オメガ−3脂肪酸エチル粒状カプセル2g「武田テバ」

中文名称：ω-3脂肪酸乙酯颗粒状胶囊2g「武田梯瓦」

英文名称：Omega-3 Fatty Acid Ethyl Granular Capsules “TAKEDA TEVA”

中文概览

用于高脂血症；使用前须经充分检查，确认高脂血症诊断后再考虑用药。

药品说明书

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1正在出血的患者（血友病、毛细血管脆弱症、消化道溃疡、尿路出血、咯血、玻璃体出血等）［可能导致止血困难。］

2.1 出血している患者（血友病、毛細血管脆弱症、消化管潰瘍、尿路出血、喀血、硝子体出血等）［止血が困難となるおそれがある。］

2.2既往对本品成分有过敏史的患者

2.2 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

ω-3脂肪酸乙酯颗粒状胶囊2g「武田梯瓦」

オメガ−3脂肪酸エチル粒状カプセル2g「武田テバ」

有效成分	每1袋含ω-3脂肪酸乙酯2g 有效成分中含有d-α-生育酚及大豆油
辅料	（胶囊壳）明胶、浓甘油、D-山梨醇溶液

有効成分	1包中：オメガ-3脂肪酸エチル　2g 有効成分中にd-α-トコフェロール、ダイズ油を含有
添加剤	（カプセル本体）ゼラチン、濃グリセリン、D-ソルビトール液

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

ω-3脂肪酸乙酯颗粒状胶囊2g「武田梯瓦」

オメガ−3脂肪酸エチル粒状カプセル2g「武田テバ」

识别代码		2001
颜色、剂型		无色至淡黄色透明软胶囊
形状		直径4mm球形

識別コード		2001
色・剤形		無色～淡黄色透明の軟カプセル剤
形状		直径4mmの球形

4. 适应症

4. 効能又は効果

高脂血症

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

使用前应充分检查，确认属于高脂血症。

適用の前に十分な検査を実施し、高脂血症であることを確認すること。

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

通常成人按ω-3脂肪酸乙酯计，每次2g，每日1次，餐后立即口服。但可根据甘油三酯升高程度，增加至每次2g、每日2次。

通常、成人にはオメガ-3脂肪酸エチルとして1回2gを1日1回、食直後に経口投与する。ただし、トリグリセライド高値の程度により1回2g、1日2回まで増量できる。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1应预先指导改善生活习惯，并充分考虑降低高血压、吸烟、糖尿病等冠状动脉疾病危险因素。

8.1 あらかじめ生活習慣の改善指導を行い、更に高血圧、喫煙、糖尿病等の冠動脈疾患の危険因子の軽減等も十分に考慮すること。

8.2给药期间应定期检查血脂，未见治疗效果时应停药。

8.2 本剤投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する効果が認められない場合には投与を中止すること。

8.3用药期间LDL胆固醇可能升高，应定期检查LDL胆固醇。

8.3 本剤投与中にLDLコレステロール値上昇の可能性があるため、投与中はLDLコレステロール値を定期的に検査すること。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1出血风险高的患者（严重创伤、手术等）

可能促进出血。［10.2］

9.1.1 出血の危険性の高い患者（重度の外傷、手術等）

出血を助長するおそれがある。［10.2］

9.3 肝功能障碍患者

9.3 肝機能障害患者

宜进行肝功能检查（AST、ALT等）。［11.1］

肝機能検査（AST、ALT等）を行うことが望ましい。［11.1］

9.5 孕妇

9.5 妊婦

对于孕妇或可能怀孕的女性，仅在判断治疗获益超过风险时使用。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应权衡治疗获益与母乳喂养获益，考虑继续或停止哺乳。动物试验（大鼠）已知本品可进入乳汁。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）で乳汁中に移行することが知られている。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

10. 药物相互作用

10. 相互作用

10.2 合用注意（合用时应注意）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
抗凝药华法林钾等抗血小板药阿司匹林等［9.1.1］	应充分观察，注意出血等不良反应。	本品具有抑制血小板聚集作用，可能促进出血。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
抗凝固薬ワルファリンカリウム等抗血小板薬アスピリン等［9.1.1］	観察を十分に行い、出血等の副作用に注意すること。	本剤は血小板凝集抑制作用を有するので、出血を助長するおそれがある。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1肝功能障碍、黄疸（发生频率不明）

