カペシタビン錠300mg「サワイ」

中文名称：卡培他滨片300mg「泽井」

英文名称：CAPECITABINE Tablets [SAWAI]

中文概览

用于不能手术或复发性乳腺癌、结直肠癌及胃癌；乳腺癌的单药、联合及辅助治疗适用限制须按说明书核对。

药品说明书

1. 警告

1.1含本品的癌症化疗仅应在能够充分处理紧急情况的医疗机构，由具有癌症化疗充分知识和经验的医生，对判断适合使用本品的患者实施。选择患者时应充分参阅本品及合用药说明书。治疗前应向患者或家属充分说明有效性及风险，取得同意后给药。

1.1 本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ実施すること。適応患者の選択にあたっては、本剤及び各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

1.2与替加氟／吉美嘧啶／奥替拉西钾复方制剂合用，可能出现严重血液障碍等不良反应，不得合用。［2.2］,［8.1］,［10.1］

1.2 テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤との併用により、重篤な血液障害等の副作用が発現するおそれがあるので、併用を行わないこと。［2.2］,［8.1］,［10.1］

1.3本品与华法林钾合用曾报告凝血检查异常及出血，亦有死亡病例。这些反应可发生于合用数日后至本品停药后1个月内，合用时应定期检查凝血功能并按需适当处理。［10.2］,［16.7.1］

1.3 本剤とワルファリンカリウムとの併用により、血液凝固能検査値異常、出血が発現し死亡に至った例も報告されている。これらの副作用は、本剤とワルファリンカリウムの併用開始数日後から本剤投与中止後1ヶ月以内の期間に発現しているので、併用する場合には血液凝固能検査を定期的に行い、必要に応じて適切な処置を行うこと。［10.2］,［16.7.1］

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1既往对本品成分或氟尿嘧啶有过敏史的患者

2.1 本剤の成分又はフルオロウラシルに対し過敏症の既往歴のある患者

2.2正在使用替加氟／吉美嘧啶／奥替拉西钾复方制剂或停药后7日内的患者［1.2］,［8.1］,［10.1］

2.2 テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中の患者及び投与中止後7日以内の患者［1.2］,［8.1］,［10.1］

2.3严重肾功能障碍患者［9.2.1］,［16.6.1］

2.3 重篤な腎障害のある患者［9.2.1］,［16.6.1］

2.4孕妇或可能怀孕的女性［9.5］

2.4 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5］

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

卡培他滨片300mg「泽井」

カペシタビン錠300mg「サワイ」

每片含
有效成分	卡培他滨300mg
辅料	巴西棕榈蜡、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、二氧化钛、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、羟丙甲纤维素

1錠中
有効成分	カペシタビン 300mg
添加剤	カルナウバロウ、クロスカルメロースNa、結晶セルロース、酸化チタン、ステアリン酸Mg、タルク、乳糖、ヒプロメロース

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

卡培他滨片300mg「泽井」

カペシタビン錠300mg「サワイ」

剂型		薄膜包衣片
外形
尺寸	直径	13.4mm×7.1mm
尺寸	厚度	4.8mm
质量		约385mg
识别代码		カペシタビン 300 サワイ〔识别标记〕
性状		白色

剤形		フィルムコーティング錠
外形
大きさ	直径	13.4mm×7.1mm
大きさ	厚さ	4.8mm
質量		約385mg
識別コード		カペシタビン 300 サワイ
性状		白色

4. 适应症

4. 効能又は効果

不可手术或复发性乳腺癌

手術不能又は再発乳癌

结肠及直肠癌

結腸・直腸癌

胃癌

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

〈不可手术或复发性乳腺癌〉

5.1本品在术后辅助化疗中的有效性和安全性尚未确立。

5.2单药治疗仅限含蒽环类抗肿瘤药化疗后进展或复发患者。

5.3联合治疗作为初次化疗的有效性和安全性尚未确立。

〈手術不能又は再発乳癌〉

5.1 本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。

5.2 単剤投与を行う場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法の増悪若しくは再発例に限る。

5.3 併用療法に関して、初回化学療法における有効性及び安全性は確立していない。

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

不可手术或复发性乳腺癌采用A或B方案，与水合甲苯磺酸拉帕替尼合用时采用C方案。结直肠癌辅助化疗采用B方案，与奥沙利铂合用采用C方案。不可根治切除的晚期或复发性结直肠癌，与其他抗肿瘤药合用采用C或E方案。直肠癌辅助化疗联合放疗采用D方案。胃癌与铂类合用采用C方案。

A方案：根据体表面积按下述剂量，早餐及晚餐后30分钟内每日2次，连续口服21日，随后停药7日。
以此为1个周期，重复给药。

手術不能又は再発乳癌にはA法又はB法を使用し、ラパチニブトシル酸塩水和物と併用する場合にはC法を使用する。結腸・直腸癌における補助化学療法にはB法を使用し、オキサリプラチンと併用する場合にはC法を使用する。治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌には他の抗悪性腫瘍剤との併用でC法又はE法を使用する。直腸癌における補助化学療法で放射線照射と併用する場合にはD法を使用する。胃癌には白金製剤との併用でC法を使用する。

A法：体表面積にあわせて次の投与量を朝食後と夕食後30分以内に1日2回、21日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。
これを1コースとして投与を繰り返す。

体表面积	单次剂量
1.31m²以下（不含该值）	900mg
1.31m²及以上，至1.64m²以下（不含该值）	1,200mg
1.64m²及以上	1,500mg

体表面積	1回用量
1.31m²未満	900mg
1.31m²以上1.64m²未満	1,200mg
1.64m²以上	1,500mg

B方案：根据体表面积按下述剂量，早餐及晚餐后30分钟内每日2次，连续口服14日，随后停药7日。
以此为1个周期，重复给药。根据患者状态适当减量。

B法：体表面積にあわせて次の投与量を朝食後と夕食後30分以内に1日2回、14日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。
これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

体表面积	单次剂量
1.33m²以下（不含该值）	1,500mg
1.33m²及以上，至1.57m²以下（不含该值）	1,800mg
1.57m²及以上，至1.81m²以下（不含该值）	2,100mg
1.81m²及以上	2,400mg

体表面積	1回用量
1.33m²未満	1,500mg
1.33m²以上1.57m²未満	1,800mg
1.57m²以上1.81m²未満	2,100mg
1.81m²以上	2,400mg

C方案：根据体表面积按下述剂量，早餐及晚餐后30分钟内每日2次，连续口服14日，随后停药7日。
以此为1个周期，重复给药。根据患者状态适当减量。

C法：体表面積にあわせて次の投与量を朝食後と夕食後30分以内に1日2回、14日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。
これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

体表面积	单次剂量
1.36m²以下（不含该值）	1,200mg
1.36m²及以上，至1.66m²以下（不含该值）	1,500mg
1.66m²及以上，至1.96m²以下（不含该值）	1,800mg
1.96m²及以上	2,100mg

体表面積	1回用量
1.36m²未満	1,200mg
1.36m²以上1.66m²未満	1,500mg
1.66m²以上1.96m²未満	1,800mg
1.96m²以上	2,100mg

D方案：根据体表面积按下述剂量，早餐及晚餐后30分钟内每日2次，连续口服5日，随后停药2日。
重复上述给药。根据患者状态适当减量。

D法：体表面積にあわせて次の投与量を朝食後と夕食後30分以内に1日2回、5日間連日経口投与し、その後2日間休薬する。
これを繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

体表面积	单次剂量
1.31m²以下（不含该值）	900mg
1.31m²及以上，至1.64m²以下（不含该值）	1,200mg
1.64m²及以上	1,500mg

体表面積	1回用量
1.31m²未満	900mg
1.31m²以上1.64m²未満	1,200mg
1.64m²以上	1,500mg

E方案：根据体表面积按下述剂量，早餐及晚餐后30分钟内每日2次，连续口服14日，随后停药7日。
以此为1个周期，重复给药。根据患者状态适当减量。

E法：体表面積にあわせて次の投与量を朝食後と夕食後30分以内に1日2回、14日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。
これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

体表面积	单次剂量
1.31m²以下（不含该值）	900mg
1.31m²及以上，至1.69m²以下（不含该值）	1,200mg
1.69m²及以上，至2.07m²以下（不含该值）	1,500mg
2.07m²及以上	1,800mg

体表面積	1回用量
1.31m²未満	900mg
1.31m²以上1.69m²未満	1,200mg
1.69m²以上2.07m²未満	1,500mg
2.07m²以上	1,800mg

7. 与用法用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

〈各适应证共通〉

7.1各方案起始剂量（每次剂量）按以下单位体表面积剂量计算。
- A方案：825mg/m²
- B方案：1,250mg/m²
- C方案：1,000mg/m²
- D方案：825mg/m²
- E方案：800mg/m²

7.2暂停及减量

7.2.1B及C方案发生不良反应时，参考以下规定暂停或减量。胃癌术后辅助化疗发生Grade2非血液毒性时，应参考以下Grade3规定考虑暂停或减量。

暂停及减量规定
NCI毒性分级^注）	治疗期间措施	恢复治疗时剂量
暂停给药，直至恢复为Grade1	无需暂停或减量	无需减量
Grade2首次发生第2次发生第3次发生第4次发生	暂停至缓解为Grade0-1 暂停至缓解为Grade0-1 暂停至缓解为Grade0-1 停药，不得再次给药	无需减量减量等级1 减量等级2 －
Grade3首次发生第2次发生第3次发生	暂停至缓解为Grade0-1 暂停至缓解为Grade0-1 停药，不得再次给药	减量等级1 减量等级2 －
Grade4首次发生	停药，不得再次给药或判断继续治疗有利于患者时，暂停至缓解为Grade0-1	减量等级2

根据上述规定减量时，可参考以下剂量。

1,250mg/m²相当剂量开始治疗时的减量后剂量

体表面积	单次剂量
	减量等级1	减量等级2
1.13m²以下（不含该值）	900mg	600mg
1.13m²及以上，至1.21m²以下（不含该值）	1,200mg
1.21m²及以上，至1.45m²以下（不含该值）		900mg
1.45m²及以上，至1.69m²以下（不含该值）	1,500mg
1.69m²及以上，至1.77m²以下（不含该值）		1,200mg
1.77m²及以上	1,800mg

