グラナテック点眼液0.4%
中文名称：盐酸利帕舒地尔滴眼液0.4%（Glanatec）
英文名称：GLANATEC ophthalmic solution 0.4%
中文概览
本品用于下列疾病中，其他青光眼治疗药疗效不足或不能使用时：青光眼、高眼压症。
药品说明书
2. 禁忌（以下患者不得使用）
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
既往对本品成分有过敏史的患者
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
3. 组成与性状
3. 組成・性状
3.1 组成
3.1 組成
Glanatec滴眼液0.4%
グラナテック点眼液0.4%
| 有效成分 | 每1mL含盐酸利帕舒地尔水合物4.896mg （按利帕舒地尔计4.0mg） |
|---|---|
| 辅料 | 无水磷酸二氢钠、甘油、氢氧化钠、浓苯扎氯铵液50 |
| 有効成分 | 1mL中 リパスジル塩酸塩水和物 4.896mg （リパスジルとして 4.0mg） |
|---|---|
| 添加剤 | 無水リン酸二水素Na、グリセリン、水酸化Na、濃ベンザルコニウム塩化物液50 |
3.2 制剂性状
3.2 製剤の性状
Glanatec滴眼液0.4%
グラナテック点眼液0.4%
| pH | 5.0～7.0 | |
|---|---|---|
| 渗透压比 | 约1（相对于生理盐水的比值） | |
| 性状 | 无色至淡黄色澄清液体（无菌水性滴眼剂）。 | |
| pH | 5.0～7.0 | |
|---|---|---|
| 浸透圧比 | 約1（生理食塩液に対する比） | |
| 性状 | 無色～淡黄色澄明の液（無菌水性点眼剤）である。 | |
4. 适应症
4. 効能又は効果
下列疾病中，其他青光眼治疗药疗效不足或不能使用时：青光眼、高眼压症
次の疾患で、他の緑内障治療薬が効果不十分又は使用できない場合：緑内障、高眼圧症
5. 与适应症相关的注意事项
5. 効能又は効果に関連する注意
6. 用法与用量
6. 用法及び用量
每次滴眼1滴，每日2次。
1回1滴、1日2回点眼する。
9. 特殊人群用药注意事项
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.5 孕妇
9.5 妊婦
对于孕妇或可能怀孕的女性，仅在判断治疗获益超过风险时使用。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 哺乳期妇女
9.6 授乳婦
应综合治疗获益及母乳喂养获益，考虑继续或停止哺乳。动物实验（大鼠：口服给药）报告本品可进入乳汁。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット：経口投与）で乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 儿童等
9.7 小児等
尚未开展以儿童等为对象、以有效性及安全性为指标的临床试验。
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
11. 不良反应
11. 副作用
11.2 其他不良反应
11.2 その他の副作用
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5%及以上 |
0.1%至不足5% |
发生频率不明 |
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|---|---|---|---|
|
眼部 |
角膜上皮损伤（角膜糜烂、点状角膜炎等）、眼瘙痒、眼部异常感、眼分泌物、眼痛、结膜滤泡、眼压升高 |
眼睑水肿、视物模糊 |
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过敏反应 |
皮疹、红斑 |
接触性皮炎 |
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5%以上 |
0.1～5%未満 |
頻度不明 |
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|---|---|---|---|
