カナリア配合錠／カナリア配合OD錠

1. 8.8.1 可能不伴有明显血糖升高，应注意以下事项。
   • 如出现恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、过度口渴、倦怠感、呼吸困难、意识障碍等症状，应进行包括血液或尿中酮体测定在内的检查。
   • 尤其伴有胰岛素分泌能力降低、胰岛素制剂减量或停用、过度限制糖类摄入、进食不足、感染、脱水时，更容易发生酮症酸中毒，应充分观察。
   • 应向患者指导下列事项。
     • 酮症酸中毒症状（恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、过度口渴、倦怠感、呼吸困难、意识障碍等）。
     • 如出现酮症酸中毒症状，应立即到医疗机构就诊。
     • 即使血糖值不高，也可能发生酮症酸中毒。
2. 8.8.2 有病例报告指出，停用包括卡格列净在内的SGLT2抑制剂后，尿糖排泄及酮症酸中毒持续时间长于根据血浆半衰期所预期的时间；应根据需要测定尿糖等，充分观察。

1. 8.8.1 著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。
   • 悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。
   • 特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。
   • 患者に対し、以下の点を指導すること。
     • ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）。
     • ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診すること。
     • 血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうること。
2. 8.8.2 カナグリフロジンを含むSGLT2阻害薬の投与中止後、血漿中半減期から予想されるより長く尿中グルコース排泄及びケトアシドーシスが持続した症例が報告されているため、必要に応じて尿糖を測定するなど観察を十分に行うこと。

无使用经验，安全性尚未确立。

使用経験がなく、安全性が確立していない。

可能发生低血糖。

• 垂体功能不全或肾上腺功能不全
• 营养不良、饥饿、饮食不规律、进食量不足或衰弱状态
• 剧烈肌肉运动
• 过量饮酒者

,

低血糖を起こすおそれがある。

• 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
• 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
• 激しい筋肉運動
• 過度のアルコール摂取者

,

本品成分卡格列净的利尿作用可能引起脱水。,,

本剤の成分であるカナグリフロジンの利尿作用により脱水を起こすおそれがある。,,

可能使症状恶化。,

症状を悪化させるおそれがある。,

可能引起包括机械性肠梗阻在内的肠梗阻。

腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。

可能引起QT延长。在海外临床试验中，给予本品有效成分替格列汀160mg，每日1次时，有QT延长报告。
本品有效成分替格列汀的获批剂量通常为20mg/日，最大剂量为40mg/日。

QT延長を起こすおそれがある。海外臨床試験において本剤の有効成分であるテネリグリプチン160mgを1日1回投与したときにQT延長が報告されている。
本剤の有効成分であるテネリグリプチンの承認用量は通常、20mg/日であり、最大用量は40mg/日である。

不得给予。不能期待卡格列净水合物发挥疗效。,,

投与しないこと。カナグリフロジン水和物の効果が期待できない。,,

应慎重判断给药必要性。可能无法充分获得卡格列净水合物的疗效。,,,

投与の必要性を慎重に判断すること。カナグリフロジン水和物の効果が十分に得られない可能性がある。,,,

尚未开展以这些患者（Child-Pugh分级总分超过9）为对象的临床试验。

これらの患者（Child-Pugh分類で合計スコア9超）を対象とした臨床試験は実施していない。

可能出现低血糖症状。其他DPP-4抑制剂与磺脲类合用时，有出现严重低血糖症状并导致意识丧失的病例；卡格列净海外临床试验中，也有与胰岛素制剂合用时发生低血糖的报告。如出现低血糖症状，应摄入含糖食物等，采取适当措施；与α-葡萄糖苷酶抑制剂合用时，应给予葡萄糖。,,,,

低血糖症状が発現するおそれがある。他のDPP-4阻害剤で、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来たす例やカナグリフロジンの海外臨床試験では、インスリン製剤との併用で低血糖が報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行い、α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。,,,,

如出现口渴、多尿、尿频、血压下降等症状，疑似脱水，应采取暂停给药、补液等适当措施。有报告指出脱水后发生包括脑梗死在内的血栓、栓塞等。,,,

口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。,,,

可能出现酮症酸中毒（包括糖尿病酮症酸中毒）。,

ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある。,

可能出现肾盂肾炎、外阴及会阴部坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽），并进展为脓毒症（包括脓毒性休克）。,

腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。,

可能发生包括机械性肠梗阻在内的肠梗阻。如发现重度便秘、腹胀、持续腹痛、呕吐等异常，应停药并采取适当措施。

腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

可能出现伴有AST、ALT升高等的肝功能障碍。

AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

如发现咳嗽、呼吸困难、发热、肺音异常（捻发音）等，应及时进行胸部X线、胸部CT、血清标志物等检查。如怀疑间质性肺炎，应停药并给予肾上腺皮质激素等适当处理。

咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

如出现水疱、糜烂等，应与皮肤科医生商议，采取停药等适当措施。

水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

如发现持续剧烈腹痛、呕吐等异常，应停药并采取适当措施。

持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 13.1.1 替格列汀

   有报告指出，终末期肾衰竭患者中，通过血液透析清除了替格列汀给药量的15.6%。

2. 13.1.2 卡格列净

   有报告指出，终末期肾衰竭患者中，4小时透析几乎不能清除卡格列净。

1. 13.1.1 テネリグリプチン

   末期腎不全患者では、血液透析によってテネリグリプチンは投与量の15.6%が除去されたとの報告がある。

2. 13.1.2 カナグリフロジン

   末期腎不全患者では、4時間の透析によってカナグリフロジンはほとんど除去されなかったとの報告がある。

1. 14.1.1 应指导患者将PTP包装的药物从PTP铝箔中取出后服用。误吞PTP铝箔可能导致其坚硬锐角刺入食道黏膜，甚至引起穿孔，并发纵隔炎等严重并发症。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 14.1.2 本品放在舌上经唾液浸润即可崩解，因此可不饮水服用，也可用水服用。
2. 14.1.3 患者卧床躺着时，不应让其不饮水服用本品。

1. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
2. 14.1.3 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

1. (1) Canalia复方片〔普通片〕与单药〔普通片〕联合给药

   健康成年男性空腹给予Canalia复方片〔普通片〕或单药〔普通片〕联合给药时，替格列汀与卡格列净的血浆浓度变化及药代动力学参数如下。Canalia复方片〔普通片〕相对于单药〔普通片〕的AUC_0-72h及Cmax对数值均值差的90%置信区间均位于log（0.80）至log（1.25）范围内，确认了生物等效性²⁾。

   （平均值＋标准差，n=24）（平均值＋标准差，n=24）

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-72h （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
   替格列汀
   Canalia复方片 〔普通片〕	268.6 （104.4）	2002.9 （303.2）	1.00 （0.50-5.00）	21.5 （4.7）
   单药联合使用 〔普通片〕	231.2 （66.45）	1921.6 （285.6）	1.00 （0.50-5.00）	22.9 （5.7）
   卡格列净
   Canalia复方片 〔普通片〕	1158 （249.8）	7833 （1389）	1.75 （1.00-12.00）	13.42 （3.41）
   单药联合使用 〔普通片〕	1115 （286.0）	7633 （1616）	2.00 （1.00-5.00）	13.83 （3.74）
   n=24，平均值（标准差），tmax为中位数（最小值-最大值）

2. (2) Canalia复方口腔崩解片与Canalia复方片〔普通片〕

   健康成年男性空腹给予Canalia复方口腔崩解片（不饮水及用水服用）或Canalia复方片〔普通片〕时，替格列汀与卡格列净的血浆浓度变化及药代动力学参数如下。口腔崩解片相对于Canalia复方片〔普通片〕的AUC_0-72h及Cmax对数值均值差的90%置信区间均位于log（0.80）至log（1.25）范围内，确认两制剂具有生物等效性³⁾。

   • 不饮水服用（普通片：用水服用）（平均值＋标准差，n=77）（平均值＋标准差，n=77）

     	Cmax （ng/mL）	AUC0-72h （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
     替格列汀
     Canalia复方口腔崩解片	195.0 （49.77）	1628.7 （296.5）	1.50 （0.50-3.00）	21.5 （5.1）
     Canalia复方片 〔普通片〕	198.9 （52.34）	1678.2 （298.4）	1.00 （0.50-8.00）	21.1 （4.5）
     卡格列净
     Canalia复方口腔崩解片	1147 （257.3）	7784 （1361）	2.00 （1.00-5.00）	11.70 （2.57）
     Canalia复方片 〔普通片〕	1094 （254.0）	7808 （1437）	3.00 （1.00-5.02）	11.53 （2.13）
     n=77，平均值（标准差），tmax为中位数（最小值-最大值）

   • 用水服用（平均值＋标准差，n=23）（平均值＋标准差，n=23）

     	Cmax （ng/mL）	AUC0-72h （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
     替格列汀
     Canalia复方口腔崩解片	215.9 （55.15）	1613.8 （268.0）	1.00 （0.50-3.00）	23.9 （7.0）
     Canalia复方片 〔普通片〕	227.8 （55.46）	1730.2 （351.7）	1.00 （0.50-3.00）	23.3 （6.0）
     卡格列净
     Canalia复方口腔崩解片	1105 （244.1）	7314 （985）	2.00 （1.00-5.00）	12.63 （3.02）
     Canalia复方片 〔普通片〕	1149 （271.3）	7409 （988）	2.00 （1.00-5.00）	12.34 （2.20）
     n=23，平均值（标准差），tmax为中位数（最小值-最大值）

1. (1) カナリア配合錠〔普通錠〕と単剤〔普通錠〕併用投与

   健康成人男性に、カナリア配合錠〔普通錠〕又は単剤〔普通錠〕併用で空腹時に投与したときのテネリグリプチンとカナグリフロジンの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。単剤〔普通錠〕に対するカナリア配合錠〔普通錠〕のAUC_0-72h及びCmaxの対数値の平均値の差の90%信頼区間は、いずれもlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、生物学的同等性が確認された²⁾。

   （平均値+標準偏差、n=24）（平均値+標準偏差、n=24）

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-72h （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
   テネリグリプチン
   カナリア配合錠 〔普通錠〕	268.6 （104.4）	2002.9 （303.2）	1.00 （0.50-5.00）	21.5 （4.7）
   単剤併用 〔普通錠〕	231.2 （66.45）	1921.6 （285.6）	1.00 （0.50-5.00）	22.9 （5.7）
   カナグリフロジン
   カナリア配合錠 〔普通錠〕	1158 （249.8）	7833 （1389）	1.75 （1.00-12.00）	13.42 （3.41）
   単剤併用 〔普通錠〕	1115 （286.0）	7633 （1616）	2.00 （1.00-5.00）	13.83 （3.74）
   n=24、平均値（標準偏差）、tmaxは中央値（最小値-最大値）

