カブリビ注射用10mg

• 开始本品治疗时，必须在医疗机构由医师给药或在医师直接监督下进行。
• 自行给药仅限血浆置换结束后每日1次10mg皮下注射。
• 医师应慎重判断自行给药的适宜性，充分教育培训，确认患者理解风险及应对方法，且能可靠地自行给药后，在医师管理指导下实施。
• 开始自行给药后，如怀疑出现本品不良反应或可能难以继续自行给药，应立即停止自行给药，在医师管理下慎重观察等，采取适当措施。并应指导患者用药后怀疑不良反应时联系医疗机构。
• 应提醒患者不要重复使用用过的注射器，并指导安全废弃方法。

• 本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。
• 自己投与は血漿交換期間後の1日1回10mg皮下投与の場合のみとすること。
• 自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。
• 自己投与の適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は医療機関へ連絡するよう患者に指導すること。
• 使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導すること。

有活动性出血（临床重大出血除外）或基础疾病为凝血障碍（如血友病或其他凝血因子缺乏症）的患者，应评估治疗获益与风险，慎重决定是否给药；如给药，应充分观察。可能加重出血或增加出血风险。［2.2］

活動性の出血（臨床的に重大な出血を除く）又は基礎疾患に凝固障害（例えば血友病や他の血液凝固因子欠乏症）のある患者では治療上の有益性と危険性について検討した上で、本剤の投与可否を慎重に判断し、投与する場合は、観察を十分に行うこと。出血を助長する又は出血の危険性が増大する可能性がある。［2.2］

应评估治疗获益与风险，慎重决定是否给药；如给药，应充分观察。尚未开展重度肝功能障碍患者临床试验，可能增加出血风险。

治療上の有益性と危険性について検討した上で、本剤の投与可否を慎重に判断し、投与する場合は、観察を十分に行うこと。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。出血の危険性が増大するおそれがある。

可能出现脑出血（发生频率不明）、消化道出血（发生频率不明）等包括危及生命及致死性出血在内的大出血，以及鼻出血（18.6%）、牙龈出血（10.2%）等。［1］,［8.1］,［8.2］,［8.3］

脳出血（頻度不明）、消化管出血（頻度不明）等の生命を脅かす致死的な出血を含む大出血、鼻出血（18.6%）、歯肉出血（10.2%）等があらわれることがある。［1］,［8.1］,［8.2］,［8.3］

日本健康受试者单次静脉给予本品5mg^注4)及10mg，或单次皮下给予10mg后，血浆浓度变化及药代动力学参数如下¹⁾。

日本人健康被験者に本剤5mg ^注4)  及び10mgを単回静脈内投与、並びに本剤10mgを単回皮下投与したときの本剤の血漿中薬物濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾  。

日本健康受试者每日1次重复皮下给予本品10mg，持续7日，药代动力学参数如下¹⁾。

日本人健康被験者に本剤10mgを1日1回7日間反復皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾  。

使用群体药代动力学/药效学（PK/PD）模型，模拟获得性TTP患者首次静脉给予本品10mg后，不进行血浆置换，每日1次重复皮下给予10mg时的暴露量。稳态C_max中位数为609.4ng/mL，谷值血浆浓度中位数为435.5ng/mL，AUC_0-24中位数为12473ng·h/mL²⁾。

母集団薬物動態/薬力学（PK/PD）モデルを用いて、後天性TTP患者に本剤10mgを初回静脈内投与後、血漿交換を実施せずに本剤10mgを1日1回反復皮下投与したときの曝露量をシミュレーションした結果、定常状態におけるC_max（中央値）は609.4ng/mL、トラフ血漿中濃度（中央値）は435.5ng/mL、AUC_0-24（中央値）は12473ng・h/mLであった²⁾  。

获得性TTP患者群体药代动力学/药效学（PK/PD）分析显示，轻度（肌酐清除率≥60且＜90mL/min）、中度（≥30且＜60mL/min）或重度（＜30mL/min）肾功能障碍患者，与健康受试者（≥90mL/min）之间，本品药代动力学无差异²⁾。

後天性TTP患者における母集団薬物動態/薬力学（PK/PD）解析の結果、軽度（クレアチニンクリアランス60mL/min以上90mL/min未満）、中等度（クレアチニンクリアランス30mL/min以上60mL/min未満）又は重度（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）の腎機能障害を有する患者と健康被験者（クレアチニンクリアランス90mL/min以上）との間で、本剤の薬物動態に差は認められなかった²⁾  。

