オゼンピック皮下注2mg

中文名称：司美格鲁肽皮下注射剂2mg（Ozempic）

英文名称：Ozempic Subcutaneous Injection 2mg

中文概览

用于2型糖尿病，仅在充分实施饮食及运动治疗后效果仍不足时考虑使用。

药品说明书

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1既往对本品成分有过敏史的患者

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2糖尿病酮症酸中毒、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者［必须以胰岛素迅速治疗，不应给予本品。］

2.2 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない。］

2.3严重感染、手术等紧急情况［宜以胰岛素控制血糖，不适合给予本品。］

2.3 重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。］

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Ozempic皮下注射剂2mg

オゼンピック皮下注2mg

每筒（1.5mL）
有效成分	司美格鲁肽（重组）2.01mg
辅料	磷酸氢二钠二水合物2.13mg
	丙二醇21.0mg
	苯酚8.25mg
	氢氧化钠适量
	盐酸适量

1筒（1.5mL）
有効成分	セマグルチド（遺伝子組換え） 2.01mg
添加剤	リン酸水素二ナトリウム二水和物 2.13mg
	プロピレングリコール 21.0mg
	フェノール 8.25mg
	水酸化ナトリウム適量
	塩酸適量

本品采用酿酒酵母生产。

本剤は出芽酵母を用いて製造される。

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Ozempic皮下注射剂2mg

オゼンピック皮下注2mg

剂型		注射剂
pH		7.10～7.70
渗透压比		约1（相对于生理盐水的比值）
性状		无色至近无色液体。

剤形		注射剤
pH		7.10～7.70
浸透圧比		約1（生理食塩液に対する比）
性状		無色～ほぼ無色の液である。

4. 适应症

4. 効能又は効果

2型糖尿病

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

仅在充分实施糖尿病基础治疗中的饮食、运动治疗后疗效仍不足时，才考虑使用本品。

本剤の適用は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること。

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

通常成人以司美格鲁肽（重组）0.5mg每周1次皮下注射作为维持剂量。应从0.25mg每周1次开始，给药4周后增至0.5mg每周1次。可根据患者状态适当增减；0.5mg每周1次使用至少4周疗效仍不足时，可增至1.0mg每周1次。

通常、成人には、セマグルチド（遺伝子組換え）として週1回0.5mgを維持用量とし、皮下注射する。ただし、週1回0.25mgから開始し、4週間投与した後、週1回0.5mgに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週1回0.5mgを4週間以上投与しても効果不十分な場合には、週1回1.0mgまで増量することができる。

7. 与用法用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1本品每周1次给药，应固定在每周同一天给药。

7.1 本剤は週1回投与する薬剤であり、同一曜日に投与させること。

7.2漏用时，如距下次给药至少2日（48小时），应在发现时立即补用，此后仍按预定星期给药；如距下次给药不足2日（48小时），则不补用，按下次预定星期给药。如需更改每周1次的给药日，应距上次给药至少2日（48小时）。

7.2 投与を忘れた場合は、次回投与までの期間が2日間（48時間）以上であれば、気づいた時点で直ちに投与し、その後はあらかじめ定めた曜日に投与すること。次回投与までの期間が2日間（48時間）未満であれば投与せず、次のあらかじめ定めた曜日に投与すること。なお、週1回投与の定めた曜日を変更する必要がある場合は、前回投与から少なくとも2日間（48時間）以上間隔を空けること。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1本品不能替代胰岛素。给药前应确认患者是否处于胰岛素依赖状态，判断能否使用。已有胰岛素依赖患者由胰岛素改用GLP-1受体激动剂后，发生血糖急剧升高及糖尿病酮症酸中毒的报告。

8.1 本剤はインスリンの代替薬ではない。本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること。インスリン依存状態の患者で、インスリンからGLP-1受容体作動薬に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている。

8.2给药时应定期检查血糖、尿糖，确认疗效；使用3～4个月疗效不足时，应迅速改用其他治疗药物。

8.2 投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3～4ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。

8.3本品为长效制剂，停药后作用可能持续，应充分注意血糖变化、不良反应预防及发生时的处理。［16.1］

8.3 本剤は持続性製剤であり、本剤中止後も効果が持続する可能性があるため、血糖値の変動や副作用予防、副作用発現時の処置について十分留意すること。［16.1］

8.4应向患者充分说明低血糖症状及处理方法。［9.1.3］［11.1.1］

8.4 本剤の使用にあたっては、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［9.1.3］［11.1.1］

8.5本品可能引起低血糖症状，对从事高处作业、汽车驾驶等的患者给药时应注意。［11.1.1］

8.5 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。［11.1.1］

8.6血糖控制迅速改善时，可能使糖尿病视网膜病变显现或加重，应予注意。

8.6 急激な血糖コントロールの改善に伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は増悪があらわれることがあるので、注意すること。

8.7应指导患者出现急性胰腺炎早期症状（持续剧烈腹痛伴呕吐等）时，停止使用并迅速就医。［9.1.1］［11.1.2］

8.7 急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること。［9.1.1］［11.1.2］

8.8出现胃肠道症状时，应考虑急性胰腺炎的可能性，必要时通过影像检查等进一步查明原因，谨慎处理。［9.1.1］［11.1.2］

8.8 胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮する等、慎重に対応すること。［9.1.1］［11.1.2］

8.9腹泻、呕吐可能继发脱水，进而引起急性肾损伤，应注意患者状态。

8.9 下痢、嘔吐から脱水を続発し、急性腎障害に至るおそれがあるので、患者の状態に注意すること。

8.10给药期间应确认有无甲状腺相关症状，出现异常时指导患者接受专科检查。［15.2］

8.10 本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること。［15.2］

8.11可能发生胆石症、胆囊炎、胆管炎或胆汁淤积性黄疸，出现腹痛等腹部症状时，应根据需要考虑影像检查等查明原因，并适当处理。［11.1.3］

8.11 胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること。［11.1.3］

8.12患者自行注射本品时，应注意以下事项。
・充分教育和培训给药方法，确认患者能可靠地自行给药后，在医师管理指导下实施。
・充分指导所有用具的安全废弃方法。
・指导患者务必阅读随附使用说明书。

8.12 本剤の自己注射にあたっては、以下の点に留意すること。
・投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。
・全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
・添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。

8.13本品含司美格鲁肽（重组），不得与Wegovy等其他含司美格鲁肽（重组）的制剂合用。

8.13 本剤はセマグルチド（遺伝子組換え）を含有しているため、ウゴービ等他のセマグルチド（遺伝子組換え）含有製剤と併用しないこと。

8.14本品与DPP-4抑制剂均通过GLP-1受体发挥降糖作用。尚无两者合用的临床试验结果，有效性及安全性未获确认。

8.14 本剤とDPP-4阻害剤はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1有胰腺炎既往史的患者

［8.7］［8.8］［11.1.2］

9.1.1 膵炎の既往歴のある患者

［8.7］［8.8］［11.1.2］

9.1.2重度胃轻瘫等严重胃肠道疾病患者

使用经验不足，胃肠道症状可能加重。

9.1.2 重度胃不全麻痺等、重度の胃腸障害のある患者

十分な使用経験がなく、胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。

9.1.3以下患者或状态可能出现低血糖

・垂体功能不全或肾上腺功能不全
・营养不良、饥饿、进食不规律、进食量不足或衰弱
・剧烈肌肉运动
・过量饮酒者
［8.4］［11.1.1］

9.1.3 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態

・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
・激しい筋肉運動
・過度のアルコール摂取者
［8.4］［11.1.1］

