エストラジオール錠0.5mg「F」

1. 2.1雌激素依赖性恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌）患者及疑似患者［可能促使肿瘤恶化或显现。］［8.3］,［8.4］
2. 2.2未经治疗的子宫内膜增生患者［子宫内膜增生可能伴细胞异型性。］［8.3］,［8.4］
3. 2.3有乳腺癌既往史的患者［可能使乳腺癌复发。］［8.3］
4. 2.4患有血栓性静脉炎、肺栓塞或有其既往史的患者［有报告指出雌激素可增加凝血因子，促进血栓形成倾向。］［11.1.1］
5. 2.5动脉血栓栓塞性疾病（如冠心病、脑卒中）或有其既往史的患者［15.1.3］,［15.1.4］
6. 2.6*哺乳期女性［9.6］
7. 2.7严重肝功能障碍患者［9.3.1］
8. 2.8有尚未确诊的异常生殖道出血的患者［如出血由子宫内膜癌引起，可能促使癌症恶化或显性化。］［8.3］,［8.4］
9. 2.9既往对本品成分有过敏史的患者

1. 2.1 エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、乳癌、子宮内膜癌）及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］［8.3］,［8.4］
2. 2.2 未治療の子宮内膜増殖症のある患者［子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある。］［8.3］,［8.4］
3. 2.3 乳癌の既往歴のある患者［乳癌が再発するおそれがある。］［8.3］
4. 2.4 血栓性静脈炎や肺塞栓症のある患者、又はその既往歴のある患者［エストロゲンは凝固因子を増加させ、血栓形成傾向を促進するとの報告がある。］［11.1.1］
5. 2.5 動脈性の血栓塞栓疾患（例えば、冠動脈性心疾患、脳卒中）又はその既往歴のある患者［15.1.3］,［15.1.4］
6. 2.6 *授乳婦［9.6］
7. 2.7 重篤な肝障害のある患者［9.3.1］
8. 2.8 診断の確定していない異常性器出血のある患者［出血が子宮内膜癌による場合は、癌の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］［8.3］,［8.4］
9. 2.9 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

1. 2.10*孕妇或可能怀孕的女性［9.5.1］

1. 2.10 *妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5.1］

根据妊娠率和活产率的报告，使用包括本品在内的雌激素与孕激素联用，调整控制性卵巢刺激开始时间或进行激素替代周期冻融胚胎移植时，与不调整开始时间或采用自然排卵周期冻融胚胎移植相比，妊娠率和活产率可能降低。应向患者说明，并结合每位患者的治疗必要性及风险，慎重判断是否给予本品。［15.1.11］,［15.1.12］

妊娠率や生産率の報告を踏まえると、本剤を含む卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤の併用で調節卵巣刺激の開始時期の調整又はホルモン補充周期で凍結融解胚移植を行った場合は、開始時期の調整を行わない場合又は自然排卵周期で凍結融解胚移植を行った場合と比べて、妊娠率や生産率が低下する可能性があるので、このことを患者に説明した上で、本剤の投与の要否は、患者ごとに治療上の必要性及び危険性を考慮して慎重に判断すること。［15.1.11］,［15.1.12］

通常成人按雌二醇每次0.5mg，每日1次口服。
需要增量时，可按雌二醇每次1.0mg，每日1次口服。

通常、成人に対しエストラジオールとして1日1回0.5mgを経口投与する。
なお、増量する場合は、エストラジオールとして1日1回1.0mgを経口投与することができる。

通常成人按雌二醇每次1.0mg，每日1次口服。

通常、成人に対しエストラジオールとして1日1回1.0mgを経口投与する。

通常按雌二醇每次0.5或1.0mg，每日1次口服21～28日，在给药期后半段联用孕激素。

通常、エストラジオールとして1日1回0.5又は1.0mgを21～28日間経口投与し、投与期間の後半に黄体ホルモン剤を併用する。

通常按雌二醇每日0.5～4.5mg口服，子宫内膜充分增厚后开始联用孕激素，并持续给予本品至妊娠8周。每次剂量不得超过2.0mg。

通常、エストラジオールとして1日0.5～4.5mgを経口投与し、子宮内膜の十分な肥厚が得られた時点で、黄体ホルモン剤の併用を開始して、妊娠8週まで本剤の投与を継続する。なお、1回投与量は2.0mgを超えないこと。