尚未开展儿童等临床试验。依据成人受试者（≥18岁）临床试验合并数据，建立研究本品暴露量与总血管性血友病因子抗原（VWF:Ag）相互作用的群体药代动力学/药效学（PK/PD）模型。模型预测模拟显示，体重≥40kg儿童给予本品10mg/日时，药代动力学预计与成人相似²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。成人被験者（18歳以上）を対象とした臨床試験で得られた併合データを基に、本剤の曝露量と全von Willebrand因子抗原（VWF:Ag）との相互作用を検討した母集団薬物動態/薬力学（PK/PD）モデルを構築した。母集団PK/PDモデルを用いて、本剤の曝露量を予測してシミュレーションした結果、体重40kg以上の小児に本剤10mg/日を投与した場合、本剤の薬物動態は成人と同様であると予測された²⁾  。

对获得性TTP受试者开展单臂、开放试验，在标准治疗（血浆置换、免疫抑制治疗）基础上加用本品。
疗效分析以符合方案（PP）人群^注8)（n=15）为对象。

安全性分析人群包括所有至少接受过1次试验药物的受试者。
纳入入组前最多接受过1次血浆置换的受试者。入组后首次血浆置换前，快速静脉注射本品10mg共1次。此后的每日血浆置换期及其后30日治疗期，规定每日1次皮下给予本品10mg；血浆置换期于置换结束后2小时内给药。
每日血浆置换结束后30日治疗期以后的延长给药，如仍有获得性TTP症状或体征（ADAMTS13活性持续降低等），每次增加1周，最长延长8周，同时优化免疫抑制治疗。
至少接受过1次试验药物的受试者，整个试验期间给药时间中位数为35日，最长为69日。
以整个试验期间（包括末次给药后28日随访期）的TTP复发比例评价疗效（PP人群）。TTP复发定义为首次血小板计数恢复正常（即使停止每日血浆置换，血小板仍≥150,000/μL，且其后5日内停止每日血浆置换）后再次发生血小板减少，需重新开始每日血浆置换。
PP人群中，整个试验期间1名（6.7%）受试者TTP复发，达到预定成功标准（≤20%）。未见TTP相关死亡或给药期间重大血栓栓塞事件³⁾。
安全性分析人群中，12名（57.1%）出现不良反应，较常见者为ALT升高2名（9.5%）、鼻出血2名（9.5%）、胃肠道出血2名（9.5%）⁴⁾。［7.2］,［7.4］

後天性TTPの被験者を対象に、標準治療（血漿交換、免疫抑制療法）に追加して本剤を投与する単群、非盲検試験を実施した。
有効性解析は、PP集団 ^注8)  （n=15）を対象として行った。

安全性解析対象集団は、治験薬を1回以上投与された全ての被験者とした。
本試験では、登録前に最大1回血漿交換を受けた被験者が組み入れられた。用法及び用量は、登録後最初の血漿交換前に、本剤10mgを静脈内への急速注射により1回投与することとされた。その後の連日血漿交換期間及び30日間の連日血漿交換後期間は、血漿交換終了後2時間以内に本剤10mgを皮下注射により1日1回投与することとされた。
30日間の連日血漿交換後期間以後の治験薬投与の延長については、後天性TTPの症状又は徴候（ADAMTS13活性低下持続等）を示す場合には、治験薬の投与を1週間ずつ追加し、最長で8週間とした。同時に、免疫抑制療法の最適化を行った。
治験薬が1回以上投与された被験者では、全治験期間における投与期間の中央値は35日であり、最大の投与期間は69日であった。
本剤の有効性は、全治験期間（治験薬の最終投与後28日間の追跡調査期間を含む）におけるTTP再発割合で評価した（PP集団）。TTP再発は、最初の血小板数の正常化（連日血漿交換を中止しても血小板数が150,000/μL以上になり、かつその後5日以内に連日血漿交換を中止した場合）後に再発した血小板減少症で連日血漿交換の再開を要するものと定義した。
PP集団において、全治験期間中に1名（6.7%）の被験者でTTPの再発が認められ、事前に規定された成功基準（20%以下）を満たした。TTP関連死又は治験薬投与下での重大な血栓塞栓性イベントを有する被験者は認められなかった³⁾  。
安全性解析対象集団において、12名（57.1%）の被験者で副作用が認められた。高頻度で認められた副作用は、ALT増加2名（9.5%）、鼻出血2名（9.5%）及び胃腸出血2名（9.5%）であった⁴⁾  。［7.2］,［7.4］

