レベチラセタム錠500mg「トーワ」

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若出现发热、红斑、水疱·糜烂、瘙痒、咽痛、结膜充血、口炎等异常，应停药并采取适当措施。

発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

初期症状可见皮疹、发热，进而可能出现伴有肝功能损害、淋巴结肿大、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、异型淋巴细胞出现等的迟发性严重过敏症状。此外，常伴有人类疱疹病毒6（HHV-6）等病毒的再激活，停药后皮疹、发热、肝功能损害等症状可能复发或迁延，故应注意。²⁾。

初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること²⁾。

可能出现全血细胞减少、粒细胞缺乏症、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少。

汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、血小板減少があらわれることがある。

可能出现肝衰竭、肝炎等严重肝损伤。

肝不全、肝炎等の重篤な肝障害があらわれることがある。

若出现剧烈腹痛、发热、恶心、呕吐等症状，或观察到胰酶值升高，应停药并采取适当措施。

激しい腹痛、発熱、嘔気、嘔吐等の症状があらわれたり、膵酵素値の上昇が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

可能出现易激惹、意识错乱、焦虑、兴奋、攻击性等精神症状，甚至导致自杀企图。,,

易刺激性、錯乱、焦燥、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもある。,,

若出现肌肉痛、无力感、CK升高、血中及尿中肌红蛋白升高等情况，应停药并采取适当措施。

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

若出现发热、肌强直、血清CK升高、心动过速、血压波动、意识障碍、多汗、白细胞增加等情况，应停药并采取体表降温、补液、呼吸管理等适当措施。此外，可能出现伴有肌红蛋白尿的肾功能降低。

発熱、筋強剛、血清CK上昇、頻脈、血圧の変動、意識障害、発汗過多、白血球の増加等があらわれた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

在国外上市后报告中，有单次服用左乙拉西坦15～140g的病例，报告了嗜睡、激越、攻击性、意识水平下降、呼吸抑制及昏迷。

外国の市販後報告において、レベチラセタムを一度に15～140g服用した例があり、傾眠、激越、攻撃性、意識レベルの低下、呼吸抑制及び昏睡が報告されている。

本品可通过血液透析清除，应根据出现症状的严重程度考虑实施血液透析。

本剤は血液透析により除去可能であり、発現している症状の程度に応じて血液透析の実施を考慮すること。

1. (1) 单次给药

   健康成人单次空腹口服左乙拉西坦250、500、1000、1500、2000、3000、4000^注1)、5000mg^注1)（各剂量6例）时，在所有剂量下，左乙拉西坦的血浆浓度均在给药后约1小时达到峰值，消除半衰期（t_1/2）与剂量无关，为7～9小时。³⁾

   单次给药时的药代动力学参数

   给药剂量 （mg）	Cmax （μg/mL）	tmax （h）	AUC0-48h （μg·h/mL）	t1/2 （h）
   250	6.9±1.3	1.0±0.6	56.7±6.2	6.9±0.9
   500	16.4±4.8	1.0±0.6	148.7±18.4	7.9±1.0
   1000	29.7±9.3	0.8±0.6	288.9±34.0	7.9±1.0
   1500	40.8±7.2	0.8±0.3	458.1±50.9	8.1±0.4
   2000	53.3±8.3	0.8±0.6	574.6±71.4	8.0±0.8
   3000	82.9±7.4	0.6±0.2	925.2±102.1	7.8±0.8
   4000注1)	114.1±11.0	0.9±0.6	1248.2±152.4	8.6±1.0
   5000注1)	115.1±14.3	1.0±0.6	1363.3±151.9	8.1±0.7
   各给药剂量6例，平均值±SD Cmax：最高血药浓度 tmax：达峰时间 AUC：血药浓度-时间曲线下面积 t1/2：消除半衰期 注1) 本品在日本获批的每日最高剂量为3000mg。

2. (2) 重复给药

   健康成人每次给予左乙拉西坦1000mg或1500mg（各剂量6例），每日2次、连续7天时，给药第1天（首次给药）及第7天（末次给药）的血浆浓度均于给药后约2～3小时达到C_max，随后以约8小时的消除半衰期下降。此外，推测血浆浓度在给药第3天达到稳态。⁴⁾

   药物代谢动力学 参数	2000mg/日（N=6）		3000mg/日（N=6）
   	首次给药时	末次给药时	首次给药时	末次给药时
   Cmax（μg/mL）	24.1±3.0	36.3±5.7	33.3±3.6	52.0±4.6
   tmax（h）	2.2±1.2	2.8±1.0	2.2±0.8	2.5±1.0
   AUC0-12h（μg·h/mL）	191.3±26.7	318.3±63.2	253.7±30.3	445.6±56.9
   t1/2（小时）	8.0±1.4	8.3±0.9	7.5±0.7	7.7±0.4
   平均值±标准差

3. (3) 静脉滴注给药与口服给药的比较

   对25例健康成人静脉滴注或口服给予左乙拉西坦1500mg（滴注时间15分钟）时，左乙拉西坦的药代动力学参数如下。与口服给药相比，静脉滴注给药时的C_max高约1.6倍，AUC及t_1/2相似。此外，左乙拉西坦口服给药时的生物利用度约为100%。⁵⁾

