オラペネム小児用細粒10%

中文名称：替比培南匹酯儿童用细粒剂10%（Orapenem）

英文名称：ORAPENEM FINE GRANULES FOR PEDIATRIC

中文概览

用于敏感适应菌引起的肺炎、中耳炎和鼻窦炎，仅限预期其他抗菌药疗效不足的病例。

药品说明书

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1既往对本品成分有过敏史的患者［9.1.1］

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者［9.1.1］

2.2正在使用丙戊酸钠的患者［10.1］

2.2 バルプロ酸ナトリウムを投与中の患者［10.1］

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Orapenem儿童用细粒剂10%

オラペネム小児用細粒10%

有效成分	每1g含替比培南匹酯100mg（效价）
辅料	微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、滑石粉、乙基纤维素、鲸蜡醇、十二烷基硫酸钠、丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氧乙烯壬基苯基醚、柠檬酸三乙酯、精制蔗糖、阿司帕坦（_L-苯丙氨酸化合物）、红色102号、黄色5号、其他2种成分香料、香兰素、乙基香兰素

有効成分

1g中テビペネム　ピボキシル100mg（力価）

添加剤

結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、タルク、エチルセルロース、セタノール、ラウリル硫酸ナトリウム、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、クエン酸トリエチル、精製白糖、アスパルテーム（_L-フェニルアラニン化合物）、赤色102号、黄色5号、他2成分
香料、バニリン、エチルバニリン

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Orapenem儿童用细粒剂10%

オラペネム小児用細粒10%

剂型		细颗粒
颜色		带黄色的淡红色
气味		芳香

剤形		細粒
色調		帯黄淡赤色
におい		芳香

4. 适应症

4. 効能・効果

〈适用菌种〉

对替比培南敏感的金黄色葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌、卡他莫拉菌（卡他布兰汉菌）、流感嗜血杆菌

〈適応菌種〉

テビペネムに感性の黄色ブドウ球菌、レンサ球菌属、肺炎球菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、インフルエンザ菌

〈适应证〉

肺炎、中耳炎、鼻窦炎

〈適応症〉

肺炎、中耳炎、副鼻腔炎

5. 与功效及适应症相关的注意事项

5. 効能・効果に関連する注意

〈各适应证共通〉

〈効能共通〉

5.1应考虑碳青霉烯类抗生素的临床定位，仅用于预计其他抗菌药治疗无效的病例。

5.1 カルバペネム系抗生物質の臨床的位置づけを考慮した上で、本剤の使用に際しては、他の抗菌薬による治療効果が期待できない症例に限り使用すること。

5.2肺炎链球菌包括青霉素耐药及大环内酯耐药肺炎链球菌。［17.1.2］,［18.2.2］

5.2 肺炎球菌にはペニシリン耐性肺炎球菌及びマクロライド耐性肺炎球菌を含む。［17.1.2］,［18.2.2］

5.3流感嗜血杆菌包括氨苄西林耐药菌。［17.1.2］,［18.2.2］

5.3 インフルエンザ菌にはアンピシリン耐性インフルエンザ菌を含む。［17.1.2］,［18.2.2］

〈中耳炎、鼻窦炎〉

〈中耳炎、副鼻腔炎〉

5.4《抗微生物药物合理使用指南》¹⁾，据此判断是否需要使用抗菌药，并仅在认为适合使用本品时给药。

5.4 「抗微生物薬適正使用の手引き」¹⁾を参照し、抗菌薬投与の必要性を判断した上で、本剤の投与が適切と判断される場合に投与すること。

6. 用法与用量

6. 用法・用量

通常儿童按替比培南匹酯计，每次4mg（效价）/kg，每日2次餐后口服。必要时可增至每次6mg（效价）/kg。

通常、小児にはテビペネム　ピボキシルとして1回4mg（力価）/kgを1日2回食後に経口投与する。なお、必要に応じて1回6mg（力価）/kgまで増量できる。

7. 与用法用量相关的注意事项

7. 用法・用量に関連する注意

本品疗程以7日以内为宜。为防止耐药菌产生等，原则上应确认敏感性，并将用药限制在治疗疾病所需的最短时间。

本剤の投与期間は、7日間以内を目安とすること。なお、本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1可能发生休克、过敏反应，应充分问诊。［11.1.2］

