小板減少（0.1％未満）

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	1～不足3％	0.1～不足1％	不足0.1％	发生频率不明
过敏反应		皮疹、瘙痒感
消化系统	食欲不振、恶心、呕吐、腹泻	腹痛、便秘、流涎	吞咽障碍、大便失禁
精神神经系统		兴奋、躁动不安、失眠、嗜睡、易怒、幻觉、攻击性、谵妄、妄想、多动、抑郁、情感淡漠	性欲亢进、多语、躁狂状态、意识混乱	噩梦
中枢及周围神经系统		游走、震颤、头痛、眩晕	昏蒙
肝脏		LDH、AST、ALT、γ-GTP、Al-P升高
循环系统		心悸、血压升高、血压降低、室上性期前收缩、室性期前收缩		心房颤动
泌尿系统		BUN升高、尿失禁、尿频		尿潴留
血液系统		白细胞减少、血细胞比容降低、贫血
其他		CK、总胆固醇、甘油三酯、淀粉酶、尿淀粉酶升高、倦怠感、水肿、跌倒、肌痛、体重下降	面部潮红、无力感、胸痛	出汗、面部水肿、发热、瞳孔缩小

	1～3％未満	0.1～1％未満	0.1％未満	頻度不明
過敏症		発疹、瘙痒感
消化器	食欲不振、嘔気、嘔吐、下痢	腹痛、便秘、流涎	嚥下障害、便失禁
精神神経系		興奮、不穏、不眠、眠気、易怒性、幻覚、攻撃性、せん妄、妄想、多動、抑うつ、無感情	リビドー亢進、多弁、躁状態、錯乱	悪夢
中枢・末梢神経系		徘徊、振戦、頭痛、めまい	昏迷
肝臓		LDH、AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの上昇
循環器		動悸、血圧上昇、血圧低下、上室性期外収縮、心室性期外収縮		心房細動
泌尿器		BUNの上昇、尿失禁、頻尿		尿閉
血液		白血球減少、ヘマトクリット値減少、貧血
その他		CK、総コレステロール、トリグリセライド、アミラーゼ、尿アミラーゼの上昇、倦怠感、むくみ、転倒、筋痛、体重減少	顔面紅潮、脱力感、胸痛	発汗、顔面浮腫、発熱、縮瞳

发生频率根据轻中度阿尔茨海默病型痴呆获批前的临床试验及使用情况调查，以及重度阿尔茨海默病型痴呆及路易体痴呆获批前的临床试验结果合并计算。

発現頻度は、軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症承認時までの臨床試験及び使用成績調査、高度のアルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症承認時までの臨床試験の結果をあわせて算出した。

13. 用药过量

13. 過量投与

13.1症状

胆碱酯酶抑制剂过量可能引起重度恶心、呕吐、流涎、出汗、心动过缓、低血压、呼吸抑制、虚脱、惊厥及瞳孔缩小等胆碱能不良反应。还可能出现肌无力，因呼吸肌松弛而死亡。

13.1 症状

コリンエステラーゼ阻害剤の過量投与は高度な嘔気、嘔吐、流涎、発汗、徐脈、低血圧、呼吸抑制、虚脱、痙攣及び縮瞳等のコリン系副作用を引き起こす可能性がある。筋脱力の可能性もあり、呼吸筋の弛緩により死亡に至ることもあり得る。

13.2处理

硫酸阿托品水合物等叔胺类抗胆碱药可作为本品过量的解毒药。以硫酸阿托品水合物1.0～2.0mg为初始剂量静脉注射，随后根据临床反应确定剂量。其他胆碱能药物与季铵类抗胆碱药合用时，已有血压及心率不稳定的报告。

13.2 処置

アトロピン硫酸塩水和物のような3級アミン系抗コリン剤が本剤の過量投与の解毒剤として使用できる。アトロピン硫酸塩水和物の1.0～2.0mgを初期投与量として静注し、臨床反応に基づいてその後の用量を決める。他のコリン作動薬では4級アンモニウム系抗コリン剤と併用した場合、血圧及び心拍数が不安定になることが報告されている。

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

〈片剂〉

〈錠〉

14.1.1应指导患者从PTP泡罩板中取出药物后服用。误吞PTP泡罩板可使其坚硬尖锐部分刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

国外对依据NINDS-AIREN诊断标准确诊为血管性痴呆（此适应证在日本国内未获批）的患者开展了3项为期6个月的安慰剂对照随机双盲试验（排除确诊阿尔茨海默病型痴呆的患者）。首项试验中，盐酸多奈哌齐5mg组死亡率为1.0％（2/198例）、10mg组为2.4％（5/206例），安慰剂组为3.5％（7/199例）。
第2项试验中，盐酸多奈哌齐5mg组死亡率为1.9％（4/208例）、10mg组为1.4％（3/215例），安慰剂组为0.5％（1/193例）。第3项试验中，盐酸多奈哌齐5mg组死亡率为1.7％（11/648例），安慰剂组为0％（0/326例），组间差异有统计学意义。3项试验合并后的死亡率在盐酸多奈哌齐（5mg及10mg）组为1.7％，安慰剂组为1.1％，差异无统计学意义。

