ラモトリギン錠100mg「トーワ」

1. 1.1.1 开始给药时不得超过规定的用法用量。与丙戊酸钠合用时，开始给药的2周内应隔日给药（仅限成人）。
2. 1.1.2 逐渐增量至维持剂量时也不得超过规定的用法用量。此外，不得提前增加剂量的时间。

1. 1.1.1 投与開始時は定められた用法及び用量を超えないこと。バルプロ酸ナトリウム併用時の投与開始2週間までは隔日投与にすること（成人のみ）。
2. 1.1.2 維持用量までの漸増時も定められた用法及び用量を超えないこと。また、増量時期を早めないこと。

• 部分性发作（包括继发性全面性发作）
  强直-阵挛发作
  典型失神发作

• 部分発作（二次性全般化発作を含む）
  強直間代発作
  定型欠神発作

• 部分性发作（包括继发性全面性发作）
  强直-阵挛发作
  Lennox-Gastaut综合征的全面性发作

• 部分発作（二次性全般化発作を含む）
  強直間代発作
  Lennox-Gastaut症候群における全般発作

1. 5.1 由于尚未确立15岁及以上患者的有效性和安全性，对于在未满15岁开始本药治疗的患者，若15岁后仍继续使用本药，应充分观察患者状态，仅在判断治疗益处大于风险时给药。

1. 5.1 15歳以上の患者における有効性及び安全性については確立していないため、15歳未満で本剤の治療を開始した患者において、15歳以降も継続して本剤を使用する場合には、患者の状態を十分観察し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

1. 5.2 本药对双相情感障碍情绪发作急性期治疗的有效性和安全性尚未确立。

1. 5.2 双極性障害の気分エピソードの急性期治療に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

• 成人（拉莫三嗪片25mg“Towa”及拉莫三嗪片100mg“Towa”）
  • (1)单药治疗时（用于部分性发作（包括继发性全面性发作）及强直-阵挛发作时）

    通常按拉莫三嗪计，最初2周每日25mg、每日1次口服；接着2周每日50mg、每日1次口服；第5周每日100mg、每日1次或分2次口服。之后每1～2周逐渐增加每日剂量，每次最多增加100mg。维持剂量为每日100～200mg，每日1次或分2次口服。可根据症状适当增减，但增量间隔须至少1周，每次每日剂量最多增加100mg，每日最大剂量400mg，均每日1次或分2次口服。

  • (2)合用丙戊酸钠时

    通常按拉莫三嗪计，最初2周隔日口服25mg；接着2周每日25mg、每日1次口服。之后每1～2周将每日剂量逐渐增加25～50mg。维持剂量为每日100～200mg，分每日2次口服。

  • (3)不合用丙戊酸钠时^注1)
    • (3)-i) 合用诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物^注2)时

      通常按拉莫三嗪计，最初2周每日50mg、每日1次口服；接着2周每日100mg、分每日2次口服。之后每1～2周逐渐增加每日剂量，每次最多增加100mg。维持剂量为每日200～400mg，分每日2次口服。

    • (3)-ii) (3)-i)以外的药物^注3)时

      遵循单药治疗时的规定。

      参考：用于癫痫患者时（成人）

      	联合疗法			(1)单药治疗时 （用于部分性发作（包括继发性全面性发作）及强直-阵挛发作时）
      与本品合用的药物种类	(2)合用丙戊酸钠时	(3)不合用丙戊酸钠时注1）
      		(3)-i) 合用诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物注2）时	(3)-ii) (3)-i) 以外的药物注3）时
      第1、2周	隔日给予25mg	50mg/日 （每日1次给药）	25mg/日 （每日1次给药）
      第3、4周	25mg/日 （每日1次给药）	100mg/日 （分每日2次给药）	50mg/日 （每日1次给药）
      第5周及以后	每1～2周每日增加25～50mg。	每1～2周每日最多增加100mg。	第5周为100mg/日 （每日1次或分2次给药） 此后每1～2周以最大100mg/日的幅度逐渐增量。
      维持剂量	100～200mg/日 （分每日2次给药）	200～400mg/日 （分每日2次给药）	100～200mg/日 （最大400mg/日） （每日1次或分2次给药） （增量时隔1周以上，每次最大100mg/日）
      本品主要通过葡萄糖醛酸转移酶代谢。 注1）在与对本品葡萄糖醛酸结合影响尚不明确的药物联合用药时，应遵循与丙戊酸钠联用时的用法及用量。 注2）诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物：苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、利福平、洛匹那韦/利托那韦复方制剂 ,,, 注3）不影响本品葡萄糖醛酸结合的药物：阿立哌唑、奥氮平、唑尼沙胺、加巴喷丁、西咪替丁、托吡酯、普瑞巴林、锂、左乙拉西坦、培兰帕奈、拉考沙胺 ,,

• 儿童（拉莫三嗪片儿童用2mg“Towa”、拉莫三嗪片儿童用5mg“Towa”、拉莫三嗪片25mg“Towa”及拉莫三嗪片100mg“Towa”）
  • (1)单药治疗时（用于典型失神发作时）

    通常按拉莫三嗪计，最初2周每日0.3mg/kg、每日1次或分2次口服；接着2周每日0.6mg/kg、每日1次或分2次口服。之后每1～2周逐渐增加每日剂量，每次最多增加0.6mg/kg。维持剂量为每日1～10mg/kg，每日1次或分2次口服。可根据症状适当增减，但增量间隔须至少1周，每次每日剂量最多增加0.6mg/kg，每日最大剂量200mg，均每日1次或分2次口服。

  • (2)联用丙戊酸钠时

    通常按拉莫三嗪计，最初2周每日0.15mg/kg、每日1次口服；接着2周每日0.3mg/kg、每日1次口服。之后每1～2周逐渐增加每日剂量，每次最多增加0.3mg/kg。维持剂量：除丙戊酸钠外，还合用诱导本剂葡萄糖醛酸结合的药物^注2)时为每日1～5mg/kg；未合用诱导本剂葡萄糖醛酸结合的药物^注2)时为每日1～3mg/kg，分每日2次口服。每日最大剂量为200mg。

  • (3)未联用丙戊酸钠时^注1)
    • (3)-i)联用诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物^注2)时

      通常按拉莫三嗪计，最初2周每日0.6mg/kg、分每日2次口服；接着2周每日1.2mg/kg、分每日2次口服。之后每1～2周逐渐增加每日剂量，每次最多增加1.2mg/kg。维持剂量为每日5～15mg/kg，分每日2次口服。每日最大剂量为400mg。

    • (3)-ii) (3)-i)以外的药物^注3)时

      遵循联用丙戊酸钠时的用法。

      参考：用于癫痫患者时（儿童）

      	联合疗法				(1)单药疗法时 （用于典型失神发作时）
      与本药联用的药物种类	(2)联用丙戊酸钠时		(3)未联用丙戊酸钠时注1)
      	诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物注2)合用时	诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物注2)不合用时	(3)-i) 合用诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物注2)时	(3)-ii) (3)-i) 以外的药物注3)合用时
      第1、2周	0.15mg/kg/日 （每日1次给药）	0.15mg/kg/日 （每日1次给药）	0.6mg/kg/日 （分每日2次给药）	0.15mg/kg/日 （每日1次给药）	0.3mg/kg/日 （每日1次或分2次给药）
      第3、4周	0.3mg/kg/日 （每日1次给药）	0.3mg/kg/日 （每日1次给药）	1.2mg/kg/日 （分每日2次给药）	0.3mg/kg/日 （每日1次给药）	0.6mg/kg/日 （每日1次或分2次给药）
      第5周及以后	每1～2周按每日最大0.3mg/kg的幅度逐渐增量。	每1～2周按每日最大0.3mg/kg的幅度逐渐增量。	每1～2周按每日最大1.2mg/kg的幅度逐渐增量。	每1～2周按每日最大0.3mg/kg的幅度逐渐增量。	每1～2周按每日最大0.6mg/kg的幅度逐渐增量。
      维持剂量	1～5mg/kg/日 （最大200mg/日） （分每日2次给药）	1～3mg/kg/日 （最大200mg/日） （分每日2次给药）	5～15mg/kg/日 （最大400mg/日） （分每日2次给药）	1～3mg/kg/日 （最大200mg/日） （分每日2次给药）	1～10mg/kg/日 （最大200mg/日） （每日1次或分2次给药） （增量间隔1周以上，每日最大增量0.6mg/kg）
      本品主要经葡萄糖醛酸转移酶代谢。 注1）在与对本品葡萄糖醛酸结合影响尚不明确的药物联合用药时，应遵循与丙戊酸钠联合用药时的用法及用量。 注2）诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物：苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、利福平、洛匹那韦/利托那韦复方制剂 ,,, 注3）不影响本品葡萄糖醛酸结合的药物：阿立哌唑、奥氮平、唑尼沙胺、加巴喷丁、西咪替丁、托吡酯、普瑞巴林、锂、左乙拉西坦、佩兰帕奈、拉考沙胺 ,,

• 成人（ラモトリギン錠25mg「トーワ」及びラモトリギン錠100mg「トーワ」）
  • (1)単剤療法の場合（部分発作（二次性全般化発作を含む）及び強直間代発作に用いる場合）

    通常、ラモトリギンとして最初の2週間は1日25mgを1日1回経口投与し、次の2週間は1日50mgを1日1回経口投与し、5週目は1日100mgを1日1回又は2回に分割して経口投与する。その後は、1～2週間毎に1日量として最大100mgずつ漸増する。維持用量は1日100～200mgとし、1日1回又は2回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日量として最大100mgずつ、1日用量は最大400mgまでとし、いずれも1日1回又は2回に分割して経口投与する。

  • (2)バルプロ酸ナトリウムを併用する場合

    通常、ラモトリギンとして最初の2週間は1回25mgを隔日に経口投与し、次の2週間は1日25mgを1日1回経口投与する。その後は、1～2週間毎に1日量として25～50mgずつ漸増する。維持用量は1日100～200mgとし、1日2回に分割して経口投与する。

  • (3)バルプロ酸ナトリウムを併用しない場合^注1)
    • (3)-i)本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤^注2)を併用する場合

      通常、ラモトリギンとして最初の2週間は1日50mgを1日1回経口投与し、次の2週間は1日100mgを1日2回に分割して経口投与する。その後は、1～2週間毎に1日量として最大100mgずつ漸増する。維持用量は1日200～400mgとし、1日2回に分割して経口投与する。