可能出现伴AST、ALT、AL-P、γ-GTP、LDH、胆红素等升高的肝功能障碍、黄疸。［9.3］

11.1.1 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

AST、ALT、AL-P、γ-GTP、LDH、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。［9.3］

11.1.2*心房颤动、心房扑动（发生频率不明）

*有报告指出，二十碳五烯酸乙酯（4g/日）的国外临床试验中，需要住院治疗的心房颤动或心房扑动风险增加¹⁾。此外，有报告指出，在含二十碳五烯酸乙酯的ω-3脂肪酸于日本国内外开展的临床试验中，心房颤动风险增加²⁾^,³⁾。

11.1.2 *心房細動、心房粗動（頻度不明）

*イコサペント酸エチル（4g/日）の海外臨床試験において、入院を要する心房細動又は心房粗動のリスク増加が認められたとの報告がある¹⁾。また、イコサペント酸エチルを含むオメガ-3脂肪酸の国内外臨床試験において、心房細動のリスク増加が認められたとの報告がある²⁾^,³⁾。

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	1%至不足5%	不足1%	发生频率不明
过敏反应		皮疹、药疹、瘙痒
代谢		高血糖	痛风
神经系统障碍		眩晕、头痛	味觉异常
血管障碍			低血压
呼吸系统		鼻出血
消化系统	腹泻	恶心、腹痛、嗳气、腹胀、便秘、肠胀气	消化不良、胃食管反流病、呕吐、胃肠道出血
肝脏		肝功能障碍（AST、ALT升高）

	1～5%未満	1%未満	頻度不明
過敏症		発疹、薬疹、そう痒
代謝		高血糖	痛風
神経系障害		めまい、頭痛	味覚異常
血管障害			低血圧
呼吸器		鼻出血
消化器	下痢	悪心、腹痛、おくび、腹部膨満、便秘、鼓腸	消化不良、胃食道逆流性疾患、嘔吐、胃腸出血
肝臓		肝機能障害（AST、ALTの上昇）

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

14.1.1空腹给药时吸收较差，应在餐后立即服用。

14.1.1 本剤は空腹時に投与すると吸収が悪くなるため食直後に服用させること。

14.1.2不得咀嚼，应整粒吞服。

14.1.2 本剤は噛まずに服用させること。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1单次给药

在健康成年男性（11例）中，给予ω-3脂肪酸乙酯^注）2g或安慰剂，早餐后立即单次口服，二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸的药代动力学参数如下⁴⁾。

均值±标准差；Tmax为中位数（最小值-最大值）
		AUC_0-24 （μg・h/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax（h）
二十碳五烯酸	本品（8例）	916.0±186.4	58.1±18.5	6.0（4-6）
二十碳五烯酸	安慰剂（3例）	411.3±59.5	20.7±2.3	1.0（0-2）
二十二碳六烯酸	本品（8例）	2,254.0±348.0	115.0±21.0	6.0（1-24）
二十二碳六烯酸	安慰剂（3例）	1,883.0±225.5	89.7±12.2	1.0（0-1）

16.1.1 単回投与

健康成人男性（11例）にオメガ-3脂肪酸エチル^注）として2g又はプラセボを朝食直後に単回経口投与した時のイコサペント酸及びドコサヘキサエン酸の薬物動態パラメータは以下のとおりである⁴⁾。

平均値±標準偏差、ただしTmaxは中央値（最小値-最大値）
		AUC_0-24 （μg・h/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax（h）
イコサペント酸	本剤（8例）	916.0±186.4	58.1±18.5	6.0（4-6）
イコサペント酸	プラセボ（3例）	411.3±59.5	20.7±2.3	1.0（0-2）
ドコサヘキサエン酸	本剤（8例）	2,254.0±348.0	115.0±21.0	6.0（1-24）
ドコサヘキサエン酸	プラセボ（3例）	1,883.0±225.5	89.7±12.2	1.0（0-1）

16.1.2重复给药

在血清甘油三酯偏高的患者（415例）中，给予ω-3脂肪酸乙酯^注）每次2g、每日1次或每日2次，口服12周。两种给药方法下，二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸血浆浓度均于给药4周后较给药前增加，4周后基本保持稳定⁵⁾。