2. (2) カナリア配合OD錠とカナリア配合錠〔普通錠〕

   健康成人男性に、カナリア配合OD錠（水なしで服用及び水で服用）又はカナリア配合錠〔普通錠〕を空腹時に投与したときのテネリグリプチンとカナグリフロジンの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。カナリア配合錠〔普通錠〕に対するカナリア配合OD錠のAUC_0-72h及びCmaxの対数値の平均値の差の90%信頼区間は、いずれもlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された³⁾。

   • 水なしで服用（普通錠：水で服用）（平均値+標準偏差、n=77）（平均値+標準偏差、n=77）

     	Cmax （ng/mL）	AUC0-72h （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
     テネリグリプチン
     カナリア配合OD錠	195.0 （49.77）	1628.7 （296.5）	1.50 （0.50-3.00）	21.5 （5.1）
     カナリア配合錠 〔普通錠〕	198.9 （52.34）	1678.2 （298.4）	1.00 （0.50-8.00）	21.1 （4.5）
     カナグリフロジン
     カナリア配合OD錠	1147 （257.3）	7784 （1361）	2.00 （1.00-5.00）	11.70 （2.57）
     カナリア配合錠 〔普通錠〕	1094 （254.0）	7808 （1437）	3.00 （1.00-5.02）	11.53 （2.13）
     n=77、平均値（標準偏差）、tmaxは中央値（最小値-最大値）

   • 水で服用（平均値+標準偏差、n=23）（平均値+標準偏差、n=23）

     	Cmax （ng/mL）	AUC0-72h （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
     テネリグリプチン
     カナリア配合OD錠	215.9 （55.15）	1613.8 （268.0）	1.00 （0.50-3.00）	23.9 （7.0）
     カナリア配合錠 〔普通錠〕	227.8 （55.46）	1730.2 （351.7）	1.00 （0.50-3.00）	23.3 （6.0）
     カナグリフロジン
     カナリア配合OD錠	1105 （244.1）	7314 （985）	2.00 （1.00-5.00）	12.63 （3.02）
     カナリア配合錠 〔普通錠〕	1149 （271.3）	7409 （988）	2.00 （1.00-5.00）	12.34 （2.20）
     n=23、平均値（標準偏差）、tmaxは中央値（最小値-最大値）

健康成年男性在空腹时或进食10分钟后（餐后给药）单次口服カナリア复方片〔普通片〕时，药代动力学参数如下²⁾。

健康成人男性に、カナリア配合錠〔普通錠〕を空腹時又は食事10分後（食後投与）に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

1. (1) 向健康成人（外国人，6例）给予［¹⁴C］标记替格列汀20mg单次口服时，血浆中检出原形药物及代谢物M1、M2、M3、M4、M5。此外，由给药后72小时内血浆放射性浓度计算的AUC_0-∞中，替格列汀、M1、M2、M3、M4、M5的AUC_0-∞比例分别为71.1%、14.7%、1.3%、1.3%、0.3%、1.1%⁶⁾。
2. (2) 替格列汀代谢主要涉及CYP3A4及含黄素单加氧酶（FMO1及FMO3）。此外，对CYP2D6、CYP3A4及FMO显示弱抑制作用（IC₅₀值：489.4、197.5及467.2μmol/L），对CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C8/9、CYP2C19、CYP2E1未显示抑制作用，也未诱导CYP1A2及CYP3A4⁷⁾（in vitro）。

1. (1) 健康成人（外国人、6例）に、［¹⁴C］標識テネリグリプチン20mgを単回経口投与したとき、血漿中に未変化体、及び代謝物M1、M2、M3、M4及びM5が認められた。また、投与後72時間までの血漿中放射能濃度から算出したAUC_0-∞に対するテネリグリプチン、M1、M2、M3、M4及びM5のAUC_0-∞の割合はそれぞれ71.1%、14.7%、1.3%、1.3%、0.3%及び1.1%であった⁶⁾。
2. (2) テネリグリプチンの代謝には主にCYP3A4及びフラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO1及びFMO3）が関与した。また、CYP2D6、CYP3A4及びFMOに対して弱い阻害作用を示したが（IC₅₀値：489.4、197.5及び467.2μmol/L）、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C8/9、CYP2C19及びCYP2E1に対して阻害作用を示さず、CYP1A2及びCYP3A4を誘導しなかった⁷⁾（in vitro）。

1. (1) 向健康成人（外国人，6例）给予［¹⁴C］标记卡格列净192mg单次口服后，给药后24小时内血浆总放射性中原形药物及代谢物比例为：卡格列净（45.4%至98.7%）、葡萄糖醛酸结合代谢物M5（1.9%至29.6%）及M7（16.0%至28.8%）、氧化代谢物M9（2.42%至3.70%）⁸⁾。
2. (2) 卡格列净葡萄糖醛酸结合代谢主要涉及UGT1A9及UGT2B4，氧化代谢主要涉及CYP3A4，其次为CYP2D6。对CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4显示弱抑制作用（IC₅₀值：16、75、80及27μmol/L），对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1未显示抑制作用。此外，对任何CYP分子种类均未显示时间依赖性抑制作用，也未诱导CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19。对UGT1A1及UGT1A6显示弱抑制作用（IC₅₀值：91及50μmol/L），对UGT1A4、UGT1A9、UGT2B7未显示抑制作用⁹⁾（in vitro）。