9.1.4有腹部手术或肠梗阻既往史的患者

*可能发生包括机械性肠梗阻在内的肠梗阻。［11.1.4］

9.1.4 腹部手術の既往又はイレウスの既往のある患者

*腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。［11.1.4］

9.1.5接受全身麻醉或深度镇静的患者

**有正在使用GLP-1受体激动剂或GIP/GLP-1受体激动剂的患者，虽遵守术前禁食要求，仍在全身麻醉或深度镇静下发生误吸的报告。本品延缓胃排空，可能增加胃内容物残留风险。［18.2.4］

9.1.5 全身麻酔又は深い鎮静下の患者

**GLP-1受容体作動薬又はGIP/GLP-1受容体作動薬を投与中の患者において、術前の絶食指示を遵守したにもかかわらず、全身麻酔又は深い鎮静下で誤嚥が生じた症例が報告されている。本剤は胃内容排出遅延作用があり、胃内容物残留リスクが高まるおそれがある。［18.2.4］

9.4 有生育能力者

9.4 生殖能を有する者

计划2个月内妊娠的女性不得使用本品，应使用胰岛素。［9.5］

2ヵ月以内に妊娠を予定する女性には本剤を投与せず、インスリンを使用すること。［9.5］

9.5 孕妇

9.5 妊婦

孕妇或可能妊娠的女性不得使用本品，应使用胰岛素。
动物试验中，在相当于或低于临床剂量的剂量下（与最大临床剂量AUC相比，大鼠约0.3倍、兔约0.3倍、猴约2.6～4.1倍），出现胎仔毒性：大鼠胚胎存活率降低、胚胎发育受抑、骨骼及血管异常发生率增加¹⁾；兔早期妊娠丢失、骨骼及内脏异常发生率增加²⁾；猴早期妊娠丢失、外观及骨骼异常发生率增加³⁾^,⁴⁾。这些发现伴母体体重下降。［9.4］

妊婦、妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリンを使用すること。
動物試験において、臨床用量に相当する又は下回る用量（最大臨床用量でのAUC比較においてラットで約0.3倍、ウサギで約0.3倍、サルで約2.6～4.1倍）で、胎児毒性（ラット：胚生存率の減少、胚発育の抑制、骨格及び血管異常の発生頻度増加¹⁾ 、ウサギ：早期妊娠損失、骨格異常及び内臓異常の発生頻度増加²⁾ 、サル：早期妊娠損失、外表異常及び骨格異常の発生頻度増加³⁾^,⁴⁾ ）が認められている。これらの所見は母動物の体重減少を伴うものであった。［9.4］

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应综合考虑治疗获益和母乳喂养获益，决定继续或停止哺乳。
已有大鼠乳汁分泌的报告。无人乳汁分泌及对哺乳婴儿影响的数据。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
ラットで乳汁中への移行が報告されている。ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

应观察患者状态并慎重给药，老年人生理功能通常降低。［16.6.3］

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。［16.6.3］

10. 药物相互作用

10. 相互作用

10.2 合用注意（合用时应注意）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
降糖药双胍类药物磺脲类药物速效胰岛素促泌剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物 DPP-4抑制剂 SGLT2抑制剂胰岛素制剂等［11.1.1］	应注意低血糖。尤其与胰岛素或磺脲类药物合用，低血糖风险可能增加，应定期测血糖，根据需要考虑减少这些药物剂量。	降糖作用增强。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
糖尿病用薬　ビグアナイド系薬剤　スルホニルウレア剤　速効型インスリン分泌促進剤　α-グルコシダーゼ阻害剤　チアゾリジン系薬剤　DPP-4阻害剤　SGLT2阻害剤　インスリン製剤　等［11.1.1］	低血糖症の発現に注意すること。特に、インスリン製剤又はスルホニルウレア剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるため、定期的な血糖測定を行い、必要に応じ、これらの薬剤の減量を検討すること。	血糖降下作用が増強される。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1低血糖（发生频率不明）

可能出现乏力、倦怠、强烈饥饿感、冷汗、面色苍白、心悸、震颤、头痛、头晕、恶心、视觉异常等低血糖症状。亦有与胰岛素或磺脲类药物合用时出现重度低血糖，甚至意识丧失的报告。
出现低血糖症状时，应进食含糖食品等适当处理；但合用α-葡萄糖苷酶抑制剂时，应给予葡萄糖。还应根据患者状态，减少本品或合用降糖药剂量等。［8.4］［8.5］［9.1.3］［10.2］［17.1.1］［17.1.2］［17.1.3］［17.1.4］［17.1.5］

11.1.1 低血糖（頻度不明）

脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常等の低血糖症状があらわれることがある。また、インスリン製剤又はスルホニルウレア剤との併用時に重篤な低血糖症状があらわれ意識消失を来す例も報告されている。
低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、a-グルコシダーゼ阻害剤との併用時はブドウ糖を投与すること。また、患者の状態に応じて、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を減量するなど適切な処置を行うこと。［8.4］［8.5］［9.1.3］［10.2］［17.1.1］［17.1.2］［17.1.3］［17.1.4］［17.1.5］

11.1.2急性胰腺炎（频率不明）

出现持续剧烈腹痛伴呕吐等异常时，应停药并适当处理。确诊胰腺炎后不得再次给药。［8.7］［8.8］［9.1.1］

11.1.2 急性膵炎（頻度不明）

嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、膵炎と診断された場合は、再投与は行わないこと。［8.7］［8.8］［9.1.1］

11.1.3胆囊炎、胆管炎、胆汁淤积性黄疸（均频率不明）

［8.11］

11.1.3 胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）

［8.11］

11.1.4肠梗阻（频率不明）

*可能发生包括机械性肠梗阻在内的肠梗阻。出现严重便秘、腹胀、持续腹痛、呕吐等异常时，应停药并适当处理。［9.1.4］

11.1.4 イレウス（頻度不明）

*腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［9.1.4］

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	5%及以上	1%至不足5%	0.5%至不足1%	发生频率不明
感染			胃肠炎
免疫系统疾病				过敏反应（皮疹、荨麻疹等）
代谢及营养疾病	食欲减退
**神经系统障碍		头痛	头昏	味觉异常、感觉异常
眼部疾病				糖尿病视网膜病变相关事件
心脏疾病				心率增加^注1)
胃肠道障碍	恶心、腹泻、便秘、呕吐	腹部不适、消化不良、腹胀、上腹痛、腹痛、嗳气	胃食管反流病、肠胀气、胃炎	胃排空延迟
肝胆疾病				胆石症
皮肤及皮下组织				血管性水肿
全身疾病及给药部位情况			疲劳、无力	注射部位反应
实验室检查^注2)	脂肪酶升高	淀粉酶升高、体重下降	血肌酸磷酸激酶升高

	5%以上	1～5%未満	0.5～1%未満	頻度不明
感染症			胃腸炎
免疫系障害				過敏症（発疹、じん麻疹等）
代謝及び栄養障害	食欲減退
**神経系障害		頭痛	浮動性めまい	味覚異常、異常感覚
眼障害				糖尿病網膜症関連事象
心臓障害				心拍数増加^注1)
胃腸障害	悪心、下痢、便秘、嘔吐	腹部不快感、消化不良、腹部膨満、上腹部痛、腹痛、おくび	胃食道逆流性疾患、鼓腸、胃炎	胃排出遅延
肝胆道系障害				胆石症
皮膚及び皮下組織				血管性浮腫
全身障害及び投与部位状態			疲労、無力症	注射部位反応
臨床検査^注2)	リパーゼ増加	アミラーゼ増加、体重減少	血中クレアチンホスホキナーゼ増加

