クレナフィン爪外用液10％

中文名称：艾氟康唑甲用外用液10%（Clenafin）

英文名称：CLENAFIN Topical Solution

药品说明书

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

既往对本品成分有过敏史的患者

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Clenafin甲用外用液10％

クレナフィン爪外用液10％

有效成分	每1g中含艾氟康唑100mg
辅料	十甲基环五硅氧烷、己二酸二异丙酯、乳酸烷基酯（C12-C15）、二丁基羟基甲苯、无水枸橼酸、依地酸钠水合物、乙醇

有効成分	1g中エフィナコナゾール100mg
添加剤	デカメチルシクロペンタシロキサン、アジピン酸ジイソプロピル、乳酸アルキル（C12-C15）、ジブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、エデト酸ナトリウム水和物、エタノール

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Clenafin甲用外用液10％

クレナフィン爪外用液10％

剂型		外用液剂
外观		无色至微黄色澄明液体

剤形		外用液剤
外観		無色～微黄色澄明の液

4. 适应症

4. 効能又は効果

〈适用菌种〉

皮肤癣菌（毛癣菌属）

〈適応菌種〉

皮膚糸状菌（トリコフィトン属）

〈适应证〉

甲癣

〈適応症〉

爪白癬

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

5.1用于经直接镜检、培养等确诊为甲癣的患者。

5.1 直接鏡検又は培養等に基づき爪白癬であると確定診断された患者に使用すること。

5.2尚未确认本品用于重症患者的有效性和安全性。［17.1.1］,［17.1.2］

5.2 重症患者における本剤の有効性及び安全性は確認されていない。［17.1.1］,［17.1.2］

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

每日1次涂敷整个患甲。

1日1回罹患爪全体に塗布する。

7. 与用法用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

长期使用仍无改善时，应考虑停用，避免无目的长期使用（超过48周使用的有效性和安全性尚未确立）。

本剤を長期間使用しても改善が認められない場合は使用中止を考慮するなど、漫然と長期にわたって使用しないこと（48週を超えて使用した場合の有効性・安全性は確立していない）。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.5 孕妇

9.5 妊婦

对于孕妇或可能怀孕的女性，仅在判断治疗获益超过风险时使用。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应权衡治疗获益与母乳喂养获益，考虑继续或停止哺乳。动物实验（大鼠皮下给药）报告本品可进入乳汁¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット皮下投与）で乳汁中へ移行することが報告されている¹⁾。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未在日本国内开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	1%以上	0.10～不足1%
使用部位（给药部位）	皮炎、水疱	红斑、肿胀、疼痛、瘙痒、皮肤剥脱、感觉异常、甲板脱落、变色、湿疹
其他		鼻咽炎、头痛

	1%以上	0.10～1%未満
適用部位（投与部位）	皮膚炎、水疱	紅斑、腫脹、疼痛、そう痒、皮膚剥脱、異常感覚、爪甲脱落、変色、湿疹
その他		鼻咽頭炎、頭痛

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

应指导患者注意以下事项。

患者に対し、次の点に注意するよう指導すること。

本品为抗真菌药，在新甲长出前，不能恢复已经变色的指（趾）甲外观。因此，治疗需要相应时间（指、趾甲更新所需的时间）。

本剤は抗真菌薬のため、新しい爪が伸びてこない限り、一旦変色した爪所見を回復させるものではない。このため、治療には相応の期間（爪が生えかわるまでの期間）が必要になること。

甲癣病原菌存在于甲板及甲下皮肤，应充分涂敷整个指（趾）甲，包括与皮肤交界处，使药液到达这些部位，并擦去附着于周围皮肤的药液。

爪白癬の原因菌は爪甲及びその下の皮膚に存在するため、この部位に薬剤が行きわたるよう皮膚との境界部も含め爪全体に十分に塗布し、周囲の皮膚に付着した薬剤は拭き取ること。

使用部位周围有伤口时应谨慎使用。

適用部位周辺に傷口がある場合には注意して使用すること。

仅用于甲癣患甲，不得用于其他部位。

爪白癬の罹患爪以外には使用しないこと。

治疗期间，不要在患甲上使用化妆品等。

治療中の爪には化粧品等を使用しないこと。

不得作为眼科用药用于角膜或结膜。如不慎入眼，应立即用清水充分冲洗。

眼科用として角膜、結膜には使用しないこと。誤って眼に入った場合には、直ちによく水洗すること。

保存及使用时应远离火源。［20.3］

保存及び使用の際には火気を避けること。［20.3］

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

日本健康成人背部皮肤表面单次给予艾氟康唑56.9mg（贴敷48小时），最高血浆浓度为0.684±0.204ng/mL，达峰时间为22.4±4.9小时，未能计算消除半衰期²⁾。
此外，日本甲真菌病患者连续28天，每日睡前1次将本品涂敷于全部10个趾甲，甲内浓度为5,961±3,895μg/g。连续给药28天后的血浆浓度为1.350±1.226ng/mL³⁾^,⁴⁾。