1. (1) 健康成人（外国人、6例）に、［¹⁴C］標識カナグリフロジン192mgを単回経口投与したとき、投与後24時間までの血漿中総放射能に占める未変化体及び代謝物の割合は、カナグリフロジン（45.4～98.7%）、グルクロン酸抱合代謝物M5（1.9～29.6%）及びM7（16.0～28.8%）及び酸化代謝物M9（2.42～3.70%）であった⁸⁾。
2. (2) カナグリフロジンのグルクロン酸抱合代謝には主にUGT1A9及びUGT2B4が、酸化代謝には主にCYP3A4次いでCYP2D6が関与した。CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9及びCYP3A4に対して弱い阻害作用を示したが（IC₅₀値：16、75、80及び27μmol/L）、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C19、CYP2D6及びCYP2E1に対して阻害作用を示さなかった。また、いずれのCYP分子種に対しても時間依存的阻害作用を示さず、CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9及びCYP2C19を誘導しなかった。UGT1A1及びUGT1A6に対して弱い阻害作用を示したが（IC₅₀値：91及び50μmol/L）、UGT1A4、UGT1A9及びUGT2B7に対して阻害作用を示さなかった⁹⁾（in vitro）。

1. (1) 健康成人空腹单次口服替格列汀20及40mg时（各6例），给药量的21.0%至22.1%以原形药物形式经尿排出，肾清除率为37至39mL/h/kg¹⁰⁾。
2. (2) 向健康成人（外国人，6例）给予［¹⁴C］标记替格列汀20mg单次口服后，给药后216小时内，所给予放射性的45.4%经尿排出，46.5%经粪排出。此外，给药后120小时内，相对于给药量，原形药物、M1、M2、M3累积尿排泄率分别为14.8%、17.7%、1.4%、1.9%；原形药物、M1、M3、M4、M5累积粪排泄率分别为26.1%、4.0%、1.6%、0.3%、1.3%⁶⁾。
3. (3) 替格列汀为P-糖蛋白底物，显示弱抑制作用（99μmol/L时抑制42.5%）¹¹⁾。此外，对有机阴离子转运体OAT3显示弱抑制作用（IC₅₀值：99.2μmol/L），但对OAT1及有机阳离子转运体OCT2未显示抑制作用¹²⁾（in vitro）。

1. (1) 健康成人に、テネリグリプチンとして20及び40mgを空腹時に単回経口投与したとき（各6例）、投与量の21.0～22.1%が尿中に未変化体として排泄され、腎クリアランスは37～39mL/h/kgであった¹⁰⁾。
2. (2) 健康成人（外国人、6例）に、［¹⁴C］標識テネリグリプチン20mgを単回経口投与したとき、投与後216時間までに投与放射能の45.4%が尿中に、46.5%が糞中に排泄された。また、投与後120時間までの投与量に対する未変化体、M1、M2及びM3の累積尿中排泄率は、それぞれ14.8%、17.7%、1.4%、1.9%であり、未変化体、M1、M3、M4及びM5の累積糞中排泄率は、それぞれ26.1%、4.0%、1.6%、0.3%及び1.3%であった⁶⁾。
3. (3) テネリグリプチンはP-糖蛋白質の基質であり、弱い阻害作用（99μmol/Lで42.5%阻害）を示した¹¹⁾。また、有機アニオントランスポーターOAT3に対して弱い阻害作用を示した（IC₅₀値：99.2μmol/L）が、OAT1及び有機カチオントランスポーターOCT2に対して阻害作用を示さなかった¹²⁾（in vitro）。

1. (1) 向健康成人（外国人，6例）给予［¹⁴C］标记卡格列净192mg单次口服后，给药后168小时内，所给予放射性的32.5%经尿排出，60.4%经粪排出。给药后48小时内尿中未检出卡格列净，而检出M5（13.3%）及M7（17.2%）。粪中检出卡格列净（41.5%）、M7（3.2%）及M9（7.0%）⁸⁾。
2. (2) 卡格列净为P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白2（MRP2）及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，对P-糖蛋白及多药耐药相关蛋白2显示弱抑制作用（IC₅₀值：19.3μmol/L及21.5μmol/L）¹³⁾（in vitro）。

1. (1) 健康成人（外国人、6例）に、［¹⁴C］標識カナグリフロジン192mgを単回経口投与したとき、投与後168時間までに、投与された放射能の32.5%が尿中に、60.4%が糞中に排泄された。投与後48時間までの尿中にカナグリフロジンは認められず、M5（13.3%）及びM7（17.2%）が認められた。また、糞中には、カナグリフロジン（41.5%）、M7（3.2%）及びM9（7.0%）が認められた⁸⁾。
2. (2) カナグリフロジンはP-糖蛋白質、多剤耐性関連蛋白質2（MRP2）及び乳がん耐性蛋白質（BCRP）の基質であり、P-糖蛋白質及び多剤耐性関連蛋白質2に対して弱い阻害作用（IC₅₀値：19.3μmol/L及び21.5μmol/L）を示した¹³⁾（in vitro）。

1. (1) 替格列汀

   向肾功能障碍者（32例）单次口服替格列汀20mg，其Cmax及t_1/2未随肾功能障碍程度出现明显变化。
   另一方面，AUC_0-∞与健康成人（Ccr＞80mL/min，8例）相比，轻度肾功能障碍者（50≦Ccr≦80mL/min，8例）、中度肾功能障碍者（30≦Ccr＜50mL/min，8例）、重度肾功能障碍者（Ccr＜30mL/min，8例）分别为约1.25倍、约1.68倍、约1.49倍；终末期肾衰竭患者（8例）的AUC_0-43h与健康成人（8例）相比为约1.16倍。此外，血液透析清除了替格列汀给药量的15.6%¹⁴⁾（外国人数据）。