   单次给药时的药代动力学参数

   药物代谢动力学 参数	静脉滴注给药 （N=25）	口服给药 （N=25）	几何均值比注2) （90%置信区间）
   Cmax（μg/mL）	97.0［27.6］	58.9［37.0］	1.64（1.47-1.83）
   AUC0-t（μg·h/mL）	472.3［15.4］	487.4［15.9］	0.97（0.95-0.99）
   tmax（h）	0.25（0.17-0.27）	0.75（0.50-3.00）	－
   t1/2（h）	7.11［11.7］	7.23［12.7］	－
   几何平均值［CV（%）］，tmax为中位数（最小值-最大值）

   注2) 静脉滴注/口服给药

1. (1) 単回投与

   健康成人にレベチラセタム250、500、1000、1500、2000、3000、4000^注1)、5000mg^注1)（各投与量6例）を空腹時に単回経口投与したとき、すべての投与量でレベチラセタムの血漿中濃度は投与後ほぼ1時間に最高値を示し、消失半減期（t_1/2）は投与量にかかわらず7～9時間であった。³⁾

   単回投与時の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	Cmax （μg/mL）	tmax （h）	AUC0-48h （μg・h/mL）	t1/2 （h）
   250	6.9±1.3	1.0±0.6	56.7±6.2	6.9±0.9
   500	16.4±4.8	1.0±0.6	148.7±18.4	7.9±1.0
   1000	29.7±9.3	0.8±0.6	288.9±34.0	7.9±1.0
   1500	40.8±7.2	0.8±0.3	458.1±50.9	8.1±0.4
   2000	53.3±8.3	0.8±0.6	574.6±71.4	8.0±0.8
   3000	82.9±7.4	0.6±0.2	925.2±102.1	7.8±0.8
   4000注1)	114.1±11.0	0.9±0.6	1248.2±152.4	8.6±1.0
   5000注1)	115.1±14.3	1.0±0.6	1363.3±151.9	8.1±0.7
   各投与量6例、平均値±SD Cmax：最高血中濃度　tmax：最高血中濃度到達時間 AUC：血中薬物濃度-時間曲線下面積　t1/2：消失半減期 注1) 国内で承認された本剤の1日最高投与量は3000mgである。

2. (2) 反復投与

   健康成人にレベチラセタムとして1回1000mg又は1500mg（各投与量6例）を1日2回7日間投与したとき、投与1日目（初回投与時）と7日目（最終回投与時）の血漿中濃度は共に投与後約2～3時間にC_maxを示し、その後約8時間の消失半減期で低下した。また、血漿中濃度は投与3日目には定常状態に達すると推測された。⁴⁾

   薬物動態 パラメータ	2000mg/日（N=6）		3000mg/日（N=6）
   	初回投与時	最終回投与時	初回投与時	最終回投与時
   Cmax（μg/mL）	24.1±3.0	36.3±5.7	33.3±3.6	52.0±4.6
   tmax（h）	2.2±1.2	2.8±1.0	2.2±0.8	2.5±1.0
   AUC0-12h（μg・h/mL）	191.3±26.7	318.3±63.2	253.7±30.3	445.6±56.9
   t1/2（h）	8.0±1.4	8.3±0.9	7.5±0.7	7.7±0.4
   平均値±SD

3. (3) 点滴静脈内投与と経口投与の比較

   健康成人25例にレベチラセタム1500mgを15分間点滴静脈内投与又は経口投与したとき、レベチラセタムの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。経口投与時と比較して、点滴静脈内投与時のC_maxは約1.6倍高く、AUC及びt_1/2は類似していた。なお、レベチラセタム経口投与時の生物学的利用率は約100%であった。⁵⁾

   単回投与時の薬物動態パラメータ

   薬物動態 パラメータ	点滴静脈内投与 （N=25）	経口投与 （N=25）	幾何平均比注2) （90%信頼区間）
   Cmax（μg/mL）	97.0［27.6］	58.9［37.0］	1.64（1.47-1.83）
   AUC0-t（μg・h/mL）	472.3［15.4］	487.4［15.9］	0.97（0.95-0.99）
   tmax（h）	0.25（0.17-0.27）	0.75（0.50-3.00）	－
   t1/2（h）	7.11［11.7］	7.23［12.7］	－
   幾何平均値［CV（%）］、tmaxは中央値（最小値-最大値）

   注2) 点滴静脈内投与/経口投与

对6～12岁小儿癫痫患者单次口服给予左乙拉西坦20mg/kg时，左乙拉西坦的血浆浓度在给药后约2小时达到峰值，消除半衰期为6小时（国外数据）。⁶⁾

6～12歳の小児てんかん患者にレベチラセタムとして20mg/kgを単回経口投与したとき、レベチラセタムの血漿中濃度は投与後ほぼ2時間に最高値を示し、消失半減期は6時間であった（外国人データ)。⁶⁾