注

)

如持续出现心率增加，应充分观察患者状态，出现异常时适当处理。

心拍数の増加が持続的にみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

注

)

未见与这些实验室数值变化相关的症状。

これらの臨床検査値の変動に関連した症状は認められなかった。

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 给药时的注意事项

14.1 薬剤投与時の注意

14.1.1给药时

（1）本品应使用符合JIS T 3226-2的A型专用注射针。本品与A型专用针的适配性以PenNeedle进行了确认。
（2）本品装上A型专用针时如有漏液，应更换新针。
（3）不得将1支本品用于多名患者。

14.1.1 投与時

（1）本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認をペンニードルで行っている。
（2）本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れが認められた場合には、新しい注射針に取り替えること。
（3）1本の本剤を複数の患者に使用しないこと。

14.1.2给药部位

皮下注射部位为腹部、大腿或上臂，每次应更换位置，与上次注射点至少相距2～3cm。

14.1.2 投与部位

皮下注射は、腹部、大腿、上腕に行う。注射箇所は毎回変更し、少なくとも前回の注射箇所より2～3cm離すこと。

14.1.3给药途径

不得静脉或肌内给药。

14.1.3 投与経路

静脈内及び筋肉内に投与しないこと。

14.1.4其他

（1）与其他制剂混合可能导致成分分解，不得混合本品与其他制剂。
（2）注射后务必卸下针头，每次使用新针，并在注射前才安装。
针头留置可能因漏液或堵针影响正常注射，也可能导致药物浓度变化或感染。
（3）如药筒内壁有附着物、液体中有团块或薄片，或使用过程中液体变色，不得使用。

14.1.4 その他

（1）本剤は他の製剤との混合により、成分が分解するおそれがあるため、本剤と他の製剤を混合しないこと。
（2）注射後は必ず注射針を外すこと。注射針は毎回新しいものを、必ず注射直前に取り付けること。
針を付けたままにすると、液漏れや針詰まりにより正常に注射できないおそれがある。また、薬剤の濃度変化や感染症の原因となることがある。
（3）カートリッジの内壁に付着物がみられたり、液中に塊や薄片がみられることがある。また、使用中に液が変色することがある。これらのような場合は使用しないこと。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

**虽与本品的因果关系尚不明确，国外针对2型糖尿病患者的多项观察研究报告，司美格鲁肽给药后非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）风险升高。

**本剤との因果関係は明らかではないが、海外で実施された2型糖尿病患者を対象とした複数の観察研究において、セマグルチド投与後に非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の発現リスクの上昇が報告されている。

15.2 基于非临床试验的信息

15.2 非臨床試験に基づく情報

大鼠⁵⁾及小鼠⁶⁾2年致癌性试验报告，在相当于或低于临床剂量的剂量下（与最大临床剂量AUC相比，大鼠因低于定量下限无法计算，小鼠约1.3倍），甲状腺C细胞肿瘤发生率增加。
对有甲状腺髓样癌既往史，或甲状腺髓样癌、2型多发性内分泌肿瘤家族史患者，本品安全性尚未确立。［8.10］

ラット⁵⁾ 及びマウス⁶⁾ における2年間がん原性試験において、臨床用量に相当する又は下回る用量（最大臨床用量でのAUC比較においてラットでは定量下限未満のため算出できず、マウスで約1.3倍）で、甲状腺C細胞腫瘍の発生頻度の増加が認められたとの報告がある。
甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症2型の家族歴のある患者に対する、本剤の安全性は確立していない。［8.10］

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

健康男性重复皮下给药后的药代动力学
日本健康男性接受本品0.5mg（8例）或1.0mg（8例）皮下重复给药13周，评价药代动力学。由0.25mg每周1次开始，4周后增至0.5mg每周1次；1.0mg组继续0.5mg每周1次4周后，增至1.0mg每周1次。
稳态血浆浓度-时间变化及药代动力学参数如下⁷⁾。［8.3］

健康男性被験者における反復皮下投与後の薬物動態
日本人健康男性被験者を対象に、本剤0.5mg（8例）及び1.0mg（8例）の13週間反復皮下投与後の薬物動態プロファイルを検討した。本剤は、週1回0.25mgで投与を開始し、4週間投与した後に週1回0.5mgへ増量した。1.0mgまで増量する群では、その後週1回0.5mgを4週間投与した後に週1回1.0mgへ増量した。
定常状態での血漿中濃度―時間推移及び薬物動態パラメータを以下に示す⁷⁾。［8.3］

PMDA原文插图，详见相邻正文

日本健康男性本品稳态平均血浆浓度变化
CL/F：表观总清除率；Vz/F：表观分布容积几何均值（变异系数%）注3)中位数（最小值～最大值）
剂量	N	AUC_0-168h （nmol・h/L）	C_max （nmol/L）	t_max^注3) （h）	t_1/2 （h）	CL/F （L/h）	Vz/F （L）
0.5mg	8	3583 （17.8）	25.1 （17.8）	30 （12-72）	145 （8.0）	0.034 （17.8）	7.1 （12.8）
1.0mg	8	7449 （12.2）	51.6 （11.1）	36 （18-96）	163 （10.9）	0.033 （12.2）	7.7 （14.0）

日本人健康男性被験者における本剤の定常状態での平均血漿中濃度の推移
CL/F：見かけの総クリアランス、Vz/F：見かけの分布容積幾何平均（変動係数%）注3) 中央値（最小値～最大値）
用量	N	AUC_0-168h （nmol・h/L）	C_max （nmol/L）	t_max^注3) （h）	t_1/2 （h）	CL/F （L/h）	Vz/F （L）
0.5mg	8	3583 （17.8）	25.1 （17.8）	30 （12-72）	145 （8.0）	0.034 （17.8）	7.1 （12.8）
1.0mg	8	7449 （12.2）	51.6 （11.1）	36 （18-96）	163 （10.9）	0.033 （12.2）	7.7 （14.0）

16.2 吸收

16.2 吸収

10名外国健康成人单次皮下注射本品0.5mg，绝对生物利用度为89%⁸⁾。
针对1612例2型糖尿病患者（其中日本患者555例）的群体药代动力学分析显示，不同部位（腹部、大腿、上臂）给药时，大腿、上臂相对于腹部的稳态暴露量比估计值及90%置信区间分别为0.96［0.93；1.00］、0.92［0.89；0.96］。

外国人健康成人10例に本剤0.5mgを単回皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、89%であった⁸⁾。
2型糖尿病患者1612例（うち日本人555例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、本剤を異なる投与部位（腹部、大腿部及び上腕部）に投与したとき、腹部への投与に対する大腿部及び上腕部への投与での定常状態の本剤曝露量の比の推定値及び90%信頼区間は、0.96［0.93；1.00］及び0.92［0.89；0.96］であった。

16.3 分布

本品与血浆白蛋白的in vitro结合率超过99%⁹⁾^,¹⁰⁾。

本剤の血漿中のアルブミンに対するin vitro結合率は99%超であった⁹⁾^,¹⁰⁾。

16.4 代谢

16.4 代謝

³H标记本品0.5mg单次皮下给予7名外国健康男性，推测本品通过肽骨架蛋白水解及脂肪酸侧链β氧化代谢¹¹⁾。
本品未显示具有临床意义的CYP诱导作用（CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4/5）或抑制作用（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5）¹²⁾^,¹³⁾（外国人数据，in vitro试验）。