2. (2) 卡格列净
   • 伴有肾功能障碍的2型糖尿病患者

     中度肾功能障碍（30≦eGFR＜50mL/min/1.73m²）的2型糖尿病患者（12例）单次口服卡格列净100mg，其AUC_0-∞与肾功能正常的2型糖尿病患者（eGFR≧80mL/min/1.73m²，12例）相比升高约26%。此外，肾功能正常及中度肾功能障碍的2型糖尿病患者，给药后24小时内累积尿糖排泄量相对于基线的变化（平均值［95%置信区间］），分别为86.592g［75.612-97.572］及61.017g［49.362-72.671］¹⁵⁾。,

   • 肾功能障碍者

     向肾功能障碍者（37例）单次口服卡格列净200mg，轻度肾功能障碍者（eGFR 60至89mL/min/1.73m²，10例）、中度肾功能障碍者（eGFR 30至59mL/min/1.73m²，9例）及重度肾功能障碍者（eGFR 15至29mL/min/1.73m²，10例）的卡格列净Cmax，与肾功能正常者（eGFR≧90mL/min/1.73m²，3例）相比，分别降低约27%、约9%、约10%。此外，AUC_0-∞与肾功能正常者相比，分别高约15%、约29%、约53%。终末期肾衰竭患者（8例）中，4小时透析几乎不能清除卡格列净。,,,
     此外，肾功能正常者与轻度、中度、重度肾功能障碍者，给药后24小时内累积尿糖排泄量相对于基线的变化（校正均值），分别为53.04、38.32、17.11及4.27g¹⁵⁾（外国人数据）。

1. (1) テネリグリプチン

   腎機能障害者（32例）に、テネリグリプチンとして20mgを単回経口投与したとき、テネリグリプチンのCmax及びt_1/2は腎機能障害の程度に応じた顕著な変化は認められなかった。
   一方、AUC_0-∞は健康成人（Ccr＞80mL/min、8例）と比較して、軽度腎機能障害者（50≦Ccr≦80mL/min、8例）、中等度腎機能障害者（30≦Ccr＜50mL/min、8例）及び高度腎機能障害者（Ccr＜30mL/min、8例）でそれぞれ約1.25倍、約1.68倍及び約1.49倍であり、末期腎不全患者（8例）のAUC_0-43hは健康成人（8例）と比較して、約1.16倍であった。また、血液透析によってテネリグリプチンは投与量の15.6%が除去された¹⁴⁾（外国人のデータ）。

2. (2) カナグリフロジン
   • 腎機能障害を伴う2型糖尿病患者

     中等度腎機能障害（30≦eGFR＜50mL/min/1.73m²）を伴う2型糖尿病患者（12例）に、カナグリフロジンとして100mgを単回経口投与したとき、カナグリフロジンのAUC_0-∞は腎機能正常2型糖尿病患者（eGFR≧80mL/min/1.73m²、12例）と比較して約26%上昇した。また、腎機能正常及び中等度腎機能障害を伴う2型糖尿病患者における投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量のベースラインからの変化量（平均値［95%信頼区間］）は86.592g［75.612-97.572］及び61.017g［49.362-72.671］であった¹⁵⁾。,

   • 腎機能障害者

     腎機能障害者（37例）に、カナグリフロジンとして200mgを単回経口投与したとき、軽度腎機能障害者（eGFR 60～89mL/min/1.73m²、10例）、中等度腎機能障害者（eGFR 30～59mL/min/1.73m²、9例）及び高度腎機能障害者（eGFR 15～29mL/min/1.73m²、10例）のカナグリフロジンのCmaxは正常腎機能者（eGFR≧90mL/min/1.73m²、3例）と比較して、それぞれ約27%、約9%及び約10%低下した。また、AUC_0-∞は正常腎機能者と比較して、それぞれ約15%、約29%及び約53%高かった。末期腎不全患者（8例）では、4時間の透析によってカナグリフロジンはほとんど除去されなかった。,,,
     また、正常腎機能者と軽度、中等度及び高度腎機能障害者における投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量のベースラインからの変化量（調整済み平均値）は、53.04、38.32、17.11及び4.27gであった¹⁵⁾（外国人のデータ）。

1. (1) 替格列汀

   向肝功能障碍者（16例）单次口服替格列汀20mg，其Cmax与健康成人（8例）相比，轻度肝功能障碍者（Child-Pugh分级总分5至6）（8例）及中度肝功能障碍者（Child-Pugh分级总分7至9）（8例）分别为约1.25倍及约1.38倍，AUC_0-∞分别为约1.46倍及约1.59倍¹⁶⁾（外国人数据）。尚未开展重度肝功能障碍者（Child-Pugh分级总分超过9）的临床试验。

2. (2) 卡格列净

   向肝功能障碍者（16例）单次口服卡格列净300mg，轻度肝功能障碍者（Child-Pugh分级总分5至6）（8例）及中度肝功能障碍者（Child-Pugh分级总分7至9）（8例）的Cmax，与肝功能正常者（8例）相比，分别升高约7%及降低约4%。此外，AUC_0-∞与肝功能正常者（7例）相比，分别高约10%及约11%¹⁷⁾（外国人数据）。尚未开展重度肝功能障碍者（Child-Pugh分级总分超过9）的临床试验。

1. (1) テネリグリプチン

   肝機能障害者（16例）に、テネリグリプチンとして20mgを単回経口投与したとき、テネリグリプチンのCmaxは健康成人（8例）と比較して、軽度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア5～6）（8例）及び中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア7～9）（8例）でそれぞれ約1.25倍及び約1.38倍であり、AUC_0-∞はそれぞれ約1.46倍及び約1.59倍であった¹⁶⁾（外国人のデータ）。なお、高度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア9超）での臨床試験は行われていない。