1. 7.1对于保留子宫的女性，原则上应联用孕激素，以预防子宫内膜癌。［15.1.1］,［15.1.10］
2. 7.2由其他激素替代治疗改用本品时，周期性给药者在治疗周期末日以后开始，序贯给药者在停药间隔后开始给予本品。

1. 7.1 子宮を有する女性に投与する場合は、子宮内膜癌予防の見地から黄体ホルモン剤の併用が原則である。［15.1.1］,［15.1.10］
2. 7.2 他のホルモン補充療法から本剤に切り替える場合、周期的投与法では治療周期の最終日以降、また逐次的投与法では休薬の後、本剤の投与を開始すること。

1. 7.3用药后6个月～1年测定骨密度，如未见效果，应停药并考虑其他治疗。

1. 7.3 投与後6ヵ月～1年後に骨密度を測定し、効果が認められない場合には投与を中止し、他の療法を考慮すること。

1. 7.4*妊娠确立后的给药期限，应结合本品预期风险及患者状态慎重判断，避免无目的地持续给药，最长不得超过妊娠10周。

1. 7.4 *本剤の妊娠成立後の投与期間は、本剤投与により予想されるリスクと患者の状態を考慮して慎重に判断し、漫然と投与を継続せず、最長妊娠10週を超えないこと。

1. 8.1服用本品可能出现血栓症，出现下列症状或状态时应停药。还应预先告知患者，如出现这些症状或状态，应立即向医师等咨询。［9.1.7］,［11.1.1］
   • 下肢疼痛、水肿，突发呼吸困难、气短、胸痛，中枢神经症状（头晕、意识障碍、四肢瘫痪等），急性视力障碍等
   • 血栓风险增加的状态
     身体不能活动、血压显著升高等

1. 8.1 本剤の服用により、血栓症があらわれることがあるので、次のような症状・状態があらわれた場合は投与を中止すること。また、患者に対しては次のような症状・状態が認められた場合には直ちに医師等に相談するよう、あらかじめ説明すること。［9.1.7］,［11.1.1］
   • 下肢の疼痛・浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、中枢神経症状（めまい、意識障害、四肢の麻痺等）、急性視力障害等
   • 血栓症のリスクが高まる状態
     体を動かせない状態、顕著な血圧上昇がみられた場合等

1. 8.2国外有报告指出，长期联用雌激素及孕激素的女性，其乳腺癌风险高于对照组，且随联用时间延长而增加。使用本品时，应向患者充分说明风险及获益，并限于必要的最小用量和期限，避免无目的地长期使用。［15.1.2］
2. 8.3给药前应询问病史、家族易感因素等，并进行乳房及妇科检查（保留子宫者包括子宫内膜细胞学检查及超声测量子宫内膜厚度）；开始给药后应定期进行乳房及妇科检查。［2.1］,［2.2］,［2.3］,［2.8］,［9.1.1］,［9.1.2］,［9.1.6］
3. 8.4给药初期出现生殖道出血时，通常会在继续给药过程中消失；如频繁发生或持续存在，应根据需要检查子宫内膜。［2.1］,［2.2］,［2.8］

1. 8.2 外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の使用にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期使用を行わないこと。［15.1.2］
2. 8.3 投与前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診（子宮を有する患者においては子宮内膜細胞診及び超音波検査による子宮内膜厚の測定を含む）を行い、投与開始後は定期的に乳房検診並びに婦人科検診を行うこと。［2.1］,［2.2］,［2.3］,［2.8］,［9.1.1］,［9.1.2］,［9.1.6］
3. 8.4 投与初期に性器出血が発現した場合、通常は投与継続中に消失するが、頻発する場合又は持続する場合には、必要に応じて子宮内膜検査を行うこと。［2.1］,［2.2］,［2.8］