³Hでラベル化した本剤0.5mgを外国人健康男性被験者7例に単回皮下投与した結果、本剤はペプチド骨格のタンパク質分解及び脂肪酸側鎖のβ酸化により代謝されると推定された¹¹⁾。
本剤は、CYP分子種に対して臨床上問題となる誘導（CYP1A2、CYP2B6及びCYP3A4/5）あるいは阻害作用（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4/5）を示さなかった¹²⁾^,¹³⁾（外国人データ、in vitro試験）。

16.5 排泄

³H标记本品0.5mg单次皮下给予7名外国健康男性，最长至56日，尿及粪便放射性排泄率分别占总给药放射性的53.0%及18.6%。本品原形药的尿中放射性排泄率为3.12%¹¹⁾。
本品未对人转运体P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3及OCT2显示具有临床意义的抑制作用¹⁴⁾（外国人数据，in vitro试验）。

³Hでラベル化した本剤0.5mgを外国人健康男性被験者7例に単回皮下投与した結果、最大56日までの総投与放射能に対する尿中及び糞中の放射能排泄率は53.0%及び18.6%であった。総投与放射能のうち、本剤未変化体の尿中放射能排泄率は3.12%であった¹¹⁾。
また、本剤は、ヒトトランスポーター（P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3及びOCT2）に対して臨床上問題となる阻害作用を示さなかった¹⁴⁾（外国人データ、in vitro試験）。

16.6 特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1肾功能障碍受试者的药代动力学

不同程度肾功能障碍受试者（按肌酐清除率Ccr分类）单次皮下注射本品0.5mg，与肾功能正常者（Ccr＞80mL/min）的药代动力学比较结果如下⁹⁾（外国人数据）。

受试者数：正常14例、轻度10例、中度11例、重度10例、终末期9例注：比值估计及95%或90%置信区间基于按年龄、性别及体重校正的事后分析。
肾功能	AUC_0-inf	C_max
肾功能	比值估计［95%置信区间］	比值估计［90%置信区间］
轻度/正常（轻度：50＜Ccr≤80mL/min）	0.99 [0.85；1.16]	0.90 [0.73；1.11]
中度/正常（中度：30＜Ccr≤50mL/min）	1.07 [0.91；1.27]	0.79 [0.64；0.99]
重度/正常（重度：Ccr≤30mL/min）	1.13 [0.97；1.32]	0.86 [0.70；1.06]
终末期/正常（终末期：需要血液透析的受试者）	1.10 [0.94；1.28]	0.82 [0.66；1.01]

16.6.1 腎機能障害被験者における薬物動態

腎機能障害の程度の異なる被験者（クレアチニンクリアランス（Ccr）による分類）における本剤0.5mg単回皮下投与後の薬物動態を、腎機能が正常な被験者（Ccr 80mL/min超）と比較検討した結果を以下に示す⁹⁾（外国人データ）。

被験者数：正常14例、軽度10例、中等度11例、重度10例、末期9例注：比の推定値及び95%信頼区間又は90%信頼区間は、年齢、性別及び体重で調整した事後解析に基づく。
腎機能	AUC_0-inf	C_max
腎機能	比の推定値 [95%信頼区間]	比の推定値 [90%信頼区間]
軽度/正常 (軽度：Ccr 50超～80mL/min)	0.99 [0.85；1.16]	0.90 [0.73；1.11]
中等度/正常 (中等度：Ccr 30超～50mL/min)	1.07 [0.91；1.27]	0.79 [0.64；0.99]
重度/正常 (重度：Ccr 30mL/min以下)	1.13 [0.97；1.32]	0.86 [0.70；1.06]
末期/正常 (末期：血液透析を必要とする被験者)	1.10 [0.94；1.28]	0.82 [0.66；1.01]

16.6.2肝功能障碍受试者的药代动力学

不同程度肝功能障碍受试者（按Child-Pugh评分分类）单次皮下注射本品0.5mg，与肝功能正常者的药代动力学比较结果如下¹⁰⁾（外国人数据）。

受试者数：正常18例、轻度8例、中度10例、重度7例注：比值估计及90%置信区间按年龄、性别及体重校正。
肝功能	AUC_0-inf	C_max
肝功能	比值估计［90%置信区间］	比值估计［90%置信区间］
轻度/正常（轻度：Child-Pugh A级）	0.95 [0.77；1.16]	0.99 [0.80；1.23]
中度/正常（中度：Child-Pugh B级）	1.02 [0.93；1.12]	1.02 [0.88；1.18]
重度/正常（重度：Child-Pugh C级）	0.97 [0.84；1.12]	1.15 [0.89；1.48]

16.6.2 肝機能障害被験者における薬物動態

肝機能障害の程度の異なる被験者（Child-Pugh scoresに基づく分類）における本剤0.5mg単回皮下投与後の薬物動態を、肝機能が正常な被験者と比較検討した結果を以下に示す¹⁰⁾（外国人データ）。

被験者数：正常18例、軽度8例、中等度10例、重度7例注：比の推定値及び90%信頼区間は、年齢、性別及び体重で調整した。
肝機能	AUC_0-inf	C_max
肝機能	比の推定値 [90%信頼区間]	比の推定値 [90%信頼区間]
軽度/正常 (軽度：Child-Pugh分類A)	0.95 [0.77；1.16]	0.99 [0.80；1.23]
中等度/正常 (中等度：Child-Pugh分類B)	1.02 [0.93；1.12]	1.02 [0.88；1.18]
重度/正常 (重度：Child-Pugh分類C)	0.97 [0.84；1.12]	1.15 [0.89；1.48]

16.6.3老年人的药代动力学

针对1612例2型糖尿病患者（其中日本患者555例）的群体药代动力学分析显示，≥65岁且＜75岁及≥75岁者相对于＜65岁者，稳态平均血浆浓度比及90%置信区间估计分别为1.01［0.99；1.03］及1.04［1.00；1.09］。［9.8］

16.6.3 高齢者における薬物動態

2型糖尿病患者1612例（うち日本人555例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、65歳未満に対する65歳以上～75歳未満及び75歳以上の定常状態の平均血漿中濃度の比と90%信頼区間は1.01［0.99；1.03］及び1.04［1.00；1.09］と推定された。［9.8］

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

本品1.0mg达到稳态时，与二甲双胍、华法林、地高辛、阿托伐他汀、口服避孕药及对乙酰氨基酚合用的药代动力学结果如下¹⁵⁾^,¹⁶⁾^,¹⁷⁾（外国人数据）。［18.2.4］

本剤1.0mgの定常状態において、メトホルミン、ワルファリン、ジゴキシン、アトルバスタチン、経口避妊薬及びアセトアミノフェンを併用投与したときの薬物動態の結果を以下に示す¹⁵⁾^,¹⁶⁾^,¹⁷⁾（外国人データ）。［18.2.4］

