クレストールOD錠5mg

急性肝炎、慢性肝炎急性加重、肝硬化、肝癌、黄疸［9.3.1］,［9.3.2］,［16.6.2］

急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸［9.3.1］,［9.3.2］,［16.6.2］

重症肌无力（眼肌型、全身型）可能加重或复发。［11.1.4］

重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある。［11.1.4］

仅在判断治疗上确有必要时，才可将本品与贝特类药物合用。合用易发生伴肾功能急剧恶化的横纹肌溶解症。不得不合用时，应定期检查肾功能等；如出现自觉症状（肌痛、无力感）、CK升高、血及尿肌红蛋白升高，以及血清肌酐升高等肾功能恶化表现，应立即停药。［10.2］

本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。［10.2］

横纹肌溶解症报告病例多为肾功能障碍患者，且横纹肌溶解症可能伴随肾功能急剧恶化。［7.1］,［7.2］,［16.6.3］

横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能悪化があらわれることがある。［7.1］,［7.2］,［16.6.3］

本品血药浓度可能升高。［7.1］,［7.2］,［16.6.3］

本剤の血中濃度が高くなるおそれがある。［7.1］,［7.2］,［16.6.3］

不得用药。这些患者的本品血药浓度可能升高，且本品主要分布于肝脏并发挥作用，可能加重肝功能障碍。［2.2］,［16.6.2］

投与しないこと。これらの患者では、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。また、本剤は主に肝臓に分布して作用するので、肝障害を悪化させるおそれがある。［2.2］,［16.6.2］

本品主要分布于肝脏并发挥作用，肝功能障碍或有其既往史者可能出现肝功能恶化。尤其有报告指出，Child-Pugh评分8～9的患者血浆浓度高于其他患者。［2.2］,［16.6.2］

本剤は主に肝臓に分布して作用するので、肝障害又はその既往歴のある患者では、肝障害を悪化させるおそれがある。特に、Child-Pughスコアが8～9の患者では、血漿中濃度が他に比べて高かったとの報告がある。［2.2］,［16.6.2］

可能发生以肌痛、无力感、CK升高、血及尿肌红蛋白升高为特征的横纹肌溶解症，并出现急性肾损伤等严重肾功能障碍。出现此类情况应立即停药。

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止すること。

出现广泛肌痛、严重无力感或CK显著升高时，应停药。

広範な筋肉痛、高度な脱力感や著明なCKの上昇があらわれた場合には投与を中止すること。

可能发生以近端肌无力、CK升高、不伴炎症的肌纤维坏死、抗HMG-CoA还原酶（HMGCR）抗体阳性等为特征的免疫介导性坏死性肌病，已有停药后仍持续存在的报告，应充分观察患者状态。也有给予免疫抑制剂后改善的报告。

近位筋脱力、CK高値、炎症を伴わない筋線維の壊死、抗HMG-CoA還元酵素（HMGCR）抗体陽性等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること。なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある。

可能发生或加重重症肌无力（眼肌型、全身型）。［9.1.2］

重症筋無力症（眼筋型、全身型）が発症又は悪化することがある。［9.1.2］

可能出现肝炎、伴AST及ALT升高等的肝功能障碍、黄疸。［8.3］

肝炎、AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。［8.3］

［8.4］

［8.4］

可能出现包括血管性水肿在内的过敏症状。

血管性浮腫を含む過敏症状があらわれることがある。

即使已经长期给药，如出现发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常等，也应停药，并给予肾上腺皮质激素等适当处理。

長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

可能出现四肢感觉迟钝、麻木感等感觉障碍、疼痛或肌力下降等周围神经病变。

四肢の感覚鈍麻、しびれ感等の感覚障害、疼痛、あるいは筋力低下等の末梢神経障害があらわれることがある。

应避免将本品与其他药物一起分装在同一药袋中。［20.2］

本剤は一包化調剤を避けること。［20.2］

1. 14.2.1对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

1. 14.2.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 14.2.2本品置于舌上，经唾液浸润即可崩解，因此可不饮水服用，也可用水送服。

1. 14.2.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

6例健康成年男性空腹单次口服瑞舒伐他汀钙5mg后，血浆瑞舒伐他汀浓度于给药后5小时达到C_max，消除半衰期（t_1/2）为20.2±7.8小时。C_max及AUC_0-24h分别为3.56±1.35ng/mL及31.3±13.6ng·h/mL（均值±标准差）⁵⁾。
瑞舒伐他汀被认为具有线性药代动力学特征（国外受试者数据）⁶⁾。