外国において、NINDS-AIREN診断基準に合致した脳血管性認知症（本適応は国内未承認）と診断された患者を対象（アルツハイマー型認知症と診断された患者は除外）に6カ月間のプラセボ対照無作為二重盲検試験3試験が実施された。最初の試験の死亡率はドネペジル塩酸塩5mg群1.0％（2/198例）、ドネペジル塩酸塩10mg群2.4％（5/206例）及びプラセボ群3.5％（7/199例）であった。
2番目の試験の死亡率はドネペジル塩酸塩5mg群1.9％（4/208例）、ドネペジル塩酸塩10mg群1.4％（3/215例）及びプラセボ群0.5％（1/193例）であった。3番目の試験の死亡率はドネペジル塩酸塩5mg群1.7％（11/648例）及びプラセボ群0％（0/326例）であり両群間に統計学的な有意差がみられた。なお、3試験を合わせた死亡率はドネペジル塩酸塩（5mg及び10mg）群1.7％、プラセボ群1.1％であったが、統計学的な有意差はなかった。

15.2 基于非临床试验的信息

15.2 非臨床試験に基づく情報

动物实验（犬）中报告，在氯胺酮-戊巴比妥麻醉或戊巴比妥麻醉下给予盐酸多奈哌齐，出现呼吸抑制并导致死亡。

動物実験（イヌ）で、ケタミン・ペントバルビタール麻酔又はペントバルビタール麻酔下にドネペジル塩酸塩を投与した場合、呼吸抑制があらわれ死亡に至ったとの報告がある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1单次给药

健康成年男性空腹单次口服片剂后的平均血浆浓度变化见图。最高血浆浓度（C_max）及血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）随给药剂量增加而升高。单次给予5mg或10mg后的药代动力学参数见表。

健康成年男性单次口服后的平均血浆浓度变化（片剂）
（Mean±S.E., n＝6）

健康成年男性单次口服5mg或10mg后的药代动力学参数（片剂）
CL/F：总清除率（Mean±S.D., n＝6）
给药量	C_max （ng/mL）	t_max （hr）	AUC （ng・hr/mL）	t_1/2 （hr）	CL/F （L/hr/kg）
5mg	9.97 ±2.08	3.00 ±1.10	591.72 ±155.87	89.3 ±36.0	0.141 ±0.040
10mg	28.09 ±9.81	2.42 ±1.24	1098.40 ±304.63	75.7 ±17.3	0.153 ±0.043

16.1.1 単回投与

健康成人男子を対象に、錠剤を絶食下単回経口投与したときの平均血漿中濃度推移を図に示した。最高血漿中濃度（C_max）及び血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC）は投与量の増加に依存して高くなった。5mg又は10mg単回投与時における薬物動態パラメータを表に示した。

健康成人男子に単回経口投与したときの平均血漿中濃度推移（錠剤）
（Mean±S.E., n＝6）

健康成人男子に5mg又は10mg単回経口投与した際の薬物動態パラメータ（錠剤）
CL／F：総クリアランス（Mean±S.D., n＝6）
投与量	C_max （ng/mL）	t_max （hr）	AUC （ng・hr/mL）	t_1/2 （hr）	CL/F （L/hr/kg）
5mg	9.97 ±2.08	3.00 ±1.10	591.72 ±155.87	89.3 ±36.0	0.141 ±0.040
10mg	28.09 ±9.81	2.42 ±1.24	1098.40 ±304.63	75.7 ±17.3	0.153 ±0.043

16.1.2重复给药

健康成年男性给予片剂5mg或8mg^注），每日1次、连续14天反复口服。如图所示，反复给药后的血浆浓度约于给药2周后达到稳态，认为未出现蓄积性或体内药代动力学变化。

健康成年男性给予5mg或8mg^注），每日1次、连续14天
反复口服后的平均血浆浓度变化（片剂）
（Mean±S.E., n=6）

16.1.2 反復投与

健康成人男子を対象に、錠剤5mg又は8mg^注）を1日1回14日間反復経口投与した。図に示すように、反復投与後の血漿中濃度は投与後約2週間で定常状態に達し、蓄積性あるいは体内動態に変化はないと考えられた。

健康成人男子に5mg又は8mg^注）を1日1回14日間
反復経口投与したときの平均血漿中濃度推移（錠剤）
（Mean±S.E., n=6）

16.1.3生物等效性

以13名健康成年男性为对象的生物等效性试验证实，细颗粒0.5％、普通片5mg及普通片3mg具有生物等效性。此外，普通片10mg与作为参比制剂的普通片5mg溶出行为相同，被认为具有生物等效性。

16.1.3 生物学的同等性

健康成人男子13名を対象に実施した生物学的同等性試験の結果、細粒0.5％、錠5mg、錠3mgは生物学的に同等であることが確認された。また、錠10mgは錠5mgを標準製剤としたとき溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1食物的影响