注4)本品起始剂量0.25mg。先给予0.25mg共4次、0.5mg共4次，再增至1.0mg维持剂量。在1.0mg给药4次后评价药物相互作用。合用药：华法林、地高辛、阿托伐他汀、扑热息痛为单次给药；二甲双胍每日2次共3.5日，炔雌醇及左炔诺孕酮均每日1次共8日重复给药。注5)AUC_0-12h：二甲双胍，AUC_0-168：S-及R-华法林，AUC_0-120h：地高辛，AUC_0-72h：阿托伐他汀，AUC_0-24h：炔雌醇及左炔诺孕酮，AUC_0-5h：扑热息痛注6)基于合用药血药浓度的药代动力学参数，合用本品相对于未合用时的比值注7)中位数差（h）（合用本品－未合用本品）注8)扑热息痛使用95%置信区间
口服药	剂量^注4) mg	对象	N	AUC^注5)比值^注6) ［90%置信区间］^注8)	C_max比值^注6) ［90%置信区间］^注8)	t_max差值^注7) ［90%置信区间］
二甲双胍	500	健康受试者	22	1.03 [0.96；1.11]	0.90 [0.83；0.98]	0.50 [-0.38；1.25]
S-华法林	25	健康受试者	22	1.05 [0.99；1.11]	0.91 [0.85；0.98]	2.00 [1.25；2.75]
R-华法林	25	健康受试者	22	1.04 [0.98；1.10]	0.93 [0.87；1.00]	1.75 [0.88；2.50]
地高辛	0.5	健康受试者	26	1.02 [0.97；1.08]	0.93 [0.84；1.03]	0.25 [0.00；0.25]
阿托伐他汀	40	健康受试者	26	1.02 [0.93；1.12]	0.62 [0.47；0.82]	1.75 [1.00；2.50]
炔雌醇	0.03	2型糖尿病	37	1.11 [1.06；1.15]	1.04 [0.98；1.10]	0.50 [0.00；0.50]
左炔诺孕酮	0.15	2型糖尿病	40	1.20 [1.15；1.26]	1.05 [0.99；1.12]	0.50 [0.25；0.75]
扑热息痛（对乙酰氨基酚）	1500	肥胖受试者	28	0.94 [0.88；1.01]	0.77 [0.67；0.88]	0.25 [0.13；0.25]

注4) 本剤：開始用量は0.25mg。1.0mgの維持用量へは、0.25mgを4回、0.5mgを4回投与した後に増量した。薬物相互作用は本剤1.0mgを4回投与した後に評価した。併用薬：ワルファリン、ジゴキシン、アトルバスタチン及びパラセタモールは単回投与、メトホルミン（1日2回、3.5日）、エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル（いずれも1日1回、8日）は反復投与。注5) AUC_0-12h：メトホルミン、AUC_0-168：S-及びR-ワルファリン、AUC_0-120h：ジゴキシン、AUC_0-72h：アトルバスタチン、AUC_0-24h：エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル、AUC_0-5h：パラセタモール注6) 併用薬の血中濃度に基づく薬物動態パラメータの本剤非併用時に対する本剤併用時の比注7) 中央値の差（h）（本剤併用時-本剤非併用時）注8) パラセタモールについては95%信頼区間
経口薬	用量^注4) mg	対象	N	AUC^注5) 比^注6) [90%信頼区間]^注8)	C_max比^注6) [90%信頼区間]^注8)	t_max差^注7) [90%信頼区間]
メトホルミン	500	健康被験者	22	1.03 [0.96；1.11]	0.90 [0.83；0.98]	0.50 [-0.38；1.25]
S-ワルファリン	25	健康被験者	22	1.05 [0.99；1.11]	0.91 [0.85；0.98]	2.00 [1.25；2.75]
R-ワルファリン	25	健康被験者	22	1.04 [0.98；1.10]	0.93 [0.87；1.00]	1.75 [0.88；2.50]
ジゴキシン	0.5	健康被験者	26	1.02 [0.97；1.08]	0.93 [0.84；1.03]	0.25 [0.00；0.25]
アトルバスタチン	40	健康被験者	26	1.02 [0.93；1.12]	0.62 [0.47；0.82]	1.75 [1.00；2.50]
エチニルエストラジオール	0.03	2型糖尿病	37	1.11 [1.06；1.15]	1.04 [0.98；1.10]	0.50 [0.00；0.50]
レボノルゲストレル	0.15	2型糖尿病	40	1.20 [1.15；1.26]	1.05 [0.99；1.12]	0.50 [0.25；0.75]
パラセタモール（アセトアミノフェン）	1500	肥満被験者	28	0.94 [0.88；1.01]	0.77 [0.67；0.88]	0.25 [0.13；0.25]

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1单药治疗：安慰剂对照双盲比较试验（国际多中心Ⅲ期）

388例饮食、运动治疗后血糖控制不足的2型糖尿病患者随机分组，双盲下给予本品0.5mg、1.0mg或安慰剂，每周1次共30周；0.5mg组128例（日本19例），1.0mg组130例（日本19例），安慰剂组129例（日本23例）。本品从0.25mg每周1次开始，4周后增至0.5mg每周1次；1.0mg组继续0.5mg每周1次4周，再增至1.0mg每周1次。
本品0.5mg及1.0mg给药30周，对主要终点HbA1c从基线至第30周的变化量，两剂量均证实优于安慰剂（p＜0.0001，见下表）。

注9)均值±标准差（例数）注10)MMRM估计值
HbA1c（%）	本品0.5mg	本品1.0mg	安慰剂
基线^注9)	8.09±0.89 (128)	8.12±0.81 (130)	7.95±0.85 (129)
至给药第30周的变化量^注9)	-1.56±1.02 (102)	-1.73±1.15 (104)	-0.15±0.94 (84)
组间差（本品－安慰剂）^注10) ［95%置信区间］	-1.43 [-1.71；-1.15]	-1.53 [-1.81；-1.25]	-

基线至给药第30周的体重变化量（最小二乘均值±标准误）：0.5mg组-3.7±0.41kg（基线均值89.8kg），1.0mg组-4.5±0.41kg（基线96.9kg），安慰剂组-1.0±0.43kg（基线89.1kg）。
未报告重度低血糖。重度或血糖确认（＜56mg/dL）的症状性低血糖^注11)在本品两个剂量组均未出现，安慰剂组报告2例3次¹⁸⁾。［11.1.1］

注11)重度低血糖（按美国糖尿病学会分类），或伴低血糖症状、血浆葡萄糖＜56mg/dL的低血糖。

17.1.1 単独療法：プラセボ対照二重盲検比較試験（第III相国際共同試験）

食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者388例を対象に無作為割り付けを行い、二重盲検下で本剤0.5mg、本剤1.0mg又はプラセボを週1回、30週間投与した（本剤0.5mg群：128例（日本人：19例）、本剤1.0mg群：130例（日本人：19例）、プラセボ群：129例（日本人：23例））。本剤は、週1回0.25mgで投与を開始し、4週間投与した後に週1回0.5mgへ増量した。1.0mgまで増量する群では、その後週1回0.5mgを4週間投与した後に週1回1.0mgへ増量した。
本剤0.5mg及び1.0mgの30週間投与により、主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与後30週までの変化量に関して、本剤のいずれの用量でもプラセボに対する優越性が検証された（p<0.0001、下表参照）。

注9) 平均±標準偏差（症例数）注10) MMRMによる推定値
HbA1c（%）	本剤0.5mg	本剤1.0mg	プラセボ
ベースライン^注9)	8.09±0.89 (128)	8.12±0.81 (130)	7.95±0.85 (129)
投与後30週までの変化量^注9)	-1.56±1.02 (102)	-1.73±1.15 (104)	-0.15±0.94 (84)
群差(本剤-プラセボ)^注10) [95%信頼区間]	-1.43 [-1.71；-1.15]	-1.53 [-1.81；-1.25]	-