健康成人男性6例にロスバスタチンカルシウムを5mgの用量で空腹時に単回経口投与したところ、血漿中ロスバスタチン濃度は投与後5時間にC_maxを示し、消失半減期（t_1/2）は20.2±7.8時間であった。また、C_max及びAUC_0-24hはそれぞれ3.56±1.35ng/mL及び31.3±13.6ng∙h/mLであった（平均値±標準偏差）⁵⁾ 。
なお、ロスバスタチンの体内動態は線形であると考えられている（外国人データ）⁶⁾ 。

健康成年男性分别空腹单次口服Crestor片5mg或Crestor口腔崩解片5mg各1片，采用交叉法比较药代动力学。对C_max及AUC对数均值之差进行90%置信区间统计分析，结果位于log（0.8）～log（1.25）范围内；Crestor口腔崩解片无论用水或不用水服用，均与Crestor片具有生物等效性⁷⁾。

依据《不同含量口服固体制剂生物等效性指南》（平成24年2月29日药食审查发0229第10号），Crestor口腔崩解片2.5mg与作为参比制剂的Crestor口腔崩解片5mg溶出行为相同，被视为具有生物等效性。

健康成人男性にクレストール錠5mg又はクレストールOD錠5mgそれぞれ1錠をクロスオーバー法にて空腹時に単回経口投与し、薬物動態を比較した。C_max及びAUCの対数の平均値の差について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.8）～log（1.25）の範囲内であり、クレストールOD錠は、水なしで服用又は水ありで服用した場合のいずれにおいてもクレストール錠と生物学的に同等であった⁷⁾ 。

クレストールOD錠2.5mgは、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性ガイドライン」（平成24年2月29日付 薬食審査発0229第10号）に基づき、クレストールOD錠5mgを標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。

6例健康成年男性连续7天空腹反复口服瑞舒伐他汀钙10及20mg，每日1次。给药后24小时血浆瑞舒伐他汀浓度逐渐上升，第3次给药时基本达到稳态⁸⁾。稳态AUC_0-24h为单次给药时的1.2倍，与基于单次给药结果预测的数值相当，因此认为反复给药不会产生超出预期的蓄积。日本受试者的C_max及AUC约为白人的2倍。

高胆固醇血症患者每日1次反复口服本品2.5～20mg，共6周，测定稳态血浆瑞舒伐他汀浓度⁹⁾。血浆瑞舒伐他汀浓度基本随剂量成比例增加，与健康成年男性数值（给药后10小时几何均值，10mg：4.06ng/mL，20mg：9.82ng/mL）基本相当。试验中比较日本人与白人结果，日本患者的稳态血浆瑞舒伐他汀浓度约为白人的2倍。

健康成人男性6例にロスバスタチンカルシウム10及び20mgを1日1回7日間、空腹時に反復経口投与したところ、投与後24時間の血漿中ロスバスタチン濃度は徐々に上昇し、反復投与3回目にはほぼ定常状態に到達した⁸⁾ 。定常状態におけるAUC_0-24hは単回投与時の1.2倍であり、その値は単回投与での結果からの予測値と同程度であった。したがって、反復投与による予想以上の蓄積性はないと考えられた。なお、日本人におけるC_max及びAUCは白人の約2倍であった。

高コレステロール血症患者に本剤2.5～20mgを1日1回6週間反復経口投与し、定常状態の血漿中ロスバスタチン濃度を測定した⁹⁾ 。高コレステロール血症患者の血漿中ロスバスタチン濃度は用量にほぼ比例して増加し、健康成人男性での値（投与後10時間の幾何平均値、10mg：4.06ng/mL、20mg：9.82ng/mL）とほぼ同程度であった。なお、本試験で日本人と白人の結果を比較したところ、日本人における定常状態の血漿中ロスバスタチン濃度は白人の約2倍であった。

21例国外健康成人采用交叉法，连续14天每日1次，于上午7时或下午6时口服瑞舒伐他汀钙10mg。两个给药时间的血浆瑞舒伐他汀浓度变化相似，认为本品药代动力学不受给药时间影响¹⁰⁾。