1. 8.5*本品应在具有充分不孕症治疗知识和经验的医师指导下使用。应预先向患者说明给药可能带来的风险及需注意的症状。

1. 8.5 *本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。

可能使症状加重。［8.3］

症状が増悪するおそれがある。［8.3］

可能促进子宫肌瘤生长。［8.3］

子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。［8.3］

雌激素过量可导致体液潴留，可能加重疾病。

エストロゲンの過量投与では体液貯留を来し、疾患を悪化させるおそれがある。

应充分观察，可能加重症状。

観察を十分に行うこと。症状を悪化させることがある。

应在充分管理病情的同时使用，可能降低糖耐量。

十分管理を行いながら使用すること。耐糖能を低下させるおそれがある。

可能加重症状。［8.3］

症状を悪化させるおそれがある。［8.3］

可能增强凝血功能，增加心血管不良反应风险。［8.1］,［11.1.1］

血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。［8.1］,［11.1.1］

可能加重症状。

症状を悪化させるおそれがある。

可能加重症状。

症状を悪化させるおそれがある。

可能发生急性胰腺炎。

急性膵炎を発症するおそれがある。

雌激素过量可导致体液潴留，可能加重疾病。

エストロゲンの過量投与では体液貯留を来し、疾患を悪化させるおそれがある。

不得给药。代谢能力降低，肝脏负担增加，可能使症状加重。［2.7］

投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。［2.7］

可能加重肝功能损害。

肝障害を悪化させることがある。

1. 9.5.1不得给予孕妇或可能妊娠的女性。［2.10］

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。［2.10］

1. 9.5.2向妊娠动物（小鼠）给予雌激素后，有报告结果提示其子代成年后阴道上皮及子宫内膜发生癌性改变。亦有报告指出，新生小鼠给药后，成年时阴道上皮出现癌性改变。

1. 9.5.2 卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の癌性変化を示唆する結果が報告されている。また新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の癌性変化を認めたとの報告がある。

［2.4］,［8.1］,［9.1.7］

［2.4］,［8.1］,［9.1.7］

流行病学调查报告称，长期（约1年以上）使用雌激素的围绝经期及绝经后女性，子宫内膜癌风险高于对照组，且风险随用药时间增加（1～5年为2.8倍，10年以上为9.5倍）；合用孕激素可抑制该风险（为对照组的0.8倍）¹⁾。［7.1］

卵胞ホルモン剤を長期間（約1年以上）使用した閉経期以降の女性では、子宮内膜癌になる危険性が対照群の女性と比較して高く、この危険性は、使用期間に相関して上昇し（1～5年間で2.8倍、10年以上で9.5倍）、黄体ホルモン剤の併用により抑えられる（対照群の女性と比較して0.8倍）との疫学調査の結果が報告されている¹⁾。［7.1］

HRT与乳腺癌发生的因果关系尚不明确，但有以下报告。

1. (1)美国对绝经后女性开展的随机临床试验（妇女健康倡议［WHI］试验）报告称，结合雌激素与孕激素复方制剂组的乳腺癌风险显著高于安慰剂组（风险比1.24）²⁾。同期对子宫切除女性开展的试验报告称，单用结合雌激素组的乳腺癌风险与安慰剂组无显著差异（风险比0.80）^3),4)。［8.2］
2. (2)英国流行病学调查（Million Women Study［MWS］）报告称，合用雌激素与孕激素的女性，其乳腺癌风险显著高于对照组（2.00倍），且随合用时间延长而增加（不足1年：1.45倍，1～4年：1.74倍，5～9年：2.17倍，10年以上：2.31倍）⁵⁾。［8.2］
3. (3)针对绝经后女性的大规模流行病学调查荟萃分析报告称，作为绝经期激素治疗（MHT）单用雌激素或合用雌激素与孕激素的女性，乳腺癌风险随MHT时间延长而增加（调整风险比［95%置信区间］：使用1～4年，雌激素与孕激素合用为1.60［1.52–1.69］、雌激素单用为1.17［1.10–1.26］；使用5～14年，合用为2.08［2.02–2.15］、单用为1.33［1.28–1.37］）。以未使用MHT者为参照，当前使用者的调整风险比高于既往使用者。此外，既往MHT使用者停药后，乳腺癌风险可能随过去用药时间的不同而持续10年以上⁶⁾。［8.2］

HRTと乳癌発生との因果関係については明らかではないが、次のような報告がある。

1. (1) 米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（Women's Health Initiative（WHI）試験）の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある²⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.80）との報告がある^3),4)。［8.2］
2. (2) 英国における疫学調査（Million Women Study（MWS））の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（1年未満：1.45倍、1～4年：1.74倍、5～9年：2.17倍、10年以上：2.31倍）との報告がある⁵⁾。［8.2］
3. (3) 閉経後女性を対象とした大規模な疫学調査のメタアナリシスの結果、閉経期ホルモン補充療法（MHT）として卵胞ホルモン剤を単独投与又は卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用した女性は、乳癌になる危険性がMHTの期間とともに高くなり（調整リスク比［95%信頼区間］は1～4年間の卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤併用：1.60［1.52–1.69］、卵胞ホルモン剤単独：1.17［1.10–1.26］、5～14年間の卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤併用：2.08［2.02–2.15］、卵胞ホルモン剤単独：1.33［1.28–1.37］）、MHT非使用者に対する調整リスク比はMHT過去使用者よりMHT現使用者の方が高かった。また、MHT過去使用者において、投与中止後も過去の投与期間に依存して乳癌になる危険性が10年以上持続する場合があるとの報告がある⁶⁾。［8.2］