ベースラインから投与後30週までの体重の変化量（最小二乗平均±標準誤差）は、本剤0.5mg群で-3.7±0.41kg（ベースラインの平均：89.8kg）、本剤1.0mg群で-4.5±0.41kg（ベースラインの平均：96.9kg）、プラセボ群で-1.0±0.43kg（ベースラインの平均：89.1kg）であった。
重大な低血糖は報告されなかった。重大な又は血糖値確定（56mg/dL未満）症候性低血糖^注11)は本剤群ではいずれの用量でも認められなかったが、プラセボ群では2例3件報告された¹⁸⁾。［11.1.1］

注11) 重大な低血糖（米国糖尿病学会分類による）又は低血糖症状を伴う血糖値（血漿）が56mg/dL未満の低血糖。

17.1.2联合治疗：与二甲双胍、噻唑烷二酮类或两者合用，阳性药对照双盲比较试验（国际多中心Ⅲ期）

1231例2型糖尿病患者随机分组，在二甲双胍、噻唑烷二酮类或这2种药物联合治疗基础上，双盲下追加本品0.5mg或1.0mg每周1次，或西格列汀100mg每日1次，共56周。0.5mg组409例（日本48例），1.0mg组409例（日本43例），西格列汀组407例（日本49例）。本品从0.25mg每周1次开始，4周后增至0.5mg每周1次；1.0mg组继续0.5mg每周1次4周，再增至1.0mg每周1次。
主要终点HbA1c从基线至给药第56周的变化量，本品0.5mg及1.0mg均证实不劣于西格列汀（非劣效界值0.3%，见下表）。

注12)均值±标准差（例数）注13)MMRM估计值
HbA1c(%)	本品0.5mg	本品1.0mg	西格列汀 100mg
基线^注12)	8.01±0.92 (409)	8.04±0.93 (409)	8.17±0.92 (407)
至给药第56周的变化量^注12)	-1.40±1.08 (328)	-1.64±1.04 (331)	-0.79±1.05 (285)
组间差（本品－西格列汀）^注13) ［95%置信区间］	-0.77 [-0.92；-0.62]	-1.06 [-1.21；-0.91]	-

日本患者合用二甲双胍单药的结果见下表。

注14)均值±标准差（例数）注15)MMRM估计值
HbA1c(%)	本品0.5mg	本品1.0mg	西格列汀 100mg
基线^注14)	8.16±0.97 (46)	8.06±0.96 (42)	8.41±0.80 (48)
至给药第56周的变化量^注14)	-1.84±0.81 (41)	-1.97±0.80 (34)	-0.82±1.02 (35)
组间差（本品－西格列汀）^注15) ［95%置信区间］	-1.29 [-1.64；-0.93]	-1.52 [-1.90；-1.15]	-

总体人群中，本品两个剂量组均无重度低血糖，西格列汀组报告2次。重度或血糖确认（＜56mg/dL）的症状性低血糖，0.5mg组7例7次，1.0mg组2例2次，西格列汀组5例5次¹⁹⁾。［11.1.1］

17.1.2 併用療法：メトホルミン又はチアゾリジン系薬剤あるいは両剤との併用、実薬対照二重盲検比較試験（第III相国際共同試験）

2型糖尿病患者1231例を対象に無作為割り付けを行い、メトホルミン又はチアゾリジン系薬剤あるいはこれら2剤による併用療法に追加して、二重盲検下で本剤0.5mg又は本剤1.0mgを週1回、あるいはシタグリプチン100mgを1日1回、56週間投与した（本剤0.5mg群：409例（日本人：48例）、本剤1.0mg群：409例（日本人：43例）、シタグリプチン群：407例（日本人：49例））。本剤は、週1回0.25mgで投与を開始し、4週間投与した後に週1回0.5mgへ増量した。1.0mgまで増量する群では、その後週1回0.5mgを4週間投与した後に週1回1.0mgへ増量した。
主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与後56週までの変化量に関して、本剤0.5mg及び本剤1.0mgのシタグリプチンに対する非劣性が検証された（非劣性マージン：0.3%）（下表参照）。

注12) 平均±標準偏差（症例数）注13) MMRMによる推定値
HbA1c(%)	本剤0.5mg	本剤1.0mg	シタグリプチン 100mg
ベースライン^注12)	8.01±0.92 (409)	8.04±0.93 (409)	8.17±0.92 (407)
投与後56週までの変化量^注12)	-1.40±1.08 (328)	-1.64±1.04 (331)	-0.79±1.05 (285)
群差(本剤-シタグリプチン)^注13) [95%信頼区間]	-0.77 [-0.92；-0.62]	-1.06 [-1.21；-0.91]	-

日本人でのメトホルミン単剤との併用結果を下表に示す。

注14) 平均±標準偏差（症例数）注15) MMRMによる推定値
HbA1c(%)	本剤0.5mg	本剤1.0mg	シタグリプチン 100mg
ベースライン^注14)	8.16±0.97 (46)	8.06±0.96 (42)	8.41±0.80 (48)
投与後56週までの変化量^注14)	-1.84±0.81 (41)	-1.97±0.80 (34)	-0.82±1.02 (35)
群差(本剤-シタグリプチン)^注15) [95%信頼区間]	-1.29 [-1.64；-0.93]	-1.52 [-1.90；-1.15]	-

全集団において、本剤群ではいずれの用量でも重大な低血糖は認められなかったが、シタグリプチン群では2件報告された。重大な又は血糖値確定（56mg/dL未満）症候性低血糖は、本剤0.5mg群で7例7件、本剤1.0mg群で2例2件、シタグリプチン群で5例5件報告された¹⁹⁾。［11.1.1］

17.1.3联合治疗：合用基础胰岛素，安慰剂对照双盲比较试验（国际多中心Ⅲ期）

397例基础胰岛素单用或合用二甲双胍后血糖控制仍不足的2型糖尿病患者随机分组，双盲追加本品0.5mg、1.0mg或安慰剂，每周1次共30周。0.5mg组132例（日本17例），1.0mg组131例（日本22例），安慰剂组133例（日本22例）。本品从0.25mg每周1次开始，4周后增至0.5mg每周1次；1.0mg组继续0.5mg每周1次4周，再增至1.0mg每周1次。筛查时HbA1c≤8.0%者，为降低低血糖风险，在开始联用时将胰岛素剂量减少20%。
本品0.5mg及1.0mg给药30周，对主要终点HbA1c从基线至第30周的变化量，两剂量均证实优于安慰剂（p＜0.0001，见下表）。

注16)均值±标准差（例数）注17)MMRM估计值
HbA1c(%)	本品0.5mg	本品1.0mg	安慰剂
基线^注16)	8.36±0.83 (132)	8.31±0.82 (131)	8.42±0.88 (133)
至给药第30周的变化量^注16)	-1.46±1.08 (111)	-1.87±0.91 (108)	-0.19±1.07 (94)
组间差（本品－安慰剂）^注17) ［95%置信区间］	-1.35 [-1.61；-1.10]	-1.75 [-2.01；-1.50]	-

重度低血糖：本品1.0mg组2次，安慰剂组1次。重度或血糖确认（＜56mg/dL）的症状性低血糖：0.5mg组11例17次，1.0mg组14例25次，安慰剂组7例13次²⁰⁾。［11.1.1］