|
眼 |
角膜上皮障害（角膜びらん、点状角膜炎等）、眼そう痒、眼の異常感、眼脂、眼痛、結膜濾胞、眼圧上昇 |
眼瞼浮腫、霧視 |
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|
過敏症 |
発疹、紅斑 |
接触性皮膚炎 |
14. 使用注意事项
14. 適用上の注意
14.1 发药时的注意事项
14.1 薬剤交付時の注意
应指导患者注意以下事项。
患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。
15. 其他注意事项
15. その他の注意
15.1 基于临床使用的信息
15.1 臨床使用に基づく情報
临床试验中观察到角膜厚度有减小趋势。本品引起的角膜厚度减小具有可逆性。
臨床試験において、角膜厚が減少する傾向が認められた。本剤投与による角膜厚の減少は可逆性であった。
15.2 基于非临床试验的信息
15.2 非臨床試験に基づく情報
兔13周反复滴眼试验的2.0%（每日2次）组及犬13周反复滴眼试验的4.0%（每日4次）组中，晶状体前部缝合线处出现伴混浊的不可逆晶状体纤维变性。认为这些晶状体变化源于本品抑制Rho激酶，阻碍肌动蛋白应力纤维形成，进而抑制晶状体纤维细胞分化及其后的伸展、迁移。
ウサギ13週間反復点眼投与試験の2.0%（2回/日）投与群及びイヌ13週間反復点眼投与試験の4.0%（4回/日）投与群において、水晶体前部の縫合線部に、混濁を伴った不可逆性の水晶体線維の変性像が認められた。水晶体におけるこれらの変化は、本剤のRhoキナーゼ阻害作用によりアクチンストレスファイバーの形成阻害が起き、水晶体線維細胞への分化、その後の伸展、遊走が阻害されたため生じた変化であると考えられた。
16. 药代动力学
16. 薬物動態
16.1 血药浓度
16.1 血中濃度
8名健康成年男性双眼每次各滴本品1滴，每日2次，连续7日后，利帕舒地尔及主要代谢物M1（异喹啉环1位羟基化产物）的血浆浓度变化及药代动力学参数如下图表所示。利帕舒地尔进入体循环及从体内消除均较迅速1)。
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|
tmax
|
Cmax
|
AUC0-τ
|
t1/2
|
|
|
利帕舒地尔 |
滴眼第1日 |
0.083［0.0］ |
0.420±0.278 |
0.183±0.135 |
－ |
|
滴眼第7日 |
0.083［56.6］ |
0.622±0.161 |
0.231±0.091 |
0.455 |
|
|
M1 |
滴眼第1日 |
0.500［37.6］ |
1.198±0.582 |
3.838±2.085 |
－ |
|
滴眼第7日 |
0.500［31.4］ |
1.465±0.504 |
4.761±1.869 |
2.189±0.465 |
|
|
平均值±标准差，但tmax为中位数［变异系数（%）］ |
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|---|---|---|---|---|---|
健康成人男性8例に本剤を両眼に1回1滴、1日2回7日間反復点眼したとき、リパスジル及び主代謝物M1（イソキノリン環1位の水酸化体）の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次の図表のとおりであり、リパスジルの体循環への移行及び体内からの消失は速やかであった1) 。
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|
tmax
|
Cmax
|
AUC0-τ
|
t1/2
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|
|
リパスジル |
点眼1日目 |
0.083［0.0］ |
0.420±0.278 |
0.183±0.135 |
－ |
|
点眼7日目 |
0.083［56.6］ |
0.622±0.161 |
0.231±0.091 |
0.455 |
|
|
M1 |
点眼1日目 |
0.500［37.6］ |
1.198±0.582 |