日本人健康成人の背部皮膚表面にエフィナコナゾール56.9mgを単回投与（48時間貼付）したとき、最高血漿中濃度は0.684±0.204ng/mL、最高血漿中濃度到達時間は22.4±4.9時間、消失半減期は算出できなかった²⁾。
また、日本人爪真菌症患者を対象として、趾爪10個全てに本剤を1日1回就寝前に28日間塗布したところ、爪中濃度は5,961±3,895μg/gであった。28日間連日投与後の血漿中濃度は1.350±1.226ng/mLであった³⁾^,⁴⁾。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1国际多中心Ⅲ期试验

以870例感染面积为20～50%的甲真菌病患者（包括243例日本患者）为对象，开展随机双盲平行组比较试验，每日1次将本品或基质涂于感染趾甲，持续48周。第52周的完全治愈率如下，本品组与基质组两组比较的差异具有统计学意义⁵⁾^,⁶⁾^,⁷⁾。

第52周完全治愈率
完全治愈率：感染面积为0%，且达到真菌学治愈（KOH直接镜检及真菌培养均为阴性）的比例注1)p<0.001，按分析中心分层的Cochran-Mantel-Haenszel检验
	本品组	基质组	组间差［95%置信区间］
总体	17.8% （117/656例）	3.3% （7/214例）	14.6［10.8,18.3］%^注1)
日本	28.8% （53/184例）	11.9% （7/59例）	16.9［6.4,27.5］%

本品组不良反应发生率为7.5%（49/653例）。主要不良反应见于使用部位，包括皮炎3.4%（22/653例）、水疱1.8%（12/653例）、红斑0.8%（5/653例）、瘙痒及感觉异常各0.6%（4/653例），肿胀、疼痛及皮肤剥脱各0.5%（3/653例）等。［5.2］

17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

感染面積が20～50%の爪真菌症患者870例（日本人患者243例を含む）を対象に、本剤又は基剤を感染趾爪に1日1回48週間塗布する無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。52週目の完全治癒率は、以下のとおりであり、本剤群と基剤群との対比較において、統計学的に有意な差が認められた⁵⁾^,⁶⁾^,⁷⁾。

52週目の完全治癒率
完全治癒率：感染面積0%かつ真菌学的治癒（KOH直接鏡検と真菌培養検査がともに陰性）の割合注1) p<0.001,解析センターを層とするCochran-Mantel-Haenszel検定
	本剤群	基剤群	群間差［95%信頼区間］
全体	17.8% （117/656例）	3.3% （7/214例）	14.6［10.8,18.3］% ^注1)
日本	28.8% （53/184例）	11.9% （7/59例）	16.9［6.4,27.5］%

副作用発現頻度は本剤群で7.5%（49/653例）であった。主な副作用は適用部位にみられ、皮膚炎3.4%（22/653例）、水疱1.8%（12/653例）、紅斑0.8%（5/653例）、そう痒、異常感覚各0.6%（4/653例）、腫脹、疼痛、皮膚剥脱各0.5%（3/653例）等であった。［5.2］

17.1.2国外Ⅲ期试验

以781例感染面积为20～50%的甲真菌病患者为对象，开展随机双盲平行组比较试验，每日1次将本品或基质涂于感染趾甲，持续48周。第52周的完全治愈率如下，本品组与基质组两组比较的差异具有统计学意义⁶⁾^,⁷⁾。

第52周完全治愈率
完全治愈率：感染面积为0%，且达到真菌学治愈（KOH直接镜检及真菌培养均为阴性）的比例注2)p<0.001，按分析中心分层的Cochran-Mantel-Haenszel检验
本品组	基质组	组间差［95%置信区间］
15.2% （88/580例）	5.5% （11/201例）	9.7［5.4,14.0］%^注2)

本品组不良反应发生率为5.1%（29/574例）。主要不良反应见于使用部位，包括水疱1.0%（6/574例），皮炎、红斑、肿胀、疼痛及皮肤剥脱各0.7%（4/574例），瘙痒、感觉异常及甲板脱落各0.5%（3/574例）等。［5.2］

17.1.2 海外第Ⅲ相試験

感染面積が20～50%の爪真菌症患者781例を対象に、本剤又は基剤を感染趾爪に1日1回48週間塗布する無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。52週目の完全治癒率は、以下のとおりであり、本剤群と基剤群との対比較において、統計学的に有意な差が認められた⁶⁾^,⁷⁾。