2. (2) カナグリフロジン

   肝機能障害者（16例）に、カナグリフロジンとして300mgを単回経口投与したとき、軽度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア5～6）（8例）及び中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア7～9）（8例）のカナグリフロジンのCmaxは正常肝機能者（8例）と比較して、それぞれ約7%の上昇と約4%の低下が認められた。また、AUC_0-∞は正常肝機能者（7例）と比較して、それぞれ約10%及び約11%高かった¹⁷⁾（外国人のデータ）。なお、高度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア9超）での臨床試験は行われていない。

1. (1) 替格列汀

   健康老年人（65岁以上75岁以下，12例）及非老年人（45岁以上未满65岁，12例）空腹单次口服替格列汀20mg，其Cmax、AUC_0-∞及t_1/2的老年人相对于非老年人几何最小二乘均值之比（90%置信区间），分别为1.006（0.871-1.163）、1.090（0.975-1.218）及1.054（0.911-1.219），基本相同¹⁸⁾（外国人数据）。

2. (2) 卡格列净

   根据以2型糖尿病患者为对象的剂量设定试验，比较老年人（65岁以上，71至73例）及非老年人（未满65岁，217至225例）经剂量校正的血浆卡格列净谷浓度及给药12周后的AUC_0-2.17h。结果，老年人的平均谷浓度比非老年人高约10%至30%¹⁹⁾。

1. (1) テネリグリプチン

   健康な高齢者（65歳以上75歳以下、12例）と非高齢者（45歳以上65歳未満、12例）に、テネリグリプチンとして20mgを空腹時に単回経口投与したとき、Cmax、AUC_0-∞及びt_1/2の非高齢者に対する高齢者の幾何最小二乗平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.006（0.871-1.163）、1.090（0.975-1.218）及び1.054（0.911-1.219）であり、ほぼ同様であった¹⁸⁾（外国人のデータ）。

2. (2) カナグリフロジン

   2型糖尿病患者を対象とした用量設定試験から、高齢者（65歳以上、71～73例）と非高齢者（65歳未満、217～225例）において用量補正した血漿中カナグリフロジン濃度のトラフ値及び投与12週後のAUC_0-2.17hを比較した。その結果、高齢者のトラフ濃度の平均値は非高齢者よりも約10～30%高い値を示した¹⁹⁾。

1. (1) 酮康唑

   表 合用药物对替格列汀药代动力学的影响²⁰⁾（外国人数据）

   合用药物	合用药物 剂量	替格列汀 剂量	替格列汀药代动力学参数 几何均值之比（90%置信区间） 合用／单独
   			Cmax	AUC0-∞
   酮康唑	400mg	20mg	1.37 （1.25-1.50）	1.49 （1.39-1.60）

2. (2) 其他药物

   卡格列净^注）、吡格列酮^注）、格列美脲^注）及二甲双胍，合用给药均未见明显影响（外国人数据）。
   注）卡格列净、吡格列酮、格列美脲为日本人数据

1. (1) ケトコナゾール

   表　テネリグリプチンの薬物動態に及ぼす併用薬の影響²⁰⁾（外国人のデータ）

   併用薬	併用薬 用量	テネリグリプチン 用量	テネリグリプチンの薬物動態パラメータ 幾何平均値の比（90%信頼区間） 併用/単独
   			Cmax	AUC0-∞
   ケトコナゾール	400mg	20mg	1.37 （1.25-1.50）	1.49 （1.39-1.60）

2. (2) その他の薬剤

   カナグリフロジン^注）、ピオグリタゾン^注）、グリメピリド^注）及びメトホルミンは、いずれも併用投与による明らかな影響は認められなかった（外国人のデータ）。
   注）カナグリフロジン、ピオグリタゾン、グリメピリドは日本人のデータ

1. (1) 利福平

   表 合用药物对卡格列净药代动力学的影响²¹⁾（外国人数据）

   合用药物	合用药物 剂量	卡格列净 剂量	卡格列净药代动力学参数 几何均值之比（90%置信区间） 合用／单独
   			Cmax	AUC0-∞
   利福平	600mg	300mg	0.72 （0.61-0.84）	0.49 （0.44-0.54）

2. (2) 其他药物

   替格列汀^注）、二甲双胍、环孢素、丙磺舒、口服避孕药（炔雌醇及左炔诺孕酮）及氢氯噻嗪，合用给药均未见明显影响²¹⁾（外国人数据）。
   注）替格列汀为日本人数据

1. (1) リファンピシン

   表　カナグリフロジンの薬物動態に及ぼす併用薬の影響²¹⁾（外国人のデータ）

   併用薬	併用薬 用量	カナグリフロジン 用量	カナグリフロジンの薬物動態パラメータ 幾何平均値の比（90%信頼区間） 併用/単独
   			Cmax	AUC0-∞
   リファンピシン	600mg	300mg	0.72 （0.61-0.84）	0.49 （0.44-0.54）

2. (2) その他の薬剤

   テネリグリプチン^注）、メトホルミン、シクロスポリン、プロベネシド、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）及びヒドロクロロチアジドは、いずれも併用投与による明らかな影響は認められなかった²¹⁾（外国人のデータ）。
   注）テネリグリプチンは日本人のデータ

1. (1) 地高辛

   表 卡格列净对合用药物药代动力学的影响²¹⁾（外国人数据）

   合用药物	合用药物 剂量	卡格列净 剂量	合用药物药代动力学参数 几何均值之比（90%置信区间） 合用／单独
   			Cmax	AUC0-24h
   地高辛	0.25mg	300mg	1.36 （1.21-1.53）	1.20 （1.12-1.28）