    • (3)-ii) (3)-i)以外の薬剤^注3)を併用する場合

      単剤療法の場合に従う。

      参考：てんかん患者に用いる場合（成人）

      	併用療法			(1)単剤療法の場合 （部分発作（二次性全般化発作を含む）及び強直間代発作に用いる場合）
      本剤と併用する薬剤の種類	(2)バルプロ酸ナトリウムを併用する場合	(3)バルプロ酸ナトリウムを併用しない場合注1)
      		(3)-i)本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤注2)を併用する場合	(3)-ii) (3)-i)以外の薬剤注3)を併用する場合
      1・2週目	25mgを隔日投与	50mg/日 （1日1回投与）	25mg/日 （1日1回投与）
      3・4週目	25mg/日 （1日1回投与）	100mg/日 （1日2回に分割して投与）	50mg/日 （1日1回投与）
      5週目以降	1～2週間毎に25～50mg/日ずつ漸増する。	1～2週間毎に最大100mg/日ずつ漸増する。	5週目は100mg/日 （1日1回又は2回に分割して投与） その後1～2週間毎に最大100mg/日ずつ漸増する。
      維持用量	100～200mg/日 （1日2回に分割して投与）	200～400mg/日 （1日2回に分割して投与）	100～200mg/日 （最大400mg/日） （1日1回又は2回に分割して投与） （増量は1週間以上の間隔をあけて最大100mg/日ずつ）
      本剤は主としてグルクロン酸転移酵素で代謝される。 注1）本剤のグルクロン酸抱合に対する影響が明らかでない薬剤による併用療法では、バルプロ酸ナトリウムを併用する場合の用法及び用量に従うこと。 注2）本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤：フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、リファンピシン、ロピナビル・リトナビル配合剤 ,,, 注3）本剤のグルクロン酸抱合に対し影響を及ぼさない薬剤：アリピプラゾール、オランザピン、ゾニサミド、ガバペンチン、シメチジン、トピラマート、プレガバリン、リチウム、レベチラセタム、ペランパネル、ラコサミド ,,

• 小児（ラモトリギン錠小児用2mg「トーワ」、ラモトリギン錠小児用5mg「トーワ」、ラモトリギン錠25mg「トーワ」及びラモトリギン錠100mg「トーワ」）
  • (1)単剤療法の場合（定型欠神発作に用いる場合）

    通常、ラモトリギンとして最初の2週間は1日0.3mg/kgを1日1回又は2回に分割して経口投与し、次の2週間は1日0.6mg/kgを1日1回又は2回に分割して経口投与する。その後は、1～2週間毎に1日量として最大0.6mg/kgずつ漸増する。維持用量は1日1～10mg/kgとし、1日1回又は2回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日量として最大0.6mg/kgずつ、1日用量は最大200mgまでとし、いずれも1日1回又は2回に分割して経口投与する。

  • (2)バルプロ酸ナトリウムを併用する場合

    通常、ラモトリギンとして最初の2週間は1日0.15mg/kgを1日1回経口投与し、次の2週間は1日0.3mg/kgを1日1回経口投与する。その後は、1～2週間毎に1日量として最大0.3mg/kgずつ漸増する。維持用量は、バルプロ酸ナトリウムに加えて本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤^注2)を併用する場合は1日1～5mg/kgとし、本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤^注2)を併用していない場合は1日1～3mg/kgとし、1日2回に分割して経口投与する。なお、1日用量は最大200mgまでとする。

  • (3)バルプロ酸ナトリウムを併用しない場合^注1)
    • (3)-i)本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤^注2)を併用する場合

      通常、ラモトリギンとして最初の2週間は1日0.6mg/kgを1日2回に分割して経口投与し、次の2週間は1日1.2mg/kgを1日2回に分割して経口投与する。その後は、1～2週間毎に1日量として最大1.2mg/kgずつ漸増する。維持用量は1日5～15mg/kgとし、1日2回に分割して経口投与する。なお、1日用量は最大400mgまでとする。

    • (3)-ii) (3)-i)以外の薬剤^注3)を併用する場合

      バルプロ酸ナトリウムを併用する場合に従う。

      参考：てんかん患者に用いる場合（小児）

      	併用療法				(1)単剤療法の場合 （定型欠神発作に用いる場合）
      本剤と併用する薬剤の種類	(2)バルプロ酸ナトリウムを併用する場合		(3)バルプロ酸ナトリウムを併用しない場合注1)
      	本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤注2)を併用する場合	本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤注2)を併用しない場合	(3)-i)本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤注2)を併用する場合	(3)-ii) (3)-i)以外の薬剤注3)を併用する場合
      1・2週目	0.15mg/kg/日 （1日1回投与）	0.15mg/kg/日 （1日1回投与）	0.6mg/kg/日 （1日2回に分割して投与）	0.15mg/kg/日 （1日1回投与）	0.3mg/kg/日 （1日1回又は2回に分割して投与）
      3・4週目	0.3mg/kg/日 （1日1回投与）	0.3mg/kg/日 （1日1回投与）	1.2mg/kg/日 （1日2回に分割して投与）	0.3mg/kg/日 （1日1回投与）	0.6mg/kg/日 （1日1回又は2回に分割して投与）
      5週目以降	1～2週間毎に最大0.3mg/kg/日ずつ漸増する。	1～2週間毎に最大0.3mg/kg/日ずつ漸増する。	1～2週間毎に最大1.2mg/kg/日ずつ漸増する。	1～2週間毎に最大0.3mg/kg/日ずつ漸増する。	1～2週間毎に最大0.6mg/kg/日ずつ漸増する。
      維持用量	1～5mg/kg/日 （最大200mg/日） （1日2回に分割して投与）	1～3mg/kg/日 （最大200mg/日） （1日2回に分割して投与）	5～15mg/kg/日 （最大400mg/日） （1日2回に分割して投与）	1～3mg/kg/日 （最大200mg/日） （1日2回に分割して投与）	1～10mg/kg/日 （最大200mg/日） （1日1回又は2回に分割して投与） （増量は1週間以上の間隔をあけて最大0.6mg/kg/日ずつ）
      本剤は主としてグルクロン酸転移酵素で代謝される。 注1）本剤のグルクロン酸抱合に対する影響が明らかでない薬剤による併用療法では、バルプロ酸ナトリウムを併用する場合の用法及び用量に従うこと。 注2）本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤：フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、リファンピシン、ロピナビル・リトナビル配合剤 ,,, 注3）本剤のグルクロン酸抱合に対し影響を及ぼさない薬剤：アリピプラゾール、オランザピン、ゾニサミド、ガバペンチン、シメチジン、トピラマート、プレガバリン、リチウム、レベチラセタム、ペランパネル、ラコサミド ,,

• (1)单药治疗时

  通常成人按拉莫三嗪计，最初2周每日25mg、每日1次口服；接着2周每日50mg、每日1次或分2次口服；第5周每日100mg、每日1次或分2次口服。第6周起，维持剂量为每日200mg，每日1次或分2次口服。可根据症状适当增减，但增量间隔须至少1周，每次每日剂量最多增加100mg，每日最大剂量400mg，均每日1次或分2次口服。

• (2)与丙戊酸钠联合用药时

  通常成人按拉莫三嗪计，最初2周隔日口服25mg；接着2周每日25mg、每日1次口服；第5周每日50mg、每日1次或分2次口服。第6周起，维持剂量为每日100mg，每日1次或分2次口服。可根据症状适当增减，但增量间隔须至少1周，每次每日剂量最多增加50mg，每日最大剂量200mg，均每日1次或分2次口服。

• (3)未合用丙戊酸钠时^注1)
  • (3)-i)合用诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物^注2)时

    通常成人按拉莫三嗪计，最初2周每日50mg、每日1次口服；接着2周每日100mg、分每日2次口服；第5周每日200mg、分每日2次口服。第6周每日300mg、分每日2次口服；第7周起，维持剂量为每日300～400mg，分每日2次口服。可根据症状适当增减，但增量间隔须至少1周，每次每日剂量最多增加100mg，每日最大剂量400mg，均分每日2次口服。

  • (3)-ii) (3)-i)以外的药物^注3)时

    遵循单药疗法的情况。

    参考：用于双相障碍中情绪发作的复发/复燃抑制时（成人）

    	联合疗法			(1)单药疗法时
    与本品合用的药物种类	(2)丙戊酸钠 合用时	(3)未合用丙戊酸钠时注1)
    		(3)-i)诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物注2)合用时	(3)-ii) (3)-i)以外的药物注3)联用时
    第1、2周	25mg隔日给药	50mg/日 （每日1次给药）	25mg/日 （每日1次给药）
    第3、4周	25mg/日 （每日1次给药）	100mg/日 （分每日2次给药）	50mg/日 （每日1次或分2次给药）
    第5周	50mg/日 （每日1次或分2次给药）	200mg/日 （分每日2次给药）	100mg/日 （每日1次或分2次给药）
    第6周及以后	100mg/日 （最大200mg/日） （每日1次或分2次给药） （增量时隔1周以上，每日最大增加50mg）	第6周300mg/日 第7周及以后300～400mg/日 （最大400mg/日） （分每日2次给药） （增量时隔1周以上，每日最大增加100mg）	200mg/日 （最大400mg/日） （每日1次或分2次给药） （增量时隔1周以上，每日最大增加100mg）
    本品主要经葡萄糖醛酸转移酶代谢。 注1）对于由对本品葡萄糖醛酸结合影响尚不明确的药物进行的联合治疗，应遵循联合使用丙戊酸钠时的用法及用量。 注2）诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物：苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、利福平、洛匹那韦/利托那韦复方制剂 ,,, 注3）不影响本品葡萄糖醛酸结合的药物：阿立哌唑、奥氮平、唑尼沙胺、加巴喷丁、西咪替丁、托吡酯、普瑞巴林、锂、左乙拉西坦、培兰帕奈、拉考沙胺 ,,

• (1)単剤療法の場合

  通常、成人にはラモトリギンとして最初の2週間は1日25mgを1日1回経口投与、次の2週間は1日50mgを1日1回又は2回に分割して経口投与し、5週目は1日100mgを1日1回又は2回に分割して経口投与する。6週目以降は維持用量として1日200mgを1日1回又は2回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日量として最大100mgずつ、1日用量は最大400mgまでとし、いずれも1日1回又は2回に分割して経口投与する。

• (2)バルプロ酸ナトリウムを併用する場合

  通常、成人にはラモトリギンとして最初の2週間は1回25mgを隔日に経口投与、次の2週間は1日25mgを1日1回経口投与し、5週目は1日50mgを1日1回又は2回に分割して経口投与する。6週目以降は維持用量として1日100mgを1日1回又は2回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日量として最大50mgずつ、1日用量は最大200mgまでとし、いずれも1日1回又は2回に分割して経口投与する。

• (3)バルプロ酸ナトリウムを併用しない場合^注1)
  • (3)-i)本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤^注2)を併用する場合

    通常、成人にはラモトリギンとして最初の2週間は1日50mgを1日1回経口投与、次の2週間は1日100mgを1日2回に分割して経口投与し、5週目は1日200mgを1日2回に分割して経口投与する。6週目は1日300mgを1日2回に分割して経口投与し、7週目以降は維持用量として1日300～400mgを1日2回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日量として最大100mgずつ、1日用量は最大400mgまでとし、いずれも1日2回に分割して経口投与する。