8.1 ショック、アナフィラキシーを起こすおそれがあるので、十分な問診を行うこと。［11.1.2］

8.2*儿童（尤其婴幼儿）使用包括本品在内的含匹酯基抗生素（替比培南匹酯、头孢妥仑匹酯、盐酸头孢卡品匹酯水合物、头孢特仑匹酯）后，可能发生伴低肉碱血症的严重低血糖、惊厥、脑病等。包括本品必要性在内的药物选择及疗程等，应参考最新指南。应指导家属等如出现惊厥、意识障碍等低血糖症状，应立即就医。［9.7.3］,［11.1.1］

8.2 *小児（特に乳幼児）において、本剤を含むピボキシル基を有する抗生物質（テビペネム　ピボキシル、セフジトレン　ピボキシル、セフカペン　ピボキシル塩酸塩水和物、セフテラム　ピボキシル）の投与後に、低カルニチン血症に伴う重篤な低血糖、痙攣、脳症等を起こすおそれがある。本剤の必要性を含む薬剤の選択や投与期間等については最新のガイドライン等を参考にすること。また、痙攣、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう家族等に指導すること。［9.7.3］,［11.1.1］

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1有碳青霉烯类、青霉素类或头孢菌素类抗生素过敏史的患者（但有本品过敏史者不得使用）

［2.1］

9.1.1 カルバペネム系、ペニシリン系及びセフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、本剤に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）

［2.1］

9.1.2本人或父母、兄弟姐妹具有易发生支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等过敏症状体质的患者

9.1.2 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者

9.1.3口服摄入不足、接受肠外营养或全身状况不佳的患者

应充分观察。可能出现维生素K缺乏症状。

9.1.3 経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者

観察を十分に行うこと。ビタミンK欠乏症状があらわれることがある。

9.1.4有癫痫等惊厥性疾病既往史的患者

可能引起惊厥。［11.1.3］

9.1.4 てんかん等の痙攣性疾患の既往歴のある患者

痙攣を起こすおそれがある。［11.1.3］

9.1.5中枢神经系统障碍患者

易发生惊厥、意识障碍等中枢神经系统障碍。［11.1.3］

9.1.5 中枢神経障害のある患者

痙攣、意識障害等の中枢神経障害が起こりやすい。［11.1.3］

9.2 肾功能障碍患者

9.2 腎機能障害患者

9.2.1重度肾功能损害患者

（1）替比培南排泄延迟。［16.6.1］

（2）易发生惊厥、意识障碍等中枢神经系统障碍。［11.1.3］

9.2.1 高度の腎障害のある患者

（1）テビペネムの排泄が遅延する。［16.6.1］

（2）痙攣、意識障害等の中枢神経障害が起こりやすい。［11.1.3］

9.2.2轻度或中度肾损害患者

易发生惊厥、意识障碍等中枢神经系统障碍。［11.1.3］

9.2.2 軽度又は中等度の腎障害のある患者

痙攣、意識障害等の中枢神経障害が起こりやすい。［11.1.3］

9.5 孕妇

9.5 妊婦

孕妇或可能妊娠的女性，仅在判断治疗获益超过风险时给药。有报告称，妊娠晚期使用含匹酯基抗生素的孕妇及其新生儿出现低肉碱血症。［11.1.1］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期にピボキシル基を有する抗生物質を投与された妊婦と、その出生児において低カルニチン血症の発現が報告されている。［11.1.1］

9.7 儿童等

9.7 小児等

9.7.1尚未开展以低出生体重儿、新生儿为对象，以有效性及安全性为指标的临床试验。

9.7.1 低出生体重児、新生児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.7.2不足3岁儿童腹泻、软便发生频率较高，出现这些症状时应根据症状采取对症治疗等适当措施。获批时腹泻、软便不良反应发生率为：不足3岁34.6%（46/133例），3岁以上13.0%（40/307例）。

9.7.2 3歳未満では下痢・軟便の発現頻度が高いので、これらの症状が認められた場合には症状に応じて対症療法等の適切な処置を行うこと。承認時における下痢・軟便の副作用発現率は3歳未満で34.6%（46例/133例）、3歳以上で13.0%（40例/307例）であった。

9.7.3应注意肉碱降低。如明确患有使血清肉碱降低的先天性代谢异常，不得给药。儿童（尤其婴幼儿）使用含匹酯基抗生素后，可能出现伴低肉碱血症的低血糖。［8.2］,［11.1.1］