健康成年男性使用普通片2mg^注）研究食物对吸收的影响，结果餐后给药的血浆浓度变化与空腹时基本相同，未见食物影响。

16.2.1 食事の影響

健康成人男子を対象に吸収に及ぼす食事の影響を錠2mg^注）で検討した結果、摂食時投与の血漿中濃度は絶食時とほぼ同様な推移を示し、食事による影響は認められなかった。

16.3 分布

In vitro试验中，人血浆蛋白结合率为88.9％，in vivo测得血清蛋白结合率为92.6％。

In vitro試験において、ヒト血漿蛋白結合率は88.9％であり、in vivoでの血清蛋白結合率は92.6％であった。

16.4 代谢

16.4 代謝

认为主要代谢途径为N-脱烷基化，其次为O-去甲基化及随后发生的葡萄糖醛酸结合反应。
研究提示，N-脱烷基化主要涉及CYP3A4，O-去甲基化主要涉及CYP2D6¹⁾。［10］

主代謝経路はN-脱アルキル化反応であり、それに次いでO-脱メチル化反応とそれに続くグルクロン酸抱合反応であると考えられた。
N-脱アルキル化反応には主としてCYP3A4が、またO-脱メチル化反応には主としてCYP2D6が関与していることが示唆された¹⁾。［10］

16.5 排泄

健康成年男性单次口服普通片2mg^注）后，至给药后第7天，尿中原形药排泄量为给药量的9.4％，包括代谢物在内为29.6％。此外，单次口服10mg后至第11天，原形药尿排泄率为10.6％、粪便排泄率为1.7％。原形药及代谢物合计尿排泄率为35.9％，粪便排泄率为8.4％。

健康成人男子を対象に錠2mg^注）を単回経口投与したとき、投与後7日目までに尿中に排泄された未変化体は投与量の9.4％であり、代謝物を含めると29.6％であった。また、10mgの単回経口投与後、11日目までに排泄された未変化体は尿中で10.6％、糞中で1.7％であった。未変化体及び代謝物を合計した尿中排泄率は35.9％であり、糞中排泄率は8.4％であった。

16.6 特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1肾功能损害患者

肾功能损害患者单次口服普通片5mg后的药代动力学参数与健康成人相比无显著差异²⁾（外国人数据）。

16.6.1 腎機能障害患者

腎機能障害患者を対象に錠5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータには、健康成人のそれと有意差は認められなかった²⁾（外国人データ）。

16.6.2肝功能损害患者

酒精性肝硬化患者单次口服普通片5mg后的药代动力学参数与健康成人相比，肝病患者的C_max升高至1.4倍，差异显著；其他参数无显著差异³⁾（外国人数据）。

16.6.2 肝機能障害患者

アルコール性肝硬変患者を対象に錠5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは健康成人と比較して肝疾患患者のC_maxが1.4倍高く有意差が認められたが、他のパラメータに有意差は認められなかった³⁾（外国人データ）。

16.6.3老年人

老年人单次口服普通片2mg^注）后的药代动力学参数与健康成人相比，消除半衰期显著延长至1.5倍，但C_max、t_max及AUC无显著差异。

注）获批用法用量：阿尔茨海默病型痴呆为“成人通常按盐酸多奈哌齐计，从每日1次3mg开始口服，1～2周后增至5mg。重度阿尔茨海默病型痴呆患者使用5mg至少4周后增至10mg。可根据症状适当减量。”路易体痴呆为“成人通常按盐酸多奈哌齐计，从每日1次3mg开始口服，1～2周后增至5mg。使用5mg至少4周后增至10mg。可根据症状减至5mg。”

16.6.3 高齢者

高齢者を対象に錠2mg^注）を単回経口投与したときの薬物動態パラメータは健康成人と比較して、消失半減期が1.5倍有意に延長したが、C_max、t_max及びAUCに有意な差は認められなかった。

注）承認用法及び用量は、アルツハイマー型認知症では「通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により適宜減量する。」、レビー小体型認知症では「通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により5mgまで減量できる。」である。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

〈轻中度阿尔茨海默病型痴呆〉

17.1.1日本国内Ⅲ期试验

以268例轻中度阿尔茨海默病型痴呆患者为对象，开展本品5mg（先给予3mg/日1周，再给予5mg/日23周）或安慰剂持续24周的双盲对照试验。
末次总体临床症状评价中，5mg组显著优于安慰剂组。达到“改善”及以上者，5mg组为17％、安慰剂组为13％；“轻度恶化”及更差者，5mg组为17％、安慰剂组为43％。

末次总体临床症状评价
判定给药组		显著改善	改善	轻度改善	无变化	轻度恶化	恶化	显著恶化	判定无法判定	合计
5mg	例数	1	19	40	36	15	4	0	1	116
	％	（1）	（16）	（34）	（31）	（13）	（3）	（0）	（1）
	各类别％	（17）		（34）	（31）	（17）
安慰剂	例数	1	13	10	40	21	21	5	1	112
	％	（1）	（12）	（9）	（36）	（19）	（19）	（4）	（1）
	各类别％	（13）		（9）	（36）	（43）