  • (3)-ii) (3)-i)以外の薬剤^注3)を併用する場合

    単剤療法の場合に従う。

    参考：双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制に用いる場合（成人）

    	併用療法			(1)単剤療法の場合
    本剤と併用する薬剤の種類	(2)バルプロ酸ナトリウム を併用する場合	(3)バルプロ酸ナトリウムを併用しない場合注1)
    		(3)-i)本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤注2)を併用する場合	(3)-ii) (3)-i)以外の薬剤注3)を併用する場合
    1・2週目	25mgを隔日投与	50mg/日 （1日1回投与）	25mg/日 （1日1回投与）
    3・4週目	25mg/日 （1日1回投与）	100mg/日 （1日2回に分割して投与）	50mg/日 （1日1回又は2回に分割して投与）
    5週目	50mg/日 （1日1回又は2回に分割して投与）	200mg/日 （1日2回に分割して投与）	100mg/日 （1日1回又は2回に分割して投与）
    6週目以降	100mg/日 （最大200mg/日） （1日1回又は2回に分割して投与） （増量は1週間以上の間隔をあけて最大50mg/日ずつ）	6週目300mg/日 7週目以降300～400mg/日 （最大400mg/日） （1日2回に分割して投与） （増量は1週間以上の間隔をあけて最大100mg/日ずつ）	200mg/日 （最大400mg/日） （1日1回又は2回に分割して投与） （増量は1週間以上の間隔をあけて最大100mg/日ずつ）
    本剤は主としてグルクロン酸転移酵素で代謝される。 注1）本剤のグルクロン酸抱合に対する影響が明らかでない薬剤による併用療法では、バルプロ酸ナトリウムを併用する場合の用法及び用量に従うこと。 注2）本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤：フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、リファンピシン、ロピナビル・リトナビル配合剤 ,,, 注3）本剤のグルクロン酸抱合に対し影響を及ぼさない薬剤：アリピプラゾール、オランザピン、ゾニサミド、ガバペンチン、シメチジン、トピラマート、プレガバリン、リチウム、レベチラセタム、ペランパネル、ラコサミド ,,

1. 7.1 已有证据表明，当超过规定的用法及用量给药时，皮疹等皮肤障碍的发生率较高，因此应注意联合用药的组合，并遵守6.用法及用量。此外，如果没有与通过体重换算等调节后的剂量相匹配的片剂组合，则应组合片剂，使给药剂量最接近且不超过调节后的剂量。,,,,,,
2. 7.2 合并用药按如下分类，请注意。此外，在合用对本品葡萄糖醛酸结合影响尚不明确的药物时，应遵循合用丙戊酸钠时的用法及用量。,,,
   • 诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物
     苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、利福平、洛匹那韦/利托那韦复方制剂
   • 对本品葡萄糖醛酸结合无影响的药物
     阿立哌唑、奥氮平、唑尼沙胺、加巴喷丁、西咪替丁、托吡酯、普瑞巴林、锂、左乙拉西坦、吡仑帕奈、拉考沙胺
3. 7.3 若因本品引起的皮疹等皮肤症状而停药，除非判断治疗获益大于风险，否则不得再次给药。再次给药时，无论因何种原因停药的患者，均应从低于维持剂量的剂量开始逐渐增量。此外，若从停药到经过本品消除半衰期5倍的时间（合用丙戊酸钠时约350小时，不合用丙戊酸钠但合用诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物时约65小时（均为国外人群数据），既不合用丙戊酸钠也不合用诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物时约170小时），推荐从初始剂量开始，按照“6. 用法及用量”重新开始给药。,,,
4. 7.4 在本品给药期间，若开始或停止给予抑制或诱导本品葡萄糖醛酸结合的药物，应考虑调整本品剂量。

1. 7.1 発疹等の皮膚障害の発現率は、定められた用法及び用量を超えて投与した場合に高いことが示されているので、併用する薬剤の組み合わせに留意して、6.用法及び用量を遵守すること。なお、体重換算等により調節した用量に一致する錠剤の組み合わせがない場合には、調節した用量に最も近く、かつ超えない用量になるよう錠剤を組み合わせて投与すること。,,,,,,
2. 7.2 併用する薬剤については以下のとおり分類されるので留意すること。なお、本剤のグルクロン酸抱合に対する影響が明らかでない薬剤による併用療法では、バルプロ酸ナトリウムを併用する場合の用法及び用量に従うこと。,,,
   • 本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤
     フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、リファンピシン、ロピナビル・リトナビル配合剤
   • 本剤のグルクロン酸抱合に対し影響を及ぼさない薬剤
     アリピプラゾール、オランザピン、ゾニサミド、ガバペンチン、シメチジン、トピラマート、プレガバリン、リチウム、レベチラセタム、ペランパネル、ラコサミド
3. 7.3 本剤による発疹等の皮膚症状のために投与を中止した場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合以外は再投与しないこと。再投与にあたっては、いかなる理由で投与を中止した患者においても、維持用量より低い用量から漸増すること。なお、投与中止から本剤の消失半減期の5倍の期間（バルプロ酸ナトリウムを併用した時は約350時間、バルプロ酸ナトリウムを併用せず本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤を併用した時は約65時間（いずれも外国人のデータ）、バルプロ酸ナトリウムも本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤も併用しなかった時は約170時間）を経過している場合は、初回用量から6.用法及び用量に従って再開することが推奨される。,,,
4. 7.4 本剤投与中に、本剤のグルクロン酸抱合を阻害あるいは誘導する薬剤を投与開始又は投与中止する場合には、本剤の用量調節を考慮すること。

1. 7.5 将本品用于典型失神发作以外的儿童癫痫患者时，应与其他抗癫痫药联合使用。在典型失神发作以外的国内临床试验中，尚无单独给予本品的使用经验。
2. 7.6 给予儿童癫痫患者时，在给药初期（第1～2周），若按体重换算的每日剂量为1～2mg，则隔日服用1片2mg片剂。若按体重换算的每日剂量低于1mg，不得服用本剂。用药期间应观察体重变化，必要时适当调整剂量。2～6岁儿童有时需要接近维持剂量上限的剂量。

1. 7.5 本剤を定型欠神発作以外の小児てんかん患者に用いる場合には、他の抗てんかん薬と併用して使用すること。定型欠神発作以外の国内臨床試験において、本剤単独投与での使用経験はない。
2. 7.6 小児てんかん患者へ投与する場合に、投与初期（1～2週）に体重換算した1日用量が1～2mgの範囲内であった場合は2mg錠を隔日に1錠服用する。体重換算した1日用量が1mg未満の場合は本剤を服用してはならない。本剤投与中は、体重変化を観察し、必要に応じ適切に用量の変更を行うこと。なお、2～6歳の小児の場合は維持用量の上限付近の用量が必要な場合がある。

1. 8.1 本品给药引起的皮疹多表现为斑疹、丘疹，严重皮肤障碍的发生率在开始给予本品后的8周内较高，且在与丙戊酸钠联用时或在儿童中发生率较高，因此在给予本品时应充分注意，若发现异常，应停止给药并采取适当的处理措施。,,,,,
2. 8.2 包括双相情感障碍患者在内的呈现抑郁症状的患者存在自杀观念，有自杀企图的风险，因此对于此类患者，在给药早期以及改变给药量时，应仔细观察患者的状态及病情的变化。此外，若观察到出现新的自伤行为、情绪波动、静坐不能/精神运动性不安等情绪不稳定表现，或这些症状恶化时，不应增加服药量，而应采取逐渐减量、停药等适当的处理措施。,,,
3. 8.3 为防止以自杀为目的过量服药，向有自杀倾向的患者开具处方时，每次处方天数应限制在最少。,,,
4. 8.4 应向家属等充分说明出现自杀观念、自杀企图、兴奋、攻击性、易激惹等行为变化及基础疾病恶化的风险等，并指导其与医生保持密切联系。,,,

1. 8.1 本剤の投与による発疹は斑状・丘疹状にあらわれることが多く、重篤な皮膚障害の発現率は、本剤投与開始から8週間以内に高く、また、バルプロ酸ナトリウムと併用した場合、あるいは小児において高いことが示されているので、本剤の投与にあたっては十分に注意し、異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。,,,,,
2. 8.2 双極性障害患者を含め、うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。また、新たな自傷、気分変動、アカシジア／精神運動不穏等の情動不安定の発現、もしくはこれらの症状の増悪が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと。,,,
3. 8.3 自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、1回分の処方日数を最小限にとどめること。,,,
4. 8.4 家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。,,,

1. 8.5 *可能出现嗜睡、注意力、集中力、反射运动能力等下降。关于是否适合进行驾驶汽车等伴随危险的机械操作，应在充分理解相关学会的注意事项¹⁾的基础上，由医生慎重判断，并适当指导患者在进行伴随危险的机械操作时需要充分注意。此外，当出现嗜睡等症状时，应指导患者不要从事驾驶汽车等伴随危险的机械操作。
2. 8.6 在癫痫患者中，连续用药期间急剧减少给药量或停药可能导致癫痫发作恶化或出现癫痫持续状态，因此停止给药时，除因出现皮疹等从安全性角度考虑必须立即停药的情况外，应至少花费2周以上时间逐渐减量等，慎重进行。

1. 8.5 *眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがある。自動車の運転等危険を伴う機械操作の適否は、関連学会の留意事項¹⁾を十分理解の上、医師が慎重に判断し、危険を伴う機械操作を行う場合には十分な注意が必要であることを適切に患者に指導すること。また、眠気等があらわれた場合には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう、患者に指導すること。
2. 8.6 てんかん患者では、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、発疹の発現等安全性の観点から直ちに投与を中止しなければならない場合を除き、少なくとも2週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。

1. 8.7 *由于可能出现嗜睡、注意力、集中力、反射运动能力等下降，应注意不要让正在服用本药的患者从事驾驶汽车等伴随危险的机械操作。

1. 8.7 *眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

,,,

,,,

可能加重精神症状。

精神症状を増悪させることがある。

非严重皮疹的发生频率约为3倍。

重篤ではない発疹の発現頻度が約3倍になる。

有报告称，Brugada综合征特征性的心电图改变（右束支阻滞及右胸导联（V1～V3）穹窿型ST段抬高）显现。

Brugada症候群に特徴的な心電図変化（右脚ブロック及び右側胸部誘導（V1～V3）のcoved型ST上昇）が顕在化したとの報告がある。

可能引起或恶化传导障碍。体外试验中显示抑制人心肌型电压依赖性Na^＋通道电流，具有与属于Ib类抗心律失常药的药物类似的特性。

刺激伝導障害を起こす又は悪化させる可能性がある。In vitro試験においてヒト心筋型電位依存性Na^＋チャネル電流を抑制し、抗不整脈薬クラスIb群に属する薬剤と同様の特性を有することが示された。