9.7.3 カルニチンの低下に注意すること。血清カルニチンが低下する先天性代謝異常であることが判明した場合には投与しないこと。小児（特に乳幼児）においてピボキシル基を有する抗生物質の投与により、低カルニチン血症に伴う低血糖があらわれることがある。［8.2］,［11.1.1］

10. 药物相互作用

10. 相互作用

10.1 禁止合用（不得合用）

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
丙戊酸钠（Depakene、Valerin等）［2.2］	可能降低丙戊酸血药浓度，使癫痫发作复发。	发生机制不明。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
バルプロ酸ナトリウム（デパケン、バレリン等）［2.2］	バルプロ酸の血中濃度が低下し、てんかんの発作が再発するおそれがある。	発現機序は不明。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1伴低肉碱血症的低血糖（发生频率不明）

*有报告称，使用包括本品在内的含匹酯基抗生素后，随着新戊酸（含匹酯基抗生素的代谢物）的代谢、排泄，血清肉碱降低²⁾^,³⁾。儿童（尤其婴幼儿）使用含匹酯基抗生素后，可能出现伴低肉碱血症的严重低血糖。如出现惊厥、意识障碍等低血糖症状，应停药并采取适当措施。［8.2］,［9.5］,［9.7.3］

11.1.1 低カルニチン血症に伴う低血糖（頻度不明）

*本剤を含むピボキシル基を有する抗生物質の投与により、ピバリン酸（ピボキシル基を有する抗生物質の代謝物）の代謝・排泄に伴う血清カルニチン低下が報告されている²⁾^,³⁾。小児（特に乳幼児）に対してピボキシル基を有する抗生物質を投与した症例で低カルニチン血症に伴う重篤な低血糖があらわれることがあるので、痙攣、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.2］,［9.5］,［9.7.3］

11.1.2休克、过敏性反应（发生频率均不明）

出现不适感、口腔异常感、喘鸣、眩晕、便意、耳鸣、出汗等时，应停药并采取适当措施。［8］

11.1.2 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

不快感、口内異常感、喘鳴、眩暈、便意、耳鳴、発汗等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8］

11.1.3惊厥、意识障碍（均为发生频率不明）

有出现惊厥、意识障碍等中枢神经系统症状的报告。［9.1.4］,［9.1.5］,［9.2.1］,［9.2.2］

11.1.3 痙攣、意識障害（いずれも頻度不明）

痙攣、意識障害等の中枢神経症状があらわれることが報告されている。［9.1.4］,［9.1.5］,［9.2.1］,［9.2.2］

11.1.4伪膜性结肠炎等伴血便的严重结肠炎（发生频率不明）

出现腹痛、频繁腹泻时，应立即停药并采取适当措施。

11.1.4 偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎（頻度不明）

腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.5急性肾损伤（发生频率不明）

有出现急性肾损伤等严重肾损害的报告。

11.1.5 急性腎障害（頻度不明）

急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることが報告されている。

11.1.6严重肝损害（发生频率不明）

有出现暴发性肝炎等严重肝损害及黄疸的报告。

11.1.6 重篤な肝障害（頻度不明）

劇症肝炎等の重篤な肝障害、黄疸があらわれることが報告されている。

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	5%及以上	1%至不足5%	不足1%
过敏反应		皮疹	红斑、皮炎
血液系统		血小板增多	白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多
肝脏			AST升高、ALT升高
肾脏			血尿素升高、尿液着色、排尿困难、尿蛋白阳性
消化系统	腹泻、软便（19.5%）	呕吐	口腔炎、腹痛、上腹痛、粪便变色、口渴
其他			头痛、嗜睡、倦怠、发热、咳嗽、鼻出血

	5%以上	1～5%未満	1%未満
過敏症		発疹	紅斑、皮膚炎
血液		血小板増多	白血球増多、好酸球増多
肝臓			AST上昇、ALT上昇
腎臓			血中尿素増加、着色尿、排尿困難、尿蛋白陽性
消化器	下痢・軟便（19.5%）	嘔吐	口内炎、腹痛、上腹部痛、変色便、口渇
その他			頭痛、傾眠、倦怠感、発熱、咳嗽、鼻出血