评价认知功能的ADAS-Jcog评分随时间变化见表（最终分析对象：205例）。相较开始给药时评分的平均差值，自给药12周后起，5mg组较安慰剂组显著改善。末次评价时，5mg组与安慰剂组给药前后变化量之差为2.44分。

ADAS-Jcog随时间的变化
（负值表示改善。）
评价时间	给药组	相较第0周的变化量^※1	变化量的组间比较
评价时间	给药组	均值±S.E.（n）	平均差值^※2
12周	5mg	－3.03±0.47（106）	－
12周	安慰剂	－0.84±0.50（101）	2.19
24周	5mg	－3.07±0.50 （96）	－
24周	安慰剂	－0.11±0.56 （86）	2.96
末次^※3	5mg	－2.70±0.48（107）	－
末次^※3	安慰剂	－0.26±0.52 （98）	2.44

评价严重程度的CDR随时间变化见表（最终分析对象：228例）。相较开始给药时评分的平均差值，自给药12周后起，5mg组较安慰剂组显著改善⁴⁾。

CDR总分随时间的变化
（负值表示改善。） ※1：［各评价时点数值］－［第0周数值］ ※2：［安慰剂组相较第0周变化量的均值］－［5mg组相较第0周变化量的均值］ ※3：原则上以第24周评价作为末次评价，但停药或脱落病例在服药至少12周时，以其最后数据纳入分析。
评价时间	给药组	相较第0周的变化量^※1	变化量的组间比较
评价时间	给药组	均值±S.E.（n）	平均差值^※2
12周	5mg	－0.12±0.08（113）	－
12周	安慰剂	0.23±0.10（109）	0.35
24周	5mg	－0.14±0.13（104）	－
24周	安慰剂	0.72±0.17 （95）	0.86
末次^※3	5mg	－0.10±0.12（116）	－
末次^※3	安慰剂	0.75±0.15（112）	0.85

〈軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症〉

17.1.1 国内第Ⅲ相試験

軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症患者268例を対象に本剤5mg（3mg／日を1週間投与後、5mg／日を23週間投与）又はプラセボを24週間投与する二重盲検比較試験を実施した。
最終全般臨床症状評価において5mg群はプラセボ群と比較して有意に優れていた。「改善」以上の割合は5mg群17％、プラセボ群13％、「軽度悪化」以下の割合は5mg群17％、プラセボ群43％であった。

最終全般臨床症状評価
判定投与群		著明改善	改善	軽度改善	不変	軽度悪化	悪化	著明悪化	判定不能	合計
5mg	例数	1	19	40	36	15	4	0	1	116
	％	（1）	（16）	（34）	（31）	（13）	（3）	（0）	（1）
	区分％	（17）		（34）	（31）	（17）
プラセボ	例数	1	13	10	40	21	21	5	1	112
	％	（1）	（12）	（9）	（36）	（19）	（19）	（4）	（1）
	区分％	（13）		（9）	（36）	（43）

認知機能を評価するADAS-Jcog得点の経時変化を表に示す（最終解析対象：205例）。投与開始時との得点差の平均では、投与12週後より5mg群がプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。最終時の5mg群とプラセボ群の投与前後の変化量の差は2.44点であった。

ADAS-Jcogの経時変化
（マイナス値は改善を示す。）
評価時期	投与群	0週からの変化量^※1	変化量の群間比較
評価時期	投与群	平均値±S.E.（n）	平均差^※2
12週	5mg	－3.03±0.47（106）	－
12週	プラセボ	－0.84±0.50（101）	2.19
24週	5mg	－3.07±0.50 （96）	－
24週	プラセボ	－0.11±0.56 （86）	2.96
最終^※3	5mg	－2.70±0.48（107）	－
最終^※3	プラセボ	－0.26±0.52 （98）	2.44

重症度評価尺度であるCDRの経時変化を表に示す（最終解析対象：228例）。投与開始時との得点差の平均では、投与12週後より5mg群がプラセボ群と比較して有意な改善が認められた⁴⁾。

CDR合計点の経時変化
（マイナス値は改善を示す。） ※1：［各評価時期の値］－［0週の値］ ※2：［プラセボ群の0週からの変化量の平均値］－［5mg群の0週からの変化量の平均値］ ※3：最終時は原則として24週時の評価としたが、中止・脱落例については、12週以上の服薬がある場合の最終データを解析の対象とした。
評価時期	投与群	0週からの変化量^※1	変化量の群間比較
評価時期	投与群	平均値±S.E.（n）	平均差^※2
12週	5mg	－0.12±0.08（113）	－
12週	プラセボ	0.23±0.10（109）	0.35
24週	5mg	－0.14±0.13（104）	－
24週	プラセボ	0.72±0.17 （95）	0.86
最終^※3	5mg	－0.10±0.12（116）	－
最終^※3	プラセボ	0.75±0.15（112）	0.85