52週目の完全治癒率
完全治癒率：感染面積0%かつ真菌学的治癒（KOH直接鏡検と真菌培養検査がともに陰性）の割合注2) p<0.001,解析センターを層とするCochran-Mantel-Haenszel検定
本剤群	基剤群	群間差［95%信頼区間］
15.2% （88/580例）	5.5% （11/201例）	9.7［5.4,14.0］% ^注2)

副作用発現頻度は本剤群で5.1%（29/574例）であった。主な副作用は適用部位にみられ、水疱1.0%（6/574例）、皮膚炎、紅斑、腫脹、疼痛、皮膚剥脱各0.7%（4/574例）、そう痒、異常感覚、爪甲脱落各0.5%（3/574例）等であった。［5.2］

17.3 其他

17.3 その他

17.3.1皮肤刺激性

在日本健康成人中开展斑贴试验，评价涂药局部的皮肤刺激性，结果观察到轻度皮肤刺激²⁾。
此外，在国外健康成人中评价接触致敏性，未见诱导接触致敏⁸⁾。

17.3.1 皮膚刺激性

日本人健康成人を対象としたパッチテストで塗布局所の皮膚刺激性を検討した結果、軽度な皮膚刺激性がみられた²⁾。
また、外国人健康成人を対象として接触感作性を検討した結果、接触感作の誘導はみられなかった⁸⁾。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

艾氟康唑通过抑制真菌细胞膜麦角固醇生物合成途径中羊毛甾醇14位甲基的去甲基化反应，发挥抗真菌作用⁹⁾。

エフィナコナゾールは、真菌細胞膜のエルゴステロール生合成経路上におけるラノステロールの14位メチル基の脱メチル化反応を阻害し、抗真菌作用を発揮する⁹⁾。

18.2 抗真菌作用

18.2.1抗真菌活性

艾氟康唑对Trichophyton rubrum及Trichophyton mentagrophytes表现出抗真菌活性¹⁰⁾（in vitro）。

菌种	菌株数	MIC₅₀/MIC₉₀（μg/mL）（最小值～最大值）
T.rubrum	130	0.002/0.008 （0.001～0.015）
T.mentagrophytes	129	0.004/0.015 （0.001～0.03）

此外，对上述以外的Trichophyton属皮肤癣菌也表现出抗真菌活性（MIC：0.0039～0.063μg/mL）。

18.2.1 抗真菌活性

エフィナコナゾールはTrichophyton rubrumやTrichophyton mentagrophytesに対して抗真菌活性を示した¹⁰⁾（in vitro）。

菌種	株数	MIC₅₀/MIC₉₀（μg/mL）（最小～最大）
T.rubrum	130	0.002/0.008 （0.001～0.015）
T.mentagrophytes	129	0.004/0.015 （0.001～0.03）

また、上記以外のTrichophyton属の皮膚糸状菌に対しても抗真菌活性を示した（MIC：0.0039～0.063μg/mL）。

18.2.2对实验性甲癣的作用

T.mentagrophytes所致豚鼠甲癣模型中，采用艾氟康唑10%液剂每日1次、连续4周反复涂甲，与感染未处理对照组相比，甲内菌数显著减少¹¹⁾。

18.2.2 実験的爪白癬に対する作用

T.mentagrophytesによるモルモット爪白癬モデルに、エフィナコナゾ－ル10%液剤を1日1回4週間反復爪塗布したところ、感染無処置対照群に比べて有意な爪中菌数の減少を示した¹¹⁾。

18.3 甲内的抗真菌活性作用

18.3 爪における抗真菌活性作用

18.3.1甲内及甲板下的抗真菌活性

在采用人甲的in vitro试验中，对在甲内及甲板下增殖的T.rubrum，从甲上表面涂药后，菌数显著减少⁴⁾^,¹¹⁾。

18.3.1 爪中及び爪甲下での抗真菌活性

ヒト爪を用いたin vitro試験において、爪中や爪甲下で増殖するT.rubrumに対して、爪上面への塗布により有意な菌数の減少を示した⁴⁾^,¹¹⁾。

18.3.2角蛋白亲和性

评价艾氟康唑对甲主要成分角蛋白的亲和性，吸附率为添加量的85.7%，解离率为吸附量的46.0%。
而采用相同方法评价的盐酸阿莫罗芬、环吡酮胺、盐酸特比萘芬及伊曲康唑，吸附率为98.1～99.5%，解离率为1.7～6.9%¹¹⁾^,¹²⁾（in vitro）。

18.3.2 ケラチン親和性

爪の主成分であるケラチンに対するエフィナコナゾールの親和性を検討した結果、吸着率は添加量に対し85.7%、遊離率は吸着量に対し46.0%であった。
一方、同様の方法で検討したアモロルフィン塩酸塩、シクロピロクスオラミン、テルビナフィン塩酸塩及びイトラコナゾールの吸着率は98.1～99.5%、遊離率は1.7～6.9%であった¹¹⁾^,¹²⁾（in vitro）。