外国人健康成人21例にロスバスタチンカルシウム10mgをクロスオーバー法で1日1回14日間、午前7時あるいは午後6時に経口投与したところ、血漿中ロスバスタチン濃度推移は両投与時間で同様であり、本剤の体内動態は投与時間の影響を受けないと考えられた¹⁰⁾ 。

10例健康成年男性瑞舒伐他汀生物利用度为29.0%（90%置信区间：24.1～34.9）¹¹⁾。静脉给药所得瑞舒伐他汀全身清除率及肾清除率分别为31.9及11.6L/h，认为本品主要经肝脏清除。

健康成人男性10例におけるロスバスタチンの生物学的利用率は29.0%（90%信頼区間：24.1～34.9）であった¹¹⁾ 。また、静脈内投与して得られたロスバスタチンの全身クリアランス及び腎クリアランスはそれぞれ31.9及び11.6L/hであり、ロスバスタチンは主に肝臓による消失を受けると考えられた。

20例国外健康成人采用交叉法，连续14天每日1次，于空腹（餐后3小时）或餐后口服瑞舒伐他汀钙10mg¹²⁾。餐后给药的吸收较空腹缓慢，C_max因进食降低20%。但餐后给药AUC_0-24h为空腹给药的94%，认为食物不影响本品吸收量。

外国人健康成人20例にロスバスタチンカルシウム10mgをクロスオーバー法で1日1回14日間、空腹時（食後3時間）あるいは食後に経口投与した¹²⁾ 。食後投与したときの本剤の吸収は空腹時に比べて緩やかであり、C_maxは食事によって20%低下した。しかし、食後投与時のAUC_0-24hは空腹時投与の94%であり、本剤の吸収量への食事の影響はないと考えられた。

国外年轻男性、老年男性、年轻女性及老年女性各8例，单次口服瑞舒伐他汀钙40mg（未获批剂量），男性的C_max及AUC_0-t分别为女性的82%及91%¹⁶⁾。年轻受试者的C_max及AUC_0-t分别为老年受试者的112%及106%，认为不存在具有临床意义的性别或年龄影响。

外国人の男性若年者、男性高齢者、女性若年者及び女性高齢者各8例にロスバスタチンカルシウム40mg（承認外用量）を単回経口投与したところ、男性のC_max及びAUC_0-tはそれぞれ女性の82%及び91%であった¹⁶⁾ 。また、若年者のC_max及びAUC_0-tはそれぞれ高齢者の112%及び106%であり、臨床上問題となる性差や加齢の影響はないと考えられた。

Child-Pugh A级（评分5～6）及B级（评分7～9）肝功能障碍国外患者各6例，连续14天每日1次反复口服瑞舒伐他汀钙10mg，测定血浆瑞舒伐他汀浓度¹⁷⁾。肝功能障碍患者的C_max及AUC_0-24h分别为健康成人组的1.5～2.1倍及1.05～1.2倍，尤其2例Child-Pugh评分8～9的患者血浆浓度高于其他患者。［2.2］,［9.3］

Child-Pugh A（スコア：5～6）あるいはChild-Pugh B（スコア：7～9）の肝障害を有する外国人患者各6例にロスバスタチンカルシウム10mgを1日1回14日間反復経口投与し、血漿中ロスバスタチン濃度を測定した¹⁷⁾ 。肝障害患者のC_max及びAUC_0-24hは健康成人群のそれぞれ1.5～2.1倍及び1.05～1.2倍であり、特に、Child-Pughスコアが8～9の患者2例における血漿中濃度は、他に比べて高かった。［2.2］,［9.3］

不同严重程度肾功能障碍的国外患者（4～8例），连续14天每日1次反复口服瑞舒伐他汀钙20mg，测定血浆瑞舒伐他汀浓度¹⁸⁾。轻至中度肾功能障碍患者的血浆浓度几乎未受影响；但重度肾功能障碍（肌酐清除率<30mL/min/1.73m²）患者的血浆浓度较健康成人升至约3倍。［7.1］,［9.2］

重症度の異なる腎障害を有する外国人患者（4～8例）にロスバスタチンカルシウム20mgを1日1回14日間反復経口投与し、血漿中ロスバスタチン濃度を測定した¹⁸⁾ 。軽度から中等度の腎障害のある患者では、ロスバスタチンの血漿中濃度に対する影響はほとんど認められなかった。しかし、重度（クレアチニンクリアランス<30mL/min/1.73m²）の腎障害のある患者では、健康成人に比べて血漿中濃度が約3倍に上昇した。［7.1］,［9.2］