美国WHI试验报告称，结合雌激素与孕激素复方制剂组的冠心病风险较安慰剂组呈升高趋势，尤其开始服药后1年时显著升高（风险比1.81）⁷⁾。同期对子宫切除女性开展的试验报告称，单用结合雌激素组的冠心病风险与安慰剂组无显著差异（风险比0.91）³⁾。［2.5］

米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始1年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある⁷⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.91）との報告がある³⁾。［2.5］

美国WHI试验报告称，结合雌激素与孕激素复方制剂组的脑卒中（主要为脑梗死）风险显著高于安慰剂组（风险比1.31）⁸⁾。同期对子宫切除女性开展的试验报告称，单用结合雌激素组的脑卒中（主要为脑梗死）风险显著高于安慰剂组（风险比1.37）^3),9)。［2.5］

米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある⁸⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.37）との報告がある^3),9)。［2.5］

美国对65岁以上绝经后女性开展的随机临床试验（WHI Memory Study［WHIMS］）报告称，结合雌激素与孕激素复方制剂组包括阿尔茨海默病在内的痴呆风险显著高于安慰剂组（风险比2.05）¹⁰⁾。同期对子宫切除女性开展的试验报告称，单用结合雌激素组包括阿尔茨海默病在内的痴呆风险较安慰剂组呈升高趋势，但无统计学显著性（风险比1.49）¹¹⁾。

米国における65歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（WHI Memory Study（WHIMS））の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある¹⁰⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.49）との報告がある¹¹⁾。

1. (1)流行病学调查报告称，长期使用雌激素的围绝经期及绝经后女性，卵巢癌风险高于对照组^12),13),14)。
2. (2)美国WHI试验报告称，结合雌激素与孕激素复方制剂组的卵巢癌风险较安慰剂组呈升高趋势，但无统计学显著性（风险比1.58）¹⁵⁾。

1. (1) 卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている^12),13),14)。
2. (2) 米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.58）との報告がある¹⁵⁾。

美国WHI试验报告显示，结合雌激素与孕激素复方制剂组的胆囊疾病风险显著高于安慰剂组（风险比1.59）。同期针对子宫切除女性的试验报告显示，单用结合雌激素组的胆囊疾病风险亦显著高于安慰剂组（风险比1.67）¹⁶⁾。

米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆のう疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.59）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆のう疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.67）との報告がある¹⁶⁾。

〈参考〉

1. (1)持续给药
   连续给予本品及孕激素。
2. (2)周期性给药
   每月联用孕激素12～14日。

〈参考〉

1. (1) 持続的投与
   連続して本剤と黄体ホルモン剤を投与する。
2. (2) 周期的投与
   黄体ホルモン剤を併用して毎月12～14日間投与する。

10名绝经后健康女性单次口服雌二醇（E2）1.0mg后，E2在口服后2小时内迅速吸收，血浆E2浓度在给药后6～8小时达到峰浓度（Cmax），此后至12小时基本保持恒定。血浆雌酮（E1）浓度随时间的变化与E2相似¹⁹⁾。

閉経後の健康女性10例に、エストラジオール（E2）1.0mgを単回経口投与したとき、E2は経口投与後2時間以内に速やかに吸収され、血漿中E2濃度は投与後6～8時間後に最高血漿中濃度（Cmax）に達した。その後12時間後までその血漿中濃度はほぼ一定であった。また、血漿中エストロン（E1）濃度の経時的変化はE2で認められたものと類似していた¹⁹⁾。

9名绝经后健康女性每次口服E2 1.0mg，每日1次，连续28日后，血浆E2浓度在给药开始后第17日之前达到稳态，稳态E2平均血浆谷浓度约为30pg/mL。连续口服28日后的E2蓄积系数为2.2。血浆E1浓度变化与E2相似²⁰⁾。