3.838±2.085 |
－ |
|
点眼7日目 |
0.500［31.4］ |
1.465±0.504 |
4.761±1.869 |
2.189±0.465 |
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|
平均値±標準偏差、ただし、tmaxは中央値［変動係数（%）］ |
|||||
|---|---|---|---|---|---|
16.2 吸收
16.2 吸収
一般而言，滴眼药物大部分经鼻泪管，循与口服相同的途径进入体内。雄性白兔单眼单次滴入盐酸利帕舒地尔水合物滴眼液（按利帕舒地尔计1.0%）50μL后，首次采血时利帕舒地尔即达到最高血浆浓度（tmax：6.26分钟，Cmax：63.9ng/mL），表明滴眼后药物迅速进入循环血液。此外，消除半衰期较短，为24.9分钟；生物利用度为95.8%，显示较高的体循环转移率2)。
一般に、点眼した薬物はそのほとんどが鼻涙管を通り経口投与と同様の経路での移行となるが、雄性白色ウサギにリパスジル塩酸塩水和物点眼液（リパスジルとして1.0%）50μLを単回片眼点眼したときには、最初の採血時点でリパスジルは最高血漿中濃度を示し（tmax: 6.26分、Cmax: 63.9ng/mL）、点眼後の循環血への薬物移行が速やかであることが示された。また、消失半減期は24.9分と短かったが、生物学的利用率は95.8%であり、高い体循環移行性を認めた2) 。
16.3 分布
16.3 分布
雄性有色兔双眼单次滴入本品（50μL）后，角膜及房水在0.25小时达到最高浓度（分别为68135.4ng/g及4126.39ng/mL），随后迅速消除。晶状体在0.5小时达到最高浓度（154.37ng/g），随后缓慢消除2)。
雄性有色兔双眼单次滴入14C-盐酸利帕舒地尔滴眼液1.0%（50μL）后，药物迅速进入各眼组织，放射性浓度在含黑色素的虹膜、睫状体及视网膜、脉络膜中特别高。每日2次、连续7日反复给药后，含黑色素组织中的放射性浓度明显高于单次给药，但所有眼组织中的放射性浓度均呈消除趋势2)。
雄性有色ウサギに本剤（50μL）を単回両眼点眼したとき、角膜及び眼房水では0.25時間で最高濃度（68135.4ng/g及び4126.39ng/mL）に達し、その後速やかに消失した。水晶体では0.5時間で最高濃度（154.37ng/g）に達し、その後緩やかに消失した2)
。
雄性有色ウサギに14C-リパスジル塩酸塩点眼液1.0%（50μL）を単回両眼点眼投与したとき、速やかに各眼組織に移行し、眼組織における放射能濃度は特にメラニン含有組織である虹彩・毛様体及び網膜・脈絡膜で高かった。1日2回7日間反復投与したとき、メラニン含有組織においては単回投与時と比較して放射能濃度が明らかに高くなったが、いずれの眼組織においても放射能濃度が消失する傾向が認められた2)
。
16.4 代谢
16.4 代謝
在人体内，主要在肝脏经醛氧化酶代谢为M1，少量经CYP3A4/5及醛氧化酶代谢为M2（高哌嗪环5位氧化产物），继而经醛氧化酶代谢为M6（异喹啉环1位羟基化且高哌嗪环5位氧化产物）。此外，利帕舒地尔经CYP2C8、CYP3A4/5代谢为M4（高哌嗪环硝酮产物），并推测存在经M3（异喹啉环N-氧化物）及M2进一步代谢为M5（高哌嗪环5位氧化且异喹啉环N-氧化物）的途径2)（in vitro、in vivo）。
ヒトでは主に肝臓においてアルデヒドオキシダーゼによりM1へ代謝され、またわずかにCYP3A4/5及びアルデヒドオキシダーゼによりM2（ホモピペラジン環5位の酸化体）へ代謝され、続けてアルデヒドオキシダーゼによりM6（イソキノリン環1位の水酸化及びホモピペラジン環5位の酸化体）へと代謝されることが示された。また、リパスジルはCYP2C8、CYP3A4/5によりM4（ホモピペラジン環ニトロン体）へ代謝され、その他M3（イソキノリン環N-オキシド体）及びM2を経由してM5（ホモピペラジン環5位の酸化及びイソキノリン環N-オキシド体）へ代謝される経路が推察された2) （in vitro、in vivo）。
16.5 排泄
16.5 排泄
8名健康成年男性双眼单次各滴本品1滴后，利帕舒地尔及代谢物M1在48小时内的平均尿排泄率分别为1.34%、48.68%。利帕舒地尔原形的尿排泄量很少，尿中排泄物主要为代谢物M1。二者尿排泄量的大部分在单次给药后12小时内排出。此外，代谢物M2的总尿排泄率极低3)。