同时合用抗酸药时，瑞舒伐他汀C_max及AUC_0-24h分别降至50%及46%；在瑞舒伐他汀给药2小时后给予抗酸药，C_max及AUC_0-24h分别为未合用时的84%及78%（国外受试者数据）¹⁹⁾。［10.2］

制酸剤を同時併用投与した場合、ロスバスタチンのC_max及びAUC_0-24hはそれぞれ50%及び46%まで低下したが、ロスバスタチン投与後2時間に制酸剤を投与した場合には、ロスバスタチンのC_max及びAUC_0-24hはそれぞれ非併用時の84%及び78%であった（外国人データ）¹⁹⁾ 。［10.2］

在正在使用环孢素的心脏移植患者中合用瑞舒伐他汀，瑞舒伐他汀C_max及AUC_0-24h分别升至健康成人单独反复给药时的10.6倍及7.1倍（国外受试者数据）²⁰⁾。瑞舒伐他汀经OATP1B1摄取进入肝脏，认为环孢素通过抑制该摄取，升高瑞舒伐他汀血浆浓度。［2.4］,［10.1］

シクロスポリンを投与されている心臓移植患者にロスバスタチンを併用投与したとき、ロスバスタチンのC_max及びAUC_0-24hは、健康成人に単独で反復投与したときに比べてそれぞれ10.6倍及び7.1倍上昇した（外国人データ）²⁰⁾ 。ロスバスタチンはOATP1B1を介して肝臓に取り込まれ、シクロスポリンはその取り込みを阻害することによって、ロスバスタチンの血漿中濃度を増加させると考えられている。［2.4］,［10.1］

与吉非贝齐（日本未获批）合用时，瑞舒伐他汀C_max及AUC_0-t分别升至2.21倍及1.88倍（国外受试者数据）²¹⁾。瑞舒伐他汀经OATP1B1摄取进入肝脏，认为吉非贝齐通过抑制该摄取，升高瑞舒伐他汀血浆浓度。

ゲムフィブロジル（本邦未承認）と併用投与したとき、ロスバスタチンのC_max及びAUC_0-tはそれぞれ2.21倍及び1.88倍に増加した（外国人データ）²¹⁾ 。ロスバスタチンはOATP1B1を介して肝臓に取り込まれ、ゲムフィブロジルはその取り込みを阻害することによって、ロスバスタチンの血漿中濃度を増加させると考えられている。

**13例健康成人单用瑞舒伐他汀10mg，或合用替格瑞洛90mg每日2次，瑞舒伐他汀10mg的C_max与AUC_inf在替格瑞洛存在时分别升至2.4倍及2.3倍。另13例健康成人单用瑞舒伐他汀20mg或合用替格瑞洛，瑞舒伐他汀20mg的C_max与AUC_inf在替格瑞洛存在时分别升至2.6倍及2.3倍（国外受试者数据）。［10.2］

**健康成人13例にロスバスタチン10mgを単独あるいはチカグレロル90mg1日2回と併用投与したところ、ロスバスタチン10mgのC_maxとAUC_infは、チカグレロル存在下でそれぞれ2.4倍および2.3倍に増加した。同様に、別の健康成人13例にロスバスタチン20mgを単独あるいはチカグレロルと併用投与したところ、ロスバスタチン20mgのC_maxとAUC_infはチカグレロル存在下でそれぞれ2.6倍および2.3倍に増加した（外国人データ）。［10.2］

为评价P450抑制剂对瑞舒伐他汀药代动力学的影响，开展与氟康唑²²⁾（CYP2C9及CYP2C19抑制剂）、酮康唑²³⁾、伊曲康唑²⁴⁾及红霉素²⁵⁾（后三者为CYP3A4及P糖蛋白抑制剂）的合用试验，未见明显相互作用（国外受试者数据）。
华法林²⁶⁾（CYP2C9及CYP3A4底物）或地高辛²⁷⁾药代动力学的影响，未见药代动力学相互作用（国外受试者数据）。
为评价是否诱导CYP3A4，开展与口服避孕药的合用试验，未见炔雌醇血浆浓度降低，认为瑞舒伐他汀不诱导CYP3A4（国外受试者数据）²⁸⁾。