更年期障碍及卵巢功能缺失症状患者每日1次口服雌二醇（E2）0.5mg或1.0mg，连续8周后，0.5mg组（72例）平均血清E2浓度由给药前3.10pg/mL升至给药8周后（或停药时）21.41pg/mL，1.0mg组（71例）由给药前2.25pg/mL升至44.95pg/mL²¹⁾。

閉経後の健康女性9例にE2 1.0mgを1日1回28日間反復経口投与したとき、血漿中E2濃度は投与開始後第17日目までに定常状態に達し、定常状態のE2の血漿中平均トラフ濃度は約30pg/mLであった。28日間反復経口投与した場合のE2の蓄積係数は2.2であった。血漿中E1濃度は、血漿中E2濃度と類似した血漿中濃度推移を示した²⁰⁾。

更年期障害及び卵巣欠落症状を有する患者にエストラジオール（E2）0.5mg及び1.0mgを1日1回、8週間反復経口投与したとき、平均血清中E2濃度は0.5mg投与群（72例）で投与前値（3.10pg/mL）から投与8週後（又は中止時）で21.41pg/mL、1.0mg投与群（71例）で投与前値（2.25pg/mL）から44.95pg/mLに上昇した²¹⁾。

采用交叉设计，向日本绝经后健康女性分别空腹单次口服雌二醇片0.5mg「F」或Julina片0.5mg各1片（相当于雌二醇0.5mg），测定血浆原形药浓度。以90%置信区间法对药代动力学参数（ΔAUC、ΔCmax）进行统计分析，结果位于log（0.80）～log（1.25）范围内，确认两制剂具有生物等效性²²⁾。
血浆浓度及ΔAUC、ΔCmax等参数可能因受试者选择、体液采样次数及时间等试验条件而不同。

エストラジオール錠0.5mg「F」とジュリナ錠0.5mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エストラジオールとして0.5mg）日本人閉経後健康女性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ΔAUC、ΔCmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²²⁾。
血漿中濃度並びにΔAUC、ΔCmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 17.1.1日本国内Ⅱ期后期试验

   在211名更年期障碍及卵巢功能缺失症状患者参加的随机双盲试验中，每日1次口服安慰剂或雌二醇0.5mg、1.0mg，连续8周。给药8周后（或停药时），0.5mg及1.0mg组的血管舒缩症状（潮热、出汗）及阴道干燥感均较安慰剂显著改善。给药8周后（或停药时）每日平均潮热次数相对于基线的下降率，0.5mg组为79.6%，1.0mg组为82.5%，与安慰剂组57.9%相比差异显著²³⁾。
   
   接受雌二醇0.5mg或1.0mg的143例中，44例（30.8%）出现不良反应（包括实验室检查异常）。主要为生殖道分泌物24例（16.8%）、乳房肿胀9例（6.3%）、腹痛7例（4.9%）、生殖道出血6例（4.2%）、腹胀6例（4.2%）等²⁴⁾。

1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験

   更年期障害及び卵巣欠落症状を有する患者211例にプラセボ、エストラジオール0.5mg及び1.0mgを1日1回、8週間反復経口投与した無作為化二重盲検試験において、投与8週後（又は中止時）の血管運動神経症状（Hot flush、発汗）及び腟乾燥感の各症状は、プラセボに比して0.5mg群及び1.0mg群で有意に改善した。また、投与8週後（又は中止時）のHot flushの1日平均回数の投与前値からの減少率は、0.5mg群で79.6%、1.0mg群で82.5%であり、プラセボ群の57.9%と比して有意差が認められた²³⁾。
   
   副作用（臨床検査値異常を含む）はエストラジオール0.5mgあるいは1.0mg投与した143例中44例（30.8%）に認められた。主な副作用は、性器分泌物24例（16.8%）、乳房腫脹9例（6.3%）、腹痛7例（4.9%）、性器出血6例（4.2%）、腹部膨満6例（4.2%）等であった²⁴⁾。

1. 17.1.2日本国内Ⅱ期后期/Ⅲ期试验

   针对309例自然绝经或双侧卵巢切除相关骨质疏松症患者（包括子宫切除者）的安慰剂对照随机双盲试验中，所有患者均给予钙500mg、维生素D3 200IU/日作为基础治疗。接受含雌二醇1.0mg制剂的患者（见下表脚注），腰椎骨密度较安慰剂对照组显著增加（见下表）。骨代谢标志物恢复至绝经前女性参考范围内，相对于给药前的变化率超过最小显著变化^25),26),27)。