〈重度阿尔茨海默病型痴呆〉

17.1.2日本国内Ⅱ期试验

以302例重度阿尔茨海默病型痴呆患者为对象，开展本品10mg（先给予3mg/日2周，再给予5mg/日4周，随后给予10mg/日18周）、5mg（先给予3mg/日2周，再给予5mg/日22周）或安慰剂持续24周的双盲对照试验。
CIBIC plus（总体临床症状评价）中，10mg组显著优于安慰剂组（最终分析对象：287例）。

末次CIBIC plus
判定给药组		显著改善	改善	轻度改善	无变化	轻度恶化	恶化	显著恶化	判定无法判定	合计
10mg	例数	0	7	35	20	19	9	0	0	90
10mg	％	（0）	（8）	（39）	（22）	（21）	（10）	（0）	（0）	90
5mg	例数	0	4	27	26	30	9	0	0	96
5mg	％	（0）	（4）	（28）	（27）	（31）	（9）	（0）	（0）	96
安慰剂	例数	0	6	18	30	34	11	1	1	101
安慰剂	％	（0）	（6）	（18）	（30）	（34）	（11）	（1）	（1）	101

评价认知功能的SIB评分末次变化量见表（最终分析对象：288例）。相较开始给药时评分的平均差值，5mg组、10mg组分别为6.7分、9.0分，均较安慰剂组显著改善⁵⁾。

末次^※1的SIB
（正值表示改善。） ※1：原则上以第24周评价作为末次评价，但停药或脱落病例以最后数据纳入分析。 ※2：［末次数值］－［第0周数值］ ※3：［各给药组相较第0周变化量的均值］－［安慰剂组相较第0周变化量的均值］
给药组	相较第0周的变化量^※2	变化量的组间比较
给药组	均值±S.E.（n）	平均差值^※3
10mg	4.7±1.1 （92）	9.0
5mg	2.5±1.0 （95）	6.7
安慰剂	－4.2±1.0（101）	－

〈高度のアルツハイマー型認知症〉

17.1.2 国内第Ⅱ相試験

高度のアルツハイマー型認知症患者302例を対象に本剤10mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を4週間投与、次いで10mg／日を18週間投与）、5mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を22週間投与）又はプラセボを24週間投与する二重盲検比較試験を実施した。
CIBIC plus（全般的臨床症状評価）において10mg群はプラセボ群と比較して有意に優れていた（最終解析対象：287例）。

最終時のCIBIC plus
判定投与群		著明改善	改善	軽度改善	不変	軽度悪化	悪化	著明悪化	判定不能	合計
10mg	例数	0	7	35	20	19	9	0	0	90
10mg	％	（0）	（8）	（39）	（22）	（21）	（10）	（0）	（0）	90
5mg	例数	0	4	27	26	30	9	0	0	96
5mg	％	（0）	（4）	（28）	（27）	（31）	（9）	（0）	（0）	96
プラセボ	例数	0	6	18	30	34	11	1	1	101
プラセボ	％	（0）	（6）	（18）	（30）	（34）	（11）	（1）	（1）	101

認知機能を評価するSIB得点の最終時の変化量を表に示す（最終解析対象：288例）。投与開始時との得点差の平均では、5mg群、10mg群それぞれ、6.7点、9.0点であり、プラセボ群と比較して有意な改善が認められた⁵⁾。

最終時^※1のSIB
（プラス値は改善を示す。） ※1：最終時は原則として24週時の評価としたが、中止・脱落例については、最終データを解析の対象とした。 ※2：［最終の値］－［0週の値］ ※3：［各投与群の0週からの変化量の平均値］－［プラセボ群の0週からの変化量の平均値］
投与群	0週からの変化量^※2	変化量の群間比較
投与群	平均値±S.E.（n）	平均差^※3
10mg	4.7±1.1 （92）	9.0
5mg	2.5±1.0 （95）	6.7
プラセボ	－4.2±1.0（101）	－

〈路易体痴呆〉

17.1.3日本国内Ⅱ期试验

以140例路易体痴呆患者（MMSE评分：10分及以上、26分及以下）为对象，开展本品10mg（先给予3mg/日2周，再给予5mg/日4周，随后给予10mg/日6周）、5mg（先给予3mg/日2周，再给予5mg/日10周）、3mg或安慰剂持续12周的双盲对照试验。
总体临床症状评价CIBIC plus中，3mg组、5mg组及10mg组均显著优于安慰剂组。

末次CIBIC plus
判定给药组		显著改善	改善	轻度改善	无变化	轻度恶化	恶化	显著恶化	合计
10mg	例数	1	3	13	8	1	0	0	26
10mg	％	（4）	（12）	（50）	（31）	（4）	（0）	（0）	26
5mg	例数	5	5	10	4	2	2	0	28
5mg	％	（18）	（18）	（36）	（14）	（7）	（7）	（0）	28
3mg	例数	1	5	14	6	1	0	1	28
3mg	％	（4）	（18）	（50）	（21）	（4）	（0）	（4）	28
安慰剂	例数	0	1	8	5	10	3	0	27
安慰剂	％	（0）	（4）	（30）	（19）	（37）	（11）	（0）	27