成人：利用从日本人和外国人的健康成人及癫痫患者（肌酐清除率：49.2～256.8mL/min）获得的血浆左乙拉西坦浓度数据，进行了群体药代动力学分析。结果显示，对于表观全身清除率（CL/F），体重、性别、CL_CR及合并使用的抗癫痫药，对于表观分布容积（V/F），体重、合并使用的抗癫痫药及受试者的健康状况（健康成人或癫痫患者）被估计为具有统计学显著性的因素。⁷⁾

儿童：利用儿童（4～16岁）及成人（16～55岁）癫痫患者的血浆左乙拉西坦浓度数据进行群体药代动力学分析。结果推定体重及合用抗癫痫药为影响CL/F的具有统计学及临床意义的因素，体重为影响V/F的此类因素。模拟儿童及成人癫痫患者血浆药物浓度的结果预测，儿童每次10～30mg/kg、每日2次给药时的血浆浓度，与成人每次500～1500mg、每日2次给药时相似。⁸⁾

成人：日本人及び外国人の健康成人及びてんかん患者（クレアチニンクリアランス：49.2～256.8mL/min）から得られた血漿中レベチラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、見かけの全身クリアランス（CL/F）に対して、体重、性別、CL_CR及び併用抗てんかん薬、見かけの分布容積（V/F）に対して体重、併用抗てんかん薬及び被験者の健康状態（健康成人又はてんかん患者）が統計学的に有意な因子として推定された。⁷⁾

小児：小児（4～16歳）及び成人（16～55歳）のてんかん患者から得られた血漿中レベチラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、CL/Fに対して体重及び併用抗てんかん薬、V/Fに対して体重が統計学的に有意かつ臨床的に意味のある因子として推定された。小児及び成人てんかん患者の血漿中薬物濃度をシミュレーションした結果、小児てんかん患者に10～30mg/kgを1日2回投与した際の血漿中薬物濃度は、成人てんかん患者に500～1500mg 1日2回投与した際と同様と予測された。⁸⁾

• 〈左乙拉西坦片500mg“Towa”〉

  采用交叉设计法，将左乙拉西坦片500mg“Towa”与Keppra片500mg各1片（作为左乙拉西坦500mg）分别空腹单次口服给予健康成年男性，测定血浆中未变化体浓度，并对所得药代动力学参数（AUC、C_max）采用90%置信区间法进行统计分析，结果均在log(0.80)～log(1.25)范围内，确认了两制剂的生物等效性。⁹⁾

  

  药代动力学参数

  	判定参数		参考参数
  	AUC0-24h （μg·h/mL）	Cmax （μg/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
  左乙拉西坦片500mg“Towa”	136.4±16.7	22.88±6.35	0.60±0.30	8.48±0.58
  Keppra片500mg	136.1±14.6	21.04±6.02	0.74±0.40	8.43±0.61
  22例，平均值±SD 血浆浓度以及AUC、Cmax等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。

• 〈レベチラセタム錠500mg「トーワ」〉

  レベチラセタム錠500mg「トーワ」とイーケプラ錠500mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（レベチラセタムとして500mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁹⁾

  

  薬物動態パラメータ

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-24h （μg・h/mL）	Cmax （μg/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
  レベチラセタム錠500mg「トーワ」	136.4±16.7	22.88±6.35	0.60±0.30	8.48±0.58
  イーケプラ錠500mg	136.1±14.6	21.04±6.02	0.74±0.40	8.43±0.61
  22例、平均値±SD 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

对12名健康成人空腹或餐后单次口服给药左乙拉西坦1500mg时，与空腹时相比，餐后给药时t_max延长约1.3小时，C_max降低30%，但AUC相当。¹⁰⁾

健康成人12例に、レベチラセタム1500mgを空腹時又は食後に単回経口投与したとき、空腹時と比べて、食後投与時ではt_maxが約1.3時間延長し、C_maxは30%低下したが、AUCは同等であった。¹⁰⁾

以肾功能程度不同的成人受试者为对象，单次口服给予左乙拉西坦时，表观全身清除率与肾功能正常者（CL_CR：≧80mL/min/1.73m²）相比，轻度降低者（CL_CR：50～<80mL/min/1.73m²）中降低40%，中度降低者（CL_CR：30～<50mL/min/1.73m²）中降低52%，重度降低者（CL_CR：<30mL/min/1.73m²）中降低61%。左乙拉西坦的肾清除率与肌酐清除率显著相关。¹⁹⁾,,

腎機能の程度の異なる成人被験者を対象に、レベチラセタムを単回経口投与したとき、見かけの全身クリアランスは腎機能正常者（CL_CR：≧80mL/min/1.73m²）と比較して、軽度低下者（CL_CR：50～<80mL/min/1.73m²）では40%、中等度低下者（CL_CR：30～<50mL/min/1.73m²）で52%、重度低下者（CL_CR：<30mL/min/1.73m²）で61%低下した。レベチラセタムの腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと有意に相関した。¹⁹⁾,,

对接受血液透析的终末期肾功能损害的成年受试者，在透析开始前44小时单次口服给予左乙拉西坦500mg时，左乙拉西坦在非透析期间的消除半衰期为34.7小时，而在透析期间缩短至2.3小时。左乙拉西坦及ucb L057经透析的清除效率高，分别为81%和87%。¹⁹⁾,,