由于肾清除率降低，主要代谢物（葡萄糖醛酸结合物）的血浆浓度可能高于健康成人。

腎クリアランスが低下しているために、主代謝物（グルクロン酸抱合体）の血漿中濃度が健康成人よりも高くなることがある。

• **海外多项前瞻性调查^2),3)中，已收集总计12,700例以上在妊娠第1个三月期单独或合用本剂的孕妇信息。未见单用本剂实质性增加重大畸形发生风险，但一些妊娠调查报告了孤立性唇腭裂畸形发生风险增加。病例对照研究未得出与其他畸形相比本剂使用伴随的唇腭裂风险更高的结果。这些妊娠调查资料不足以评估本剂对多药合用时先天异常发生风险的影响。
• 有报告称，在动物（大鼠）中观察到本剂向胎儿转移。
• 虽然在动物生殖发育毒性试验中未观察到致畸作用，但由于本剂对二氢叶酸还原酶具有弱抑制作用，因此考虑在妊娠期间给予本剂时，存在诱发胎儿畸形的危险。此外，在大鼠中，以相当于人最大剂量400mg/日的0.12倍以上的给药量[基于体表面积换算（mg/m²）]，观察到与母体动物一般状态恶化相关的胎儿体重偏低、着床后胚胎/胎儿死亡率及死产儿数增加、胎儿骨骼变异发生频率增加、出生仔鼠神经行为学异常、出生仔鼠回收率（将哺乳中的窝内出生仔鼠移开，5分钟内母动物将出生仔鼠带回窝内）降低或出生后存活率降低。

• **海外での複数のプロスペクティブ調査^2),3)において、妊娠第1三半期に本剤を単独及び併用投与された総計12,700例以上の妊婦の情報が収集されている。本剤単独投与による大奇形発現リスクの実質的な増加は認められていないが、いくつかの妊娠調査において孤発性の口蓋口唇裂奇形発現リスクの増加が報告されている。ケースコントロール研究においては、他の奇形と比較して、本剤の使用に伴う口蓋口唇裂の発現リスクが高いとの結果は得られていない。本妊娠調査のデータは、多剤併用療法時の先天異常発現のリスクに対する本剤の影響について評価するのに十分なものではない。
• 動物（ラット）において本剤の胎児への移行が認められたとの報告がある。
• 動物を用いた生殖発生毒性試験において催奇形性作用は認められなかったが、本剤はジヒドロ葉酸還元酵素に対し弱い阻害作用を有するため、妊娠中に本剤を投与した場合、胎児奇形を誘発する危険性が考えられる。また、ラットでヒト最大用量である400mg/日の0.12倍以上の投与量［体表面積換算（mg/m²）に基づく］において母動物の一般状態の悪化に関連した胎児体重の低値、着床後胚・胎児死亡率及び死産児数の増加、胎児骨格変異の発現頻度増加、出生児における神経行動学的異常、出生児回収率（哺育中の巣から出生児を離し、5分以内に母動物が巣内に出生児を連れ戻す）の低下又は出生後の生存率低下がみられた。

1. 9.7.1 已有显示，严重皮肤障碍的发生率在儿童中较高。,
2. 9.7.2 在儿童中，皮疹的早期征象易被误诊为感染，因此在本剂开始给药8周内出现皮疹及发热等症状时应特别注意。

1. 9.7.1 重篤な皮膚障害の発現率は、小児において高いことが示されている。,
2. 9.7.2 小児において、発疹の初期徴候は感染と誤診されやすいので、本剤投与開始8週間以内に発疹及び発熱等の症状が発現した場合には特に注意すること。

1. 9.7.3 尚未开展针对低出生体重儿、新生儿、婴儿或未满2岁幼儿，以及除典型失神发作以外的单药疗法的国内临床试验。

1. 9.7.3 低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児、及び定型欠神発作以外の単剤療法に対する国内臨床試験は実施していない。

1. 9.7.4 尚未开展针对儿童及未满18岁患者的临床试验。

1. 9.7.4 小児及び18歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

若出现发热、结膜充血、面部肿胀、口唇·口腔黏膜及阴部糜烂、皮肤及黏膜水疱、红斑、咽痛、瘙痒、全身倦怠感等异常，应立即停药并采取适当措施。,,

発熱、眼充血、顔面の腫脹、口唇・口腔粘膜や陰部のびらん、皮膚や粘膜の水疱、紅斑、咽頭痛、そう痒、全身倦怠感等の異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,

初期可出现皮疹、发热等，进而可能出现淋巴结肿大、面部浮肿、血液障碍（嗜酸性粒细胞增多、白细胞增加、出现异型淋巴细胞）及脏器损害（肝功能障碍等）等各种全身症状。药物超敏反应综合征的体征或症状⁵⁾呈迟发性出现。若观察到药物超敏反应综合征的体征，应立即停用本药并采取适当措施。
此外，常伴有人类疱疹病毒6（HHV-6）等病毒的再激活，即使停药后，皮疹、发热、肝功能障碍等症状也可能复发或迁延。另外，过敏的初期症状有时不伴有皮疹，因此需注意皮疹以外的症状（发热或淋巴结肿大等）的出现。

発疹、発熱等が初期にみられることがあり、更にリンパ節腫脹、顔面浮腫、血液障害（好酸球増多、白血球増加、異型リンパ球の出現）及び臓器障害（肝機能障害等）の種々の全身症状があらわれることがある。薬剤性過敏症症候群の徴候又は症状⁵⁾は遅発性に発現する。薬剤性過敏症症候群の徴候が認められた場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。
また、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがある。なお、過敏症の初期症状は、発疹を伴わないこともあるので、発疹以外の症状（発熱又はリンパ節腫脹等）の発現にも注意が必要である。

若出现发热、皮疹、神经症状、脾肿大、淋巴结肿大、血细胞减少、高铁蛋白血症、高甘油三酯血症、肝功能障碍、凝血障碍等异常，应立即停药并采取适当措施。

発熱、発疹、神経症状、脾腫、リンパ節腫脹、血球減少、高フェリチン血症、高トリグリセリド血症、肝機能障害、血液凝固障害等の異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

可能出现伴有颈项强直、发热、头痛、恶心·呕吐或意识混乱等症状的无菌性脑膜炎。有报告称，再次给药后，伴有更严重症状的无菌性脑膜炎在给药后立即复发。

項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐又は意識混濁等の症状を伴う無菌性髄膜炎があらわれることがある。本剤の再投与により、さらに重篤な症状を伴う無菌性髄膜炎が投与後すぐに再発したとの報告がある。

已有QRS波延长的报告。已有因服用剂量上限的10～20倍量而出现眼球震颤、共济失调、意识障碍、大发作痉挛、昏迷等症状的报告。

QRS延長の発現が報告されている。用量上限の10～20倍量により眼振、失調、意識障害、大発作痙攣、昏睡等の症状の発現が報告されている。

对6例健康成人单次口服给予拉莫三嗪25～200mg时，于给药后1.7～2.5小时达到Cmax，t_1/2约为31～38小时。Cmax及AUC_0-∞随给药剂量增加而增大。另外，对6例健康成人每日2次反复口服给予拉莫三嗪50mg、持续10天时，血浆拉莫三嗪浓度于给药第6天达到稳态。⁶⁾

健康成人6例にラモトリギン25～200mgを単回経口投与した時、投与後1.7～2.5時間でCmaxに達し、t_1/2は約31～38時間であった。Cmax及びAUC_0-∞は投与量の増加に伴い増大した。また、健康成人6例にラモトリギン50mgを1日2回10日間反復経口投与した時、血漿中ラモトリギン濃度は投与6日目に定常状態に達した。⁶⁾

在以成人癫痫患者为对象的国内临床试验中，给予拉莫三嗪200mg时的血中拉莫三嗪浓度，在合用丙戊酸钠且不合用诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸结合的药物时为9.6μg/mL，在不合用丙戊酸钠但合用诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸结合的药物的情况下为2.2μg/mL。
在以成人或儿童癫痫患者为对象的国内临床试验中，对正在接受既存抗癫痫药给药的患者给予拉莫三嗪时的稳态血中拉莫三嗪浓度如下所示。虽然根据合用的抗癫痫药不同，拉莫三嗪的维持剂量有所差异，但显示了相似的血药浓度。此外，在拉莫三嗪给药前后，合用抗癫痫药的血药浓度未观察到显著差异。

合用诱导葡萄糖醛酸转移酶的抗癫痫药时，拉莫三嗪的t_1/2约为14小时（国外人群数据）。此外，国外健康成人合用丙戊酸钠时，拉莫三嗪的t_1/2约为70小时。^{7),8),9),10),11),12),13),14)}

成人てんかん患者を対象とした国内臨床試験において、ラモトリギン200mgを投与した時の血中ラモトリギン濃度は、バルプロ酸ナトリウムを併用し、ラモトリギンのグルクロン酸抱合を誘導する薬剤を併用しない場合は9.6μg/mL、バルプロ酸ナトリウムを併用せず、ラモトリギンのグルクロン酸抱合を誘導する薬剤を併用した場合は2.2μg/mLであった。
成人又は小児てんかん患者を対象とした国内臨床試験において、既存の抗てんかん薬の投与を受けている患者にラモトリギンを投与した時の定常状態における血中ラモトリギン濃度を以下に示した。併用抗てんかん薬によりラモトリギンの維持用量は異なるが、同様の血中濃度が示された。また、ラモトリギンの投与前後で併用抗てんかん薬の血中濃度に顕著な差は認められなかった。

グルクロン酸転移酵素を誘導する抗てんかん薬を併用した時のラモトリギンのt_1/2は約14時間であった（外国人データ）。なお、外国人健康成人にバルプロ酸ナトリウムを併用した時のラモトリギンのt_1/2は約70時間であった。^{7),8),9),10),11),12),13),14)}

• 〈拉莫三嗪片儿童用5mg“东和”〉

  将拉莫三嗪片儿童用5mg“东和”与利必通片儿童用5mg，采用交叉设计法，分别给予健康成年男性单剂口服（嚼碎后用水送服及整片用水送服）各1片（相当于拉莫三嗪5mg），测定血浆中原形药物浓度，并对获得的药代动力学参数（AUC、Cmax）采用90%置信区间法进行统计分析，结果在log(0.80)～log(1.25)范围内，确认了两制剂的生物等效性。¹⁵⁾

  • (1)嚼碎后用水送服

    表4 药代动力学参数

    	判定参数		参考参数
    	AUC0-72 (ng·hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (小时)	t1/2 （小时）
    拉莫三嗪片儿童用 5mg“东和”	3374±534	102.6±11.9	0.66±0.30	44.50±9.29
    利必通片儿童用5mg	3254±499	94.7±14.4	0.98±0.50	44.96±7.97
    平均值±标准差，n＝16 血浆浓度以及AUC、Cmax等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。

  • (2)整片用水送服

    表5 药代动力学参数

    	判定参数		参考参数
    	AUC0-72 （ng·hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （小时）	t1/2 （小时）
    拉莫三嗪片 儿童用 5mg“东和”	3157±361	98.83±18.73	0.78±0.34	43.89±10.84
    利必通片 儿童用 5mg	3159±368	92.91±19.30	1.18±0.94	42.81±11.17
    平均值±标准差，n＝15 血浆浓度以及AUC、Cmax等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。

• 〈拉莫三嗪片 100mg“东和”〉

  采用交叉设计，将拉莫三嗪片 100mg“东和”与利必通片 100mg各1片（作为拉莫三嗪100mg）在空腹状态下单次口服给予健康成年男性受试者（嚼碎后用水送服及整片用水送服），测定血浆中未变化体浓度，并对所得药代动力学参数（AUC、Cmax）采用90%置信区间法进行统计分析，结果在log(0.80)～log(1.25)范围内，确认了两制剂的生物等效性。¹⁵⁾