12. 对临床检验结果的影响

12. 臨床検査結果に及ぼす影響

12.1除试纸带法外，采用本尼迪特试剂、斐林试剂进行尿糖检查时可能呈假阳性，应予注意。

12.1 テステープ反応を除くベネディクト試薬、フェーリング試薬による尿糖検査では偽陽性を呈することがあるので注意すること。

12.2直接Coombs试验可能呈阳性，应予注意。

12.2 直接クームス試験陽性を呈することがあるので注意すること。

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 药品调配时注意事项

14.1 薬剤調製時の注意

14.1.1为防潮，瓶装制剂调配后务必密封瓶口。

14.1.1 防湿のため、ボトル入製剤は調剤後必ず密栓すること。

14.1.2瓶装制剂分装后应防潮保存。

14.1.2 ボトル入製剤を分包した場合は、湿気を避けて保存すること。

14.2 发药时注意事项

14.2 薬剤交付時の注意

应指导分袋制剂防潮保存，并在服用时开启。

分包製剤は湿気を避けて保存し、服用時に開封するよう指示すること。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

儿童患者分别餐后口服每次4mg（效价）/kg及6mg（效价）/kg后，替比培南血浆浓度及药代动力学参数如图1、表1所示⁴⁾。

小児患者に1回4mg（力価）/kg及び6mg（力価）/kgをそれぞれ食後経口投与した場合、テビペネムの血漿中濃度・薬物動態パラメータは図1・表1のとおりであった⁴⁾。

图1 儿童患者给予4mg（效价）/kg及6mg（效价）/kg后的血浆替比培南浓度

図1　小児患者における4mg（力価）/kg及び6mg（力価）/kg投与時の血漿中テビペネム濃度

表1 儿童患者药代动力学参数
群体药代动力学分析（均值±标准差）
给药量	Tmax （hr）	Cmax （μg/mL）	T_1/2（hr）	AUC_0-12hr（μg・hr/mL）
4mg（效价）/kg （n＝157）	0.74±0.26	3.46±1.65	1.04±0.67	5.49±0.91
6mg（效价）/kg （n＝65）	0.69±0.22	5.20±2.84	0.99±0.50	8.04±1.68

表1　小児患者の薬物動態パラメータ
母集団薬物動態解析（Mean±S.D.）
投与量	Tmax （hr）	Cmax （μg/mL）	T_1/2（hr）	AUC_0-12hr（μg・hr/mL）
4mg（力価）/kg （n＝157）	0.74±0.26	3.46±1.65	1.04±0.67	5.49±0.91
6mg（力価）/kg （n＝65）	0.69±0.22	5.20±2.84	0.99±0.50	8.04±1.68

16.3 分布

16.3.1蛋白结合

采用超滤法测定，与人血清蛋白结合率在1.0及10μg/mL浓度下均为67.0%⁵⁾（in vitro）。

16.3.1 蛋白結合

限外濾過法により測定したヒト血清蛋白との結合率は1.0及び10μg/mLの濃度でいずれも67.0%であった⁵⁾（in vitro）。

16.3.2组织分布

观察到药物进入患者痰液、中耳黏膜、上颌窦黏膜、筛窦黏膜及腭扁桃体组织（均为成人），以及中耳分泌液（儿童）⁶⁾^,⁷⁾。

16.3.2 組織内移行

患者喀痰、中耳粘膜、上顎洞粘膜、篩骨洞粘膜、口蓋扁桃組織（いずれも成人）及び中耳分泌液（小児）への移行が認められた⁶⁾^,⁷⁾。

16.4 代谢

16.4 代謝

16.4.1替比培南匹酯经胃肠道吸收后，转化为具有抗菌活性的替比培南。替比培南主要经尿排泄，一部分进一步代谢，作为β-内酰胺环开裂的替比培南开环产物经尿排泄⁸⁾。

16.4.1 テビペネム　ピボキシルは消化管から吸収された後、抗菌活性を有するテビペネムになる。テビペネムは、主として尿中に排泄され、一部は更に代謝を受けβ-ラクタム環が開裂したテビペネム開環体として尿中に排泄される⁸⁾。