1,000mg/m²相当剂量开始治疗时的减量后剂量

体表面积	单次剂量
	减量等级1	减量等级2
1.41m²以下（不含该值）	900mg	600mg
1.41m²及以上，至1.51m²以下（不含该值）	1,200mg
1.51m²及以上，至1.81m²以下（不含该值）		900mg
1.81m²及以上，至2.11m²以下（不含该值）	1,500mg
2.11m²及以上		1,200mg

7.2.2一旦减量，不得再次增加剂量。

注）B方案日本试验使用NCI-CTC（Ver.2.0）分级，手足综合征按下述标准。C方案日本试验包括手足综合征在内，采用CTCAE v3.0或CTCAE v4.03分级。

Grade	临床表现	功能影响
1	麻木、皮肤感觉过敏、灼刺感、无痛性肿胀、无痛性红斑	不限制日常生活的症状
2	伴肿胀的疼痛性皮肤红斑	限制日常生活的症状
3	湿性脱屑、溃疡、水疱、剧痛	无法进行日常生活的症状
症状在临床及功能两套标准的分级不一致时，采用判断更适当的分级

〈効能共通〉

7.1 各用法の開始用量（1回用量）は以下の体表面積あたりの用量から算出している。
- A法：825mg/m²
- B法：1,250mg/m²
- C法：1,000mg/m²
- D法：825mg/m²
- E法：800mg/m²

7.2 休薬・減量について

7.2.1 B法及びC法において副作用が発現した場合には、以下の規定を参考にして休薬・減量を行うこと。なお、胃癌における術後補助化学療法においてGrade2の非血液毒性が発現した場合には、以下のGrade3の休薬・減量規定を参考にして休薬・減量を考慮すること。

休薬・減量の規定
NCIによる毒性のGrade判定^注）	治療期間中の処置	治療再開時の投与量
Grade1	休薬・減量不要	減量不要
Grade2 初回発現 2回目発現 3回目発現 4回目発現	Grade0-1に軽快するまで休薬 Grade0-1に軽快するまで休薬 Grade0-1に軽快するまで休薬投与中止・再投与不可	減量不要減量段階1 減量段階2 －
Grade3 初回発現 2回目発現 3回目発現	Grade0-1に軽快するまで休薬 Grade0-1に軽快するまで休薬投与中止・再投与不可	減量段階1 減量段階2 －
Grade4 初回発現	投与中止・再投与不可あるいは治療継続が患者にとって望ましいと判定された場合は、Grade0-1に軽快するまで投与中断	減量段階2

上記の休薬・減量の規定に応じて減量を行う際、以下の用量を参考にすること。

1,250mg/m²相当量で投与を開始した場合の減量時の投与量

体表面積	1回用量
	減量段階1	減量段階2
1.13m²未満	900mg	600mg
1.13m²以上1.21m²未満	1,200mg
1.21m²以上1.45m²未満		900mg
1.45m²以上1.69m²未満	1,500mg
1.69m²以上1.77m²未満		1,200mg
1.77m²以上	1,800mg

1,000mg/m²相当量で投与を開始した場合の減量時の投与量

体表面積	1回用量
	減量段階1	減量段階2
1.41m²未満	900mg	600mg
1.41m²以上1.51m²未満	1,200mg
1.51m²以上1.81m²未満		900mg
1.81m²以上2.11m²未満	1,500mg
2.11m²以上		1,200mg

7.2.2 一旦減量した後に増量は行わないこと。

注）B法による国内臨床試験においてはNCI-CTC（Ver.2.0）によりGradeを判定した。手足症候群は以下の判定基準に従った。また、C法による国内臨床試験においては手足症候群も含めてCTCAE v3.0又はCTCAE v4.03によりGradeを判定した。

Grade	臨床領域	機能領域
1	しびれ、皮膚知覚過敏、ヒリヒリ・チクチク感、無痛性腫脹、無痛性紅斑	日常生活に制限を受けることはない症状
2	腫脹を伴う有痛性皮膚紅斑	日常生活に制限を受ける症状
3	湿性落屑、潰瘍、水疱、強い痛み	日常生活を遂行できない症状
該当する症状のGradeが両基準（臨床領域、機能領域）で一致しない場合は、より適切と判断できるGradeを採用する

〈不可手术或复发性乳腺癌〉

7.3**对有化疗史的HER2阳性不可手术或复发乳腺癌，与图卡替尼及曲妥珠单抗（基因重组）合用时，用法用量参阅图卡替尼电子说明书。

〈手術不能又は再発乳癌〉

7.3 **化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌に対してツカチニブ及びトラスツズマブ（遺伝子組換え）と併用する際の用法及び用量は、ツカチニブの電子添文を参照すること。

〈不可根治切除的晚期或复发性结直肠癌〉

7.4选择合用抗肿瘤药时，应熟悉“17.临床结果”，参考日本及国外最新指南等，并根据患者状态及化疗史决定。［17.1.9］,［17.1.10］,［17.1.11］

〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉

7.4 本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、患者の状態やがん化学療法歴に応じて選択すること。［17.1.9］,［17.1.10］,［17.1.11］

〈胃癌术后辅助化疗〉

7.5选择合用抗肿瘤药时，应熟悉“17.临床结果”，根据患者状态及化疗史决定。［17.1.12］

〈胃癌における術後補助化学療法〉

7.5 本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17.臨床成績」の項の内容を熟知した上で、患者の状態やがん化学療法歴に応じて選択すること。［17.1.12］

〈结肠癌及胃癌术后辅助化疗〉

7.6超过8个周期的有效性和安全性尚未确立。

〈結腸癌及び胃癌における術後補助化学療法〉

7.6 投与期間が8コースを超えた場合の有効性及び安全性は確立していない。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1停用替加氟／吉美嘧啶／奥替拉西钾复方制剂后，开始本品治疗须至少间隔7日。［1.2］,［2.2］,［10.1］

8.1 テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中止後、本剤の投与を行う場合は、少なくとも7日以上の間隔をあけること。［1.2］,［2.2］,［10.1］

8.2用药期间应定期（尤其初期频繁）进行血液、肝功能、肾功能等检查，充分观察患者状态。［9.1.2］,［9.2.2］,［11.1.4］,［11.1.5］,［11.1.6］,［11.1.13］

8.2 本剤投与中は定期的（特に投与初期は頻回）に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［9.1.2］,［9.2.2］,［11.1.4］,［11.1.5］,［11.1.6］,［11.1.13］

8.3充分注意感染或出血倾向的发生及恶化。

8.3 感染症・出血傾向の発現又は悪化に十分注意すること。

8.4本品用于不可根治切除的晚期或复发胃癌、直肠癌辅助化疗时，应熟读相关文献（《高医疗必要性未获批及超适应证药物讨论会议：公知申请适用性报告》¹⁾^,²⁾等）。

8.4 治癒切除不能な進行・再発の胃癌、直腸癌における補助化学療法に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書」¹⁾^,²⁾ 等）を熟読すること。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1有冠状动脉疾病史的患者

可能出现心脏障碍。［11.1.3］

9.1.1 冠動脈疾患の既往歴のある患者

心障害があらわれるおそれがある。［11.1.3］

9.1.2骨髓抑制患者

可能加重骨髓抑制。［8.2］,［11.1.6］

9.1.2 骨髄抑制のある患者

骨髄抑制が増強するおそれがある。［8.2］,［11.1.6］

9.1.3有消化道溃疡或出血的患者

可能使症状加重。

9.1.3 消化管潰瘍又は出血のある患者

症状が悪化するおそれがある。

9.2 肾功能障碍患者

9.2 腎機能障害患者

9.2.1严重肾功能障碍患者

不得使用。［2.3］,［9.2.2］

9.2.1 重篤な腎障害のある患者

投与しないこと。［2.3］,［9.2.2］

9.2.2肾功能障碍患者（严重者除外）

不良反应可能加重或发生率升高。［8.2］,［9.2.1］,［16.6.1］

9.2.2 腎障害のある患者（重篤な腎障害のある患者を除く）

副作用が重症化又は発現率が上昇するおそれがある。［8.2］,［9.2.1］,［16.6.1］

9.3 肝功能障碍患者

9.3 肝機能障害患者

9.3.1肝功能损害患者

9.3.1 肝機能障害患者

9.4 有生育能力者

9.4 生殖能を有する者

9.4.1必须给予生育年龄患者时，应考虑对性腺的影响。

9.4.1 生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

9.4.2应指导育龄女性在用药期间及结束后一段时间内采取适当避孕措施。［9.5］

9.4.2 妊娠可能な女性患者には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5］

9.4.3应指导伴侣可能妊娠的男性患者在用药期间及结束后一段时间内采取适当避孕措施。［15.2］

9.4.3 パートナーが妊娠する可能性のある男性患者には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［15.2］

9.5 孕妇

9.5 妊婦

孕妇或可能妊娠的女性不得使用。动物试验报告胚胎致死及致畸作用。小鼠重复给予≥198mg/kg/日出现早期胚胎死亡、脑室扩张、骨骼变异增加及骨化延迟；猴重复给予≥90mg/kg/日出现流产及胚胎死亡。［2.4］,［9.4.2］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で胚致死作用及び催奇形作用が報告されている。マウスにおいて、早期胚死亡、脳室拡張、骨格変異の増加、化骨遅延（198mg/kg/日以上　反復投与）、サルにおいて、流産、胚死亡（90mg/kg/日以上　反復投与）が報告されている。［2.4］,［9.4.2］

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

宜不哺乳。动物试验（小鼠单次198mg/kg）报告药物进入乳汁。

授乳しないことが望ましい。動物実験（マウス）において、乳汁への移行（198mg/kg 単回投与）が報告されている。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

应观察患者状态，慎重给药。老年人生理功能通常降低；特别是≥80岁患者，报告重度腹泻、恶心及呕吐等发生率升高。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。特に80歳以上の高齢者において、重症の下痢、嘔気、嘔吐等の発現率が上昇したとの報告がある。