血液透析を受けている末期腎機能障害の成人被験者にレベチラセタム500mgを透析開始44時間前に単回経口投与したとき、レベチラセタムの非透析時の消失半減期は34.7時間であったが、透析中は2.3時間に短縮した。レベチラセタム及びucb L057の透析による除去効率は高く、81%及び87%であった。¹⁹⁾,,

对轻度及中度（Child-Pugh分级A及B）成人肝功能减退者单次口服给予左乙拉西坦时，左乙拉西坦的全身清除率未见变化。在重度（Child-Pugh分级C）肝功能减退者中，全身清除率为健康成人的约50%（外国人数据）。^20),21),

軽度及び中等度（Child-Pugh分類A及びB）の成人肝機能低下者にレベチラセタムを単回経口投与したとき、レベチラセタムの全身クリアランスに変化はみられなかった。重度（Child-Pugh分類C）の肝機能低下者では、全身クリアランスが健康成人の約50%となった（外国人データ)。^20),21),

关于老年人中左乙拉西坦的药代动力学，以肌酐清除率为30～71mL/min的16名受试者（年龄61～88岁）为对象进行评估的结果显示，老年人的消除半衰期延长约34%，约为10小时（国外数据）。²²⁾,

高齢者におけるレベチラセタムの薬物動態について、クレアチニンクリアランスが30～71mL/minの被験者16例（年齢61～88歳）を対象として評価した結果、高齢者では消失半減期が約34%延長し、約10時間となった（外国人データ)。²²⁾,

以6例苯妥英单药治疗无法充分控制部分性发作或强直-阵挛发作的成人癫痫患者为对象，联合给予左乙拉西坦3000mg/日时，未对苯妥英的血清浓度及药代动力学参数产生影响。苯妥英也未对左乙拉西坦的药代动力学产生影响（国外数据）。^23),24)

フェニトインの単剤治療で十分にコントロールできない部分発作又は強直間代発作を有する成人てんかん患者6例を対象に、レベチラセタム3000mg/日を併用投与したとき、フェニトインの血清中濃度や薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。フェニトインもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。^23),24)

以16例健康成人为对象，在丙戊酸钠稳态下单次口服给予左乙拉西坦1500mg时，丙戊酸钠未影响左乙拉西坦的药代动力学。左乙拉西坦也未影响丙戊酸钠的药代动力学（国外数据）。²⁵⁾

健康成人16例を対象に、バルプロ酸ナトリウムの定常状態下においてレベチラセタムを1500mg単回経口投与したとき、バルプロ酸ナトリウムはレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。レベチラセタムもバルプロ酸ナトリウムの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ)。²⁵⁾

对18名健康成年女性反复口服避孕药（炔雌醇0.03mg及左炔诺孕酮0.15mg的复方制剂，每日1次），并给予左乙拉西坦每次500mg、每日2次，共21天时，左乙拉西坦未影响炔雌醇及左炔诺孕酮的药代动力学参数。各受试者血中孕酮及黄体生成素浓度维持低水平，口服避孕药药效未受影响。口服避孕药也未影响左乙拉西坦的药代动力学（外国人数据）。^26),27)

健康成人女性18例を対象に、経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg及びレボノルゲストレル0.15mgの合剤を1日1回）及びレベチラセタムを1回500mg1日2回21日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。各被験者の血中プロゲステロン及び黄体形成ホルモン濃度は低濃度で推移し、経口避妊薬の薬効に影響を及ぼさなかった。経口避妊薬は、レベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ)。^26),27)

对11名健康成人反复口服地高辛（每次0.25mg、每日1次）及左乙拉西坦（每次1000mg、每日2次）共7天时，左乙拉西坦未影响地高辛的药代动力学参数。地高辛也未影响左乙拉西坦的药代动力学（外国人数据）。²⁸⁾

健康成人11例を対象に、ジゴキシン（1回0.25mgを1日1回）及びレベチラセタム1回1000mg1日2回7日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはジゴキシンの薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。ジゴキシンもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ)。²⁸⁾

对持续使用华法林以将凝血酶原时间国际标准化比值（INR）维持在目标范围内的26名健康成人，反复口服华法林（每日2.5～7.5mg）及左乙拉西坦（每次1000mg、每日2次）共7天时，左乙拉西坦未影响华法林浓度，凝血酶原时间亦未受影响。华法林也未影响左乙拉西坦的药代动力学（外国人数据）。²⁹⁾

プロトロンビン時間の国際標準比（INR）を目標値の範囲内に維持するよう、ワルファリンの投与を継続的に受けている健康成人26例を対象に、ワルファリン（2.5～7.5mg/日）及びレベチラセタム1回1000mg1日2回7日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはワルファリン濃度に影響を及ぼさず、プロトロンビン時間も影響を受けなかった。ワルファリンもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ)。²⁹⁾