16.1.2 反復投与

血清中トリグリセライドが高値の患者（415例）にオメガ-3脂肪酸エチル^注）として1回2gを1日1回又は1日2回12週間経口投与した時、イコサペント酸及びドコサヘキサエン酸の血漿中濃度はいずれの投与方法においても投与前と比べて投与4週後には増加を示し、4週以降ほぼ一定に推移した⁵⁾。

16.3 分布

16.3.1蛋白结合率

［¹⁴C］二十碳五烯酸及［¹⁴C］二十二碳六烯酸，以20及200μg/mL浓度加入人血浆，蛋白结合率在［¹⁴C］二十碳五烯酸及［¹⁴C］二十二碳六烯酸中均为99%以上（in vitro）⁶⁾。

16.3.1 蛋白結合率

［¹⁴C］イコサペント酸及び［¹⁴C］ドコサヘキサエン酸を20及び200μg/mLの濃度でヒト血漿に添加した時の蛋白結合率は［¹⁴C］イコサペント酸及び［¹⁴C］ドコサヘキサエン酸ともに99%以上であった（in vitro）⁶⁾。

16.4 代谢

16.4 代謝

16.4.1二十碳五烯酸乙酯及二十二碳六烯酸乙酯在小肠水解后，作为脂肪酸组分掺入甘油三酯、磷脂等，再转移至各组织⁷⁾^,⁸⁾^,⁹⁾^,¹⁰⁾。

16.4.1 イコサペント酸エチル及びドコサヘキサエン酸エチルは小腸において加水分解を受けた後、トリグリセライドやリン脂質等に構成脂肪酸として取り込まれ各組織へ移行する⁷⁾^,⁸⁾^,⁹⁾^,¹⁰⁾。

16.4.2有报告显示，二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸（2～200μmol/L）对CYP2C9及CYP2C19具有抑制作用，但人血浆总二十碳五烯酸及总二十二碳六烯酸中游离脂肪酸比例较低，因此认为产生临床显著影响的可能性较低。
此外，评价二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸对CYP1A、CYP3A的诱导作用，两者在最高500μg/mL浓度下均未见CYP诱导作用（in vitro）¹¹⁾^,¹²⁾。

16.4.2 イコサペント酸及びドコサヘキサエン酸（2～200μmol/L）はCYP2C9及びCYP2C19に対し阻害作用を示すとの報告があるが、ヒト血漿中の総イコサペント酸及び総ドコサヘキサエン酸に占める遊離脂肪酸の割合は低く、臨床上問題となる影響を及ぼす可能性は低いと考えられた。
また、イコサペント酸及びドコサヘキサエン酸のCYP1A及びCYP3A誘導作用を検討した結果、イコサペント酸及びドコサヘキサエン酸ともに最高濃度の500μg/mLまでCYP誘導作用は認めなかった（in vitro）¹¹⁾^,¹²⁾。

16.5 排泄

主要在线粒体内经β氧化代谢为乙酰辅酶A（乙酰CoA），经三羧酸循环最终成为CO₂及H₂O，主要经呼气排出体外⁸⁾^,⁹⁾^,¹⁰⁾。

主としてミトコンドリアにおけるβ酸化によりアセチルコエンザイムA（アセチルCoA）に代謝されTCA回路を経由して最終的にCO₂及びH₂Oとなり、主に呼気から体外に排泄される⁸⁾^,⁹⁾^,¹⁰⁾。

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

通过空腹单次给药研究ω-3脂肪酸乙酯与辛伐他汀、阿托伐他汀或瑞舒伐他汀之间的药物相互作用，未见ω-3脂肪酸乙酯影响任何一种HMG-CoA还原酶抑制剂的血药浓度¹³⁾^,¹⁴⁾^,¹⁵⁾（外国人数据）。
注）药代动力学评价采用二十碳五烯酸乙酯及二十二碳六烯酸乙酯的代谢物，即二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸。

オメガ-3脂肪酸エチルとシンバスタチン、アトルバスタチン又はロスバスタチンとの薬物間相互作用を空腹時単回投与により検討したが、オメガ-3脂肪酸エチルはいずれのHMG-CoA還元酵素阻害薬の血中濃度にも影響を及ぼさなかった¹³⁾^,¹⁴⁾^,¹⁵⁾（外国人データ）。
注）薬物動態の評価はイコサペント酸エチル及びドコサヘキサエン酸エチルの代謝物であるイコサペント酸及びドコサヘキサエン酸を用いた。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1日本国内Ⅲ期试验