10. 药物相互作用

10. 相互作用

本品可能影响肝细胞色素P450（CYP2C9）的酶蛋白合成系统，降低酶活性，与CYP2C9代谢药物合用可能升高合用药血药浓度。

本剤が肝チトクロームP450（CYP2C9）の酵素蛋白合成系に影響し、酵素活性が低下する可能性があるので、CYP2C9で代謝を受ける薬剤と併用する場合に併用薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

10.1 禁止合用（不得合用）

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
替加氟／吉美嘧啶／奥替拉西钾复方制剂（ティーエスワン）［1.2］,［2.2］,［8.1］	可能早期发生严重血液障碍及腹泻、口腔炎等消化道障碍，使用替加氟／吉美嘧啶／奥替拉西钾期间及停药后7日内不得给予本品。	吉美嘧啶抑制氟尿嘧啶分解代谢，使其血药浓度显著升高。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（ティーエスワン）［1.2］,［2.2］,［8.1］	早期に重篤な血液障害や下痢、口内炎等の消化管障害等が発現するおそれがあるので、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中及び投与中止後7日以内は本剤を投与しないこと。	ギメラシルがフルオロウラシルの異化代謝を阻害し、血中フルオロウラシル濃度が著しく上昇する。

10.2 合用注意（合用时应注意）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
华法林钾［1.3］,［16.7.1］	合用开始数日后至本品停药后1个月内，报告凝血检查异常及出血。应定期检查凝血功能（凝血酶原时间、INR等）并按需适当处理。	认为本品可能影响肝细胞色素P450（CYP2C9）的酶蛋白合成系统，使酶活性降低。
苯妥英	有苯妥英血药浓度升高报告，应注意其浓度变化。	认为本品可能影响肝细胞色素P450（CYP2C9）的酶蛋白合成系统，使酶活性降低。
曲氟尿苷／盐酸替匹嘧啶复方制剂	可能增强不良反应。	可能影响氟嘧啶类抗肿瘤药代谢。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ワルファリンカリウム［1.3］,［16.7.1］	併用開始数日後から本剤投与中止後1ヶ月以内の期間に血液凝固能検査値異常、出血の発現が報告されている。定期的に血液凝固能検査（プロトロンビン時間、INR等）を行い、必要に応じて適切な処置を行うこと。	本剤が肝チトクロームP450（CYP2C9）の酵素蛋白合成系に影響し、酵素活性が低下している可能性が考えられている。
フェニトイン	フェニトインの血中濃度が上昇したとの報告があるので、フェニトインの血中濃度の変化に注意すること。	本剤が肝チトクロームP450（CYP2C9）の酵素蛋白合成系に影響し、酵素活性が低下している可能性が考えられている。
トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合剤	副作用が増強するおそれがある。	フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤の代謝に影響を及ぼす可能性がある。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1脱水症状（频率不明^注1））

可能出现剧烈腹泻（初期腹痛、频繁软便等）并发展为脱水。出现这些症状时应停药，补液及补充电解质等适当处理。

11.1.1 脱水症状（頻度不明^注1））

激しい下痢（初期症状：腹痛、頻回の軟便等）があらわれ脱水症状まで至ることがある。このような症状があらわれた場合には、投与を中止し補液、電解質投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.2手足综合征（Hand-foot syndrome）（频率不明^注1））

可能出现手掌及足底湿性脱屑、皮肤溃疡、水疱、疼痛、感觉异常、疼痛性红斑或肿胀等手足综合征。

11.1.2 手足症候群（Hand-foot syndrome）（頻度不明^注1））

手掌及び足底に湿性落屑、皮膚潰瘍、水疱、疼痛、知覚不全、有痛性紅斑、腫脹等の手足症候群があらわれることがある。

11.1.3心脏障碍（频率不明^注1））

可能出现心肌梗死、心绞痛、节律异常、心脏骤停、心衰、猝死、心电图异常（房性心律失常、房颤、室性期前收缩等）等心脏障碍。［9.1.1］

11.1.3 心障害（頻度不明^注1））

心筋梗塞、狭心症、律動異常、心停止、心不全、突然死、心電図異常（心房性不整脈、心房細動、心室性期外収縮等）等の心障害があらわれることがある。［9.1.1］

11.1.4肝脏障碍、黄疸（频率不明^注1））

可能出现伴肝功能检查异常或黄疸的肝损伤，亦有进展为肝衰竭的病例。已有不伴肝功能检查异常的黄疸报告。［8.2］

11.1.4 肝障害、黄疸（頻度不明^注1））

肝機能検査値異常、黄疸を伴う肝障害があらわれ、肝不全に至った症例も報告されている。なお、肝機能検査値異常を伴わない黄疸があらわれることが報告されている。［8.2］

11.1.5肾脏障碍（频率不明）

可能出现伴肾功能检查异常的肾损伤。［8.2］

11.1.5 腎障害（頻度不明）

腎機能検査値異常を伴う腎障害があらわれることがある。［8.2］

11.1.6骨髓抑制（频率不明^注1））

可能出现全血细胞减少、粒细胞减少等骨髓抑制，持续骨髓抑制可导致易感染及败血症等。［8.2］,［9.1.2］

11.1.6 骨髄抑制（頻度不明^注1））

汎血球減少、顆粒球減少等の骨髄抑制が、また、骨髄抑制の持続により易感染症、敗血症等があらわれることがある。［8.2］,［9.1.2］

11.1.7口腔炎（频率不明^注1））

可能出现口腔炎（黏膜炎、黏膜溃疡、口腔溃疡等）。发现疼痛性红斑、口腔或舌溃疡时停药并适当处理。

11.1.7 口内炎（頻度不明^注1））

口内炎（粘膜炎、粘膜潰瘍、口腔内潰瘍等）があらわれることがある。有痛性の紅斑、口内潰瘍、舌潰瘍等が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

11.1.8间质性肺炎（发生频率不明）

可能出现间质性肺炎（初期咳嗽、气促、呼吸困难、发热等）。异常时停药，进行胸部X线等检查，并给予肾上腺皮质激素等适当处理。

11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）

間質性肺炎（初期症状：咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等）があらわれることがある。異常が認められた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を行い、副腎皮質ホルモン剤を投与するなど適切な処置を行うこと。

11.1.9严重肠炎（频率不明）

可能出现出血性、缺血性或坏死性肠炎等。出现剧烈腹痛、腹泻或血便时停药并适当处理。

11.1.9 重篤な腸炎（頻度不明）

出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等があらわれることがある。激しい腹痛・下痢・血便等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.10严重精神神经系统障碍（白质脑病等）（频率不明）

可能出现步行障碍、瘫痪、锥体外系症状、共济失调、协调或平衡障碍、构音障碍、意识障碍、昏睡、意识混乱、遗忘、定向力下降、感觉障碍及尿失禁等，也可能是白质脑病等的初期表现。

11.1.10 重篤な精神神経系障害（白質脳症等）（頻度不明）

歩行障害、麻痺、錐体外路症状、失調、協調運動障害、平衡障害、構音障害、意識障害、嗜眠、錯乱、健忘、指南力低下、知覚障害、尿失禁等があらわれることがある。また、このような症状が白質脳症等の初期症状としてあらわれることがある。

11.1.11血栓栓塞症（发生频率不明）

可能出现深静脉血栓、脑梗死或肺栓塞等。

11.1.11 血栓塞栓症（頻度不明）

深部静脈血栓症、脳梗塞、肺塞栓症等があらわれることがある。

11.1.12皮肤黏膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）（发生频率不明）

11.1.12 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）

11.1.13溶血性贫血（频率不明）［8.2］

11.1.13 溶血性貧血（頻度不明）［8.2］

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

单药治疗报告

単剤療法における報告

	10%以上^注2）	不足10%^注2）	发生频率不明^注1）
精神神经系统		味觉异常、头痛、非旋转性眩晕	失眠、抑郁症、感觉异常
消化系统	恶心（33.2%）、食欲不振（30.5%）、呕吐	便秘、腹痛、上腹痛、唇炎	消化不良、肠胀气、食管炎、十二指肠炎、胃肠出血、胃炎、口干、软便、口渴、胃部不适
循环系统			胸痛、下肢水肿、心肌病、心肌缺血、心动过速
呼吸系统		咳嗽	呼吸困难
血液系统	红细胞计数减少（26.2%）、白细胞计数减少（24.8%）、淋巴细胞计数减少（21.5%）、血红蛋白减少	血细胞比容降低、血小板计数减少、单核细胞计数增加、凝血酶原时间延长、中性粒细胞计数减少	贫血
皮肤	色素沉着障碍	皮疹、脱发	指甲异常（甲分离、脆甲、甲变色、甲营养不良等）、红斑性皮疹、皮肤皲裂、光敏反应、放射召回综合征、皮肤干燥、剥脱性皮炎、皮肤脱屑、瘙痒、皮炎
眼部			眼部障碍（结膜炎、角膜炎、眼刺激等）、流泪增多
肝脏及肾脏	血胆红素升高（24.2%）、AST升高、LDH升高、ALT升高、Al-P升高	尿沉渣阳性、蛋白尿、BUN升高、尿糖阳性	肝功能异常、血肌酐升高
其他	乏力、体重降低、发热、血糖升高	鼻咽炎、体重增加、疲劳、背痛、血白蛋白降低、关节痛、血压升高	无力症、无力感、四肢痛、电解质异常、胸痛、肌痛、高甘油三酯血症