评价认知功能的MMSE评分末次变化量与安慰剂组的差值，3mg组、5mg组、10mg组分别为1.8分、4.1分、2.8分，所有组均较安慰剂组显著改善。

末次^※1的MMSE
（正值表示改善。）
给药组	相较第0周的变化量^※2	变化量的组间比较
给药组	均值±S.D.（n）	平均差值^※3
10mg	2.3±3.2（30）	2.8
5mg	3.5±3.2（30）	4.1
3mg	1.2±3.8（30）	1.8
安慰剂	－0.6±2.7（28）	－

在精神症状及行为障碍中，评价幻觉和认知功能波动的NPI-2评分末次变化量与安慰剂组的差值，3mg组、5mg组、10mg组分别为－2.4分、－3.6分、－5.2分，5mg组、10mg组较安慰剂组显著改善。

末次^※1的NPI-2
（负值表示改善。）
给药组	相较第0周的变化量^※2	变化量的组间比较
给药组	均值±S.D.（n）	平均差值^※3
10mg	－5.1±4.6（31）	－5.2
5mg	－3.4±3.9（30）	－3.6
3mg	－2.2±6.1（30）	－2.4
安慰剂	0.2±4.0（28）	－

本试验为探索性试验，未选择主要评价指标，也未控制各评价指标及各剂量检验的多重性⁶⁾^,⁷⁾。［5.6］

17.1.4日本国内Ⅲ期试验

以142例路易体痴呆患者（MMSE评分：10分及以上、26分及以下）为对象，开展本品10mg（先给予3mg/日2周，再给予5mg/日4周，随后给予10mg/日6周）、5mg（先给予3mg/日2周，再给予5mg/日10周）或安慰剂持续12周的双盲对照试验。
评价认知功能的MMSE评分末次变化量与安慰剂组的差值，5mg组、10mg组分别为0.8分、1.6分，10mg组较安慰剂组显著改善。

末次^※1的MMSE
（正值表示改善。）
给药组	相较第0周的变化量^※2	变化量的组间比较
给药组	均值±S.E.（n）	平均差值^※3
10mg	2.2±0.4（49）	1.6
5mg	1.4±0.5（43）	0.8
安慰剂	0.6±0.5（44）	－

在精神症状及行为障碍中，评价幻觉和认知功能波动的NPI-2评分末次变化量，5mg组及10mg组与安慰剂组均无显著差异。

末次^※1的NPI-2
（负值表示改善。） ※1：原则上以第12周评价作为末次评价，但停药或脱落病例以最后数据纳入分析。 ※2：［末次数值］－［第0周数值］ ※3：［各给药组相较第0周变化量的均值］－［安慰剂组相较第0周变化量的均值］
给药组	相较第0周的变化量^※2	变化量的组间比较
给药组	均值±S.E.（n）	平均差值^※3
10mg	－2.8±0.5（49）	－0.7
5mg	－1.8±0.6（45）	0.4
安慰剂	－2.1±0.6（44）	－

本试验未证实本品对认知功能障碍及精神症状、行为障碍两方面的有效性均优于安慰剂这一验证性假设⁸⁾。［5.6］

〈レビー小体型認知症〉

17.1.3 国内第Ⅱ相試験

レビー小体型認知症患者（MMSE得点：10点以上26点以下）140例を対象に本剤10mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を4週間投与、次いで10mg／日を6週間投与）、5mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を10週間投与）、3mg又はプラセボを12週間投与する二重盲検比較試験を実施した。
全般臨床症状を評価するCIBIC plusにおいて、3mg群、5mg群、10mg群はいずれもプラセボ群と比較して有意に優れていた。

最終時のCIBIC plus
判定投与群		著明改善	改善	軽度改善	不変	軽度悪化	悪化	著明悪化	合計
10mg	例数	1	3	13	8	1	0	0	26
10mg	％	（4）	（12）	（50）	（31）	（4）	（0）	（0）	26
5mg	例数	5	5	10	4	2	2	0	28
5mg	％	（18）	（18）	（36）	（14）	（7）	（7）	（0）	28
3mg	例数	1	5	14	6	1	0	1	28
3mg	％	（4）	（18）	（50）	（21）	（4）	（0）	（4）	28
プラセボ	例数	0	1	8	5	10	3	0	27
プラセボ	％	（0）	（4）	（30）	（19）	（37）	（11）	（0）	27

認知機能を評価するMMSE得点の最終時の変化量のプラセボ群との差は、3mg群、5mg群、10mg群それぞれ1.8点、4.1点、2.8点であり、全ての群でプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。