对23名健康成人反复口服丙磺舒（每次500mg、每日4次）及左乙拉西坦（每次1000mg、每日2次）共4天时，丙磺舒未影响左乙拉西坦的药代动力学，但使主要代谢物ucb L057的肾清除率降低61%（外国人数据）。³⁰⁾

健康成人23例を対象に、プロベネシド（1回500mgを1日4回）及びレベチラセタム1回1000mg1日2回4日間反復経口投与したとき、プロベネシドはレベチラセタムの薬物動態には影響を及ぼさなかったが、主代謝物ucb L057の腎クリアランスを61%低下させた（外国人データ)。³⁰⁾

对26例健康成人空腹单次给予左乙拉西坦500mg（50%干糖浆1g或500mg片剂1片）时，左乙拉西坦的药代动力学参数如下。确认50%干糖浆与500mg片剂具有生物等效性。³¹⁾

健康成人26例にレベチラセタム500mg（ドライシロップ50%を1g又は500mg錠を1錠）を空腹時単回投与したとき、レベチラセタムの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。ドライシロップ50%と500mg錠は生物学的に同等であることが確認された。³¹⁾

以左乙拉西坦片500mg“Towa”为参比制剂时，左乙拉西坦片250mg“Towa”的溶出行为被判定为等同，并视为生物等效。³²⁾

レベチラセタム錠250mg「トーワ」は、レベチラセタム錠500mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。³²⁾

1. 17.1.1 国内III期试验（成人、单药治疗）

   针对最近被诊断为癫痫且患有部分性发作的16岁及以上患者，当单独口服给予左乙拉西坦1000～2000mg/日（在给予1000mg/日期间若出现发作则增量至2000mg/日）或3000mg/日（无论有无发作，强制逐渐增量至3000mg/日）时，作为主要评价项目的1000～2000mg/日组在最终评估剂量下6个月无发作患者的比例为73.8%（45/61例）。1000～2000mg/日组在最终评估剂量下1年无发作患者的比例为59.0%（36/61例）。此外，3000mg/日组中6个月无发作患者的比例为22.2%（2/9例），1年无发作患者的比例为11.1%（1/9例）。
   副作用发生频率为54.9%（39/71例）。主要副作用为嗜睡32.4%（23/71例）。³³⁾

2. 17.1.2 国内II/III期试验（成人、联合疗法）

   当口服给予左乙拉西坦1000mg/日、3000mg/日及安慰剂12周（与现有抗癫痫药联用）时，作为主要评价项目的每周部分性发作次数减少率如下表所示，在安慰剂组与左乙拉西坦组（1000及3000mg/日）之间以及左乙拉西坦1000mg/日组之间观察到统计学显著差异（分别为p<0.001和p=0.006，采用以给药组为因子、观察期内对数转换后的每周部分性发作次数为协变量的协方差分析）。此外，各组的50%应答率（每周部分性发作次数较观察期改善50%以上的患者比例）为：安慰剂组13.8%（9/65例）、1000mg/日组31.3%（20/64例）、3000mg/日组28.6%（18/63例）。

   	例数注7)	每周部分性发作次数注8)			相对于安慰剂组的减少率注9),注10) [95%置信区间] （p值）
   		观察期	评估期	减少率(%)
   安慰剂组	65	2.73	2.67	6.11
   1000mg/日组	64	3.58	2.25	19.61	20.9 ［10.2, 30.4］ （p<0.001）	18.8 ［6.0, 29.9］ （p=0.006）
   3000mg/日组	63	3.44	2.08	27.72		23.0 ［10.7, 33.6］
   注7) 观察期及评价期数据均齐全的病例数 注8) 中位数 注9) 基于对数调整平均值的减少率 注10) 以给药组为因子、观察期内对数转换的每周部分性发作次数为协变量的协方差分析

   增量期及评估期的副作用发生频率在1000mg/日给药组为56.9%（41/72例），在3000mg/日给药组为54.9%（39/71例）。主要副作用在1000mg/日给药组为嗜睡13.9%（10/72例）、鼻咽炎8.3%（6/72例）、头晕8.3%（6/72例），在3000mg/日给药组为嗜睡9.9%（7/71例）、鼻咽炎8.5%（6/71例）、头晕5.6%（4/71例）。³⁴⁾

3. 17.1.3 国内III期试验（成人，联合疗法）

   口服左乙拉西坦每日500mg、1000mg、2000mg、3000mg或安慰剂共12周（与现有抗癫痫药联用）时，评价期相对于观察期的每周部分性发作次数减少率（中位数）分别为12.92%、18.00%、11.11%、31.67%及12.50%；主要评价指标，即左乙拉西坦每日1000mg组、每日3000mg组及安慰剂组3组间该减少率无统计学显著差异（p=0.067，Kruskal-Wallis检验）。各组50%应答率为：安慰剂组11.6%（8/69例）、每日500mg组19.1%（13/68例）、每日1000mg组17.6%（12/68例）、每日2000mg组16.2%（11/68例）、每日3000mg组33.3%（22/66例）。
   增量期及评估期的副作用发生频率为：500mg/日给药组60.6%（43/71例）、1000mg/日给药组61.4%（43/70例）、2000mg/日给药组58.6%（41/70例）、3000mg/日给药组64.3%（45/70例）。主要副作用在500mg/日给药组为鼻咽炎14.1%（10/71例）、腹泻9.9%（7/71例）、头晕7.0%（5/71例）、嗜睡7.0%（5/71例），在1000mg/日给药组为鼻咽炎18.6%（13/70例）、嗜睡10.0%（7/70例），在2000mg/日给药组为嗜睡17.1%（12/70例）、鼻咽炎15.7%（11/70例）、挫伤7.1%（5/70例），在3000mg/日给药组为鼻咽炎21.4%（15/70例）、嗜睡17.1%（12/70例）、中性粒细胞减少7.1%（5/70例）。³⁵⁾