16.4.2对人肾脱氢肽酶Ⅰ具有稳定性⁹⁾（in vitro）。

16.4.2 ヒト腎デヒドロペプチダーゼ-Iに安定性を示す⁹⁾（in vitro）。

16.5 排泄

主要经肾排泄。3例儿童患者餐后口服每次4mg（效价）/kg后，以替比培南计的尿排泄率为32.7%（2小时30分钟后）～57.9%（5小时55分钟后）¹⁰⁾。

主として腎より排泄され、小児患者3例に1回4mg（力価）/kgを食後経口投与したときのテビペネムとしての尿中の排泄率は32.7（2時間30分後）～57.9%（5時間55分後）であった¹⁰⁾。

此外，12名健康成年男性餐后口服250mg（效价）后，以替比培南计的尿排泄率（0～24小时）约为62%¹¹⁾。

また、健康成人男性12例に250mg（力価）食後経口投与したときのテビペネムとしての尿中排泄率（0～24時間）は、約62%であった¹¹⁾。

16.6 特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1肾功能降低者（成人）的药代动力学

肾功能降低者及肾功能正常者（均为成人）单次口服替比培南匹酯片250mg（效价）后，随肾功能降低程度加重，血浆替比培南Cmax及AUC_0-∞增加、T_1/2延长、肾清除率降低，尿中替比培南排泄率下降¹²⁾。［9.2.1］

图2 肾功能降低者及正常者单次口服后的血浆替比培南浓度

表2 肾功能降低者及正常者的药代动力学参数
（Mean±S.D.）
Ccr （mL/min）	例数	Tmax （hr）	Cmax （μg/mL）	T_1/2 （hr）	AUC_0-∞ （μg・hr/mL）	CLr （mL/min）	尿中排泄率（0～12hr）（%）
80以上	6	0.67 ±0.26	9.9 ±2.8	0.88 ±0.26	12.3 ±4.0	207.1 ±46.2	57.6 ±5.7
50以上不足80	6	1.33 ±0.88	7.2 ±2.9	1.49 ±0.33	16.5 ±4.6	118.3 ±27.4	44.5 ±6.9
30以上不足50	2	0.75	13.3	1.44	29.2	74.3	52.1
不足30	3	1.50 ±0.00	13.9 ±3.0	4.11 ±1.76	92.6 ±9.7	15.4 ±4.4	29.5 ±9.5

16.6.1 腎機能低下者（成人）の薬物動態

腎機能低下者及び腎機能正常者（いずれも成人）にテビペネム　ピボキシル錠剤250mg（力価）を単回経口投与した結果、腎機能の低下の程度に応じて、血漿中テビペネムのCmax及びAUC_0-∞の増加、T_1/2の延長、腎クリアランスの低下、尿中テビペネムの排泄率の低下がみられた¹²⁾。［9.2.1］

図2　腎機能低下者及び腎機能正常者に単回経口投与時の血漿中テビペネム濃度

表2　腎機能低下者及び腎機能正常者の薬物動態パラメータ
（Mean±S.D.）
Ccr （mL/min）	例数	Tmax （hr）	Cmax （μg/mL）	T_1/2 （hr）	AUC_0-∞ （μg・hr/mL）	CLr （mL/min）	尿中排泄率（0～12hr）（%）
80以上	6	0.67 ±0.26	9.9 ±2.8	0.88 ±0.26	12.3 ±4.0	207.1 ±46.2	57.6 ±5.7
50以上 80未満	6	1.33 ±0.88	7.2 ±2.9	1.49 ±0.33	16.5 ±4.6	118.3 ±27.4	44.5 ±6.9
30以上 50未満	2	0.75	13.3	1.44	29.2	74.3	52.1
30未満	3	1.50 ±0.00	13.9 ±3.0	4.11 ±1.76	92.6 ±9.7	15.4 ±4.4	29.5 ±9.5

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

16.7.1H₂受体拮抗剂（法莫替丁）、抗酸剂（干燥氢氧化铝凝胶·氢氧化镁）合用时的药代动力学（成人）

单次口服替比培南匹酯细粒剂200mg（效价）时，与单用相比，合用升高胃内pH的法莫替丁或抗酸剂（干燥氢氧化铝凝胶·氢氧化镁）后，血浆替比培南Cmax约为40～60%、AUC_0-∞约为70～80%、尿排泄率约为80%，Tmax延迟约10～30分钟¹³⁾。