	10%以上^注2）	10%未満^注2）	頻度不明^注1）
精神神経系		味覚異常、頭痛、浮動性めまい	不眠症、うつ病、錯感覚
消化器	悪心（33.2%）、食欲不振（30.5%）、嘔吐	便秘、腹痛、上腹部痛、口唇炎	消化不良、鼓腸、食道炎、十二指腸炎、胃腸出血、胃炎、口内乾燥、軟便、口渇、胃不快感
循環器			胸痛、下肢浮腫、心筋症、心筋虚血、頻脈
呼吸器		咳嗽	呼吸困難
血液	赤血球数減少（26.2%）、白血球数減少（24.8%）、リンパ球数減少（21.5%）、ヘモグロビン減少	ヘマトクリット減少、血小板数減少、単球数増加、プロトロンビン時間延長、好中球数減少	貧血
皮膚	色素沈着障害	発疹、脱毛症	爪の異常（爪甲離床症、脆弱爪、爪変色、爪ジストロフィー等）、紅斑性皮疹、皮膚亀裂、光線過敏、放射線照射リコール症候群、皮膚乾燥、剥脱性皮膚炎、皮膚落屑、そう痒症、皮膚炎
眼			眼障害（結膜炎、角膜炎、眼刺激等）、流涙増加
肝臓・腎臓	血中ビリルビン増加（24.2%）、AST増加、LDH増加、ALT増加、Al-P増加	尿沈渣陽性、蛋白尿、BUN増加、尿中ブドウ糖陽性	肝機能異常、血中クレアチニン増加
その他	倦怠感、体重減少、発熱、血中ブドウ糖増加	鼻咽頭炎、体重増加、疲労、背部痛、血中アルブミン減少、関節痛、血圧上昇	無力症、脱力、四肢痛、電解質異常、胸痛、筋痛、高トリグリセリド血症

与其他抗肿瘤药联合治疗报告

他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時における報告

	10%以上^注3）	不足10%^注3）	发生频率不明^注1）
精神神经系统	神经毒性（外周感觉或运动神经病变等）（93.9%）、味觉异常（32.3%）、神经痛	非旋转性眩晕、头痛、失眠	感觉异常、异常感觉、感觉迟钝
消化系统	恶心（82.9%）、食欲不振（75.0%）、呕吐（40.9%）、便秘、腹痛	唇炎、胃部不适、下腹痛、牙周病、牙痛、牙龈出血、上腹痛、龋齿、牙龈炎	消化不良、口干
呼吸系统	鼻出血	流鼻涕、发声障碍、鼻黏膜障碍、咽喉痛、呃逆	呼吸困难
血液系统	中性粒细胞计数减少（66.5%）、血小板计数减少（35.4%）、白细胞计数减少	血红蛋白减少、贫血、淋巴细胞计数减少	发热性中性粒细胞减少症
皮肤	色素沉着障碍（35.4%）、皮疹	甲病变、脱发、甲沟炎、荨麻疹、皮肤干燥、瘙痒
眼部		流泪增多、视物模糊
肝脏及肾脏	蛋白尿、AST升高、肝功能异常	血尿、ALT升高、血胆红素升高、Al-P升高、γ-GTP升高、血白蛋白降低
其他	疲劳（57.9%）、注射部位反应（疼痛、血管炎、红斑、肿胀等）（40.9%）、过敏、乏力、体重降低	背痛、胸部不适、潮红、膀胱炎、高血压、发热、上呼吸道感染（鼻咽炎等）、四肢痛、水肿、关节痛、肌肉骨骼痛、体位性低血压、血磷降低、CRP升高、心动过速	无力症、温度变化不耐受、低钾血症、颌痛、低钠血症、寒战、黏膜炎症、口腔念珠菌病、疼痛、高甘油三酯血症

	10%以上^注3）	10%未満^注3）	頻度不明^注1）
精神神経系	神経毒性（末梢性感覚ニューロパシー、末梢性運動ニューロパシー等）（93.9%）、味覚異常（32.3%）、神経痛	浮動性めまい、頭痛、不眠症	錯感覚、異常感覚、感覚鈍麻
消化器	悪心（82.9%）、食欲不振（75.0%）、嘔吐（40.9%）、便秘、腹痛	口唇炎、胃不快感、下腹部痛、歯周病、歯痛、歯肉出血、上腹部痛、齲歯、歯肉炎	消化不良、口内乾燥
呼吸器	鼻出血	鼻漏、発声障害、鼻粘膜障害、咽喉痛、しゃっくり	呼吸困難
血液	好中球数減少（66.5%）、血小板数減少（35.4%）、白血球数減少	ヘモグロビン減少、貧血、リンパ球数減少	発熱性好中球減少症
皮膚	色素沈着障害（35.4%）、発疹	爪の障害、脱毛症、爪囲炎、蕁麻疹、皮膚乾燥、そう痒症
眼		流涙増加、霧視
肝臓・腎臓	蛋白尿、AST増加、肝機能異常	血尿、ALT増加、血中ビリルビン増加、Al-P増加、γ-GTP増加、血中アルブミン減少
その他	疲労（57.9%）、注射部位反応（疼痛、血管炎、紅斑、腫脹等）（40.9%）、過敏症、倦怠感、体重減少	背部痛、胸部不快感、潮紅、膀胱炎、高血圧、発熱、上気道感染（鼻咽頭炎等）、四肢痛、浮腫、関節痛、筋骨格痛、起立性低血圧、血中リン減少、CRP増加、頻脈	無力症、温度変化不耐症、低カリウム血症、顎痛、低ナトリウム血症、悪寒、粘膜の炎症、口腔カンジダ症、疼痛、高トリグリセリド血症

注1）日本及国外临床试验和自发报告中发现、无法计算发生频率的不良反应

注1）国内外の臨床試験及び自発報告で報告され、頻度を算出できない副作用

注2）A或B方案日本临床试验汇总：固体癌Ⅰ期JO14865，晚期或复发乳腺癌Ⅱ期JO15151、JO15154、JO15155、JO16526，晚期或复发胃癌Ⅱ期JO15152，晚期或复发结直肠癌Ⅱ期JO15153，以及晚期转移性结直肠癌Ⅱ期JO15951。

注2）A法若しくはB法で実施した国内臨床試験（固形癌に対する国内第Ⅰ相臨床試験［JO14865試験］、進行・再発乳癌に対する国内第Ⅱ相臨床試験［JO15151試験、JO15154試験、JO15155試験、JO16526試験］、進行・再発胃癌に対する国内第Ⅱ相臨床試験［JO15152試験］、進行・再発結腸・直腸癌に対する国内第Ⅱ相臨床試験［JO15153試験］、進行・転移性結腸・直腸癌に対する国内第Ⅱ相臨床試験［JO15951試験］）の集計

注3）C方案日本试验汇总：晚期转移性结直肠癌Ⅰ/Ⅱ期JO19380，Ⅱ及Ⅲ期胃癌根治切除后患者Ⅱ期MO28223。

注3）C法で実施した国内臨床試験（進行・転移性結腸・直腸癌に対する国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験［JO19380試験］、StageⅡ及びⅢの胃癌の治癒切除施行後の患者に対する国内第Ⅱ相臨床試験［MO28223試験］）の集計

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

极少数患者存在氟尿嘧啶分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏等，报告此类患者使用氟尿嘧啶类药物后可于早期发生严重不良反应（口腔炎、腹泻、血液及神经障碍等）。

フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。

15.2 基于非临床试验的信息

15.2 非臨床試験に基づく情報

本品代谢物5-FU在酵母研究中报告具有诱导基因突变作用³⁾。［9.4.3］

本剤の代謝物である5-FU について、酵母を用いた検討において、遺伝子突然変異誘発作用を示すことが報告されている³⁾。［9.4.3］

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1A方案给药时血浆浓度

12例固体癌患者餐后单次口服卡培他滨829mg/m^2注1）后，卡培他滨、5’-DFCR、5’-DFUR及5-FU于1.1～1.3小时达到C_max，随后以0.4～0.8小时半衰期下降。5-FU的AUC_last约为5’-DFUR的1/20⁴⁾。

A方案药代参数比较（n=12）
mean±SD
化合物	T_max （h）	C_max （μg/mL）	AUC_last （μg・h/mL）	t_1/2 （h）
卡培他滨	1.1±0.7	4.85±3.74	4.77±2.51	0.42±0.70
5’-DFCR	1.3±0.7	5.35±3.04	9.63±4.25	0.79±0.19
5’-DFUR	1.3±0.7	4.33±2.09	6.96±1.66	0.67±0.11
5-FU	1.3±0.7	0.25±0.18	0.39±0.20	0.69±0.17

另16例固体癌患者给予251～1,255mg/m^2注1）时，卡培他滨及各代谢物的C_max、AUC_last随剂量成比例增加，提示首次给药后卡培他滨及代谢物药代动力学具有线性⁵⁾。
注1）获批用法用量按体表面积，A及D方案每次900～1,500mg，B方案每次1,500～2,400mg，C方案每次1,200～2,100mg，E方案每次900～1,800mg，均每日2次。

16.1.1 A法で投与した場合の血漿中濃度

固形癌患者12名にカペシタビン829mg/m^2注1）を食後に単回経口投与したとき、カペシタビン、5’-DFCR、5’-DFUR及び5-FUは、投与後1.1～1.3時間でC_maxに到達し、半減期0.4～0.8時間で減少した。5-FUのAUC_lastは、5’-DFURの約1/20であった⁴⁾。

A法で投与した場合の薬物動態パラメータの比較（n=12）
mean±SD
化合物	T_max （h）	C_max （μg/mL）	AUC_last （μg・h/mL）	t_1/2 （h）
カペシタビン	1.1±0.7	4.85±3.74	4.77±2.51	0.42±0.70
5’-DFCR	1.3±0.7	5.35±3.04	9.63±4.25	0.79±0.19
5’-DFUR	1.3±0.7	4.33±2.09	6.96±1.66	0.67±0.11
5-FU	1.3±0.7	0.25±0.18	0.39±0.20	0.69±0.17

また固形癌患者16名に251～1,255mg/m^2注1）の投与量で、カペシタビン及び各代謝物のC_max、AUC_lastは投与量に比例して増加し、初回投与後のカペシタビン及び各代謝物の体内動態は線形性を示すことが示唆された⁵⁾。
注1）承認された用法・用量は体表面積にあわせてA法及びD法では1回900～1,500mgを、B法では1回1,500～2,400mgを、C法では1回1,200～2,100mgを、E法では1回900～1,800mgを1日2回である。

16.1.2B方案给药时血浆浓度

20例结直肠癌患者给予卡培他滨1,250mg/m²，餐后每日2次连续口服，给药第1日^注2)卡培他滨、5’-DFCR、5’-DFUR及5-FU血浆浓度于1.7～2.3小时达到C_max，随后以0.55～0.81小时半衰期下降。第1日5-FU的AUC_last约为5’-DFUR的1/30。第14日药代参数除5-FU外，与首次给药后基本相同⁶⁾^,⁷⁾。
注2）第1日1,250mg/m²于早餐后每日1次口服。