在血清甘油三酯偏高患者中，开展阳性药对照双盲比较试验，口服ω-3脂肪酸乙酯2g/日（每次2g，早餐后立即服用）、4g/日（每次2g，早、晚餐后立即服用），或二十碳五烯酸乙酯1.8g/日（每次0.6g，每餐后立即服用），持续12周。各组给药前空腹甘油三酯值（第-4周、第-2周及第0周的均值±标准差）为：ω-3脂肪酸乙酯2g/日组269.0±77.5mg/dL、4g/日组277.5±97.3mg/dL、二十碳五烯酸乙酯1.8g/日组271.8±91.5mg/dL。
ω-3脂肪酸乙酯4g/日组与二十碳五烯酸乙酯1.8g/日组的空腹甘油三酯变化率之差为-11.35%（-15.94～-6.76）〔点估计值（95%置信区间）〕，显示显著降低甘油三酯作用（主要分析）。ω-3脂肪酸乙酯2g/日组与二十碳五烯酸乙酯1.8g/日组的变化率之差为0.37%（-4.25～4.98）〔点估计值（95%置信区间）〕，显示非劣效性（界值：7%）（次要分析）⁵⁾。

甘油三酯变化率

其他血脂参数变化率
均值±标准差；给药前值为第-4周、第-2周及第0周的均值±标准差
	ω-3脂肪酸乙酯				二十碳五烯酸乙酯 1.8g（分3次）
	2g（分1次）		4g（分2次）		二十碳五烯酸乙酯 1.8g（分3次）
	给药前值（mg/dL）	变化率（%）	给药前值（mg/dL）	变化率（%）	给药前值（mg/dL）	变化率（%）
总胆固醇	211.9±31.2	-2.7±8.3	212.0±30.2	-3.7±9.6	215.2±33.8	-4.3±8.9
HDL胆固醇	45.8±9.9	2.4±9.2	45.7±10.0	4.3±11.2	45.6±10.2	1.6±9.4
LDL胆固醇	127.4±29.1	-2.1±14.4	125.7±28.5	-1.1±16.7	130.1±30.5	-4.2±13.3
非HDL胆固醇	166.1±30.1	-4.2±10.1	166.2±28.4	-5.9±11.9	169.7±33.0	-5.7±11.2

不良反应发生率为：ω-3脂肪酸乙酯2g/日组4.9%（10/205）、4g/日组8.1%（17/210）、二十碳五烯酸乙酯1.8g/日组5.1%（10/195）。主要不良反应为腹泻，ω-3脂肪酸乙酯2g/日组2.0%（4/205）、4g/日组2.9%（6/210）⁵⁾。

17.1.1 国内第Ⅲ相試験

血清中トリグリセライドが高値の患者を対象に、オメガ-3脂肪酸エチルとして2g/日（1回2g、朝食直後）、4g/日（1回2g、朝食及び夕食直後）又はイコサペント酸エチルとして1.8g/日（1回0.6g、毎食直後）を12週間経口投与した実薬対照二重盲検比較試験を実施した。各群の空腹時トリグリセライドの投与前値（-4週、-2週及び0週の平均値±標準偏差）はオメガ-3脂肪酸エチル2g/日投与群で269.0±77.5mg/dL、4g/日投与群で277.5±97.3mg/dL、イコサペント酸エチル1.8g/日投与群で271.8±91.5mg/dLであった。
オメガ-3脂肪酸エチル4g/日投与群とイコサペント酸エチル1.8g/日投与群の空腹時トリグリセライド変化率の差は-11.35%（-15.94－-6.76）〔点推定値（95%信頼区間）〕であり、有意なトリグリセライド低下作用が認められた（主解析）。また、オメガ-3脂肪酸エチル2g/日投与群とイコサペント酸エチル1.8g/日投与群の空腹時トリグリセライド変化率の差は0.37%（-4.25－4.98）〔点推定値（95%信頼区間）〕であり、非劣性（許容限界：7%）がみられた（副解析）⁵⁾。