16.7.1 H₂-受容体拮抗薬（ファモチジン）、制酸剤（乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム）併用時（成人）の薬物動態

テビペネム　ピボキシル細粒200mg（力価）単回経口投与において、単独投与に比較して胃内pHを上昇させる薬物であるファモチジン、制酸剤（乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム）を併用した場合の血漿中テビペネムのCmaxは約40～60%、AUC_0-∞は約70～80%、尿中排泄率は約80%であり、Tmaxは約10～30分遅延した¹³⁾。

16.7.2合用丙磺舒时的药代动力学（成人）

单次口服替比培南匹酯片250mg（效价）时，合用抑制肾小管分泌的丙磺舒后，血浆替比培南Cmax及AUC_0-∞增加、T_1/2延长、肾清除率降低，尿中替比培南排泄率下降¹⁴⁾。

16.7.2 プロベネシド併用時（成人）の薬物動態

テビペネム　ピボキシル錠剤250mg（力価）単回経口投与において、腎尿細管分泌を抑制する薬物であるプロベネシドの併用によって血漿中テビペネムのCmax及びAUC_0-∞の増加、T_1/2の延長、腎クリアランスの低下、尿中テビペネムの排泄率の低下がみられた¹⁴⁾。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1日本国内Ⅲ期双盲比较试验

对中耳炎儿童患者开展以高剂量头孢妥仑匹酯为对照的双盲比较试验（本品组：每次4mg/kg、每日2次、持续7日，112例；对照组：每次≥4.2mg/kg且＜6.0mg/kg、每日3次、持续7日，104例）。临床疗效方面，给药结束（中止）时有效率分别为本品组98.2%（108/110例）、对照组92.6%（87/94例）。细菌学疗效方面，给药3日后清除率分别为98.2%（55/56株）、80.3%（53/66株），给药结束（中止）时清除率分别为100%（69/69株）、98.5%（64/65株）。

本品组不良反应发生率为15.3%（17/111例），主要为腹泻、软便9.9%（11/111例）。此外，本品组实验室检查相关不良反应发生率为1.8%（2/109例），主要为血尿素升高1.8%（2/109例）¹⁵⁾。

17.1.1 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

中耳炎小児患者を対象に、高用量のセフジトレン　ピボキシルを対照とした二重盲検比較試験（本剤投与群：1回4mg/kg 1日2回 7日間投与 112例、対照薬投与群：1回4.2mg/kg以上6.0mg/kg未満 1日3回 7日間 104例）を実施した結果、臨床効果について、投与終了時（中止時）の有効率では、本剤投与群98.2%（108例/110例）、対照薬投与群92.6%（87例/94例）であった。細菌学的効果については、投与3日後の消失率では本剤投与群98.2%（55株/56株）、対照薬投与群80.3%（53株/66株）であり、投与終了時（中止時）の消失率では、本剤投与群100%（69株/69株）、対照薬投与群98.5%（64株/65株）であった。

副作用発現率は、本剤投与群15.3%（17/111例）であった。主なものは、本剤投与群で下痢・軟便9.9%（11/111例）であった。また、臨床検査値に関する副作用発現頻度は、本剤投与群1.8%（2/109例）であった。主なものは、本剤投与群で血中尿素増加1.8%（2/109例）であった¹⁵⁾。

17.1.2日本国内按疾病分类的临床试验结果

以肺炎、中耳炎及鼻窦炎儿童患者为对象的临床试验中，有效率及细菌学疗效如下¹⁰⁾^,¹⁵⁾^,¹⁶⁾^,¹⁷⁾^,¹⁸⁾。［5.2］,［5.3］

表1 临床疗效
疾病名称	有效例数/疗效评价对象例数	有效率（%）
肺炎	58/59	98.3
中耳炎	301/307	98.0
鼻窦炎	29/36	80.6

表2 细菌学疗效
致病菌		转阴菌株数 /总菌株数	清除率（%）
肺炎链球菌^注）		102/102	100
	PSSP （青霉素G MIC：≤0.06μg/mL）	49/49	100
	PISP （青霉素G MIC：0.12～1μg/mL）	29/29	100
	PRSP （青霉素G MIC：≥2μg/mL）	24/24	100
流感嗜血杆菌		105/107	98.1
	氨苄西林敏感（MIC：≤1μg/mL）	62/62	100
	氨苄西林中介耐药（MIC：2μg/mL）	23/23	100
	氨苄西林耐药（MIC：≥4μg/mL）	20/22	90.9
卡他莫拉菌（卡他布兰汉菌）		10/10	100
化脓性链球菌		9/9	100
金黄色葡萄球菌		1/1	―