B方案药代参数比较
mean±SD
化合物	C_max（μg/mL）		AUC_last（μg・h/mL）		n
化合物	第1日	第14日	第1日	第14日	第1日	第14日
卡培他滨	4.80±1.75	4.19±2.55	6.91±2.40	6.14±1.92	20	19
5’-DFCR	5.95±2.50	5.20±1.90	15.1±4.31	14.1±4.58	20	19
5’-DFUR	6.02±2.49	6.59±2.83	12.8±3.74	13.0±3.31	20	19
5-FU	0.22±0.12	0.38±0.21	0.45±0.18	0.71±0.23	20	19

16.1.2 B法で投与した場合の血漿中濃度

結腸・直腸癌患者20名にカペシタビン1,250mg/m²を食後1日2回連日経口投与したときの投与1日目^注2)のカペシタビン、5’-DFCR、5’-DFUR及び5-FUの血漿中濃度は、投与後1.7～2.3時間でC_maxに到達し、半減期0.55～0.81時間で減少した。投与1日目の5-FUのAUC_lastは、5’-DFURの約1/30であった。投与14日目の薬物動態パラメータは5-FUを除き、初回投与後の値とほぼ同様であった⁶⁾^,⁷⁾。
注2）投与1日目は1,250mg/m²を朝食後に1日1回経口投与した。

B法で投与した場合の薬物動態パラメータの比較
mean±SD
化合物	C_max（μg/mL）		AUC_last（μg・h/mL）		n
化合物	1日目	14日目	1日目	14日目	1日目	14日目
カペシタビン	4.80±1.75	4.19±2.55	6.91±2.40	6.14±1.92	20	19
5’-DFCR	5.95±2.50	5.20±1.90	15.1±4.31	14.1±4.58	20	19
5’-DFUR	6.02±2.49	6.59±2.83	12.8±3.74	13.0±3.31	20	19
5-FU	0.22±0.12	0.38±0.21	0.45±0.18	0.71±0.23	20	19

16.1.3生物等效性试验

男女结直肠癌患者分别空腹单次口服卡培他滨片300mg「泽井」及Xeloda片300各1片（卡培他滨300mg），交叉法测定血浆卡培他滨浓度。所得药代参数AUC、C_max采用90%置信区间法统计分析，处于log（0.80）～log（1.25）范围内，证实两制剂生物等效⁸⁾。

各制剂1片给药时药代参数
（Mean±S.D., n=43（※n=42））
	C_max (ng/mL)	T_max (hr)	T_1/2 (hr)	AUC_0-4hr (ng・hr/mL)
卡培他滨片300mg「泽井」	1386±787	0.6±0.5	0.5±0.2^※	745±221
Xeloda片300	1308±612	0.7±0.4	0.5±0.1	758±236

血浆浓度及AUC、C_max等参数，可能因受试者选择、体液采样次数及时间等试验条件不同而有所差异。

16.1.3 生物学的同等性試験

カペシタビン錠300mg「サワイ」とゼローダ錠300を男女癌患者［結腸・直腸癌患者］にそれぞれ1錠（カペシタビンとして300mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中カペシタビン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。

各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ
（Mean±S.D., n=43（※n=42））
	C_max (ng/mL)	T_max (hr)	T_1/2 (hr)	AUC_0-4hr (ng・hr/mL)
カペシタビン錠300mg「サワイ」	1386±787	0.6±0.5	0.5±0.2^※	745±221
ゼローダ錠300	1308±612	0.7±0.4	0.5±0.1	758±236

血漿中濃度ならびにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

16.3.1组织分布

小鼠及猴分别单次口服¹⁴C标记卡培他滨198mg/kg及54mg/kg后，放射性迅速吸收并广泛分布，24小时内大部分从体内消失。参与吸收、代谢及排泄的消化道、肝脏、肾脏放射性较高，脑内分布较低⁹⁾。妊娠小鼠单次口服¹⁴C标记卡培他滨198mg/kg后，可见放射性进入胎仔¹⁰⁾。

16.3.1 組織内移行性

マウス及びサルに¹⁴C標識カペシタビンをそれぞれ198mg/kg及び54mg/kgの用量で単回経口投与したとき、放射能は速やかに吸収された後、体内に広く分布したが、投与後24時間までにそのほとんどが体内より消失した。本薬の吸収、代謝、排泄に関与する消化管、肝臓、腎臓における放射能は高かったが、放射能の脳への移行は低かった⁹⁾。妊娠マウスに¹⁴C標識カペシタビン（198mg/kg）を単回経口投与したとき、放射能の胎児への移行が認められた¹⁰⁾。

16.3.2肿瘤选择性生成5-FU

人结肠癌HCT116、CXF280及COLO205（卡培他滨敏感）荷瘤裸鼠，给予本品口服、多西氟尿苷（5’-DFUR）口服或5-FU腹腔内给药，采用等毒性剂量（长期给药最大耐受量），随时间测定肿瘤、肌肉及血浆5-FU量。本品组肿瘤组织选择性检出高浓度5-FU。肿瘤5-FU AUC与肌肉及血浆5-FU AUC相比，本品组分别为22倍及114～209倍，5’-DFUR组为6倍及21～34倍。5-FU给药组的5-FU则在肿瘤、肌肉及血浆相似分布。本品组肿瘤5-FU AUC较5’-DFUR及5-FU给药组的肿瘤5-FU AUC分别高3.6～4.3倍及16～35倍¹¹⁾。

16.3.2 腫瘍選択的5-FUの生成

ヒト結腸癌HCT116、CXF280及びCOLO205株（カペシタビン感受性）担癌ヌードマウスに本薬（経口投与）、ドキシフルリジン（5’-DFUR、経口投与）及び5-FU（腹腔内投与）を等毒性用量（長期投与時の最大耐量）投与し、経時的に腫瘍組織、筋肉及び血漿中の5-FU量を測定した。本薬投与マウスで腫瘍組織に選択的に高濃度の5-FUが検出された。腫瘍組織5-FU AUCは筋肉及び血漿中の5-FU AUCに比べ本薬投与でそれぞれ22倍及び114～209倍、5’-DFUR投与でそれぞれ6倍及び21～34倍高い値を示した。一方、5-FU投与では、5-FUは腫瘍組織ばかりでなく筋肉及び血漿中にも同様に分布した。本薬投与マウスの腫瘍組織5-FU AUCは5’-DFUR及び5-FU投与マウス腫瘍組織5-FU AUCに比べ、それぞれ3.6～4.3倍及び16～35倍高い値を示した¹¹⁾。

16.4 代谢

16.4 代謝

卡培他滨经羧酸酯酶代谢为5’-DFCR，再经胞苷脱氨酶转为5’-DFUR。5’-DFUR经嘧啶核苷磷酸化酶PyNPase（人主要为胸苷磷酸化酶，啮齿动物为尿苷磷酸化酶）转为5-FU¹²⁾。

カペシタビンはカルボキシルエステラーゼにより5’-DFCRに代謝され、さらにシチジンデアミナーゼにより5’-DFURへ変換される。5’-DFURはピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ（PyNPase）（ヒトの場合チミジンホスホリラーゼ、げっ歯類の場合ウリジンホスホリラーゼが関与）により5-FUに変換される¹²⁾。

16.5 排泄

20例结直肠癌患者给予卡培他滨1,250mg/m²口服后，24小时内尿排泄给药量69～80%。原形药尿排泄率约3%，FBAL约50%⁶⁾^,⁷⁾。
6例固体癌患者餐后单次口服¹⁴C标记卡培他滨水溶液2,000mg，截至第7日累积尿排泄率96%，给药量几乎全部从尿排泄。大部分（平均84%）于12小时内排泄，约144小时完成。尿中代谢物为5’-DFCR、5’-DFUR、5-FU、FUH₂、FUPA及FBAL；血浆代谢物为5’-DFCR、5’-DFUR、5-FU、FUH₂及FBAL。血浆及尿总放射性与各化合物合计相近，提示存在未知代谢物的可能性较低¹³⁾（外国人数据）。

結腸・直腸癌患者20名にカペシタビン1,250mg/m²を経口投与したとき、投与後24時間までに投与量の69～80%に相当する量が尿中へ排泄された。このうち未変化体の尿中排泄率は約3%と低値を示し、FBALは約50%を示した⁶⁾^,⁷⁾。
固形癌患者6名に¹⁴Cで標識したカペシタビン水溶液2,000mgを食後単回経口投与したとき、7日目までの尿中累積排泄率は投与量の96%に相当し、投与量のほとんどが尿中に排泄された。尿中排泄は、大部分（平均84%）が投与後12時間以内に排泄され、約144時間で完了した。尿中で認められたカペシタビンの代謝物は5’-DFCR、5’-DFUR、5-FU、FUH₂、FUPA及びFBALであり、また血漿中に認められた代謝物は5’-DFCR、5’-DFUR、5-FU、FUH₂及びFBALであった。血漿中及び尿中における総放射能と各化合物の合計がほぼ同様であったことから、血漿中及び尿中に未知代謝物が存在する可能性は低いことが示唆された¹³⁾（外国人データ）。

16.6 特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1肾功能损害患者

27例固体癌患者按肌酐清除率分为正常＞80mL/min、轻度51～80mL/min、中度30～50mL/min及重度＜30mL/min，给予卡培他滨1,255mg/m^2注1）口服后，卡培他滨及其代谢物AUC_inf如下¹⁴⁾（外国人数据）。［2.3］,［9.2.2］

不同肾功能障碍程度的卡培他滨及代谢物AUC_inf（μg・h/mL）
mean±SD
化合物	肌酐清除率（mL/min）
化合物	＞80 n＝6	51-80 n＝8	30-50 n＝6	＜30 n＝4
卡培他滨	6.24±2.06	5.98±3.06	7.88±4.32	7.79±4.43
5’-DFCR	11.6±4.12	12.4±2.25	13.5±7.18	12.0±2.09
5’-DFUR	13.7±2.62	13.8±3.57	19.4±7.16	23.4±5.38
5-FU	0.87±0.45	0.57±0.17	0.78±0.27	1.07±0.43
FBAL	39.6±14.6	42.6±12.8	73.5±28.2	142±53.2