ロスバスタチンの体内動態に及ぼすP450阻害剤の影響を検討するために、フルコナゾール²²⁾ （CYP2C9及びCYP2C19の阻害剤）、ケトコナゾール²³⁾ 、イトラコナゾール²⁴⁾ 及びエリスロマイシン²⁵⁾ （以上CYP3A4及びP糖蛋白の阻害剤）との併用試験を実施したが、明らかな相互作用は認められなかった（外国人データ）。
ワルファリン²⁶⁾ （CYP2C9及びCYP3A4の基質）あるいはジゴキシン²⁷⁾ の体内動態に及ぼす影響を検討したが、薬物動態学的相互作用は認められなかった（外国人データ）。
CYP3A4誘導作用の有無を検討するために、経口避妊薬との併用試験を実施したが、エチニルエストラジオールの血漿中濃度に減少はみられず、ロスバスタチンはCYP3A4に対する誘導作用を示さないと考えられた（外国人データ）²⁸⁾ 。

采用人分离肝细胞的in vitro试验中，生成了N-去甲基代谢物，但代谢速度非常缓慢。此外，参与N-去甲基化的主要P450分子种类为CYP2C9及CYP2C19，同时提示CYP2D6或CYP3A4也可能参与²⁹⁾。

瑞舒伐他汀（50μg/mL）对P450（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及CYP3A4）活性抑制率为10%以下²⁹⁾。

ヒト遊離肝細胞を用いるin vitro試験においてN-脱メチル体が生成したが、その代謝速度は非常に緩徐であった。また、N-脱メチル化に関与する主なP450分子種はCYP2C9及びCYP2C19であったが、CYP2D6やCYP3A4が関与する可能性も示唆された²⁹⁾ 。

ロスバスタチン（50µg/mL）によるP450（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4）活性の阻害率は10%以下であった²⁹⁾ 。

1. 17.1.1国外Ⅲ期剂量反应试验³⁰⁾

   在高胆固醇血症患者中开展双盲试验，本品（5～80mg）或阿托伐他汀（10～80mg）每日1次，给药6周。本品降低LDL胆固醇、总胆固醇及甘油三酯，增加HDL胆固醇；降低载脂蛋白B及非HDL胆固醇，增加载脂蛋白A-I；并降低LDL胆固醇/HDL胆固醇、总胆固醇/HDL胆固醇、非HDL胆固醇/HDL胆固醇及载脂蛋白B/载脂蛋白A-I比值。
   药效在给药后1周内出现，通常2周达到最大效果的90%。通常4周达到最大效果，并在此后持续。

   不良反应发生率为本品5mg组10.5%（4/38例）、10mg组15.6%（7/45例）、20mg组17.9%（7/39例）。各组均无发生于3例以上的不良反应。

2. 17.1.2日本国内Ⅱ期试验³¹⁾

   双盲试验中，本品2.5～20mg每日1次给药6周，血脂平均变化率见表1。

   表1 血脂平均变化率（高胆固醇血症患者试验）

   给药量	2.5mg （n=17）	5mg （n=12）	10mg （n=14）	20mg （n=18）
   LDL胆固醇（%）	- 44.99	- 52.49	- 49.60	- 58.32
   总胆固醇（%）	- 31.59	- 36.40	- 34.60	- 39.58
   甘油三酯（%）	- 17.35	- 23.58	- 19.59	- 17.01
   HDL胆固醇（%）	7.64	9.09	14.04	11.25
   载脂蛋白B（%）	- 38.56	- 45.93	- 43.97	- 50.38
   载脂蛋白A-I（%）	5.42	6.25	10.61	9.72
   载脂蛋白A-II（%）	0.38	4.27	7.78	7.73

   不良反应发生率为本品2.5mg组38.9%（7/18例）、5mg组20.0%（3/15例）、10mg组13.3%（2/15例）、20mg组47.4%（9/19例）。共67例中发生于3例以上的不良反应为腹痛、CK升高及γ-GTP升高（各3例）。

3. 17.1.3国外Ⅲ期试验³²⁾

   汇总3项双盲试验的数据。本品5mg或10mg每日1次给药12周，血脂平均变化率见表2，确认本品可综合改善高胆固醇血症患者的血脂水平。

   表2 血脂平均变化率（国外高胆固醇血症患者试验）

   给药量	5mg（n=390）	10mg（n=389）
   LDL胆固醇（%）	- 41.9	- 46.7
   总胆固醇（%）	- 29.6	- 33.0
   甘油三酯（%）	- 16.4	- 19.2
   HDL胆固醇（%）	8.2	8.9
   非HDL胆固醇（%）	- 38.2	- 42.6
   载脂蛋白B（%）	- 32.7	- 36.5
   载脂蛋白A-I（%）	6.0	7.3