对145名获得性TTP受试者开展随机、双盲、安慰剂对照试验，在标准治疗（血浆置换、免疫抑制治疗）基础上加用本品（72名）或安慰剂（73名）。纳入随机化前接受过1次血浆置换者。随机化后首次置换前快速静脉注射本品10mg或安慰剂共1次。此后的每日血浆置换期及其后30日治疗期，规定每日1次皮下给予本品10mg或安慰剂；置换期于置换结束后2小时内给药。
每日血浆置换结束后30日治疗期以后，如仍有获得性TTP症状或体征（ADAMTS13活性持续降低等），每次延长1周，最长4周，同时优化免疫抑制治疗。双盲期本品组给药时间中位数为35日，最长65日。
本品疗效以血小板计数恢复正常所需时间验证（定义为首次达到≥150×10⁹/L后5日内停止每日血浆置换）。本品组为2.69［1.89, 2.83］日，安慰剂组为2.88［2.68, 3.56］日（中位数［95%置信区间］），显著缩短（p=0.0099，按神经症状严重程度［GCS≤12或13～15］分层的双侧log-rank检验）。本品组相对于安慰剂组达到血小板正常化的风险比为1.55。
给药期间出现TTP相关死亡、TTP复发或≥1项治疗期重大血栓栓塞事件者，本品组9名（12.7%）、安慰剂组36名（49.3%）。
整个试验期间（包括末次给药后28日随访）的TTP复发，本品组9名（12.7%）、安慰剂组28名（38.4%）⁵⁾。
难治性TTP（定义为标准治疗4日后血小板计数未倍增且LDH超过正常上限）在安慰剂组有3名（4.2%），本品组未见。
本品组器官损伤标志物（LDH、cTnI、血清肌酐）恢复正常的时间有缩短趋势，并见血浆置换天数缩短、置换量减少等⁵⁾。
整个试验期间，本品组不良反应发生率为57.7%（41/71名），主要为鼻出血23.9%（17/71名）、牙龈出血11.3%（8/71名）、瘀伤7.0%（5/71名）⁶⁾。［7.2］,［7.4］

後天性TTPの被験者145名を対象に、標準治療（血漿交換、免疫抑制療法）に追加して本剤（72名）又はプラセボ（73名）を投与する、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施した。本試験では、ランダム化前に1回血漿交換を受けた被験者が組み入れられた。ランダム化後最初の血漿交換実施前に、本剤10mg又はプラセボを静脈内への急速注射により1回投与することとされた。その後の連日血漿交換期間及び30日間の連日血漿交換後期間は、血漿交換終了後2時間以内に本剤10mg又はプラセボを皮下注射により1日1回投与することとされた。
30日間の連日血漿交換後期間以後の治験薬の投与延長については、後天性TTPの症状又は徴候（ADAMTS13活性低下持続等）を示す場合には、治験薬の投与を1週間ずつ追加し、最長で4週間とした。同時に、免疫抑制治療の最適化を行った。二重盲検期間における投与期間の中央値は、本剤群で35日であり、本剤の最大の投与期間は65日であった。
本剤の有効性は、血小板数の正常化までの期間（最初に血小板数が150×10⁹/L以上となった後5日以内に連日血漿交換を中止した場合と定義）で検証され、本剤群で、2.69［1.89, 2.83］日、プラセボ群で2.88［2.68, 3.56］日（中央値［95%信頼区間］）と統計的に有意な短縮を示した（p=0.0099、神経症状の重症度（GCS 12以下又は13～15）で層別した両側log-rank検定）。血小板数正常化達成確率に関する本剤群のプラセボ群に対するハザード比は1.55であった。
治験薬投与期間におけるTTP関連死、TTP再発、又は1件以上の治験薬投与下での重大な血栓塞栓性イベントを発現した被験者は、本剤群で9名（12.7%）、プラセボ群で36名（49.3%）であった。
全治験期間（治験薬の最終投与後28日間の追跡調査を含む）におけるTTP再発割合は、本剤群で9名（12.7%）、プラセボ群で28名（38.4%）であった⁵⁾  。
難治性TTP（4日間の標準治療後に血小板数の倍増が見られず、LDHが基準値上限を超える場合と定義）は、プラセボ群では3名（4.2%）に認められ、本剤群では認められなかった。
本剤群では、臓器障害マーカー（LDH、cTnI及び血清クレアチニン）が正常化するまでの期間が短縮する傾向が観察された。本剤群では、血漿交換日数の短縮、血漿交換量の減少等が認められた⁵⁾  。
副作用は、全治験期間を通して本剤群では57.7%（41/71名）に認められた。主な副作用は、鼻出血23.9%（17/71名）、歯肉出血11.3%（8/71名）及び挫傷7.0%（5/71名）であった⁶⁾  。［7.2］,［7.4］