4. 17.1.4 国内长期持续给药试验

   对完成日本Ⅱ/Ⅲ期试验（成人、联合治疗）的151例患者，口服左乙拉西坦每日1000～3000mg，分每日2次给药时的部分性发作次数如下所示。
   在参加本试验的受试者中，有76例随后转入计划的持续试验并结束了本试验（24～36个月1例，36～48个月47例，48个月以后28例）。

   

   副作用发生频率为92.1%（139/151例）。主要副作用为鼻咽炎55.6%（84/151例）、头痛24.5%（37/151例）、嗜睡22.5%（34/151例）。^36),37)

5. 17.1.5 国内III期试验（儿童）

   对现有抗癫痫药未能充分控制部分性发作的73例4岁及以上、不满16岁儿童癫痫患者，口服左乙拉西坦每日40或60mg/kg（体重50kg及以上为每日2000或3000mg），分每日2次，共14周（与现有抗癫痫药联用）时，主要评价指标即每周部分性发作次数相对于观察期的减少率中位数（95%置信区间）为43.21%（26.19%，52.14%），观察到发作频率降低。
   此外，55例儿童癫痫患者于第14周后继续给予左乙拉西坦每日20～60mg/kg（体重50kg及以上为每日1000～3000mg），分每日2次给药时的部分性发作次数如下所示。

   

   副作用发生频率为58.9%（43/73例）。主要副作用为嗜睡42.5%（31/73例）。此外，临床检查值异常（副作用）为中性粒细胞减少1.4%（1/73例）、白细胞计数增加1.4%（1/73例）。³⁸⁾

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（成人、単剤療法）

   最近てんかんと診断された部分発作を有する16歳以上の患者を対象として、レベチラセタム1000～2000mg/日（1000mg/日を投与中に発作がみられた場合は2000mg/日に増量）又は3000mg/日（発作の有無にかかわらず、3000mg/日に強制漸増）を単剤にて経口投与したとき、主要評価項目である1000～2000mg/日群の最終評価用量における6ヵ月間発作消失患者の割合は、73.8%（45/61例）であった。1000～2000mg/日群の最終評価用量での1年間発作消失患者の割合は59.0%（36/61例）であった。また、3000mg/日群における6ヵ月間発作消失患者の割合は22.2%（2/9例）、1年間発作消失患者の割合は11.1%（1/9例）であった。
   副作用発現頻度は54.9%（39/71例）であった。主な副作用は傾眠32.4%（23/71例）であった。³³⁾

2. 17.1.2 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（成人、併用療法）

   レベチラセタム1000mg/日、3000mg/日及びプラセボを12週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）した場合、主要評価項目である週あたりの部分発作回数減少率は下表のとおりであり、プラセボ群とレベチラセタム群（1000及び3000mg/日）並びにレベチラセタム1000mg/日群の間で統計学的な有意差が認められた（それぞれp<0.001並びにp=0.006、投与群を因子、観察期間における対数変換した週あたりの部分発作回数を共変量とする共分散分析）。なお、各群における50%レスポンダーレート（週あたりの部分発作回数が観察期間と比べて50%以上改善した患者の割合）は、プラセボ群13.8%（9/65例）、1000mg/日群31.3%（20/64例）、3000mg/日群28.6%（18/63例）であった。

   	例数注7)	週あたりの部分発作回数注8)			プラセボ群に対する減少率注9),注10) ［95%信頼区間］ （p値）
   		観察期間	評価期間	減少率(%)
   プラセボ群	65	2.73	2.67	6.11
   1000mg/日群	64	3.58	2.25	19.61	20.9 ［10.2, 30.4］ （p<0.001）	18.8 ［6.0, 29.9］ （p=0.006）
   3000mg/日群	63	3.44	2.08	27.72		23.0 ［10.7, 33.6］
   注7) 観察期間及び評価期間の両データが揃っている症例数 注8) 中央値 注9) 対数化調整済平均値に基づく減少率 注10) 投与群を因子、観察期間における対数変換した週あたりの部分発作回数を共変量とする共分散分析

   増量期間及び評価期間の副作用発現頻度は1000mg/日投与群で56.9%（41/72例）、3000mg/日投与群で54.9%（39/71例）であった。主な副作用は1000mg/日投与群で、傾眠13.9%（10/72例）、鼻咽頭炎8.3%（6/72例）、浮動性めまい8.3%（6/72例）、3000mg/日投与群で傾眠9.9%（7/71例）、鼻咽頭炎8.5%（6/71例）、浮動性めまい5.6%（4/71例）であった。³⁴⁾