16.6.1 腎機能障害患者

固形癌患者27名の腎機能をクレアチニン・クリアランスによって、正常（＞80mL/min）、腎機能障害軽度（51～80mL/min）、中等度（30～50mL/min）及び高度（＜30mL/min）に分類し、カペシタビン1,255mg/m^2注1)を経口投与した際のカペシタビンとその代謝物のAUC_infは以下のとおりであった¹⁴⁾（外国人データ）。［2.3］,［9.2.2］

腎機能障害度別のカペシタビン及び代謝物のAUC_inf（μg・h/mL）
mean±SD
化合物	クレアチニン・クリアランス（mL/min）
化合物	＞80 n＝6	51-80 n＝8	30-50 n＝6	＜30 n＝4
カペシタビン	6.24±2.06	5.98±3.06	7.88±4.32	7.79±4.43
5’-DFCR	11.6±4.12	12.4±2.25	13.5±7.18	12.0±2.09
5’-DFUR	13.7±2.62	13.8±3.57	19.4±7.16	23.4±5.38
5-FU	0.87±0.45	0.57±0.17	0.78±0.27	1.07±0.43
FBAL	39.6±14.6	42.6±12.8	73.5±28.2	142±53.2

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

16.7.1华法林

4例固体癌患者给予卡培他滨2,500mg/m²/日，餐后每日2次口服2周、停药1周为1周期，间歇给药3周期；治疗前后各口服华法林钠20mg。给药后S-华法林（S光学异构体）的AUC_inf较给药前增加57%，INR增加91%¹⁵⁾（外国人数据）。［1.3］,［10.2］

16.7.1 ワルファリン

固形癌患者4名にカペシタビン2,500mg/m²/日を食後1日2回、2週間経口投与、1週間休薬を1コースとした間欠投与を3コース行う前後でそれぞれワルファリンナトリウム20mgを経口投与した。カペシタビン投与前と比較して投与後におけるS-ワルファリン（光学異性体のS体）のAUC_infは57％、INRは91%増加した¹⁵⁾（外国人データ）。［1.3］,［10.2］

16.7.2其他

使用人肝微粒体组分，研究卡培他滨、5’-DFCR、5’-DFUR、5-FU及FBAL对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的影响，采用in vitro试验。卡培他滨在临床估计游离血浆浓度（约0.015mM，5.4μg/mL）的7倍浓度（0.1mM，约36μg/mL）未见抑制；在130倍高浓度（2mM，约700μg/mL）对CYP2C9及CYP2E1抑制近50%。代谢物未直接抑制药物代谢酶¹⁶⁾。
12例固体癌患者给予卡培他滨1,250mg/m²，餐后合用含氢氧化铝及氢氧化镁的抗酸剂，卡培他滨及5’-DFCR的C_max较单用升高14～21%，其他代谢物未受影响¹⁷⁾（外国人数据）。

16.7.2 その他

ヒト肝ミクロゾーム画分を用いてカペシタビン、5’-DFCR、5’-DFUR、5-FU及びFBALの薬物代謝酵素系（CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4）への影響をin vitroで検討した。その結果、カペシタビンは臨床上で推定される血漿中非結合型薬物濃度（約0.015mM、5.4μg/mL）の7倍に相当する濃度（0.1mM、約36μg/mL）では阻害は認められなかったが、130倍に相当する高濃度（2mM、約700μg/mL）においてCYP2C9、CYP2E1を50%近く阻害した。一方、代謝物については薬物代謝酵素系への直接的な阻害は認められなかった¹⁶⁾。
固形癌患者12名にカペシタビン1,250mg/m²を食後水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムを含む制酸剤と併用投与したとき、カペシタビン及び5’-DFCRのC_maxは単独投与時と比較して14～21%上昇したものの、その他の代謝物に影響は認められなかった¹⁷⁾（外国人データ）。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

〈不可手术或复发性乳腺癌〉

17.1.1日本早期Ⅱ期临床试验
在既往最多1种方案治疗的晚期或复发乳腺癌患者中开展本品试验（每日1,657mg/m²分2次，给药21日、停药7日）。22例有效性分析者客观缓解率45.5%（10/22）¹⁸⁾。不良反应19/23例（82.6%），主要为总胆红素升高10例（43.5%）、红细胞减少10例（43.5%）、皮肤色素沉着7例（30.4%）、LDH升高7例（30.4%）、白细胞减少7例（30.4%）等。

17.1.2日本后期Ⅱ期临床试验
在既往最多1种方案治疗的晚期或复发乳腺癌患者中开展本品试验（每日1,657mg/m²分2次，给药21日、停药7日）。46例有效性分析者客观缓解率28.3%（13/46）¹⁹⁾。不良反应50/50例（100.0%），主要为手足综合征33例（66.0%）、红细胞减少26例（52.0%）、白细胞减少25例（50.0%）、淋巴细胞减少25例（50.0%）、粒细胞减少19例（38.0%）、胆红素升高17例（34.0%）等。

17.1.3日本后期Ⅱ期临床试验
对多西他赛无效的晚期或复发乳腺癌患者开展本品试验（每日1,657mg/m²分2次，给药21日、停药7日）。55例有效性分析者客观缓解率20.0%（11/55）²⁰⁾。不良反应58/60例（96.7%），主要为手足综合征36例（60.0%）、AST升高29例（48.3%）、淋巴细胞减少26例（43.3%）、LDH升高26例（43.3%）、红细胞减少25例（41.7%）、食欲不振24例（40.0%）、恶心22例（36.7%）、Al-P升高18例（30.0%）、白细胞减少18例（30.0%）、胆红素升高18例（30.0%）、粒细胞减少18例（30.0%）等。

17.1.4日本Ⅱ期临床试验
对紫杉烷类（紫杉醇或多西他赛）无效的晚期或复发乳腺癌患者开展本品试验（每日2,500mg/m²分2次，给药14日、停药7日）。32例有效性分析者客观缓解率21.9%（7/32）²¹⁾。不良反应35/35例（100.0%），主要为手足综合征29例（82.9%）、恶心19例（54.3%）、食欲不振18例（51.4%）、口腔炎16例（45.7%）、腹泻14例（40.0%）、呕吐11例（31.4%）等。

17.1.5国外Ⅱ期临床试验
对紫杉醇无效的晚期或复发乳腺癌患者开展本品试验（每日2,510mg/m²分2次，给药14日、停药7日）。135例有效性分析者客观缓解率20.0%（27/135）²²⁾^,²³⁾。不良反应150/162例（92.6%），主要为手足综合征91例（56.2%）、腹泻88例（54.3%）、恶心84例（51.9%）、呕吐60例（37.0%）、疲劳59例（36.4%）等。

17.1.6国外Ⅱ期临床试验
对紫杉醇或多西他赛无效的晚期或复发乳腺癌患者开展本品试验（每日2,510mg/m²分2次，给药14日、停药7日）。69例有效性分析者客观缓解率24.6%（17/69）²⁴⁾。不良反应66/74例（89.2%），主要为手足综合征46例（62.2%）、腹泻43例（58.1%）、恶心41例（55.4%）、呕吐27例（36.5%）、口腔炎25例（33.8%）等。

〈手術不能又は再発乳癌〉

17.1.1 国内前期第Ⅱ相臨床試験
前治療1レジメンまでの進行・再発乳癌患者に本剤を投与する試験を実施した（1日1,657mg/m²を2回に分割、21日間投与・7日間休薬）。有効性解析対象例22例に対する奏効率は45.5%（10/22）であった¹⁸⁾。副作用は19/23例（82.6%）に発現した。主な副作用は、総ビリルビン上昇10例（43.5%）、赤血球減少10例（43.5%）、皮膚色素沈着7例（30.4%）、LDH上昇7例（30.4%）、白血球減少7例（30.4%）等であった。

17.1.2 国内後期第Ⅱ相臨床試験
前治療1レジメンまでの進行・再発乳癌患者に本剤を投与する試験を実施した（1日1,657mg/m²を2回に分割、21日間投与・7日間休薬）。有効性解析対象例46例に対する奏効率は28.3%（13/46）であった¹⁹⁾。副作用は50/50例（100.0%）に発現した。主な副作用は、手足症候群33例（66.0%）、赤血球減少26例（52.0%）、白血球減少25例（50.0%）、リンパ球減少25例（50.0%）、顆粒球減少19例（38.0%）、ビリルビン値上昇17例（34.0%）等であった。

17.1.3 国内後期第Ⅱ相臨床試験
ドセタキセル無効の進行・再発乳癌患者に本剤を投与する試験を実施した（1日1,657mg/m²を2回に分割、21日間投与・7日間休薬）。有効性解析対象例55例に対する奏効率は20.0%（11/55）であった²⁰⁾。副作用は58/60例（96.7%）に発現した。主な副作用は、手足症候群36例（60.0%）、AST上昇29例（48.3%）、リンパ球減少26例（43.3%）、LDH上昇26例（43.3%）、赤血球減少25例（41.7%）、食欲不振24例（40.0%）、悪心22例（36.7%）、Al-P上昇18例（30.0%）、白血球減少18例（30.0%）、ビリルビン値上昇18例（30.0%）、顆粒球減少18例（30.0%）等であった。

17.1.4 国内第Ⅱ相臨床試験
タキサン系薬剤（パクリタキセル又はドセタキセル）無効の進行・再発乳癌患者に本剤を投与する試験を実施した（1日2,500mg/m²を2回に分割、14日間投与・7日間休薬）。有効性解析対象例32例に対する奏効率は21.9%（7/32）であった²¹⁾。副作用は35/35例（100.0%）に発現した。主な副作用は、手足症候群29例（82.9%）、悪心19例（54.3%）、食欲不振18例（51.4%）、口内炎16例（45.7%）、下痢14例（40.0%）、嘔吐11例（31.4%）等であった。

17.1.5 海外第Ⅱ相臨床試験
パクリタキセル無効の進行・再発乳癌患者に本剤を投与する試験を実施した（1日2,510mg/m²を2回に分割、14日間投与・7日間休薬）。有効性解析対象例135例に対する奏効率は20.0%（27/135）であった²²⁾^,²³⁾。副作用は150/162例（92.6%）に発現した。主な副作用は、手足症候群91例（56.2%）、下痢88例（54.3%）、悪心84例（51.9%）、嘔吐60例（37.0%）、疲労59例（36.4%）等であった。