  • (1)嚼碎后用水送服

    表6 药代动力学参数

    	判定参数		参考参数
    	AUC0-72 (ng·hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (小时)	t1/2 (小时)
    拉莫三嗪片 100mg“东和”	63295±9171	2380±477	0.51±0.49	47.92±12.90
    利必通片100mg	62411±9492	2111±473	0.73±0.77	48.31±10.99
    平均值±标准差，n＝31 血浆浓度以及AUC、Cmax等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。

  • (2)整片用水送服

    表7 药代动力学参数

    	判定参数		参考参数
    	AUC0-72 (ng·hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (小时)	t1/2 (小时)
    拉莫三嗪片 100mg“东和”	67890±7901	2536±521	0.67±0.41	43.68±6.58
    利必通片100mg	67176±9003	2305±498	0.99±0.96	46.00±8.49
    平均值±标准差，n＝19 血浆浓度以及AUC、Cmax等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。

• 〈ラモトリギン錠小児用5mg「トーワ」〉

  ラモトリギン錠小児用5mg「トーワ」とラミクタール錠小児用5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ラモトリギンとして5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（かみくだいて水で服用及びそのまま水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。¹⁵⁾

  • (1)かみくだいて水で服用

    表4　薬物動態パラメータ

    	判定パラメータ		参考パラメータ
    	AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
    ラモトリギン錠小児用 5mg「トーワ」	3374±534	102.6±11.9	0.66±0.30	44.50±9.29
    ラミクタール錠小児用5mg	3254±499	94.7±14.4	0.98±0.50	44.96±7.97
    平均値±標準偏差，n＝16 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

  • (2)そのまま水で服用

    表5　薬物動態パラメータ

    	判定パラメータ		参考パラメータ
    	AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
    ラモトリギン錠小児用 5mg「トーワ」	3157±361	98.83±18.73	0.78±0.34	43.89±10.84
    ラミクタール錠小児用5mg	3159±368	92.91±19.30	1.18±0.94	42.81±11.17
    平均値±標準偏差，n＝15 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈ラモトリギン錠100mg「トーワ」〉

  ラモトリギン錠100mg「トーワ」とラミクタール錠100mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ラモトリギンとして100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（かみくだいて水で服用及びそのまま水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。¹⁵⁾

  • (1)かみくだいて水で服用

    表6　薬物動態パラメータ

    	判定パラメータ		参考パラメータ
    	AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
    ラモトリギン錠 100mg「トーワ」	63295±9171	2380±477	0.51±0.49	47.92±12.90
    ラミクタール錠100mg	62411±9492	2111±473	0.73±0.77	48.31±10.99
    平均値±標準偏差，n＝31 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

  • (2)そのまま水で服用

    表7　薬物動態パラメータ

    	判定パラメータ		参考パラメータ
    	AUC0-72 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
    ラモトリギン錠 100mg「トーワ」	67890±7901	2536±521	0.67±0.41	43.68±6.58
    ラミクタール錠100mg	67176±9003	2305±498	0.99±0.96	46.00±8.49
    平均値±標準偏差，n＝19 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

对12例健康成人空腹及餐后单次口服给予拉莫三嗪150mg时，与空腹时相比，餐后给药的血浆拉莫三嗪Tmax延迟，但AUC未见显著差异（国外数据）。¹⁶⁾

健康成人12例にラモトリギン150mgを空腹時及び食後に単回経口投与した時、食後投与では空腹時に比べ血漿中ラモトリギンのTmaxは遅延したが、AUCに有意な差を認めなかった（外国人データ)。¹⁶⁾

对8例健康成人单次口服给予拉莫三嗪75mg时的生物利用度为97.6%（国外数据）。⁸⁾

健康成人8例にラモトリギン75mgを単回経口投与した時の生物学的利用率は97.6%であった（外国人データ)。⁸⁾

对12例肾功能损害患者（肌酐清除率：平均13mL/min）及6例透析患者（血清肌酐：平均854μmol/L）单次口服给予拉莫三嗪100mg时，拉莫三嗪的t_1/2分别延长至健康成人的约1.6倍和约2.2倍，肾功能损害患者的AUC增加至约1.8倍。实施4小时血液透析时，体内拉莫三嗪约20%经透析去除（外国人数据）。^22),23)

腎機能障害患者12例（クレアチニンクリアランス：平均13mL/min）及び透析患者6例（血清クレアチニン：平均854μmol/L）にラモトリギン100mgを単回経口投与した時、ラモトリギンのt_1/2は健康成人のそれぞれ約1.6倍及び約2.2倍に遅延し、AUCは腎機能障害患者で約1.8倍に増加した。また血液透析を4時間実施した場合、体内に存在するラモトリギンの約20%が透析により除去された（外国人データ)。^22),23)

下表显示了12例健康成人及24例肝硬化患者单次口服给予拉莫三嗪100mg时的拉莫三嗪药代动力学参数。在中度肝硬化患者中观察到Cmax降低，但其他参数与健康成人之间未见显著差异。在重度肝硬化患者中，除Cmax及Tmax外的参数与健康成人相比存在差异，AUC_0-∞及t_1/2在无腹水者中增加至约2倍，在有腹水者中增加至约4倍；CL/F在无腹水者中降至2/3，在有腹水者中降至1/3（外国人数据）。^24),25)

健康成人12例及び肝硬変患者24例にラモトリギン100mgを単回経口投与した時のラモトリギンの薬物動態パラメータを以下に示した。中等度肝硬変患者においてCmaxの低下がみられたものの、他のパラメータでは健康成人との間に顕著な差はみられなかった。重度肝硬変患者では健康成人と比較してCmax及びTmax以外のパラメータに差がみられ、AUC_0-∞及びt_1/2は腹水なしで約2倍、腹水ありで約4倍増加し、CL/Fは腹水なしで2/3、腹水ありで1/3に減少した（外国人データ)。^24),25)

对12例老年人（65岁以上，肌酐清除率：平均61mL/min）单次口服给予拉莫三嗪150mg时，拉莫三嗪的Cmax、AUC_0-∞、t_1/2及CL/F的平均值（标准差）分别为2.35（0.40）μg/mL、93.8（21.0）μg·hr/mL、31.2（5.4）小时及0.396（0.063）mL/min/kg。这些数值与健康成年男性单次口服给予拉莫三嗪150mg时的Cmax、AUC_0-∞、t_1/2及CL/F的平均值（标准差），分别为2.45（0.18）μg/mL、117.30（24.61）μg·hr/mL、31.2（6.4）小时、0.313（0.087）mL/min/kg相比，无显著差异（国外数据）。^26),27),28)

高齢者12例（65歳以上、クレアチニンクリアランス：平均61mL/min）にラモトリギン150mgを単回経口投与した時、ラモトリギンのCmax、AUC_0-∞、t_1/2及びCL/Fの平均値（標準偏差）は各々2.35（0.40）μg/mL、93.8（21.0）μg・hr/mL、31.2（5.4）時間及び0.396（0.063）mL/min/kgであった。これらは、健康成人男性にラモトリギン150mgを単回経口投与した時のCmax、AUC_0-∞、t_1/2及びCL/Fの平均値（標準偏差）、各々2.45（0.18）μg/mL、117.30（24.61）μg・hr/mL、31.2（6.4）時間、0.313（0.087）mL/min/kgと顕著な差はなかった（外国人データ)。^26),27),28)

,,,

,,,

1. (1) 丙戊酸钠

   健康成年男性反复合用丙戊酸钠500mg（每日2次）与拉莫三嗪50mg、100mg及150mg（每日1次）时，拉莫三嗪药代动力学如下。与健康成人仅反复口服本剂的结果相比，合用丙戊酸钠时拉莫三嗪的t_1/2为2倍以上，CLt/F为1/2以下。此外，虽然血浆中丙戊酸浓度出现波动，但未观察到一定的趋势，并维持在其有效浓度范围内（国外数据）。²⁹⁾,,

   表9 健康成人合并使用丙戊酸钠和拉莫三嗪时拉莫三嗪的药代动力学参数

   拉莫三嗪 给药量	例数	Cmax （μg/mL）	Cmin （μg/mL）	Tmax （小时）	t1/2 （小时）	AUCss （μg·hr/mL）	CLt/F （mL/min/kg）	Vd/F （L/kg）
   50mg	18	3.45±0.61	2.53±0.46	1.83±0.98	75.3±14.1	66.7±10.9	0.17±0.03	0.94±0.10
   100mg		6.78±1.13	5.02±0.97	1.96±1.00	69.6±14.3	132.5±22.6	0.17±0.04	0.88±0.09
   150mg		9.44±1.71	6.48±1.52	2.02±0.96	69.6±14.8	178.2±37.1	0.20±0.05	1.03±0.18
   平均值±标准差

2. (2) 利福平

   健康成年男性每日1次给予利福平600mg、持续5天后，次日单次口服给予拉莫三嗪25mg时，拉莫三嗪表观清除率及t_1/2分别为5.13L/hr和14.1小时。单独给予拉莫三嗪（连续5天给予安慰剂，次日单次口服拉莫三嗪25mg）时的表观清除率及t_1/2分别为2.6L/hr和23.8小时，预先给予利福平使拉莫三嗪的表观清除率显著增加，t_1/2显著缩短（国外数据）。³⁰⁾,,,

3. (3) 洛匹那韦/利托那韦复方制剂

   在以健康成人为对象的试验中，联合给予拉莫三嗪和洛匹那韦/利托那韦复方制剂，使拉莫三嗪的血药浓度降低约50%（国外数据）。³¹⁾,,,

4. (4) 阿扎那韦＋利托那韦

   以健康成年男性为对象的试验中，合用拉莫三嗪（100mg）、阿扎那韦（300mg）及利托那韦（100mg）时，拉莫三嗪AUC及Cmax较单次给予拉莫三嗪（100mg）时分别降低32%和6%（外国人数据）。³²⁾

5. (5) 利培酮

   在以健康成人为对象的试验中，重复给予拉莫三嗪（400mg/日）对单次给予利培酮（2mg）时的药代动力学未产生具有临床意义的影响。联合给予利培酮2mg与拉莫三嗪后，14例中有12例出现嗜睡。单独给予拉莫三嗪的病例中未见嗜睡报告，单独给予利培酮时20例中有1例出现嗜睡（国外数据）。³³⁾

6. (6) 口服避孕药（含炔雌醇30μg及左炔诺孕酮150μg）

   健康成年女性联合使用拉莫三嗪300mg与口服避孕药时，血清中拉莫三嗪的AUC_0-24及Cmax分别为单独给予拉莫三嗪时的48%及61%，与口服避孕药联用使血清中拉莫三嗪浓度明显降低。在口服避孕药停药期（7天）内，拉莫三嗪的血药浓度逐渐上升，停药结束时平均约为服用口服避孕药期间的2倍。此外，左炔诺孕酮的AUC_0-24及Cmax分别为单独给予口服避孕药时的81%及88%。另一方面，炔雌醇的AUC_0-24为单独给予口服避孕药时的93%，但Cmax未见差异（国外数据）。³⁴⁾