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（成人、併用療法）

   レベチラセタム500mg/日、1000mg/日、2000mg/日、3000mg/日及びプラセボを12週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）した場合、評価期間における観察期間からの週あたりの部分発作回数減少率（中央値）は、それぞれ12.92%、18.00%、11.11%、31.67%及び12.50%であり、主要評価項目であるレベチラセタム1000mg/日群、3000mg/日群及びプラセボ群の3群間での評価期間における観察期間からの週あたりの部分発作回数減少率に、統計学的な有意差は認められなかった（p=0.067、Kruskal-Wallis検定）。なお、各群における50%レスポンダーレートは、プラセボ群11.6%（8/69例）、500mg/日群19.1%（13/68例）、1000mg/日群17.6%（12/68例）、2000mg/日群16.2%（11/68例）、3000mg/日群33.3%（22/66例）であった。
   増量期間及び評価期間の副作用発現頻度は、500mg/日投与群60.6%（43/71例）、1000mg/日投与群61.4%（43/70例）、2000mg/日投与群58.6%（41/70例）、3000mg/日投与群64.3%（45/70例）であった。主な副作用は500mg/日投与群で、鼻咽頭炎14.1%（10/71例）、下痢9.9%（7/71例）、浮動性めまい7.0%（5/71例）、傾眠7.0%（5/71例）、1000mg/日投与群で、鼻咽頭炎18.6%（13/70例）、傾眠10.0%（7/70例）、2000mg/日投与群で、傾眠17.1%（12/70例）、鼻咽頭炎15.7%（11/70例）、挫傷7.1%（5/70例）、3000mg/日投与群で鼻咽頭炎21.4%（15/70例）、傾眠17.1%（12/70例）、好中球数減少7.1%（5/70例）であった。³⁵⁾

4. 17.1.4 国内長期継続投与試験

   国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（成人、併用療法）を完了した患者151例を対象として、レベチラセタム1000～3000mg/日を1日2回に分けて経口投与したときの部分発作回数は以下のとおりであった。
   本試験に参加した被験者のうち、76例がその後計画された継続試験に移行し本試験を終了した（24～36ヵ月で1例、36～48ヵ月で47例、48ヵ月以降で28例）。

   

   副作用発現頻度は92.1%（139/151例）であった。主な副作用は鼻咽頭炎55.6%（84/151例）、頭痛24.5%（37/151例）、傾眠22.5%（34/151例）であった。^36),37)

5. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験（小児）

   既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する4歳以上16歳未満の小児てんかん患者73例を対象として、レベチラセタム40又は60mg/kg/日（体重50kg以上は2000又は3000mg/日）を1日2回に分けて14週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）したとき、主要評価項目である観察期間からの週あたりの部分発作回数減少率の中央値（95%信頼区間）は、43.21%（26.19%，52.14%）であり、発作頻度の減少が認められた。
   また、小児てんかん患者55例に14週以降もレベチラセタム20～60mg/kg/日（体重50kg以上は1000～3000mg/日）を1日2回に分けて継続投与したときの部分発作回数は以下のとおりであった。

   

   副作用発現頻度は58.9%（43/73例）であった。主な副作用は、傾眠42.5%（31/73例）であった。また、臨床検査値異常（副作用）は、好中球数減少1.4%（1/73例）、白血球数増加1.4%（1/73例）であった。³⁸⁾

1. 17.1.6 国际多中心III期临床试验（成人）

   以既往抗癫痫药物未能获得充分发作抑制效果的16岁以上强直-阵挛发作癫痫患者251例（包括43例日本人）为对象，口服给药左乙拉西坦1000或3000mg/日（从1000mg/日开始给药，若在给药8周内出现发作，则每隔2周增加1000mg/日，增至3000mg/日）或安慰剂，为期28周（与既往抗癫痫药物联用）时，作为主要评价指标的从观察期起每周强直-阵挛发作次数减少率如下表所示，在安慰剂组与左乙拉西坦组之间观察到统计学显著差异（p<0.0001，以给药组及国家为因子、观察期每周强直-阵挛发作次数为协变量的协方差分析）。

   	例数注11)	每周强直-阵挛发作次数注12)			与安慰剂组的差值注13) [95%置信区间] (p值)
   		观察期	治疗期	减少率（%）
   安慰剂组	109	0.83	0.65	19.64	56.13 ［44.02, 68.24］ （p<0.0001）
   左乙拉西坦组	117	0.89	0.16	76.98
   注11) 全分析集 注12) 中位数 注13) 以给药组和国家为因子、观察期内每周强直-阵挛发作次数为协变量的协方差分析

   副作用发生频率为23.8%（30/126例）。主要副作用为嗜睡2.4%（3/126例）。此外，主要临床检查值异常（副作用）为尿蛋白阳性7.1%（9/126例）、血小板计数减少4.0%（5/126例）、中性粒细胞计数减少3.2%（4/126例）。³⁹⁾