4. 17.1.4国外Ⅲ期长期给药试验^33),34)

   在高胆固醇血症患者中开展双盲试验，从本品5mg或10mg开始给药，增量至LDL胆固醇达到NCEP II指南目标。第52周仍持续接受初始5mg或10mg剂量的患者比例分别为76%（92/121例）及82%（88/107例）。

   本品5mg组及10mg组不良反应发生率分别为29.4%（40/136例）及26.5%（35/132例）。任一组中发生于3例以上的不良反应为便秘、腹泻、消化不良、肠胀气、肌痛、失眠、皮疹、味觉异常、腹痛及乏力。

1. 17.1.1 海外第III相用量反応試験³⁰⁾

   高コレステロール血症患者を対象として二重盲検法により実施された試験において、本剤（5～80mg）又はアトルバスタチン（10～80mg）を1日1回6週間投与した結果、本剤は、LDL-コレステロール、総コレステロール、トリグリセリドには低下効果を、HDL-コレステロールには増加効果を示した。また、アポ蛋白B、非HDL-コレステロールを低下させ、アポ蛋白A-Iを増加させた。更に、LDL-コレステロール/HDL-コレステロール比、総コレステロール/HDL-コレステロール比、非HDL-コレステロール/HDL-コレステロール比、アポ蛋白B/アポ蛋白A-I比を低下させた。
   本剤の薬効は、投与後1週間以内にあらわれ、通常2週間までに最大効果の90%となった。最大効果は通常4週間までにあらわれ、その後持続した。

   副作用発現頻度は、本剤5mg投与群で10.5%（4/38例）、10mg投与群では15.6%（7/45例）、及び20mg投与群で17.9%（7/39例）であった。いずれの投与群でも、3例以上発現した副作用はなかった。

2. 17.1.2 国内第II相試験³¹⁾

   二重盲検法により実施された試験において、本剤2.5～20mgを1日1回6週間投与した際の血清脂質値の平均変化率は表1のとおりであった。

   表1　血清脂質値の平均変化率（高コレステロール血症患者対象試験）

   投与量	2.5mg （n=17）	5mg （n=12）	10mg （n=14）	20mg （n=18）
   LDL-コレステロール（%）	- 44.99	- 52.49	- 49.60	- 58.32
   総コレステロール（%）	- 31.59	- 36.40	- 34.60	- 39.58
   トリグリセリド（%）	- 17.35	- 23.58	- 19.59	- 17.01
   HDL-コレステロール（%）	7.64	9.09	14.04	11.25
   アポ蛋白B（%）	- 38.56	- 45.93	- 43.97	- 50.38
   アポ蛋白A-I（%）	5.42	6.25	10.61	9.72
   アポ蛋白A-II（%）	0.38	4.27	7.78	7.73

   副作用発現頻度は、本剤2.5mg投与群で38.9%（7/18例）、5mg投与群で20.0%（3/15例）、10mg投与群で13.3%（2/15例）、及び20mg投与群で47.4%（9/19例）であった。計67例において3例以上認められた副作用は、腹痛、CK上昇及びγ-GTP上昇（各3例）であった。

3. 17.1.3 海外第III相試験³²⁾

   二重盲検法により実施された3試験の集積データをまとめた。本剤5mg又は10mgを1日1回12週間投与した際の血清脂質の平均変化率は表2のとおりであり、高コレステロール血症患者の脂質レベルを総合的に改善することが認められた。

   表2　血清脂質値の平均変化率（外国人高コレステロール血症患者対象試験）

   投与量	5mg（n=390）	10mg（n=389）
   LDL-コレステロール（%）	- 41.9	- 46.7
   総コレステロール（%）	- 29.6	- 33.0
   トリグリセリド（%）	- 16.4	- 19.2
   HDL-コレステロール（%）	8.2	8.9
   非HDL-コレステロール（%）	- 38.2	- 42.6
   アポ蛋白B（%）	- 32.7	- 36.5
   アポ蛋白A-I（%）	6.0	7.3