健康成人男性8例に本剤1滴を両眼に単回点眼投与したとき、リパスジル及び代謝物M1の48時間までの尿中排泄率（平均値）はそれぞれ1.34%、48.68%であった。リパスジルとしての尿中への排泄はわずかであり、尿中排泄の大部分が代謝物M1であった。それらの尿中排泄量の大部分は単回投与12時間後までに排泄された。また、代謝物M2の総尿中排泄率はごくわずかであった3) 。
17. 临床研究结果
17. 臨床成績
17.1 有效性与安全性试验
17.1 有効性及び安全性に関する試験
107例原发性开角型青光眼或高眼压症患者，双眼每次各滴安慰剂或本品1滴，每日2次，持续8周。眼压变化如下图表所示，本品组较安慰剂组有显著降眼压作用。
|
|
早晨滴眼前即刻 |
滴眼2小时后 |
|
本品组 |
-2.865±0.289 |
-3.962±0.284 |
|
安慰剂组 |
-1.843±0.284 |
-1.679±0.279 |
|
组间差 |
-1.023±0.405*
|
-2.283±0.398**
|
|
最小二乘均值±标准误，［95%置信区间］ |
||
|---|---|---|
本品组不良反应发生率为79.2%（42/53例）。最常见的不良反应为结膜充血73.6%（39/53例）；除结膜充血外，出现2例次以上的不良反应为眼刺激5.7%（3/53例）、角膜糜烂3.8%（2/53例）、眼异物感3.8%（2/53例）4)。
原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者107例を対象に、プラセボ又は本剤を両眼に1回1滴、1日2回、8週間点眼した。眼圧の推移及び変化量は次の図表のとおりであり、プラセボ群に対して本剤群で有意な眼圧下降作用を認めた。
|
|
朝点眼直前 |
点眼2時間後 |
|
本剤群 |
-2.865±0.289 |
-3.962±0.284 |
|
プラセボ群 |
-1.843±0.284 |
-1.679±0.279 |
|
群間差 |
-1.023±0.405*
|
-2.283±0.398**
|
|
最小二乗平均値±標準誤差、［95%信頼区間］ |
||
|---|---|---|
副作用発現頻度は、本剤群で79.2%（42/53例）であった。最も頻度の高かった副作用は結膜充血73.6%（39/53例）であり、結膜充血以外で2件以上発現した副作用は、眼刺激5.7%（3/53例）、角膜びらん3.8%（2/53例）、眼の異物感3.8%（2/53例）であった4) 。
205例使用拉坦前列素滴眼液0.005%疗效不足的原发性开角型青光眼或高眼压症患者，在拉坦前列素滴眼液0.005%治疗基础上双眼每次各加用安慰剂或本品1滴，每日2次，持续8周。眼压变化如下图表所示。
|
早晨滴眼前即刻 |
滴眼2小时后 |
|
|
本品组 |
-2.246±0.164 |
-3.191±0.178 |
|
安慰剂组 |
-1.808±0.163 |
-1.835±0.177 |
|
组间差 |
-0.438±0.231 |
-1.356±0.251**
|
|
最小二乘均值±标准误，［95%置信区间］ |
||
|---|---|---|
本品组不良反应发生率为55.9%（57/102例）。最常见的不良反应为结膜充血54.9%（56/102例）；除结膜充血外，出现2例次以上的不良反应为眼刺激5.9%（6/102例）、点状角膜炎2.0%（2/102例）5)。
ラタノプロスト点眼液0.005%で効果不十分な原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者205例を対象に、プラセボ又は本剤を両眼に1回1滴、1日2回、ラタノプロスト点眼液0.005%に追加して8週間点眼した。眼圧の推移及び変化量は次の図表のとおりであった。
|
朝点眼直前 |
点眼2時間後 |
|
|
本剤群 |
-2.246±0.164 |
-3.191±0.178 |
|
プラセボ群 |
-1.808±0.163 |
-1.835±0.177 |
|
群間差 |
-0.438±0.231 |
-1.356±0.251**
|
|