2. 17.1.7 国内第Ⅲ相试验（儿童）

   针对13例患有强直-阵挛发作且现有抗癫痫药未能获得充分发作抑制效果的4岁及以上、不满16岁小儿癫痫患者，口服给予左乙拉西坦40或60mg/kg/日（体重50kg以上者为2000或3000mg/日）24周（与现有抗癫痫药联用）时，作为主要评价项目的自观察期起每周强直-阵挛发作次数减少率的中位数（95%置信区间）为56.52%（-15.74%，98.18%）。
   副作用发生频率为38.5%（5/13例）。副作用为嗜睡23.1%（3/13例）、运动迟缓7.7%（1/13例）、头痛7.7%（1/13例）、腹泻7.7%（1/13例）。此外，临床检查值异常（副作用）为心电图QT间期延长7.7%（1/13例）。⁴⁰⁾

3. 17.1.8 长期持续给药试验（成人及儿童）

   针对完成国际共同第Ⅲ相试验或小儿国内第Ⅲ相试验，或因疗效不足而在给药20周后中止国际共同第Ⅲ相试验的44例日本患者，对成人（16岁以上）口服给予左乙拉西坦1000～3000mg/日，对儿童口服给予左乙拉西坦20～60mg/kg/日（体重50kg以上者为1000～3000mg/日）时，强直-阵挛发作次数如下所示。

   

   副作用发生频率为38.6%（17/44例）。主要副作用为嗜睡11.4%（5/44例）。此外，临床检查值异常（副作用）为心电图QT间期延长4.5%（2/44例）、丙氨酸氨基转移酶升高2.3%（1/44例）、天冬氨酸氨基转移酶升高2.3%（1/44例）、C反应蛋白升高2.3%（1/44例）、体重增加2.3%（1/44例）。⁴¹⁾

1. 17.1.6 国際共同第Ⅲ相試験（成人）

   既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない強直間代発作を有する16歳以上のてんかん患者251例（日本人43例を含む）を対象として、レベチラセタム1000若しくは3000mg/日（1000mg/日から投与を開始し、投与8週までに発作がみられた場合は2週間隔で1000mg/日ずつ3000mg/日に増量）又はプラセボを28週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）したとき、主要評価項目である観察期間からの週あたりの強直間代発作回数減少率は下表のとおりであり、プラセボ群とレベチラセタム群の間で統計学的な有意差が認められた（p<0.0001、投与群及び国を因子、観察期間における週あたりの強直間代発作回数を共変量とする共分散分析）。

   	例数注11)	週あたりの強直間代発作回数注12)			プラセボ群との差注13) ［95%信頼区間］ （p値）
   		観察期間	治療期間	減少率（%）
   プラセボ群	109	0.83	0.65	19.64	56.13 ［44.02, 68.24］ （p<0.0001）
   レベチラセタム群	117	0.89	0.16	76.98
   注11) Full Analysis Set 注12) 中央値 注13) 投与群及び国を因子、観察期間における週あたりの強直間代発作回数を共変量とする共分散分析

   副作用発現頻度は23.8%（30/126例）であった。主な副作用は傾眠2.4%（3/126例）であった。また、主な臨床検査値異常（副作用）は、尿中蛋白陽性7.1%（9/126例）、血小板数減少4.0%（5/126例）、好中球数減少3.2%（4/126例）であった。³⁹⁾

2. 17.1.7 国内第Ⅲ相試験（小児）

   既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない強直間代発作を有する4歳以上16歳未満の小児てんかん患者13例を対象として、レベチラセタム40又は60mg/kg/日(体重50kg以上は2000又は3000mg/日)を24週間経口投与(既存の抗てんかん薬との併用)したとき、主要評価項目である観察期間からの週あたりの強直間代発作回数減少率の中央値(95%信頼区間)は、56.52%(-15.74%,98.18%)であった。
   副作用発現頻度は38.5%(5/13例)であった。副作用は傾眠23.1%(3/13例)、運動緩慢7.7%(1/13例)、頭痛7.7%(1/13例)、下痢7.7%(1/13例)であった。また、臨床検査値異常(副作用)は、心電図QT延長7.7%(1/13例)であった。⁴⁰⁾

3. 17.1.8 長期継続投与試験（成人及び小児）

   国際共同第Ⅲ相試験若しくは小児国内第Ⅲ相試験を完了、又は国際共同第Ⅲ相試験を効果不十分のため投与20週以降に中止した日本人患者44例を対象として、成人（16歳以上）ではレベチラセタム1000～3000mg/日、小児ではレベチラセタム20～60mg/kg/日（体重50kg以上は1000～3000mg/日）を経口投与したとき、強直間代発作回数は以下のとおりであった。

   

   副作用発現頻度は38.6%（17/44例）であった。主な副作用は傾眠11.4%（5/44例）であった。また、臨床検査値異常（副作用）は、心電図QT延長4.5%（2/44例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加2.3%（1/44例）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加2.3%（1/44例）、C-反応性蛋白増加2.3%（1/44例）、体重増加2.3%（1/44例）であった。⁴¹⁾

100片［10片×10：PTP］

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