2. (2) 其他药物

   替格列汀^注）、格列本脲（Glyburide）、二甲双胍、口服避孕药（炔雌醇及左炔诺孕酮）、氢氯噻嗪、辛伐他汀、对乙酰氨基酚及华法林钾，合用给药均未见明显影响²¹⁾（外国人数据）。
   注）替格列汀为日本人数据

1. (1) ジゴキシン

   表　併用薬の薬物動態に及ぼすカナグリフロジンの影響²¹⁾（外国人のデータ）

   併用薬	併用薬 用量	カナグリフロジン 用量	併用薬の薬物動態パラメータ 幾何平均値の比（90%信頼区間） 併用/単独
   			Cmax	AUC0-24h
   ジゴキシン	0.25mg	300mg	1.36 （1.21-1.53）	1.20 （1.12-1.28）

2. (2) その他の薬剤

   テネリグリプチン^注）、グリベンクラミド（グリブリド）、メトホルミン、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）、ヒドロクロロチアジド、シンバスタチン、アセトアミノフェン及びワルファリンカリウムは、いずれも併用投与による明らかな影響は認められなかった²¹⁾（外国人のデータ）。
   注）テネリグリプチンは日本人のデータ

以在饮食及运动疗法基础上，卡格列净单药治疗后血糖控制仍不足的2型糖尿病患者（154例）为对象，给予替格列汀或安慰剂，每日1次，持续24周。结果如下表。
本试验未观察到低血糖不良反应²²⁾。

食事療法及び運動療法に加えてカナグリフロジン単剤治療で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（154例）を対象に、テネリグリプチン又はプラセボを1日1回24週間投与した。結果は次表のとおりであった。
本試験において低血糖の副作用は認められなかった²²⁾。

以在饮食及运动疗法基础上，替格列汀单药治疗后血糖控制仍不足的2型糖尿病患者（138例）为对象，给予卡格列净或安慰剂，每日1次，持续24周。结果如下表。
本试验未观察到低血糖不良反应^23),24)。

食事療法及び運動療法に加えてテネリグリプチン単剤治療で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（138例）を対象に、カナグリフロジン又はプラセボを1日1回24週間投与した。結果は次表のとおりであった。
本試験において低血糖の副作用は認められなかった^23),24)。

以在饮食及运动疗法基础上，替格列汀单药治疗后血糖控制仍不足的2型糖尿病患者（153例）为对象，给予卡格列净，每日1次，持续52周。联合给予替格列汀20mg＋卡格列净100mg，使HbA1c（NGSP值）降低，并获得持续52周的稳定血糖控制。52周时HbA1c（NGSP值）相对于给药前的变化量（平均值±标准差）为-0.99±0.84%。
低血糖不良反应发生比例为1.3%（2例/153例）²⁵⁾。

食事療法及び運動療法に加えてテネリグリプチン単剤治療で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（153例）を対象に、カナグリフロジンを1日1回52週間投与した。テネリグリプチン20mg+カナグリフロジン100mg併用投与により、HbA1c（NGSP値）が低下し52週間にわたって安定した血糖コントロールが得られた。52週時における投与前からのHbA1c（NGSP値）の変化量（平均値±標準偏差）は-0.99±0.84%であった。
低血糖の副作用発現割合は1.3%（2例/153例）であった²⁵⁾。

健康成人反复口服替格列汀40mg或160mg，每日1次，持续4天；经安慰剂校正的QTcI（个体校正QTc）间期变化最大均值（及90%置信区间上限值），40mg组在给药结束后3小时为3.9（7.6）msec，160mg组在给药结束后1.5小时为9.3（13.0）msec²⁶⁾（外国人数据）。
本品有效成分替格列汀的获批剂量通常为20mg/日，最大剂量为40mg/日。

健康成人にテネリグリプチンとして40mg又は160mgを1日1回4日間、反復経口投与したときのプラセボ補正したQTcI（個人ごとに補正したQTc）間隔変化の最大平均値（及び90%信頼区間上限値）は、40mg群の投与終了後3時間で3.9（7.6）msec、160mg群の投与終了後1.5時間で9.3（13.0）msecであった²⁶⁾（外国人のデータ）。
本剤の有効成分であるテネリグリプチンの承認用量は通常、20mg/日であり、最大用量は40mg/日である。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）随进食由消化道分泌，通过促进胰腺分泌胰岛素及抑制胰高血糖素分泌，调节餐后血糖²⁷⁾。替格列汀通过抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）活性，抑制GLP-1降解，增加活性型GLP-1血药浓度，从而发挥降血糖作用²⁸⁾。

グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、食事に応答して消化管から分泌され、膵臓からのインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制することで、食後血糖を調節している²⁷⁾。テネリグリプチンは、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）活性の阻害によりGLP-1の分解を抑制し、活性型GLP-1の血中濃度を増加させることにより、血糖低下作用を発揮する²⁸⁾。

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）在肾脏局限分布于近端肾小管，负责将大部分经肾小球滤过的葡萄糖重吸收至血液中²⁹⁾。
卡格列净选择性抑制SGLT2，抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使血中过量葡萄糖以尿糖形式排泄，从而发挥降血糖作用。

ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）は腎臓で近位尿細管に限局して分布しており、糸球体ろ過されたグルコースの大部分を血液中に再吸収させる役割を担っている²⁹⁾。
カナグリフロジンは、SGLT2を選択的に阻害し、腎臓でのグルコースの再吸収を抑制することで、血中に過剰に存在するグルコースを尿糖として排泄し血糖低下作用を発揮する。