7. (7) 奥氮平

   健康成年男性反复给予拉莫三嗪200mg（每日1次）与奥氮平15mg（每日1次）时，稳态（第56天）拉莫三嗪AUC_0-24及Cmax降至单独给予拉莫三嗪时的76%及80%。此外，联合给予拉莫三嗪时奥氮平的AUC_0-24及Cmax的几何平均值与单独给予奥氮平时相当（国外数据）。³⁵⁾,

8. (8) 唑尼沙胺

   在癫痫患者中，联合使用拉莫三嗪（150～500mg/日）和唑尼沙胺（200～400mg/日）35天时，未对拉莫三嗪的药代动力学产生影响。³⁶⁾,

9. (9) 加巴喷丁

   根据对34例接受拉莫三嗪单药治疗以及拉莫三嗪与加巴喷丁联合治疗的癫痫患者的回顾性分析，加巴喷丁未影响拉莫三嗪的表观清除率（国外数据）。³⁷⁾,

10. (10) 托吡酯

    在癫痫患者中，拉莫三嗪与托吡酯（最高：400mg/日）的联合用药未影响拉莫三嗪稳态时的AUC、Cmin、Cmax（国外数据）。³⁸⁾,

11. (11) 左乙拉西坦

    在癫痫患者中，拉莫三嗪与左乙拉西坦（1000～4000mg/日）的联合用药未相互影响药代动力学（国外数据）。^39),40),

12. (12) 吡仑帕奈

    在癫痫患者中，联合给予拉莫三嗪和吡仑帕奈（12mg/日）时，拉莫三嗪的表观清除率估计比未联合使用吡仑帕奈时增加9.3%，未见显著差异（国外数据）。⁴¹⁾,

13. (13) 拉考沙胺

    在癫痫患者中，拉莫三嗪与拉考沙胺（200、400mg/日）的联合使用对血浆中拉莫三嗪浓度无影响（国外数据）。⁴²⁾,

14. (14) 普瑞巴林

    对正在以拉莫三嗪单药（每日100～600mg）维持治疗的癫痫患者，每日3次反复口服给予普瑞巴林200mg时，普瑞巴林未影响稳态血浆拉莫三嗪浓度（谷值）（外国人数据）。⁴³⁾,

15. (15) 西咪替丁

    健康成年男性每日2次给予西咪替丁400mg、持续5天后，次日单次口服给予拉莫三嗪25mg时，与单用拉莫三嗪（给予安慰剂5天后次日单次口服给予拉莫三嗪25mg）相比，拉莫三嗪药代动力学参数无显著差异（外国人数据）。³⁰⁾,

16. (16) 锂

    健康成年男性反复口服给予拉莫三嗪100mg（每日1次）与无水葡萄糖酸锂2g（每日2次）、持续6天时，与单用无水葡萄糖酸锂相比，锂的药代动力学参数无显著差异（外国人数据）。⁴⁴⁾,

17. (17) 阿立哌唑

    在维持服用拉莫三嗪100～400mg/日的双相情感障碍患者中，联合服用阿立哌唑10～30mg/日时，拉莫三嗪的Cmax及AUC降低约10%（国外数据）。⁴⁵⁾,

1. (1) バルプロ酸ナトリウム

   健康成人男性にバルプロ酸ナトリウム500mg（1日2回）とラモトリギン50mg、100mg及び150mg（1日1回）を反復併用した時のラモトリギンの薬物動態を以下に示した。健康成人に本剤のみを反復経口投与した時の成績と比べ、バルプロ酸ナトリウム併用時のラモトリギンのt_1/2は2倍以上であり、CLt/Fは1/2以下であった。また、血漿中バルプロ酸濃度に変動はみられたものの一定の傾向はみられず、その有効濃度域を維持していた（外国人データ)。²⁹⁾,,

   表9　健康成人にバルプロ酸ナトリウムとラモトリギンを併用した時のラモトリギンの薬物動態パラメータ

   ラモトリギン 投与量	例	Cmax （μg/mL）	Cmin （μg/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUCss （μg・hr/mL）	CLt/F （mL/min/kg）	Vd/F （L/kg）
   50mg	18	3.45±0.61	2.53±0.46	1.83±0.98	75.3±14.1	66.7±10.9	0.17±0.03	0.94±0.10
   100mg		6.78±1.13	5.02±0.97	1.96±1.00	69.6±14.3	132.5±22.6	0.17±0.04	0.88±0.09
   150mg		9.44±1.71	6.48±1.52	2.02±0.96	69.6±14.8	178.2±37.1	0.20±0.05	1.03±0.18
   平均値±標準偏差

2. (2) リファンピシン

   健康成人男性にリファンピシン600mg（1日1回）を5日間投与した翌日にラモトリギン25mgを単回経口投与した時のラモトリギンのみかけのクリアランス値及びt_1/2はそれぞれ5.13L/hr及び14.1時間であった。ラモトリギン単独投与（プラセボ5日間投与の翌日にラモトリギン25mgを単回経口投与）した時のみかけのクリアランス値及びt_1/2はそれぞれ2.6L/hr及び23.8時間であり、リファンピシンの前投与によりラモトリギンのみかけのクリアランス値は有意に増加し、t_1/2は有意に短縮した（外国人データ)。³⁰⁾,,,

3. (3) ロピナビル・リトナビル配合剤

   健康成人を対象とした試験において、ラモトリギンとロピナビル・リトナビル配合剤との併用投与により、ラモトリギンの血中濃度が約50%低下した（外国人データ)。³¹⁾,,,

4. (4) アタザナビル＋リトナビル

   健康成人男性を対象とした試験において、ラモトリギン（100mg）とアタザナビル（300mg）、リトナビル（100mg）の3剤を併用投与した時のラモトリギンのAUC、Cmaxは、ラモトリギン（100mg）を単回投与した時と比較してそれぞれ32%、6%低下した（外国人データ）。³²⁾

5. (5) リスペリドン

   健康成人を対象とした試験において、ラモトリギン（400mg/日）の反復投与はリスペリドン単回投与時（2mg）の薬物動態に臨床的に問題となる影響を与えなかった。リスペリドン2mgとラモトリギンの併用投与後、14例中12例に傾眠がみられた。ラモトリギン単独投与例では傾眠の報告はなく、リスペリドン単独投与では20例中1例に傾眠がみられた（外国人データ)。³³⁾

6. (6) 経口避妊薬（エチニルエストラジオール30μg及びレボノルゲストレル150μg含有）

   健康成人女性にラモトリギン300mgと経口避妊薬を併用した時、血清中ラモトリギンのAUC_0-24及びCmaxはラモトリギンの単独投与時のそれぞれ48%及び61%であり、経口避妊薬との併用により血清中ラモトリギン濃度は明らかに低下した。経口避妊薬休薬期間（7日間）では、ラモトリギンの血中濃度が徐々に上昇し、休薬終了時には経口避妊薬服用期間と比較して平均約2倍となった。また、レボノルゲストレルのAUC_0-24及びCmaxは経口避妊薬単独投与時のそれぞれ81%及び88%であった。一方、エチニルエストラジオールのAUC_0-24は経口避妊薬単独投与時の93%であったが、Cmaxに違いはみられなかった（外国人データ)。³⁴⁾

7. (7) オランザピン

   健康成人男性にラモトリギン200mg（1日1回）とオランザピン15mg（1日1回）を反復投与した時の定常状態（56日目）におけるラモトリギンのAUC_0-24及びCmaxはラモトリギン単独投与時のそれぞれ76%及び80%に低下した。またラモトリギン併用投与時のオランザピンのAUC_0-24及びCmaxの幾何平均値はオランザピン単独投与時と同程度であった（外国人データ)。³⁵⁾,

8. (8) ゾニサミド

   てんかん患者において、ラモトリギン（150～500mg/日）とゾニサミド（200～400mg/日）を35日間併用した時、ラモトリギンの薬物動態に影響を与えなかった。³⁶⁾,

9. (9) ガバペンチン

   ラモトリギン単独及びラモトリギンとガバペンチンの併用投与を受けた34例のてんかん患者におけるレトロスペクティブ分析によれば、ガバペンチンはラモトリギンのみかけのクリアランスに影響を与えなかった（外国人データ)。³⁷⁾,

10. (10) トピラマート

    てんかん患者において、ラモトリギンとトピラマート（最高：400mg/日）との併用はラモトリギンの定常状態時のAUC、Cmin、Cmaxに影響を与えなかった（外国人データ)。³⁸⁾,

11. (11) レベチラセタム

    てんかん患者において、ラモトリギンとレベチラセタム（1000～4000mg/日）との併用は、相互の薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ)。^39),40),

12. (12) ペランパネル

    てんかん患者において、ラモトリギンとペランパネル（12mg/日）を併用投与した時のラモトリギンのみかけのクリアランスは、ペランパネル非併用時と比較して9.3%の増加と推定され、顕著な差はみられなかった（外国人データ)。⁴¹⁾,

13. (13) ラコサミド

    てんかん患者において、ラモトリギンとラコサミド（200、400mg/日）との併用は、血漿中ラモトリギン濃度に影響を与えなかった（外国人データ)。⁴²⁾,

14. (14) プレガバリン

    ラモトリギン（100～600mg/日）を単剤で維持投与しているてんかん患者にプレガバリン200mg（1日3回）を反復経口投与した時、プレガバリンは定常状態における血漿中ラモトリギン濃度（トラフ値）に影響を与えなかった（外国人データ)。⁴³⁾,

15. (15) シメチジン

    健康成人男性にシメチジン400mg（1日2回）を5日間投与した翌日にラモトリギン25mgを単回経口投与した時とラモトリギン単独投与（プラセボ5日間投与の翌日にラモトリギン25mgを単回経口投与）した時のラモトリギンの薬物動態パラメータに顕著な差はみられなかった（外国人データ)。³⁰⁾,

16. (16) リチウム

    健康成人男性にラモトリギン100mg（1日1回）と無水グルコン酸リチウム2g（1日2回）を6日間反復経口投与した時と無水グルコン酸リチウム単独投与時のリチウムの薬物動態パラメータに顕著な差はみられなかった（外国人データ)。⁴⁴⁾,

17. (17) アリピプラゾール

    ラモトリギン100～400mg/日を維持投与している双極性障害患者において、アリピプラゾール10～30mg/日を併用投与した時、ラモトリギンのCmax及びAUCは約10%低下した（外国人データ)。⁴⁵⁾,

显示拉莫三嗪可能抑制经由有机阳离子转运蛋白（OCT2）的肾小管分泌。⁴⁶⁾

ラモトリギンは有機カチオントランスポーター（OCT2）を介した腎尿細管分泌を阻害する可能性が示された。⁴⁶⁾

以拉莫三嗪片儿童用5mg“东和”为标准制剂时，判定拉莫三嗪片儿童用2mg“东和”的溶出行为同等，视为生物等效。⁴⁷⁾

ラモトリギン錠小児用2mg「トーワ」は、ラモトリギン錠小児用5mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。⁴⁷⁾