17.1.3 併用療法：Basalインスリンとの併用、プラセボ対照二重盲検比較試験（第III相国際共同試験）

Basalインスリンの単独療法又はBasalインスリンとメトホルミンとの併用療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者397例を対象に無作為割り付けを行い、二重盲検下で本剤0.5mg、本剤1.0mg又はプラセボを週1回、30週間追加投与した（本剤0.5mg群：132例（日本人：17例）、本剤1.0mg群：131例（日本人：22例）、プラセボ群：133例（日本人：22例））。本剤は、週1回0.25mgで投与を開始し、4週間投与した後に週1回0.5mgへ増量した。1.0mgまで増量する群では、その後週1回0.5mgを4週間投与した後に週1回1.0mgへ増量した。なお、スクリーニング時のHbA1cが8.0%以下の場合には、低血糖のリスクを低減するために併用投与開始時のインスリン用量を20%減量した。
本剤0.5mg及び1.0mgの30週間投与により、主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与後30週までの変化量に関して、本剤のいずれの用量でもプラセボに対する優越性が検証された（p<0.0001、下表参照）。

注16) 平均±標準偏差（症例数）注17) MMRMによる推定値
HbA1c(%)	本剤0.5mg	本剤1.0mg	プラセボ
ベースライン^注16)	8.36±0.83 (132)	8.31±0.82 (131)	8.42±0.88 (133)
投与後30週までの変化量^注16)	-1.46±1.08 (111)	-1.87±0.91 (108)	-0.19±1.07 (94)
群差(本剤-プラセボ)^注17) [95%信頼区間]	-1.35 [-1.61；-1.10]	-1.75 [-2.01；-1.50]	-

重大な低血糖は、本剤1.0mg群で2件、プラセボ群で1件報告された。重大な又は血糖値確定（56mg/dL未満）症候性低血糖は、本剤0.5mg群で11例17件、本剤1.0mg群で14例25件、プラセボ群で7例13件報告された²⁰⁾。［11.1.1］

17.1.4单药治疗：阳性药对照开放比较试验（日本国内Ⅲ期）

308例接受口服降糖药单药或饮食、运动治疗的日本2型糖尿病患者随机分组，给予本品0.5mg或1.0mg每周1次，或西格列汀100mg每日1次，共30周。0.5mg组103例，1.0mg组102例，西格列汀组103例。本品从0.25mg每周1次开始，4周后增至0.5mg每周1次；1.0mg组继续0.5mg每周1次4周，再增至1.0mg每周1次。
本试验结果见下表。

注18)均值±标准差（例数）注19)MMRM估计值
HbA1c(%)	本品0.5mg	本品1.0mg	西格列汀 100mg
基线^注18)	8.23±1.02 (103)	8.01±0.85 (102)	8.20±0.89 (103)
至给药第30周的变化量^注18)	-1.93±0.97 (98)	-2.14±1.00 (87)	-0.83±0.82 (95)
组间差（本品－西格列汀）^注19) ［95%置信区间］	-1.13 [-1.32；-0.94]	-1.44 [-1.63；-1.24]	-

基线至给药第30周的体重变化量（最小二乘均值±标准误）：0.5mg组-2.2±0.29kg（基线均值67.8kg），1.0mg组-3.9±0.30kg（基线70.8kg），西格列汀组0.0±0.29kg（基线69.4kg）。
未报告重度低血糖。重度或血糖确认（＜56mg/dL）的症状性低血糖，本品1.0mg组报告1例1次²¹⁾。［11.1.1］

17.1.4 単独療法：実薬対照非盲検比較試験（第III相国内試験）

経口糖尿病薬の単独療法又は食事療法及び運動療法で治療中の日本人2型糖尿病患者308例を対象に無作為割り付けを行い、本剤0.5mg又は本剤1.0mgを週1回、あるいはシタグリプチン100mgを1日1回、30週間投与した（本剤0.5mg群：103例、本剤1.0mg群：102例、シタグリプチン群：103例）。本剤は、週1回0.25mgで投与を開始し、4週間投与した後に週1回0.5mgへ増量した。1.0mgまで増量する群では、その後週1回0.5mgを4週間投与した後に週1回1.0mgへ増量した。
本試験の結果を下表に示す。

注18) 平均±標準偏差（症例数）注19) MMRMによる推定値
HbA1c(%)	本剤0.5mg	本剤1.0mg	シタグリプチン 100mg
ベースライン^注18)	8.23±1.02 (103)	8.01±0.85 (102)	8.20±0.89 (103)
投与後30週までの変化量^注18)	-1.93±0.97 (98)	-2.14±1.00 (87)	-0.83±0.82 (95)
群差(本剤－シタグリプチン)^注19) [95%信頼区間]	-1.13 [-1.32；-0.94]	-1.44 [-1.63；-1.24]	-

ベースラインから投与後30週までの体重の変化量（最小二乗平均±標準誤差）は、本剤0.5mg群で-2.2±0.29kg（ベースラインの平均：67.8kg）、本剤1.0mg群で-3.9±0.30kg（ベースラインの平均：70.8kg）、シタグリプチン群で0.0±0.29kg（ベースラインの平均：69.4kg）であった。
重大な低血糖は報告されなかった。重大な又は血糖値確定（56mg/dL未満）症候性低血糖は、本剤1.0mg群で1例1件報告された²¹⁾。［11.1.1］

17.1.5开放长期56周安全性试验（日本国内Ⅲ期）

601例口服降糖药单药或饮食、运动治疗后血糖控制仍不足的日本2型糖尿病患者随机分组，追加本品0.5mg或1.0mg每周1次（单药或合用口服降糖药单药：磺脲类、速效胰岛素促泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类之一），或追加口服降糖药（与原治疗机制不同，遵循日本获批适应证及用法用量），持续56周。0.5mg组239例，1.0mg组241例，追加口服药组120例。本品从0.25mg每周1次开始，4周后增至0.5mg每周1次；1.0mg组继续0.5mg每周1次4周，再增至1.0mg每周1次。
本品组结果见下表。

均值±标准差（例数）
HbA1c(%)	基线	至给药第56周的变化量
本品0.5mg
单药治疗	7.86±0.78(68)	-1.77±0.87(64)
磺脲类药物	8.49±0.92(68)	-1.85±0.89(64)
速效胰岛素促泌剂	7.77±0.58(34)	-1.48±0.90(31)
α-葡萄糖苷酶抑制剂	8.23±1.10(35)	-2.13±1.06(32)
噻唑烷二酮类药物	7.60±0.62(34)	-1.27±0.89(29)
本品1.0mg
单药治疗	7.94±0.84(68)	-1.99±0.83(53)
磺脲类药物	8.23±0.96(69)	-2.17±0.97(59)
速效胰岛素促泌剂	8.49±0.85(36)	-2.33±0.90(33)
α-葡萄糖苷酶抑制剂	7.92±0.75(34)	-2.04±0.80(29)
噻唑烷二酮类药物	8.22±1.34(34)	-2.08±1.28(30)

未报告重度低血糖。重度或血糖确认（＜56mg/dL）的症状性低血糖，0.5mg组3例4次（合用磺脲类2例3次、噻唑烷二酮类1例1次），1.0mg组6例8次（均合用磺脲类），追加口服药组2例2次（均合用磺脲类）²²⁾。［11.1.1］