在2型糖尿病模型Zucker Diabetic Fatty（ZDF）大鼠的糖负荷试验中，单次合用替格列汀与卡格列净，相比各自单独给药，增加血浆活性型GLP-1浓度，并增强对血糖升高的抑制³⁰⁾。

2型糖尿病モデルであるZucker Diabetic Fatty（ZDF）ラットを用いた糖負荷試験において、テネリグリプチン及びカナグリフロジンの単回併用投与は、それぞれの単独投与と比較して、血漿中活性型GLP-1濃度を増加させ、血糖値上昇の抑制を増強した³⁰⁾。

1. (1) DPP-4抑制作用及GLP-1降解抑制作用
   • 替格列汀以浓度依赖方式抑制人血浆DPP-4活性，其IC₅₀值为1.75nmol/L²⁸⁾（in vitro）。
   • 替格列汀以浓度依赖方式抑制大鼠血浆中活性型GLP-1的降解²⁸⁾（in vitro）。
   • 在具有胰岛素抵抗及糖耐量异常的肥胖模型Zucker Fatty大鼠糖负荷试验中，替格列汀单次给药增加血浆活性型GLP-1浓度及血浆胰岛素浓度²⁸⁾。
   • 2型糖尿病患者中，替格列汀20mg每日1次给药抑制血浆DPP-4活性，增加血浆活性型GLP-1浓度³¹⁾。
2. (2) 改善糖耐量作用

   在具有胰岛素抵抗及糖耐量异常的肥胖模型Zucker Fatty大鼠糖负荷试验中，替格列汀单次给药抑制血糖升高²⁸⁾。
   2型糖尿病患者中，替格列汀20mg每日1次给药改善早餐、午餐、晚餐后血糖及空腹血糖³¹⁾。

1. (1) DPP-4阻害作用及びGLP-1分解抑制作用
   • テネリグリプチンはヒト血漿中DPP-4活性を濃度依存的に阻害し、そのIC₅₀値は1.75nmol/Lであった²⁸⁾（in vitro）。
   • テネリグリプチンはラット血漿中の活性型GLP-1の分解を濃度依存的に抑制した²⁸⁾（in vitro）。
   • インスリン抵抗性及び耐糖能異常を示す肥満モデルであるZucker Fattyラットを用いた糖負荷試験において、テネリグリプチンは単回投与により血漿中活性型GLP-1濃度及び血漿中インスリン濃度を増加させた²⁸⁾。
   • 2型糖尿病患者において、テネリグリプチン20mgの1日1回投与は血漿中DPP-4活性を阻害し、血漿中活性型GLP-1濃度を増加させた³¹⁾。
2. (2) 耐糖能改善作用

   インスリン抵抗性及び耐糖能異常を示す肥満モデルであるZucker Fattyラットを用いた糖負荷試験において、テネリグリプチンは単回投与により血糖値上昇を抑制した²⁸⁾。
   2型糖尿病患者において、テネリグリプチン20mgの1日1回投与は、朝食、昼食及び夕食後血糖並びに空腹時血糖を改善した³¹⁾。

1. (1) SGLT2抑制作用

   卡格列净选择性抑制人SGLT2（IC₅₀值：4.2nmol/L）³²⁾（in vitro）。

2. (2) 肾糖重吸收抑制作用

   在ZDF大鼠中，卡格列净单次口服使肾糖重吸收抑制率^※升高，并增加尿糖排泄量³²⁾。2型糖尿病患者单次口服卡格列净100mg时，观察到肾糖重吸收抑制率升高及尿糖排泄量增加³³⁾。
   ※肾糖重吸收量（肾小球葡萄糖滤过量与尿糖排泄量之差）相对于溶媒给药组的抑制率

3. (3) 改善糖代谢作用

   在ZDF大鼠中，卡格列净单次口服显示降血糖作用³²⁾。
   在同一模型中，卡格列净反复口服4周显示降低HbA1c的作用。反复给药后的口服葡萄糖负荷试验中，观察到对血糖升高的抑制³⁴⁾。
   2型糖尿病患者口服卡格列净100mg，每日1次，持续24周时，观察到HbA1c降低及餐后高血糖改善³⁵⁾。

1. (1) SGLT2阻害作用

   カナグリフロジンはヒトSGLT2を選択的に阻害する（IC₅₀値：4.2nmol/L）³²⁾（in vitro）。

2. (2) 腎糖再吸収阻害作用

   ZDFラットにおいて、カナグリフロジンは単回経口投与により、腎糖再吸収阻害率^※の上昇及び尿中グルコース排泄量の増加を示した³²⁾。2型糖尿病患者にカナグリフロジンとして100mgを単回経口投与したとき、腎糖再吸収阻害率の上昇及び尿中グルコース排泄量の増加が認められた³³⁾。
   ※腎糖再吸収量（糸球体グルコースろ過量と尿中グルコース排泄量の差）の媒体投与群に対する阻害率

3. (3) 糖代謝改善作用

   ZDFラットにおいて、カナグリフロジンは単回経口投与により、血糖低下作用を示した³²⁾。
   同モデルにおいて、カナグリフロジンは4週間反復経口投与により、HbA1c低下作用を示した。反復投与後の経口糖負荷試験では、血糖値上昇の抑制が認められた³⁴⁾。
   2型糖尿病患者にカナグリフロジンとして100mgを1日1回24週間反復経口投与したとき、HbA1cの低下及び食後高血糖の改善がみられた³⁵⁾。

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