最終時^※1のMMSE
（プラス値は改善を示す。）
投与群	0週からの変化量^※2	変化量の群間比較
投与群	平均値±S.D.（n）	平均差^※3
10mg	2.3±3.2（30）	2.8
5mg	3.5±3.2（30）	4.1
3mg	1.2±3.8（30）	1.8
プラセボ	－0.6±2.7（28）	－

精神症状・行動障害のうち幻覚、認知機能変動を評価するNPI-2得点の最終時の変化量のプラセボ群との差は、3mg群、5mg群、10mg群それぞれ－2.4点、－3.6点、－5.2 点であり、5mg群、10mg群でプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。

最終時^※1のNPI-2
（マイナス値は改善を示す。）
投与群	0週からの変化量^※2	変化量の群間比較
投与群	平均値±S.D.（n）	平均差^※3
10mg	－5.1±4.6（31）	－5.2
5mg	－3.4±3.9（30）	－3.6
3mg	－2.2±6.1（30）	－2.4
プラセボ	0.2±4.0（28）	－

本試験は探索的試験であり、主要評価項目は選択せず、評価項目毎・用量毎の検定の多重性も制御していない⁶⁾^,⁷⁾。［5.6］

17.1.4 国内第Ⅲ相試験

レビー小体型認知症患者（MMSE得点：10点以上26点以下）142例を対象に本剤10mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を4週間投与、次いで10mg／日を6週間投与）、5mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を10週間投与）又はプラセボを12週間投与する二重盲検比較試験を実施した。
認知機能を評価するMMSE得点の最終時の変化量のプラセボ群との差は、5mg群、10mg群それぞれ0.8点、1.6点であり、10mg群でプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。

最終時^※1のMMSE
（プラス値は改善を示す。）
投与群	0週からの変化量^※2	変化量の群間比較
投与群	平均値±S.E.（n）	平均差^※3
10mg	2.2±0.4（49）	1.6
5mg	1.4±0.5（43）	0.8
プラセボ	0.6±0.5（44）	－

精神症状・行動障害のうち幻覚、認知機能変動を評価するNPI-2得点の最終時の変化量では、5mg群、10mg群ともにプラセボ群との間に有意差は認められなかった。

最終時^※1のNPI-2
（マイナス値は改善を示す。） ※1：最終時は原則として12週時の評価としたが、中止・脱落例については、最終データを解析の対象とした。 ※2：［最終の値］－［0週の値］ ※3：［各投与群の0週からの変化量の平均値］－［プラセボ群の0週からの変化量の平均値］
投与群	0週からの変化量^※2	変化量の群間比較
投与群	平均値±S.E.（n）	平均差^※3
10mg	－2.8±0.5（49）	－0.7
5mg	－1.8±0.6（45）	0.4
プラセボ	－2.1±0.6（44）	－

本試験では、認知機能障害、精神症状・行動障害の両症状に対する本剤の有効性がプラセボに比較して優れているという検証仮説は検証されていない⁸⁾。［5.6］

17.2 上市后调查等

17.2 製造販売後調査等

17.2.1以路易体痴呆患者为对象的日本国内上市后临床试验

以路易体痴呆患者（MMSE评分：10分及以上、26分及以下）为对象，开展上市后临床试验：治疗期为给予本品10mg（先给予3mg/日2周，再给予5mg/日4周，随后给予10mg/日或减量时5mg/日6周）或安慰剂12周的双盲安慰剂对照阶段；完成治疗期者进入持续给药期，为给予本品10mg共48周的开放、无对照阶段（治疗期本品组继续10mg/日或减量时5mg/日；治疗期安慰剂组先给予3mg/日2周，再给予5mg/日4周，此后给予10mg/日或减量时5mg/日）。治疗期160例接受本品或安慰剂。主要评价指标即治疗期末次评价的总体临床症状（CIBIC plus综合评价）分布，在安慰剂组与本品组之间无显著差异（p=0.408，双样本Wilcoxon检验，最终分析显著性水平为双侧0.046）。

末次评价的CIBIC plus
判定给药组		显著改善	改善	轻度改善	无变化	轻度恶化	恶化	显著恶化	合计
本品	例数	1	10	22	17	19	5	0	74
本品	％	（1）	（14）	（30）	（23）	（26）	（7）	（0）	74
安慰剂	例数	0	6	18	32	14	5	1	76
安慰剂	％	（0）	（8）	（24）	（42）	（18）	（7）	（1）	76

按给药前有无视幻觉分组的治疗期末次总体临床症状（CIBIC plus综合评价）分布如下。

末次评价的CIBIC plus（按有无视幻觉分组）
判定给药组			显著改善	改善	轻度改善	无变化	轻度恶化	恶化	显著恶化	合计
有视幻觉	本品	例数	1	10	14	9	11	3	0	48
	本品	％	（2）	（21）	（29）	（19）	（23）	（6）	（0）	48
	安慰剂	例数	0	3	14	19	10	4	1	51
	安慰剂	％	（0）	（6）	（27）	（37）	（20）	（8）	（2）	51
无视幻觉	本品	例数	0	0	8	8	8	2	0	26
	本品	％	（0）	（0）	（31）	（31）	（31）	（8）	（0）	26
	安慰剂	例数	0	3	4	13	4	1	0	25
	安慰剂	％	（0）	（12）	（16）	（52）	（16）	（4）	（0）	25