17.1.5 非盲検長期（56週間）安全性試験（第III相国内試験）

経口糖尿病薬の単独療法又は食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者601例を対象に無作為割り付けを行い、本剤0.5mg又は本剤1.0mgを週1回（単独療法あるいは経口糖尿病薬単剤（スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、α-グルコシダーゼ阻害剤又はチアゾリジン系薬剤のいずれか）との併用療法）、あるいは追加の経口糖尿病薬（前治療と異なる機序による薬剤；国内で承認された効能又は効果、用法及び用量に従う）を、56週間追加投与した（本剤0.5mg群：239例、本剤1.0mg群：241例、追加の経口糖尿病薬群：120例）。本剤は、週1回0.25mgで投与を開始し、4週間投与した後に週1回0.5mgへ増量した。1.0mgまで増量する群では、その後週1回0.5mgを4週間投与した後に週1回1.0mgへ増量した。
本剤群における結果を下表に示す。

平均±標準偏差（症例数）
HbA1c(%)	ベースライン	投与後56週までの変化量
本剤0.5mg
単独療法	7.86±0.78(68)	-1.77±0.87(64)
スルホニルウレア剤	8.49±0.92(68)	-1.85±0.89(64)
速効型インスリン分泌促進剤	7.77±0.58(34)	-1.48±0.90(31)
α-グルコシダーゼ阻害剤	8.23±1.10(35)	-2.13±1.06(32)
チアゾリジン系薬剤	7.60±0.62(34)	-1.27±0.89(29)
本剤1.0mg
単独療法	7.94±0.84(68)	-1.99±0.83(53)
スルホニルウレア剤	8.23±0.96(69)	-2.17±0.97(59)
速効型インスリン分泌促進剤	8.49±0.85(36)	-2.33±0.90(33)
α-グルコシダーゼ阻害剤	7.92±0.75(34)	-2.04±0.80(29)
チアゾリジン系薬剤	8.22±1.34(34)	-2.08±1.28(30)

重大な低血糖は報告されず、重大な又は血糖値確定（56mg/dL未満）症候性低血糖は、本剤0.5mg群で3例4件（スルホニルウレア剤併用：2例3件、チアゾリジン系薬剤併用：1例1件）、本剤1.0mg群で6例8件（いずれもスルホニルウレア剤併用）、追加の経口糖尿病薬群で2例2件（いずれもスルホニルウレア剤併用）報告された²²⁾。［11.1.1］

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

本品为人GLP-1类似物，选择性结合内源性GLP-1靶向的GLP-1受体，作为GLP-1受体激动剂增加cAMP释放。
认为本品与白蛋白结合，使代谢降解延缓、肾清除率降低；氨基酸置换还使其耐受DPP-4降解，从而持续作用。

本剤はヒトGLP-1アナログであり、内因性GLP-1が標的とするGLP-1受容体と選択的に結合し、cAMP放出量を増加させるGLP-1受容体作動薬として作用する。
本剤はアルブミンと結合して代謝による分解の遅延及び腎クリアランスの低下を示すと考えられており、またアミノ酸置換によりDPP-4による分解に対して抵抗性を示すことにより、作用が持続する。

18.2 药理作用

18.2 薬理作用

除特别注明外，人药效学评价均在本品1.0mg每周1次皮下注射12周（含递增期）后的稳态进行。

ヒトでの薬力学的作用の評価は、特記する場合を除き、すべて本剤1.0mgの週1回12週間（用量漸増期間を含む）皮下投与後の定常状態において行われた。

18.2.1降血糖作用

糖尿病db/db小鼠每日1次重复给予本品28日，血糖较溶媒对照组降低²³⁾。
外国2型糖尿病患者使用本品后，以葡萄糖浓度依赖方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，血糖较安慰剂降低²⁴⁾。
外国2型糖尿病患者皮下注射本品1.0mg每周1次共13周（含递增期），末次给药后1周空腹血糖仍低于安慰剂，降糖作用持续至1周后²⁵⁾。

18.2.1 血糖降下作用

本剤の投与により、糖尿病db/dbマウス（1日1回28日間反復投与）で溶媒対照群と比較し血糖値が低下した²³⁾。
外国人2型糖尿病患者において、本剤の投与によりグルコース濃度依存的にインスリン分泌が促進及びグルカゴン分泌が抑制され、血中グルコース濃度はプラセボと比較して低下した²⁴⁾。
外国人2型糖尿病患者に本剤1.0mgを週1回13週間（用量漸増期間を含む）皮下投与した結果、最終投与後1週間における空腹時血糖値はプラセボと比較して低く、血糖降下作用は1週間後においても持続していた²⁵⁾。

18.2.2葡萄糖反应性胰岛素分泌

采用灌流大鼠胰腺的in vitro试验²⁶⁾及采用小型猪的in vivo高血糖钳夹试验²⁷⁾中，本品刺激胰岛素分泌。
外国2型糖尿病患者使用本品后，静脉快速注入葡萄糖所致胰岛素第1时相分泌（葡萄糖给药即刻至10分钟）及第2时相分泌（给药10至120分钟）反应均较安慰剂增加²⁴⁾。

18.2.2 グルコース応答性インスリン分泌

灌流ラット膵臓を用いたin vitro試験²⁶⁾及びミニブタを用いたin vivo高血糖クランプ試験²⁷⁾において、本剤はインスリン分泌を刺激した。
外国人2型糖尿病患者に本剤を投与した結果、静脈内グルコース急速注入後のインスリンの第1相分泌（グルコース投与直後から10分後）及び第2相分泌（グルコース投与10分後から120分後）反応は、プラセボと比較して増加した²⁴⁾。

18.2.3胰高血糖素分泌

外国2型糖尿病患者使用本品，空腹胰高血糖素浓度及餐后分泌反应均较安慰剂降低²⁴⁾。

18.2.3 グルカゴン分泌

外国人2型糖尿病患者において、本剤投与により、プラセボと比較して空腹時グルカゴン濃度及び食後のグルカゴン分泌反応が低下した²⁴⁾。

18.2.4胃排空

在外国肥胖受试者中，依据扑热息痛（对乙酰氨基酚）血药浓度曲线的C_max及AUC_0-1h等指标评价，本品延缓餐后早期胃排空¹⁷⁾。［9.1.5］,［16.7］

18.2.4 胃内容排出

外国人肥満被験者において、パラセタモール（アセトアミノフェン）の血中濃度プロファイルに基づくC_max及びAUC_0-1hを指標として検討した結果、本剤投与により食後早期の胃内容排出が遅延した¹⁷⁾。［9.1.5］,［16.7］

19. 有效成分的理化性质

19. 有効成分に関する理化学的知見

通用名称

一般的名称

司美格鲁肽（重组）（JAN）
Semaglutide（Genetical Recombination）（JAN）

セマグルチド（遺伝子組換え）（JAN）
Semaglutide（Genetical Recombination）（JAN）

分子式

C₁₈₇H₂₉₁N₄₅O₅₉

分子量

4113.58

化学结构式

化学構造式

本质

本質

司美格鲁肽为重组人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，对应人GLP-1第7～37位氨基酸，第2位Ala及第28位Lys分别被2-氨基-2-甲基丙酸及Arg替代。1,18-十八烷二酸通过由1个Glu及2个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸构成的连接臂，与第20位Lys结合。司美格鲁肽是由31个氨基酸残基组成的修饰肽。

セマグルチドは、遺伝子組換えヒトグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）類縁体であり、ヒトGLP-1の7～37番目のアミノ酸に相当し、2番目のAla及び28番目のLysは、それぞれ2-アミノ-2-メチルプロパン酸及びArgに置換され、1,18-オクタデカン二酸が1個のGlu及び2個の8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸で構成されるリンカーを介して20番目のLysに結合している。セマグルチドは、31個のアミノ酸残基からなる修飾ペプチドである。