トリグリセライド変化率

その他脂質パラメータ変化率
平均値±標準偏差、ただし投与前値は-4週、-2週及び0週の平均値±標準偏差
	オメガ-3脂肪酸エチル				イコサペント酸エチル 1.8g（分3）
	2g（分1）		4g（分2）		イコサペント酸エチル 1.8g（分3）
	投与前値（mg/dL）	変化率（%）	投与前値（mg/dL）	変化率（%）	投与前値（mg/dL）	変化率（%）
総コレステロール	211.9±31.2	-2.7±8.3	212.0±30.2	-3.7±9.6	215.2±33.8	-4.3±8.9
HDLコレステロール	45.8±9.9	2.4±9.2	45.7±10.0	4.3±11.2	45.6±10.2	1.6±9.4
LDLコレステロール	127.4±29.1	-2.1±14.4	125.7±28.5	-1.1±16.7	130.1±30.5	-4.2±13.3
non-HDLコレステロール	166.1±30.1	-4.2±10.1	166.2±28.4	-5.9±11.9	169.7±33.0	-5.7±11.2

副作用発現頻度は、オメガ-3脂肪酸エチル2g/日投与群で4.9%（10/205）、4g/日投与群で8.1%（17/210）、イコサペント酸エチル1.8g/日投与群で5.1%（10/195）であり、主な副作用は、オメガ-3脂肪酸エチル2g/日投与群で下痢2.0%（4/205）、4g/日投与群で下痢2.9%（6/210）であった⁵⁾。

17.1.2日本国内Ⅲ期试验（长期给药试验）

在血清甘油三酯偏高患者中，ω-3脂肪酸乙酯每次2g、每日1次（165例）或每日2次（171例），餐后立即口服52周，结果如下。两种给药方法均显示稳定降低空腹甘油三酯的作用¹⁶⁾。

均值±标准差
	给药前值（mg/dL）	变化率（%）
ω-3脂肪酸乙酯2g（分1次）	254.7±97.8	-13.9±30.3
ω-3脂肪酸乙酯4g（分2次）	270.0±101.2	-25.5±28.1

不良反应发生率为ω-3脂肪酸乙酯2g/日组13.3%（22/165）、4g/日组9.9%（17/171）。主要不良反应为：ω-3脂肪酸乙酯2g/日组腹泻及血肌酸磷酸激酶升高各1.8%（3/165）；4g/日组腹泻、便秘、肝功能检查异常、血糖升高及血尿酸升高各1.2%（2/171）¹⁶⁾。

17.1.2 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

血清中トリグリセライドが高値の患者を対象に、オメガ-3脂肪酸エチルとして1回2gを1日1回（165例）又は1日2回（171例）食直後に52週間経口投与した結果は以下のとおりであり、いずれの投与方法においても安定した空腹時トリグリセライドの低下作用が認められた¹⁶⁾。

平均値±標準偏差
	投与前値（mg/dL）	変化率（%）
オメガ-3脂肪酸エチル2g（分1）	254.7±97.8	-13.9±30.3
オメガ-3脂肪酸エチル4g（分2）	270.0±101.2	-25.5±28.1

副作用発現頻度は、オメガ-3脂肪酸エチル2g/日投与群で13.3%（22/165）、4g/日投与群で9.9%（17/171）であり、主な副作用は、オメガ-3脂肪酸エチル2g/日投与群で下痢、血中クレアチンホスホキナーゼ増加がいずれも1.8%（3/165）、4g/日投与群で下痢、便秘、肝機能検査異常、血中ブドウ糖増加及び血中尿酸増加がいずれも1.2%（2/171）であった¹⁶⁾。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

ω-3脂肪酸乙酯通过抑制肝脏甘油三酯分泌，并促进血中甘油三酯清除，降低甘油三酯。二十碳五烯酸乙酯及二十二碳六烯酸乙酯还可降低肝脏甘油三酯含量，降低脂肪酸及甘油三酯合成途径的酶活性¹⁷⁾。

オメガ-3脂肪酸エチルは肝臓からのトリグリセライド分泌を抑制し、さらに血中からのトリグリセライド消失を促進することによりトリグリセライドを低下させる。また、イコサペント酸エチル及びドコサヘキサエン酸エチルは肝臓のトリグリセライド含量を低下させ、脂肪酸・トリグリセライド合成経路の酵素活性を低下させる¹⁷⁾。