最小二乗平均値±標準誤差、［95%信頼区間］ |
||
|---|---|---|
副作用発現頻度は、本剤群で55.9%（57/102例）であった。最も頻度の高かった副作用は結膜充血54.9%（56/102例）であり、結膜充血以外で2件以上発現した副作用は、眼刺激5.9%（6/102例）、点状角膜炎2.0%（2/102例）であった5) 。
208例使用马来酸噻吗洛尔滴眼液0.5%疗效不足的原发性开角型青光眼或高眼压症患者，在马来酸噻吗洛尔滴眼液0.5%治疗基础上双眼每次各加用安慰剂或本品1滴，每日2次，持续8周。眼压变化如下图表所示，本品组较安慰剂组有显著降眼压作用。
|
|
早晨滴眼前即刻 |
滴眼2小时后 |
|
本品组 |
-2.382±0.161 |
-2.881±0.172 |
|
安慰剂组 |
-1.485±0.161 |
-1.301±0.171 |
|
组间差 |
-0.897±0.228**
|
-1.580±0.243**
|
|
最小二乘均值±标准误，［95%置信区间］ |
||
|---|---|---|
本品组不良反应发生率为66.3%（69/104例）。最常见的不良反应为结膜充血65.4%（68/104例）；除结膜充血外，出现2例次以上的不良反应为眼刺激9.6%（10/104例）、点状角膜炎1.9%（2/104例）6)。
チモロールマレイン酸塩点眼液0.5%で効果不十分な原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者208例を対象に、プラセボ又は本剤を両眼に1回1滴、1日2回、チモロールマレイン酸塩点眼液0.5%に追加して8週間点眼した。眼圧の推移及び変化量は次の図表のとおりであり、プラセボ群に対して本剤群で有意な眼圧下降作用を認めた。
|
|
朝点眼直前 |
点眼2時間後 |
|
本剤群 |
-2.382±0.161 |
-2.881±0.172 |
|
プラセボ群 |
-1.485±0.161 |
-1.301±0.171 |
|
群間差 |
-0.897±0.228**
|
-1.580±0.243**
|
|
最小二乗平均値±標準誤差、［95%信頼区間］ |
||
|---|---|---|
副作用発現頻度は、本剤群で66.3%（69/104例）であった。最も頻度の高かった副作用は結膜充血65.4%（68/104例）であり、結膜充血以外で2件以上発現した副作用は、眼刺激9.6%（10/104例）、点状角膜炎1.9%（2/104例）であった6) 。
354例原发性开角型青光眼、剥脱性青光眼或高眼压症患者，双眼每次各滴本品1滴，每日2次，单独使用或在前列腺素（PG）相关药、β受体阻滞剂或其复方制剂基础上加用，持续52周。眼压变化如下图所示。无论单独还是联合滴眼，长期用药均显示稳定降眼压作用，未见随用药时间延长而减弱。
单药队列不良反应发生率为86.7%（150/173例），联合用药队列为83.4%（151/181例）。全部队列中发生率达2.0%以上的不良反应为结膜充血74.3%（263/354例）、睑缘炎17.8%（63/354例）、过敏性结膜炎15.3%（54/354例）、眼刺激10.2%（36/354例）、结膜炎4.5%（16/354例）、眼睑瘙痒4.0%（14/354例）7)。
原発開放隅角緑内障、落屑緑内障又は高眼圧症患者354例を対象に、本剤を両眼に1回1滴、1日2回、単独及びプロスタグランジン（PG）関連薬、β遮断薬又はそれらの配合剤に追加して52週間点眼した。眼圧の推移は次の図のとおりであり、単独点眼、併用点眼にかかわらず長期投与で安定した眼圧下降を認め、投与期間の延長による眼圧下降効果の減弱を認めなかった。
副作用発現頻度は、単独コホートで86.7%（150/173例）、併用コホートで83.4%（151/181例）であった。全コホートで2.0%以上発現した副作用は、結膜充血74.3%（263/354例）、眼瞼炎17.8%（63/354例）、アレルギー性結膜炎15.3%（54/354例）、眼刺激10.2%（36/354例）、結膜炎4.5%（16/354例）、眼瞼そう痒症4.0%（14/354例）であった7) 。
18. 药效药理
18. 薬効薬理
18.1 作用机制
18.1 作用機序
提示利帕舒地尔通过抑制Rho激酶，促进房水经小梁网－Schlemm管这一主要流出通路排出，从而降低眼压8)。