以拉莫三嗪片100mg“东和”为标准制剂时，判定拉莫三嗪片25mg“东和”的溶出行为同等，视为生物等效。⁴⁸⁾

ラモトリギン錠25mg「トーワ」は、ラモトリギン錠100mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。⁴⁸⁾

1. 17.1.1 国际多中心Ⅲ期试验（成人、单药疗法）

   以日本及韩国新诊断的患有部分性发作或强直-阵挛性发作的癫痫患者及复发性癫痫患者（未治疗）65例（日本人39例）为对象，实施了非对照非盲法试验。设定维持剂量为200mg/日进行实施。按发作类型划分的维持治疗期（从滴定期结束起24周）的无发作维持率如下表所示。

   发作类型	评估 例数	无发作 维持例数	无发作维持率注)（%） [95%置信区间]
   所有发作类型	65	28	43.1［30.85,55.96］
   部分性发作	55	22	40.0［27.02,54.09］
   强直-阵挛发作	10	8	80.0［44.39,97.48］
   注）维持治疗期无发作得以维持的病例数/拉莫三嗪给药病例数

   维持给药期结束后的继续给药期（24周）的无发作维持率如下表所示。此外，继续给药期仅在日本实施。

   发作类型	评估 例数	无发作 维持例数	无发作维持率注）（%） [95%置信区间]
   所有发作类型	19	16	84.2［60.42,96.62］
   部分性发作	13	12	92.3［63.97,99.81］
   强直-阵挛发作	6	5	83.3［35.88,99.58］
   注）持续给药期中维持无发作的病例数/拉莫三嗪给药病例数

   副作用发生频率为31%（20/65例）。主要副作用为皮疹15%（10/65例）、头痛、头晕及胃肠道障碍各3%（2/65例）（批准时）。^49),50)

2. 17.1.2 国际多中心III期临床试验（儿童，单药治疗）

   针对日本及韩国新诊断的患有典型失神发作的4至12岁癫痫患儿（未治疗）20例（日本人16例），实施了单药给药的无对照非盲法试验。维持剂量考虑到发作状况及安全性，设定为1.2～10.2mg/kg/日或400mg/日（取较低者）^注1)在此范围内可增减。
   在维持治疗期结束时（维持治疗期的第12周），通过HV-EEG确认典型失神发作消失的受试者数为给药病例20例中的7例，其比例（95%置信区间）为35.0（15.39～59.22）%。
   在维持治疗期结束后的继续给药期第12周时，通过HV-EEG确认典型失神发作消失的受试者数为转入继续给药期的7例中的6例，其比例（95%置信区间）为85.7（42.13～99.64）%。
   副作用发生频率为35%（7/20例）。其明细为：皮疹25%（5/20例）、肝功能检查值异常及头痛各5%（1/20例）（获批时）。^51),52)

   注1) 本剂获批用于儿童典型失神发作的单药维持剂量为每日1～10mg/kg，每日最大200mg。
3. 17.1.3 海外III期临床试验（儿童及成人，单药治疗）

   针对新诊断的患有部分性发作或强直-阵挛发作的癫痫患者及复发性癫痫患者（未治疗）343例（12～72岁），实施了以卡马西平为对照的非盲法试验。拉莫三嗪的维持剂量设定为100mg/日或200mg/日。维持给药期（从递增期结束起24周）的无发作维持率如下表所示。

   	拉莫三嗪100mg/日组	拉莫三嗪200mg/日组	卡马西平组
   评估例数	115	111	117
   无发作维持例	59	67	64
   无发作维持率注)（%） ［95%置信区间］	51.3 ［41.81,60.73］	60.4 ［50.63,69.52］	54.7 ［45.23,63.92］
   注）维持给药期无发作维持的病例数/拉莫三嗪给药病例数

   拉莫三嗪组的副作用发生频率为26%（58/226例）。^53),54)

4. 17.1.4 国内III期临床试验（成人，联合疗法）

   针对成人部分性发作及全面性发作，开展了添加治疗的III期临床试验（双盲对照试验）。拉莫三嗪的维持剂量设定为：联用丙戊酸钠的患者为150mg，未联用丙戊酸钠的患者为300mg，维持剂量期为8周。有效性分析对象病例的最终整体改善度及各发作类型的最终整体改善度如下所示。

   给药组	病例数	最终整体改善度						检验 Wilcoxon
   		显著 改善	改善	轻度 改善	不变	恶化	判定 不能
   拉莫三嗪组	87	10 （11%）	20 （23%）	16 （18%）	26 （30%）	12 （14%）	3 （3%）	p＝0.0119
   安慰剂组	89	8 （9%）	13 （15%）	9 （10%）	34 （38%）	23 （26%）	2 （2%）

   发作类型	给药组	病 例 数	显 著 改 善	改 善	轻 度 改 善	无 变化	恶 化	判 定 不 能	改善率
   部分性发作	拉莫三嗪组	66	6	17	9	22	10	2	23（35%）
   	安慰剂组	66	6	12	7	20	20	1	18（27%）
   强直-阵挛发作	拉莫三嗪组	7	0	3	2	1	1	0	3（43%）
   	安慰剂组	11	1	1	1	7	1	0	2（18%）
   Lennox-Gastaut 综合征的全面性发作	拉莫三嗪组	11	1	3	3	2	2	0	4（36%）
   	安慰剂组	16	1	0	1	10	4	0	1（ 6%）

   拉莫三嗪组的不良反应发生率为37%（32/87例）。主要不良反应为嗜睡20%（17/87例）、头昏13%（11/87例）、头痛及复视各5%（4/87例）。^55),56),57)

5. 17.1.5 国内III期试验（儿童、联合疗法）

   对儿童部分性发作及全面性发作开展了作为添加疗法的III期试验（单盲比较试验）。拉莫三嗪的维持剂量设定为：合用丙戊酸钠的患者约为1～5mg/kg/日（合用丙戊酸钠且不合用诱导葡萄糖醛酸结合药物的患者约为1～3mg/kg/日），不合用丙戊酸钠的患者约为5～15mg/kg/日，维持剂量期为8周。有效性分析对象病例的最终总体改善度及各发作类型的最终总体改善度如下所示。

   给药组	病例数	最终总体改善度						检验 Wilcoxon
   		显著 改善	改善	轻度 改善	不变	恶化	判定 不能
   拉莫三嗪组	86	12 （14%）	26 （30%）	18 （21%）	18 （21%）	9 （10%）	3 （3%）	p＝0.0009
   唑尼沙胺组	82	3 （4%）	17 （21%）	17 （21%）	22 （27%）	20 （24%）	3 （4%）

   发作类型	给药组	病 例 数	显 著 改 善	改 善	稍 稍 改 善	不 变	恶 化	判 定 不 能	改善率
   部分性发作	拉莫三嗪组	33	5	7	7	9	5	0	12（36%）
   	唑尼沙胺组	39	3	11	9	8	6	2	14（36%）
   强直阵挛发作	拉莫三嗪组	17	3	9	1	2	1	1	12（71%）
   	唑尼沙胺组	12	0	1	3	4	4	0	1（ 8%）
   Lennox-Gastaut 综合征的全面性发作	拉莫三嗪组	33	3	11	8	6	4	1	14（42%）
   	唑尼沙胺组	34	0	5	6	11	12	0	5（15%）

   拉莫三嗪组的副作用发生频率为43%（37/87例）。主要副作用为嗜睡26%（23/87例）、漂浮性眩晕7%（6/87例）。^58),59)

6. 17.1.6 海外临床试验（成人、联合疗法）

   针对成人部分性发作，开展了添加治疗的双盲交叉对照试验。将拉莫三嗪的维持剂量设定为400mg/日（不联用丙戊酸钠），维持剂量期为9周，结果显示，拉莫三嗪组的发作频率降低率显著高于安慰剂组。
   拉莫三嗪给药期的副作用发生频率为70%（66/94例）。主要副作用为头晕30%（28/94例）、共济失调27%（25/94例）、复视18%（17/94例）。^60),62)
   此外，将拉莫三嗪的维持剂量设定为300mg/日（不联用丙戊酸钠）或150mg/日（联用丙戊酸钠），维持剂量期为12周，结果显示，拉莫三嗪组的发作频率降低率显著高于安慰剂组。
   拉莫三嗪给药期的副作用发生频率为71%（29/41例）。主要副作用为头晕17%（7/41例）、恶心15%（6/41例）、头痛及共济失调各12%（5/41例）。^61),62)

   给药量	病例数	发作频率降低率中位数注1)
   400mg	88	25%※※※
   150mg注2)或300mg	41	26%※※※
   注1）与安慰剂的差值 注2）联用丙戊酸钠时 ※※※：p＜0.001

7. 17.1.7 海外临床试验（儿童，联合疗法）

   针对儿童部分性发作，开展了添加疗法的随机双盲平行组对照试验。将拉莫三嗪的维持剂量设定为：联用丙戊酸钠的患者约为5mg/kg/日（最大250mg/日），未联用丙戊酸钠的患者约为15mg/kg/日（最大750mg/日），维持剂量期为12周。结果显示，拉莫三嗪组的发作频率减少率显著高于安慰剂组。

   给药组	病例数	发作频率减少率中位数
   拉莫三嗪组	98	36%※※
   安慰剂组	101	7%
   ※※：p＜0.01

   拉莫三嗪组的副作用发生频率为65%（64/98例）。主要副作用为嗜睡18%（18/98例）、头晕15%（15/98例）、共济失调10%（10/98例）。^63),64)

8. 17.1.8 海外临床试验（儿童及成人，联合疗法）

   针对Lennox-Gastaut综合征（3～25岁）的全面性发作，开展了添加疗法的随机双盲平行组对照试验。将拉莫三嗪的维持剂量设定为：合用丙戊酸钠的患者约为5mg/kg/日（最大200mg/日），未合用丙戊酸钠的患者约为15mg/kg/日（最大400mg/日），维持剂量期为10周。结果显示，拉莫三嗪组的发作频率降低率显著高于安慰剂组。

   给药组	病例数	发作频率降低率中位数
   拉莫三嗪组	78	32%※
   安慰剂组	89	9%
   ※：p＜0.05

   拉莫三嗪组的不良反应发生率为30%（24/79例）。主要不良反应为皮疹8%（6/79例）、呕吐、恶心及共济失调各4%（3/79例）。^65),66)

9. 17.1.9 海外临床试验（儿童及成人，联合疗法）

   针对强直-阵挛发作（2～55岁），开展了添加疗法的随机双盲平行组对照试验。将拉莫三嗪的维持剂量设定为：合用丙戊酸钠的患者中，2～12岁约为3mg/kg/日（最大200mg/日），超过12岁为200mg/日；未合用丙戊酸钠的患者中，2～12岁为12mg/kg/日（最大400mg/日），超过12岁为400mg/日，维持剂量期为12周。结果显示，拉莫三嗪组的发作频率降低率显著高于安慰剂组。