17.1.6 海外第Ⅱ相臨床試験
パクリタキセル又はドセタキセル無効の進行・再発乳癌患者に本剤を投与する試験を実施した（1日2,510mg/m²を2回に分割、14日間投与・7日間休薬）。有効性解析対象例69例に対する奏効率は24.6%（17/69）であった²⁴⁾。副作用は66/74例（89.2%）に発現した。主な副作用は、手足症候群46例（62.2%）、下痢43例（58.1%）、悪心41例（55.4%）、嘔吐27例（36.5%）、口内炎25例（33.8%）等であった。

〈结肠癌术后辅助化疗〉

17.1.7国外Ⅲ期临床试验
对已外科切除的Dukes C结肠癌1,987例进行氟尿嘧啶／亚叶酸（5-FU/LV，Mayo方案^注1））或本品单药试验（本品1,250mg/m²，每日2次，给药14日、停药7日）。无病生存期、无复发生存期及总生存期均证实本品对5-FU/LV非劣效²⁵⁾^,²⁶⁾。
本品不良反应868/995例（87.2%），主要为手足综合征594例（59.7%）、腹泻458例（46.0%）、恶心326例（32.8%）等（截止2004年4月1日）。
注1）本试验5-FU/LV用法用量与日本获批的左亚叶酸／氟尿嘧啶及左亚叶酸／氟尿嘧啶持续静脉输注联合方案不同。

17.1.8国外Ⅲ期临床试验
对已外科切除的Dukes C结肠癌1,886例，进行氟尿嘧啶／亚叶酸（5-FU/LV，Mayo方案^注1）或Roswell Park方案）与XELOX（本品合用奥沙利铂）比较试验（本品1,000mg/m²，每日2次，给药14日、停药7日）。证实XELOX无病生存期优于5-FU/LV²⁷⁾。
XELOX不良反应921/938例（98%），主要为神经毒性730例（78%）、恶心618例（66%）、腹泻564例（60%）、呕吐406例（43%）、疲劳325例（35%）、手足综合征273例（29%）等²⁸⁾。

〈結腸癌における術後補助化学療法〉

17.1.7 海外第Ⅲ相臨床試験
外科的切除が実施されたDukes Cの結腸癌患者（1,987例）を対象に、フルオロウラシル・ホリナート療法（5-FU/LV療法、Mayoレジメン^注1））又は本剤を単独投与する試験を実施した（本剤：1,250mg/m² 1日2回、14日間投与・7日間休薬）。その結果、無病生存期間、無再発生存期間、全生存期間において、本剤の5-FU/LV療法に対する非劣性が確認された²⁵⁾^,²⁶⁾。
副作用は本剤群では868/995例（87.2%）に発現した。主な副作用は、手足症候群594例（59.7%）、下痢458例（46.0%）、悪心326例（32.8%）等であった（カットオフ日：2004年4月1日）。
注1）本試験における5-FU/LV療法は国内で承認されているレボホリナート・フルオロウラシル療法及びレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法の用法・用量とは異なる。

17.1.8 海外第Ⅲ相臨床試験
外科的切除が実施されたDukes Cの結腸癌患者（1,886例）を対象に、フルオロウラシル・ホリナート療法（5-FU/LV療法、Mayoレジメン^注1）又はRoswell Parkレジメン）又はXELOX療法（本剤とオキサリプラチン併用）を行う試験を実施した（本剤：1,000mg/m² 1日2回、14日間投与・7日間休薬）。その結果、無病生存期間においてXELOX療法の5-FU/LV療法に対する優越性が確認された²⁷⁾。
副作用はXELOX療法では921/938例（98%）に発現した。主な副作用は、神経毒性730例（78%）、悪心618例（66%）、下痢564例（60%）、嘔吐406例（43%）、疲労325例（35%）、手足症候群273例（29%）等であった²⁸⁾。

〈不可根治切除的晚期或复发性结直肠癌〉

17.1.9日本Ⅰ/Ⅱ期临床试验
晚期转移性结直肠癌患者进行XELOX（本品及奥沙利铂）或XELOX＋BV（加贝伐珠单抗）试验（本品1,000mg/m²，每日2次，给药14日、停药7日）。XELOX缓解率66.7%（4/6），XELOX＋BV为71.9%（41/57）。XELOX＋BV的PFS中位数336.0日（95%置信区间293-380日）。不良反应分别为XELOX 6/6例（100.0%）和XELOX＋BV 58/58例（100.0%）。XELOX主要为恶心6例（100.0%）、外周感觉神经病变6例（100.0%）、食欲不振5例（83.3%）、腹泻4例（66.7%）、手足综合征4例（66.7%）、疲劳4例（66.7%）、皮疹3例（50.0%）、中性粒细胞计数减少3例（50.0%）、呃逆3例（50.0%）等；XELOX＋BV主要为外周感觉神经病变54例（93.1%）、食欲不振50例（86.2%）、疲劳48例（82.8%）、手足综合征44例（75.9%）、恶心43例（74.1%）、色素沉着障碍34例（58.6%）、腹泻32例（55.2%）、口腔炎31例（53.4%）、中性粒细胞计数减少29例（50.0%）等。［7.4］

17.1.10国外Ⅲ期临床试验

2,035例转移性结直肠癌患者进行奥沙利铂／氟尿嘧啶／亚叶酸（FOLFOX4）、FOLFOX4＋安慰剂P、FOLFOX4＋贝伐珠单抗BV、XELOX、XELOX＋P或XELOX＋BV试验（本品1,000mg/m²，每日2次，给药14日、停药7日）。主要终点PFS，次要终点OS。主要及次要分析均显示XELOX对FOLFOX4非劣效。

XELOX对FOLFOX4非劣效分析结果
注2）PFS截止2006年1月31日，OS截止2007年1月31日注3）分析人群939例注4）分析人群622例
主要分析
评价^注2）项目	FOLFOX4/FOLFOX4＋P/FOLFOX4＋BV （N＝937）	XELOX/XELOX＋P/ XELOX＋BV （N＝967）	风险比（97.5%CI）
评价^注2）项目	中位数（日）	中位数（日）	风险比（97.5%CI）
PFS	259.0	241.0	1.05（0.94；1.18）
OS	594.0^注3）	600.0	1.00（0.88；1.13）
次要分析
评价^注2）项目	FOLFOX4/FOLFOX4 ＋P（N＝620）	XELOX/XELOX＋P （N＝630）	风险比（97.5%CI）
评价^注2）项目	中位数（日）	中位数（日）	风险比（97.5%CI）
PFS	241.0	220.0	1.06（0.92；1.22）
OS	565.0^注4）	572.0	1.01（0.87；1.17）

主要分析显示化疗＋BV优于化疗（FOLFOX4＋P／XELOX＋P），次要分析显示XELOX＋BV优于XELOX。

化疗＋BV对化疗及XELOX＋BV对XELOX的优效分析结果
主要分析
评价^注2）项目	FOLFOX4＋P/XELOX ＋P（N＝701）	FOLFOX4＋BV/XELOX ＋BV（N＝699）	风险比 P值（Log-rank检验）
评价^注2）项目	中位数（日）	中位数（日）	风险比 P值（Log-rank检验）
PFS	244.0	285.0	0.83 P＝0.0023
OS	606.0	646.0	0.89 P＝0.0769
次要分析
评价^注2）项目	XELOX＋P （N＝350）	XELOX＋BV （N＝350）	风险比 P值（Log-rank检验）
评价^注2）项目	中位数（日）	中位数（日）	风险比 P值（Log-rank检验）
PFS	225.0	282.0	0.77 P＝0.0026
OS	584.0	650.0	0.84 P＝0.0698

不良反应：XELOX（含XELOX＋P）642/655例（98.0%），XELOX＋BV 349/353例（98.9%）。XELOX主要为腹泻414例（63.2%）、恶心395例（60.3%）、呕吐262例（40.0%）、感觉异常240例（36.6%）、疲劳238例（36.3%）、手足综合征198例（30.2%）；XELOX＋BV主要为恶心226例（64.0%）、腹泻220例（62.3%）、呕吐157例（44.5%）、手足综合征139例（39.4%）、感觉异常131例（37.1%）、疲劳127例（36.0%）等（截止2006年1月31日）。［7.4］

17.1.11国外Ⅲ期临床试验

627例既往接受伊立替康／氟尿嘧啶／亚叶酸治疗的转移性结直肠癌患者，比较奥沙利铂／氟尿嘧啶／亚叶酸（FOLFOX4）与XELOX（本品1,000mg/m²，每日2次，给药14日、停药7日）。主要终点PFS、次要终点OS，显示XELOX对FOLFOX4非劣效。

XELOX对FOLFOX4非劣效分析结果
注5）PFS截止2006年8月31日，OS截止2007年2月28日注6）分析人群252例
评价^注5）项目	FOLFOX4 （N＝252）	XELOX （N＝251）	风险比（95%CI）
评价^注5）项目	中位数（日）	中位数（日）	风险比（95%CI）
PFS	168.0	154.0	1.03（0.87；1.24）
OS	402.0	393.0^注6）	1.05（0.88；1.27）

XELOX不良反应302/311例（97.1%），主要为恶心181例（58.2%）、腹泻169例（54.3%）、呕吐131例（42.1%）、疲劳113例（36.3%）、感觉异常103例（33.1%）等（截止2006年8月31日）。［7.4］

〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉

17.1.9 国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験
進行・転移性結腸・直腸癌患者を対象にXELOX療法（本剤とオキサリプラチン併用）、XELOX＋BV療法（XELOX療法とベバシズマブ併用）を行う試験を実施した（本剤：1,000mg/m² 1日2回、14日間投与・7日間休薬）。進行・転移性結腸・直腸癌患者に対するXELOX療法の奏効率は66.7%（4/6）であり、XELOX＋BV療法の奏効率は71.9%（41/57）であった。また、XELOX＋BV療法の無増悪生存期間（PFS）の中央値は336.0日（95%信頼区間：293-380日）であった。副作用はXELOX療法では6/6例（100.0%）、XELOX＋BV療法では58/58例（100.0%）に発現した。主な副作用は、XELOX療法では悪心6例（100.0%）、末梢性感覚ニューロパシー6例（100.0%）、食欲不振5例（83.3%）、下痢4例（66.7%）、手足症候群4例（66.7%）、疲労4例（66.7%）、発疹3例（50.0%）、好中球数減少3例（50.0%）、しゃっくり3例（50.0%）等であり、XELOX + BV療法では末梢性感覚ニューロパシー54例（93.1%）、食欲不振50例（86.2%）、疲労48例（82.8%）、手足症候群44例（75.9%）、悪心43例（74.1%）、色素沈着障害34例（58.6%）、下痢32例（55.2%）、口内炎31例（53.4%）、好中球数減少29例（50.0%）等であった。［7.4］

17.1.10 海外第Ⅲ相臨床試験

転移性結腸・直腸癌患者2,035例を対象に、オキサリプラチン・フルオロウラシル・ホリナート療法（FOLFOX4療法）、FOLFOX4療法＋プラセボ（P）、FOLFOX4＋ベバシズマブ（BV）療法、XELOX療法、XELOX療法＋P、XELOX＋BV療法を行う試験を実施した（本剤：1,000mg/m² 1日2回、14日間投与・7日間休薬）。無増悪生存期間（PFS）を主要評価項目、全生存期間（OS）を副次的評価項目とした。その結果、FOLFOX4療法に対するXELOX療法の非劣性が主要解析及び副次的解析で認められた。

FOLFOX4療法に対するXELOX療法の非劣性解析結果
注2）PFSカットオフ日：2006年1月31日、OSカットオフ日：2007年1月31日注3）解析対象集団の例数は939例注4）解析対象集団の例数は622例
主　要　解　析
評価^注2）項目	FOLFOX4/FOLFOX4＋P/FOLFOX4＋BV （N＝937）	XELOX/XELOX＋P/ XELOX＋BV （N＝967）	ハザード比（97.5%CI）
評価^注2）項目	中央値（日）	中央値（日）	ハザード比（97.5%CI）
PFS	259.0	241.0	1.05（0.94；1.18）
OS	594.0^注3）	600.0	1.00（0.88；1.13）
副　次　的　解　析
評価^注2）項目	FOLFOX4/FOLFOX4 ＋P（N＝620）	XELOX/XELOX＋P （N＝630）	ハザード比（97.5%CI）
評価^注2）項目	中央値（日）	中央値（日）	ハザード比（97.5%CI）
PFS	241.0	220.0	1.06（0.92；1.22）
OS	565.0^注4）	572.0	1.01（0.87；1.17）

また、化学療法（FOLFOX4＋P/XELOX＋P）に対する化学療法＋BV療法の優越性が主要解析で認められ、XELOX療法に対するXELOX＋BV療法の優越性が副次的解析で認められた。

化学療法に対する化学療法＋BV療法及びXELOX療法に対するXELOX＋BV療法の優越性解析結果
主　要　解　析
評価^注2）項目	FOLFOX4＋P/XELOX ＋P（N＝701）	FOLFOX4＋BV/XELOX ＋BV（N＝699）	ハザード比 P値（log-rank test）
評価^注2）項目	中央値（日）	中央値（日）	ハザード比 P値（log-rank test）
PFS	244.0	285.0	0.83 P＝0.0023
OS	606.0	646.0	0.89 P＝0.0769
副　次　的　解　析
評価^注2）項目	XELOX＋P （N＝350）	XELOX＋BV （N＝350）	ハザード比 P値（log-rank test）
評価^注2）項目	中央値（日）	中央値（日）	ハザード比 P値（log-rank test）
PFS	225.0	282.0	0.77 P＝0.0026
OS	584.0	650.0	0.84 P＝0.0698

副作用はXELOX療法（XELOX療法、XELOX療法＋P）では642/655例（98.0%）、XELOX＋BV療法では349/353例（98.9%）に発現した。主な副作用は、XELOX療法では下痢414例（63.2%）、悪心395例（60.3%）、嘔吐262例（40.0%）、錯感覚240例（36.6%）、疲労238例（36.3%）、手足症候群198例（30.2%）等であり、XELOX＋BV療法では悪心226例（64.0%）、下痢220例（62.3%）、嘔吐157例（44.5%）、手足症候群139例（39.4%）、錯感覚131例（37.1%）、疲労127例（36.0%）等であった（カットオフ日：2006年1月31日）。［7.4］

17.1.11 海外第Ⅲ相臨床試験

イリノテカン・フルオロウラシル・ホリナート療法の治療歴がある転移性結腸・直腸癌患者627例を対象に、オキサリプラチン・フルオロウラシル・ホリナート療法（FOLFOX4療法）とXELOX療法を比較する試験を実施した（本剤：1,000mg/m² 1日2回、14日間投与・7日間休薬）。無増悪生存期間（PFS）を主要評価項目、全生存期間（OS）を副次的評価項目とした。その結果、FOLFOX4療法に対するXELOX療法の非劣性が認められた。

FOLFOX4療法に対するXELOX療法の非劣性解析結果
注5）PFSカットオフ日：2006年8月31日、OSカットオフ日：2007年2月28日注6）解析対象集団の例数は252例
評価^注5）項目	FOLFOX4 （N＝252）	XELOX （N＝251）	ハザード比（95%CI）
評価^注5）項目	中央値（日）	中央値（日）	ハザード比（95%CI）
PFS	168.0	154.0	1.03（0.87；1.24）
OS	402.0	393.0^注6）	1.05（0.88；1.27）

副作用はXELOX療法では302/311例（97.1%）に発現した。主な副作用は、悪心181例（58.2%）、下痢169例（54.3%）、嘔吐131例（42.1%）、疲労113例（36.3%）、錯感覚103例（33.1%）等であった（カットオフ日：2006年8月31日）。［7.4］

〈胃癌术后辅助化疗〉

17.1.12国外Ⅲ期临床试验
1,035例已手术切除Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者，比较观察随访与XELOX（本品合用奥沙利铂，本品1,000mg/m²，每日2次，给药14日、停药7日）。主要终点无病生存期，次要终点总生存期，证实XELOX优于观察随访²⁹⁾^,³⁰⁾。

无病生存期Kaplan-Meier曲线

截止2010年9月24日

总生存期Kaplan-Meier曲线

截止2012年11月22日

XELOX不良反应488/496例（98.4%），主要为恶心326例（65.7%）、中性粒细胞减少症300例（60.5%）、食欲减退292例（58.9%）、外周神经病变276例（55.6%）、腹泻230例（46.4%）、呕吐189例（38.1%）、疲劳152例（30.6%）等（截止2010年9月24日）。［7.5］

〈胃癌における術後補助化学療法〉

17.1.12 海外第Ⅲ相臨床試験
外科的切除が実施されたStageⅡ/Ⅲの胃癌患者（1,035例）を対象に、経過観察とXELOX療法（本剤とオキサリプラチン併用）を比較する試験を実施した（本剤：1,000mg/m² 1日2回、14日間投与・7日間休薬）。無病生存期間を主要評価項目、全生存期間を副次的評価項目とした。その結果、経過観察に対するXELOX療法の優越性が認められた²⁹⁾^,³⁰⁾。

無病生存期間のKaplan-Meier曲線

カットオフ日：2010年9月24日

全生存期間のKaplan-Meier曲線

カットオフ日：2012年11月22日

副作用はXELOX療法では488/496例（98.4%）に発現した。主な副作用は、悪心326例（65.7%）、好中球減少症300例（60.5%）、食欲減退292例（58.9%）、末梢性ニューロパチー276例（55.6%）、下痢230例（46.4%）、嘔吐189例（38.1%）、疲労152例（30.6%）等であった（カットオフ日：2010年9月24日）。［7.5］

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

本品以原形经消化道吸收，在肝脏由羧酸酯酶代谢为5’-DFCR，再主要由肝脏及肿瘤组织胞苷脱氨酶转为5’-DFUR，继而由肿瘤组织高水平胸苷磷酸化酶转为活性5-FU，发挥抗肿瘤作用³¹⁾。5-FU代谢为FdUMP，与胸苷酸合成酶及5,10-亚甲基四氢叶酸形成无活性复合物，抑制胸苷酸合成进而抑制DNA合成。5-FU亦代谢为FUTP，代替UTP掺入RNA形成F-RNA，认为会损害核糖体RNA及信使RNA功能³²⁾。

本薬は消化管より未変化体のまま吸収され、肝臓でカルボキシルエステラーゼにより5’-DFCRに代謝される。次に主として肝臓や腫瘍組織に存在するシチジンデアミナーゼにより5’-DFURに変換される。更に、腫瘍組織に高レベルで存在するチミジンホスホリラーゼにより活性体である5-FUに変換され抗腫瘍効果を発揮する³¹⁾。5-FUはFdUMPに代謝され、チミジル酸合成酵素及び5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸と不活性複合体を形成する。その結果チミジル酸合成を抑制することにより、DNA合成を阻害する。また、5-FUはFUTPに代謝され、UTPの代わりにRNAに取り込まれてF-RNAを生成し、リボソームRNA及びメッセンジャーRNAの機能を障害すると考えられている³²⁾。

18.2 抗肿瘤效果

18.2 抗腫瘍効果

对可移植人乳腺癌ZR-75-1、MCF-7、MAXF401、MX-1，结肠癌CXF280、HCT116、LoVo、COLO205及胃癌MKN28、MKN45、GXF97荷瘤裸鼠具有抗肿瘤效果³³⁾，与其他抗肿瘤药合用可增强效果³⁴⁾^,³⁵⁾。

可移植性ヒト乳癌（ZR-75-1、MCF-7、MAXF401、MX-1）、ヒト結腸癌（CXF280、HCT116、LoVo、COLO205）及びヒト胃癌（MKN28、MKN45、GXF97）担癌ヌードマウスに対して抗腫瘍効果が認められた³³⁾。また、他の抗悪性腫瘍剤との併用により、抗腫瘍効果の増強が認められた³⁴⁾^,³⁵⁾。