   		28周	52周	80周	104周
   腰椎骨密度 （L2-4，DEXA法）	给予安慰剂	+0.80	+0.11	-	-
   	给予E2 1.0mg	+6.16	+7.95	+9.60	+10.15
   ※表示保留子宫者给予雌二醇1.0mg/左炔诺孕酮0.04mg复方制剂、子宫切除者给予雌二醇1.0mg单药后的平均变化率。

   接受雌二醇1.0mg单药的56例（包括由安慰剂转换者）中，34例（60.7%）出现不良反应（包括实验室检查异常）。主要为乳房不适12例（21.4%）、乳头痛8例（14.3%）、生殖道分泌物5例（8.9%）、乳房痛5例（8.9%）等²⁸⁾。

1. 17.1.2 国内後期第Ⅱ/Ⅲ相試験

   自然閉経又は両側卵巣摘出に伴う骨粗鬆症患者309例（子宮摘出例を含む）を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検試験（基礎治療薬としてカルシウム500mg、ビタミンD3 200IU/日を全例投与）において、エストラジオール1.0mg含有製剤を投与した患者（下表脚注参照）の腰椎骨密度はプラセボ対照群に比して有意に増加した（下表参照）。骨代謝マーカーは閉経前女性の基準値内に回復し、最小有意変化を超える投与前からの変化率を示した^25),26),27)。

   		28週	52週	80週	104週
   腰椎骨密度 （L2-4、DEXA法）	プラセボ投与	+0.80	+0.11	-	-
   	E2 1.0mg投与	+6.16	+7.95	+9.60	+10.15
   ※：子宮を有する患者にエストラジオール1.0mg/レボノルゲストレル0.04mg配合剤、子宮摘出例にエストラジオール1.0mg単剤を投与したときの平均変化率を示す。

   副作用（臨床検査値異常を含む）はエストラジオール1.0mg単剤投与した56例（プラセボからの切り替え症例を含む）中34例（60.7%）に認められた。主な副作用は、乳房不快感12例（21.4%）、乳頭痛8例（14.3%）、性器分泌物5例（8.9%）、乳房痛5例（8.9%）等であった²⁸⁾。

1. 18.1.1卵巢功能急剧下降导致雌激素分泌减少，可引起雌激素依赖性功能及组织变化。持续雌激素降低所致障碍的典型表现包括潮热、出汗等。本品通过口服雌二醇（E2）升高血中雌激素浓度，从而减轻这些症状²⁹⁾。

1. 18.1.1 卵巣機能の急激な低下に伴いエストロゲンの分泌が低下すると、エストロゲン依存性の機能及び組織の変化が引き起こされる。この持続的なエストロゲン低下による障害の代表的なものとして、のぼせ、発汗などがあげられる。本剤はエストラジオール（E2）を経口投与することにより血中エストロゲン濃度を上昇させ、これらの症状を軽減させる²⁹⁾。

1. 18.1.2绝经所致雌激素缺乏使骨吸收增强并超过骨形成，导致骨量减少。本品通过口服E2升高血中雌激素浓度，抑制骨密度下降³⁰⁾。

1. 18.1.2 閉経に伴うエストロゲンの欠乏により、骨形成を上回る骨吸収の亢進が生じ、骨量が減少する。本剤はE2を経口投与することにより血中エストロゲン濃度を上昇させ、骨密度の減少を抑制させる³⁰⁾。

1. 18.1.3孕激素抑制E2所致子宫内膜增殖，使子宫内膜转变为分泌期。随后迅速降低血中E2及孕激素浓度，使子宫内膜脱落，产生用于确定辅助生殖中控制性卵巢刺激开始时间的撤退性出血³¹⁾。

1. 18.1.3 E2による子宮内膜の増殖は、黄体ホルモンにより抑制され、子宮内膜が分泌期像へと変化する。その後、E2及び黄体ホルモンの血中濃度を急激に低下させることにより子宮内膜がはく落し、生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期を規定する消退出血が生じる³¹⁾。

1. 18.1.4在激素替代周期中，先以E2使子宫内膜增厚，再由孕激素使其转变为分泌期，形成可支持妊娠确立及维持的子宫内膜³¹⁾。

1. 18.1.4 ホルモン補充周期において、E2により子宮内膜を肥厚させた後、黄体ホルモンにより子宮内膜を分泌期像へと変化させることで、妊娠の成立及び維持が可能な子宮内膜が形成される³¹⁾。