   给药组	病例数	发作频率减少率中位数
   拉莫三嗪组	58	82%※※
   安慰剂组	59	43%
   ※※：p＝0.006

   拉莫三嗪组的副作用发生率为22%（13/58例）。主要副作用为头昏、嗜睡及恶心，各为5%（3/58例）。⁶⁷⁾

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（成人、単剤療法）

   成人における部分発作又は強直間代発作を有する新たに診断されたてんかん患者及び再発したてんかん患者（未治療）65例（日本人39例）を対象に、日本及び韓国において非対照非盲検試験を実施した。維持用量を200mg/日となるよう設定して実施した。発作型別の維持療法期（漸増期終了時から24週間）における発作消失維持率は、下表のとおりであった。

   発作型	評価 例数	発作消失 維持例	発作消失維持率注)（%） ［95%信頼区間］
   すべての発作型	65	28	43.1［30.85,55.96］
   部分発作	55	22	40.0［27.02,54.09］
   強直間代発作	10	8	80.0［44.39,97.48］
   注）維持療法期に発作消失が維持された症例数/ラモトリギン投与症例数

   維持投与期を終了した後の継続投与期（24週間）における発作消失維持率は、下表のとおりであった。なお、継続投与期は日本のみで実施された。

   発作型	評価 例数	発作消失 維持例	発作消失維持率注)（%） ［95%信頼区間］
   すべての発作型	19	16	84.2［60.42,96.62］
   部分発作	13	12	92.3［63.97,99.81］
   強直間代発作	6	5	83.3［35.88,99.58］
   注）継続投与期に発作消失が維持された症例数/ラモトリギン投与症例数

   副作用発現頻度は、31%(20/65例)であった。主な副作用は、発疹15%（10/65例）、頭痛、めまい、及び胃腸障害各3%（2/65例）であった（承認時)。^49),50)

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験（小児、単剤療法）

   小児における定型欠神発作を有する新たに診断された4歳から12歳のてんかん患者（未治療）20例（日本人16例）を対象に、日本及び韓国において単剤投与による非対照非盲検試験を実施した。維持用量は発作の状態や安全性を考慮して1.2～10.2mg/kg/日又は400mg/日（いずれか低い用量）^注1)の範囲内で増減可能とした。
   維持療法期終了時（維持療法期における12週時）においてHV-EEGにより定型欠神発作の消失が確認された被験者数は、治験薬投与症例数20例中7例であり、その割合（95%信頼区間）は、35.0（15.39～59.22）%であった。
   維持療法期を終了した後の継続投与期12週時において、HV-EEGにより定型欠神発作の消失が確認された被験者数は、継続投与期に移行した7例中6例であり、その割合（95%信頼区間）は85.7（42.13～99.64）%であった。
   副作用発現頻度は、35%（7/20例）であった。その内訳は、発疹25%（5/20例）、肝機能検査値異常及び頭痛各5%（1/20例）であった（承認時)。^51),52)

   注1) 小児の定型欠神発作に対する承認された本剤の単剤投与の維持用量は1日1～10mg/kg、最大200mgである。
3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（小児及び成人、単剤療法）

   部分発作又は強直間代発作を有する新たに診断されたてんかん患者及び再発したてんかん患者（未治療）343例（12～72歳）を対象に、カルバマゼピン対照非盲検試験を実施した。ラモトリギンの維持用量を100mg/日又は200mg/日と設定した。維持投与期（漸増期終了時から24週間）における発作消失維持率は、下表のとおりであった。

   	ラモトリギン100mg/日群	ラモトリギン200mg/日群	カルバマゼピン群
   評価例数	115	111	117
   発作消失維持例	59	67	64
   発作消失維持率注)（%） ［95%信頼区間］	51.3 ［41.81,60.73］	60.4 ［50.63,69.52］	54.7 ［45.23,63.92］
   注）維持投与期に発作消失が維持された症例数/ラモトリギン投与症例数

   ラモトリギン群における副作用発現頻度は、26%（58/226例）であった。^53),54)

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（成人、併用療法）

   成人における部分発作及び全般発作に対するAdd-on投与による第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）を実施した。ラモトリギンの維持用量はバルプロ酸ナトリウム併用患者には150mg、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には300mg、維持用量期間8週間と設定して実施した。有効性解析対象症例における最終全般改善度及び各発作型における最終全般改善度は以下のとおりであった。

   投与群	症例数	最終全般改善度						検定 Wilcoxon
   		著明 改善	改善	やや 改善	不変	悪化	判定 不能
   ラモトリギン群	87	10 （11%）	20 （23%）	16 （18%）	26 （30%）	12 （14%）	3 （3%）	p＝0.0119
   プラセボ群	89	8 （9%）	13 （15%）	9 （10%）	34 （38%）	23 （26%）	2 （2%）

   発作型	投与群	症 例 数	著 明 改 善	改 善	や や 改 善	不 変	悪 化	判 定 不 能	改善率
   部分発作	ラモトリギン群	66	6	17	9	22	10	2	23（35%）
   	プラセボ群	66	6	12	7	20	20	1	18（27%）
   強直間代発作	ラモトリギン群	7	0	3	2	1	1	0	3（43%）
   	プラセボ群	11	1	1	1	7	1	0	2（18%）
   Lennox-Gastaut 症候群の全般発作	ラモトリギン群	11	1	3	3	2	2	0	4（36%）
   	プラセボ群	16	1	0	1	10	4	0	1（ 6%）

   ラモトリギン群における副作用発現頻度は、37%（32/87例）であった。主な副作用は、傾眠20%（17/87例）、浮動性めまい13%（11/87例）、頭痛及び複視各5%（4/87例）であった。^55),56),57)

5. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験（小児、併用療法）

   小児における部分発作及び全般発作に対するAdd-on投与による第Ⅲ相試験（単盲検比較試験）を実施した。ラモトリギンの維持用量はバルプロ酸ナトリウム併用患者には約1～5mg/kg/日（バルプロ酸ナトリウムを併用し、グルクロン酸抱合を誘導する薬剤を非併用の患者には約1～3mg/kg/日）、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には約5～15mg/kg/日、維持用量期間8週間と設定して実施した。有効性解析対象症例における最終全般改善度及び各発作型における最終全般改善度は以下のとおりであった。

   投与群	症例数	最終全般改善度						検定 Wilcoxon
   		著明 改善	改善	やや 改善	不変	悪化	判定 不能
   ラモトリギン群	86	12 （14%）	26 （30%）	18 （21%）	18 （21%）	9 （10%）	3 （3%）	p＝0.0009
   ゾニサミド群	82	3 （4%）	17 （21%）	17 （21%）	22 （27%）	20 （24%）	3 （4%）

   発作型	投与群	症 例 数	著 明 改 善	改 善	や や 改 善	不 変	悪 化	判 定 不 能	改善率
   部分発作	ラモトリギン群	33	5	7	7	9	5	0	12（36%）
   	ゾニサミド群	39	3	11	9	8	6	2	14（36%）
   強直間代発作	ラモトリギン群	17	3	9	1	2	1	1	12（71%）
   	ゾニサミド群	12	0	1	3	4	4	0	1（ 8%）
   Lennox-Gastaut 症候群の全般発作	ラモトリギン群	33	3	11	8	6	4	1	14（42%）
   	ゾニサミド群	34	0	5	6	11	12	0	5（15%）

   ラモトリギン群における副作用発現頻度は、43%（37/87例）であった。主な副作用は、傾眠26%（23/87例）、浮動性めまい7%（6/87例）であった。^58),59)

6. 17.1.6 海外臨床試験（成人、併用療法）

   成人における部分発作に対するAdd-on投与による二重盲検クロスオーバー比較試験を実施した。ラモトリギンの維持用量を400mg/日（バルプロ酸ナトリウム非併用）、維持用量期間9週間と設定して実施した結果、ラモトリギン群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。
   ラモトリギン投与期における副作用発現頻度は、70%（66/94例）であった。主な副作用は、浮動性めまい30%（28/94例）、失調27%（25/94例）、複視18%（17/94例）であった。^60),62)
   また、ラモトリギンの維持用量を300mg/日（バルプロ酸ナトリウム非併用）又は150mg/日（バルプロ酸ナトリウム併用）、維持用量期間12週間と設定して実施した結果、ラモトリギン群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。
   ラモトリギン投与期における副作用発現頻度は、71%（29/41例）であった。主な副作用は、浮動性めまい17%（7/41例）、悪心15%（6/41例）、頭痛及び失調各12%（5/41例）であった。^61),62)

   投与量	症例数	発作頻度減少率中央値注1)
   400mg	88	25%※※※
   150mg注2)又は300mg	41	26%※※※
   注1）プラセボとの差 注2）バルプロ酸ナトリウム併用の場合 ※※※：p＜0.001

7. 17.1.7 海外臨床試験（小児、併用療法）

   小児における部分発作に対するAdd-on投与による二重盲検並行群間比較試験を実施した。ラモトリギンの維持用量をバルプロ酸ナトリウム併用患者には約5mg/kg/日（最大250mg/日）、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には約15mg/kg/日（最大750mg/日）、維持用量期間12週間と設定して実施した結果、ラモトリギン群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。

   投与群	症例数	発作頻度減少率中央値
   ラモトリギン群	98	36%※※
   プラセボ群	101	7%
   ※※：p＜0.01

   ラモトリギン群における副作用発現頻度は、65%（64/98例）であった。主な副作用は、傾眠18%（18/98例）、浮動性めまい15%（15/98例）、失調10%（10/98例）であった。^63),64)

8. 17.1.8 海外臨床試験（小児及び成人、併用療法）

   Lennox-Gastaut症候群（3～25歳）における全般発作に対するAdd-on投与による二重盲検並行群間比較試験を実施した。ラモトリギンの維持用量をバルプロ酸ナトリウム併用患者には約5mg/kg/日（最大200mg/日）、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には約15mg/kg/日（最大400mg/日）、維持用量期間10週間と設定して実施した結果、ラモトリギン群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。

   投与群	症例数	発作頻度減少率中央値
   ラモトリギン群	78	32%※
   プラセボ群	89	9%
   ※：p＜0.05

   ラモトリギン群における副作用発現頻度は、30%（24/79例）であった。主な副作用は、発疹8%（6/79例）、嘔吐、悪心及び失調各4%（3/79例）であった。^65),66)

9. 17.1.9 海外臨床試験（小児及び成人、併用療法）

   強直間代発作（2～55歳）に対するAdd-on投与による二重盲検並行群間比較試験を実施した。ラモトリギンの維持用量をバルプロ酸ナトリウム併用患者では、2～12歳には約3mg/kg/日（最大200mg/日）、12歳超には200mg/日、バルプロ酸ナトリウム非併用患者では、2～12歳には12mg/kg/日（最大400mg/日）、12歳超には400mg/日、維持用量期間12週間と設定して実施した結果、ラモトリギン群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。

   投与群	症例数	発作頻度減少率中央値
   ラモトリギン群	58	82%※※
   プラセボ群	59	43%
   ※※：p＝0.006

   ラモトリギン群における副作用発現頻度は、22%（13/58例）であった。主な副作用は、浮動性めまい、傾眠及び悪心各5%（3/58例）であった。⁶⁷⁾