注）包括89株大环内酯耐药肺炎链球菌（克拉霉素MIC≥1μg/mL）。

17.1.2 疾患別国内臨床試験成績

肺炎、中耳炎及び副鼻腔炎小児患者を対象とした臨床試験での有効率及び細菌学的効果は次のとおりであった¹⁰⁾^,¹⁵⁾^,¹⁶⁾^,¹⁷⁾^,¹⁸⁾。［5.2］,［5.3］

表1　臨床効果
疾患名	有効例数/有効性評価対象例数	有効率（%）
肺炎	58/59	98.3
中耳炎	301/307	98.0
副鼻腔炎	29/36	80.6

表2　細菌学的効果
原因菌		陰性化株数 /株数計	消失率（%）
肺炎球菌^注）		102/102	100
	PSSP （ペニシリンG　MIC：≦0.06μg/mL）	49/49	100
	PISP （ペニシリンG　MIC：0.12～1μg/mL）	29/29	100
	PRSP （ペニシリンG　MIC：≧2μg/mL）	24/24	100
インフルエンザ菌		105/107	98.1
	アンピシリン感性（MIC：≦1μg/mL）	62/62	100
	アンピシリン中等度耐性（MIC：2μg/mL）	23/23	100
	アンピシリン耐性（MIC：≧4μg/mL）	20/22	90.9
モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス		10/10	100
化膿レンサ球菌		9/9	100
黄色ブドウ球菌		1/1	―

注）マクロライド耐性肺炎球菌（クラリスロマイシン：MIC≧1μg/mL）89株含む。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

替比培南通过抑制细菌细胞壁合成发挥作用。对各类细菌的青霉素结合蛋白（PBP）具有较高亲和力，表现为杀菌作用。青霉素耐药肺炎链球菌可见PBP1A、2X或2B突变，替比培南对这些PBP的结合亲和力亦高于其他口服β-内酰胺类抗菌药¹⁹⁾。

テビペネムの作用機序は細菌細胞壁の合成阻害である。各種細菌のペニシリン結合蛋白（PBP）への親和性が高く、殺菌的に作用する。ペニシリン耐性肺炎球菌においてはPBP1A、2Xあるいは2Bに変異が認められ、テビペネムはこれらのPBPに対しても、他の経口β-ラクタム系抗菌薬に比べて高い結合親和性を示した¹⁹⁾。

18.2 抗菌作用

18.2.1替比培南匹酯在吸收时经肠壁代谢为替比培南，发挥抗菌作用。

18.2.1 テビペネム　ピボキシルは、吸収時に腸管壁で代謝を受けてテビペネムとなり、抗菌力を示す。

18.2.2替比培南对革兰阳性及阴性菌具有广谱抗菌作用，对葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌（包括PRSP）、卡他莫拉菌（卡他布兰汉菌，包括产β-内酰胺酶菌）、流感嗜血杆菌（包括氨苄西林耐药菌）有较强抗菌活性。尤其对儿童中耳炎、鼻窦炎及肺炎的致病菌——青霉素耐药及大环内酯耐药肺炎链球菌，抗菌活性远强于既往口服抗菌药²⁰⁾。［5.2］,［5.3］

18.2.2 テビペネムは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し、幅広い抗菌スペクトルを示し、ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌（PRSPを含む）、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス（β-ラクタマーゼ産生菌を含む）、インフルエンザ菌（アンピシリン耐性インフルエンザ菌を含む）に対して強い抗菌力を示した。特に、小児の中耳炎、副鼻腔炎及び肺炎の原因菌である、ペニシリン耐性肺炎球菌、マクロライド耐性肺炎球菌に対して、従来の経口抗菌薬に比べ極めて強い抗菌力を示した²⁰⁾。［5.2］,［5.3］

19. 有效成分的理化性质

19. 有効成分に関する理化学的知見

通用名称

一般的名称

替比培南匹酯（Tebipenem Pivoxil）

テビペネム　ピボキシル（Tebipenem Pivoxil）

化学名称

化学名

(＋)-hydroxymethyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-{[1-(2-thiazolin-2-yl)-3-azetidinyl]thio}-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate,2-pivalate