4. 17.1.4 海外第III相長期投与試験^{33) ,34)}

   高コレステロール血症患者を対象として二重盲検法により実施された試験において、本剤5mg又は10mgから投与を開始し、LDL-コレステロール値がNCEP IIガイドラインの目標値に達するまで増量した。52週時において初回投与量の5mg又は10mgの継続投与を受けていた症例の割合は、それぞれ76%（92/121例）及び82%（88/107例）であった。

   副作用の発現率は本剤5mg群で29.4%（40/136例）、本剤10mg群で26.5%（35/132例）であった。いずれかの投与群で3例以上発現した副作用は便秘、下痢、消化不良、鼓腸、筋痛、不眠症、発疹、味覚倒錯、腹痛及び無力症であった。

1. 17.1.5日本国内Ⅱ期长期给药试验³⁵⁾

   在杂合子型家族性高胆固醇血症患者中，从本品10mg开始给药，每6周按方案强制增量，血脂平均变化率见表3。

   表3 血脂平均变化率
   （家族性高胆固醇血症患者试验）

   给药量	10mg（n=36）	20mg（n=36）
   LDL胆固醇（%）	- 49.17	- 53.91
   总胆固醇（%）	- 39.35	- 43.30
   甘油三酯（%）	- 18.20	- 23.62
   HDL胆固醇（%）	9.57	13.75

   发生于3例以上的不良反应为CK升高（3/37例，8.1%）。

1. 17.1.5 国内第II相長期投与試験³⁵⁾

   家族性高コレステロール血症へテロ接合体患者に本剤10mgから投与を開始し、6週間隔で強制増量した。そのときの血清脂質値の平均変化率は表3のとおりであった。

   表3　血清脂質値の平均変化率
   （家族性高コレステロール血症患者対象試験）

   投与量	10mg（n=36）	20mg（n=36）
   LDL-コレステロール（%）	- 49.17	- 53.91
   総コレステロール（%）	- 39.35	- 43.30
   トリグリセリド（%）	- 18.20	- 23.62
   HDL-コレステロール（%）	9.57	13.75

   3例以上に認められた副作用はCK上昇（3/37例、8.1%）であった。

瑞舒伐他汀钙可抑制大鼠及人肝微粒体来源HMG-CoA还原酶，以及人HMG-CoA还原酶催化结构域（in vitro）³⁷⁾。

ロスバスタチンカルシウムは、ラット及びヒト肝ミクロソーム由来のHMG-CoA還元酵素及びヒトHMG-CoA還元酵素の触媒ドメインに対して阻害作用を示した（in vitro）³⁷⁾ 。

瑞舒伐他汀钙剂量依赖性抑制大鼠肝细胞胆固醇合成，且作用持续时间长于其他HMG-CoA还原酶抑制剂³⁷⁾。

ロスバスタチンカルシウムは、ラット肝細胞のコレステロール合成を用量依存的に阻害した。また、その阻害作用は、他のHMG-CoA還元酵素阻害剤に比べて長期間持続した³⁷⁾ 。

瑞舒伐他汀钙浓度依赖性诱导人肝癌来源HepG2细胞LDL受体mRNA表达，并增加LDL结合活性（in vitro）³⁸⁾。

ロスバスタチンカルシウムは、ヒト肝癌由来HepG2細胞のLDL受容体mRNAの発現を濃度依存的に誘導し、また、LDL結合活性を増加させた（in vitro）³⁸⁾ 。

1. 20.1打开铝复合膜外包装后，应避湿保存。

1. 20.1 アルミピロー包装開封後は湿気を避けて保存すること。

1. 20.2打开铝复合膜外包装后，应避湿保存。本品遇光分解，服用前才可从PTP包装中取出。

1. 20.2 アルミピロー包装開封後は湿気を避けて保存すること。また、光によって分解するため、服用直前までPTPシートから取り出さないこと。

100片［10片（PTP）×10］

500片［10片（PTP）×50］

100錠［10錠（PTP）×10］

500錠［10錠（PTP）×50］

100片［10片（PTP）×10］

500片［10片（PTP）×50］

100錠［10錠（PTP）×10］

500錠［10錠（PTP）×50］

100片［10片（PTP）×10］

500片［10片（PTP）×50］

700片［14片（PTP）×50］

100錠［10錠（PTP）×10］

500錠［10錠（PTP）×50］

700錠［14錠（PTP）×50］

100片［10片（PTP）×10］

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100錠［10錠（PTP）×10］

700錠［14錠（PTP）×50］