143例完成治疗期，其中139例进入持续给药期，105例完成持续给药期。次要评价指标，即各评价时点（治疗期及持续给药期）MMSE相较基线的变化量趋势如下图所示。

安慰剂组自第12周开始本品3mg/日，第14周起5mg/日，第18周起10mg/日（可减至5mg/日）。采用MMRM（重复测量混合模型），以给药组、时点及给药组与时点的交互作用为因子，以MMSE基线值及筛选期变化量为协变量，协方差结构采用非结构化形式。

各评价时点（治疗期及持续给药期）MMSE相较基线的变化量趋势

本试验未证实本品对总体临床症状的有效性优于安慰剂这一验证性假设。［5.6］

17.2.1 レビー小体型認知症患者を対象とした国内製造販売後臨床試験

レビー小体型認知症患者（MMSE 得点：10点以上26点以下）を対象に、本剤10mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を4週間投与、次いで10mg／日又は減量時5mg／日を6週間投与）又はプラセボを12週間投与する治療期（二重盲検プラセボ対照）と、治療期を完了した被験者に本剤10mg（治療期本剤群では10mg／日又は減量時5mg／日、治療期プラセボ群では3mg／日を2週間投与後、5mg／日を4週間投与、その後は10mg／日又は減量時5mg／日）を48週間投与する継続投与期（非盲検非対照）からなる製造販売後臨床試験を実施した。治療期では160例に本剤又はプラセボが投与され、主要評価項目である治療期における最終評価時の全般臨床症状（CIBIC plus 総合評価）の分布において、プラセボ群と本剤群との間に有意差は認められなかった（p=0.408、2標本Wilcoxon 検定、最終解析の有意水準は両側 0.046）。

最終評価時のCIBIC plus
判定投与群		著明改善	改善	軽度改善	不変	軽度悪化	悪化	著明悪化	合計
本剤	例数	1	10	22	17	19	5	0	74
本剤	％	（1）	（14）	（30）	（23）	（26）	（7）	（0）	74
プラセボ	例数	0	6	18	32	14	5	1	76
プラセボ	％	（0）	（8）	（24）	（42）	（18）	（7）	（1）	76

なお、投与開始前の幻視の有無別での治療期における最終評価時の全般臨床症状（CIBIC plus 総合評価）の分布は以下のとおりであった。

最終評価時のCIBIC plus（幻視の有無別）
判定投与群			著明改善	改善	軽度改善	不変	軽度悪化	悪化	著明悪化	合計
幻視あり	本剤	例数	1	10	14	9	11	3	0	48
	本剤	％	（2）	（21）	（29）	（19）	（23）	（6）	（0）	48
	プラセボ	例数	0	3	14	19	10	4	1	51
	プラセボ	％	（0）	（6）	（27）	（37）	（20）	（8）	（2）	51
幻視なし	本剤	例数	0	0	8	8	8	2	0	26
	本剤	％	（0）	（0）	（31）	（31）	（31）	（8）	（0）	26
	プラセボ	例数	0	3	4	13	4	1	0	25
	プラセボ	％	（0）	（12）	（16）	（52）	（16）	（4）	（0）	25

143例が治療期を完了し、そのうち139例が継続投与期に移行し、105例が継続投与期を完了した。副次評価項目である各評価時期（治療期及び継続投与期）におけるMMSEのベースラインからの変化量の推移は下図のとおりであった。

プラセボ群は12週から本剤3mg／日、14週から5mg／日、18週から10mg／日投与を開始（5mg／日への減量可）。投与群、時点、投与群と時点の交互作用を因子とし、MMSEのベースライン値及びスクリーニング期間の変化量を共変量としたMMRM（Mixed Model for Repeated Measures）。共分散構造は無構造とした。

各評価時期（治療期及び継続投与期）におけるMMSEのベースラインからの変化量の推移

本試験では、全般臨床症状に対する本剤の有効性がプラセボに比較して優れているという検証仮説は検証されていない。［5.6］

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

阿尔茨海默病型痴呆及路易体痴呆中，可见脑内胆碱能神经系统显著受损。本药可逆性抑制分解乙酰胆碱（ACh）的乙酰胆碱酯酶（AChE），从而增加脑内ACh含量，激活脑内胆碱能神经系统⁹⁾^,¹⁰⁾^,¹¹⁾^,¹²⁾。

アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症では、脳内コリン作動性神経系の顕著な障害が認められている。本薬は、アセチルコリン（ACh）を分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）を可逆的に阻害することにより脳内ACh量を増加させ、脳内コリン作動性神経系を賦活する⁹⁾^,¹⁰⁾^,¹¹⁾^,¹²⁾。