リパスジルの眼圧下降作用の機序として、Rhoキナーゼ阻害作用に基づく線維柱帯－シュレム管を介する主流出路からの房水流出促進が示唆されている8) 。
18.2 Rho激酶抑制作用
18.2 Rhoキナーゼ阻害作用
利帕舒地尔对Rho激酶的两种亚型——人ROCK-1及ROCK-2具有选择性抑制作用8)（in vitro）。
リパスジルはRhoキナーゼのアイソフォームであるヒトROCK-1及びROCK-2に対して選択的な阻害作用を示した8) （in vitro）。
18.3 促进房水经主要流出通路排出的作用
18.3 主流出路からの房水流出促進作用
兔单次滴入本品后，房水流出率较基质组显著增加；但对葡萄膜巩膜通路流量及房水生成量无影响8)。
ウサギに本剤を単回点眼したとき、房水流出率は基剤投与群に比べて有意に増加した。一方、ぶどう膜強膜流量及び房水産生量に影響を及ぼさなかった8) 。
18.4 降眼压作用
18.4 眼圧下降作用
兔单次滴入盐酸利帕舒地尔水合物滴眼液0.0625～0.5%、猴单次滴入0.1～0.4%时，均出现浓度依赖性降眼压作用8)。
ウサギにリパスジル塩酸塩水和物点眼液0.0625～0.5%を、サルに0.1～0.4%を単回点眼投与したとき、濃度依存的な眼圧下降効果が認められた8) 。
19. 有效成分的理化性质
19. 有効成分に関する理化学的知見
通用名称
一般的名称
盐酸利帕舒地尔水合物（Ripasudil Hydrochloride Hydrate）
リパスジル塩酸塩水和物（Ripasudil Hydrochloride Hydrate）
化学名称
化学名
4-Fluoro-5-｛［（2S）-2-methyl-1,4-diazepan-1-yl］sulfonyl｝isoquinoline monohydrochloride dihydrate
4-Fluoro-5-｛［（2S）-2-methyl-1,4-diazepan-1-yl］sulfonyl｝isoquinoline monohydrochloride dihydrate
分子式
分子式
C15H18FN3O2S・HCl・2H2O
C15H18FN3O2S・HCl・2H2O
分子量
分子量
395.88
395.88
性状
性状
白色至黄白色粉末。在二甲基亚砜中易溶，在水中可溶，在乙醇（99.5）中微溶。
白色～黄白色の粉末である。ジメチルスルホキシドに溶けやすく、水にやや溶けやすく、エタノール（99.5）に溶けにくい。
化学结构式
化学構造式
熔点
融点
约255℃（分解）
約255℃（分解）
分配系数（logP）
分配係数（log P）
-2.33（pH2）、-2.13（pH4）、-1.25（pH6）、-0.155（pH8）、0.812（pH10）、1.16（pH12）
［1-辛醇/Britton-Robinson缓冲液（25±1℃）］
-2.33（pH2）、-2.13（pH4）、-1.25（pH6）、-0.155（pH8）、0.812（pH10）、1.16（pH12）
［1-オクタノール/Britton-Robinson緩衝液（25±1℃）］
22. 包装
22. 包装
塑料滴眼瓶：5mL×5瓶、5mL×10瓶、5mL×30瓶
プラスチック点眼瓶：5mL×5本、5mL×10本、5mL×30本
23. 主要参考文献
23. 主要文献
24. 文献索取及咨询联系方式
24. 文献請求先及び問い合わせ先
兴和株式会社 药品咨询中心
興和株式会社 くすり相談センター
邮编103-8433 东京都中央区日本桥本町三丁目4-14
〒103-8433 東京都中央区日本橋本町三丁目4-14
电话 0120-508-514
03-3279-7587
受理时间 9:00～17:00（周六、周日、法定节假日及本公司休息日除外）
電話 0120-508-514
03-3279-7587
受付時間 9:00～17:00（土・日・祝日・弊社休日を除く）
26. 生产销售企业等
26. 製造販売業者等
26.1 生产销售企业
26.1 製造販売元
兴和株式会社
興和株式会社
东京都中央区日本桥本町三丁目4-14
東京都中央区日本橋本町三丁目4-14
资料来源与核对
PMDA 医療用医薬品 電子添文：グラナテック点眼液0.4%
资料核对日期：