ビムパット錠50㎎

1. 7.1 对肌酐清除率不超过30mL/min的重度及终末期肾功能障碍患者，应采取成人每1日最高剂量设为300mg、儿童每1日最高剂量减少25%等措施，谨慎给药。另外，对接受血液透析的患者，应考虑在每1日用量之外，于血液透析后追加给药，追加量最多为1次给药剂量的一半。,,,,
2. 7.2 对轻度或中度肝功能障碍患者（Child-Pugh分级A及B），应采取成人每1日最高剂量设为300mg、儿童每1日最高剂量减少25%等措施，谨慎给药。,
3. 7.3 本品每1日最高剂量：体重低于30kg的儿童为每1日12mg/kg，体重30kg及以上且低于50kg的儿童为每1日8mg/kg。对正在以每1日超过8mg/kg给予本品的体重低于30kg儿童，如果随生长其体重稳定达到30kg及以上，应充分观察患者状态，在考虑疗效及副作用出现情况后，评估适当的用量。应避免突然减量。

1. 7.1 クレアチニンクリアランスが30mL/min以下の重度及び末期腎機能障害のある患者には、成人は1日最高用量を300mg、小児は1日最高用量を25%減量とするなど慎重に投与すること。また、血液透析を受けている患者では、1日用量に加えて、血液透析後に最大で1回用量の半量の追加投与を考慮すること。,,,,
2. 7.2 軽度又は中等度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類A及びB）には、成人は1日最高用量を300mg、小児は1日最高用量を25%減量とするなど慎重に投与すること。,
3. 7.3 本剤の1日最高用量は体重30kg未満の小児では1日12mg/kg、体重30kg以上50kg未満の小児では1日8mg/kgである。本剤を1日8mg/kgを超えて投与している体重30kg未満の小児が、成長に伴い安定的に体重が30kg以上となった場合には、患者の状態を十分に観察し、効果及び副作用の発現を考慮したうえで、適切な用量を検討すること。なお、急激な減量は避けること。

1. 7.4 将本品用于强直-阵挛发作时，应与其他抗癫痫药联用。[在临床试验中，没有本品单药治疗强直-阵挛发作的使用经验。]

1. 7.4 本剤を強直間代発作に対して使用する場合には、他の抗てんかん薬と併用すること。［臨床試験において、強直間代発作に対する本剤単独投与での使用経験はない。］

由于本药具有延长PR间期的作用，可能出现房室传导阻滞等。,,

本剤のPR間隔延長作用により房室ブロック等が発現するおそれがある。,,

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不得给药。本药的血药浓度可能升高。,

投与しないこと。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,

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可能引起PR间期延长。,,

PR間隔の延長を起こすおそれがある。,,

若出现发热、红斑、水疱·糜烂、瘙痒、咽痛、眼充血、口腔炎等异常，应停药并进行适当处理。

発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

初期症状可见皮疹、发热，进而可能出现伴有肝功能损害、淋巴结肿大、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、异型淋巴细胞出现等的迟发性严重过敏症状。此外，常伴有人类疱疹病毒6型（HHV-6）等病毒的再激活，停药后皮疹、发热、肝功能损害等症状可能复发或迁延，故应注意。²⁾ 。

初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること²⁾ 。

过量给药（最大12000mg）时观察到的主要症状为：漂浮性眩晕、恶心、发作（全身性强直-阵挛发作、癫痫持续状态）、心脏传导障碍、休克及昏迷。此外，有报告称在一次服用拉考沙胺7000mg的病例中出现死亡。

過量投与（最大12000mg）により認められた主な症状は、浮動性めまい、悪心、発作（全般性強直間代発作、てんかん重積状態）、心伝導障害、ショック及び昏睡であった。また、ラコサミド7000mgを一度に服用した例で死亡が報告されている。

本品可通过血液透析清除，应根据出现症状的程度考虑实施血液透析。

本剤は血液透析により除去可能であり、発現している症状の程度に応じて血液透析の実施を考慮すること。

1. (1) 单次给药

   对18例健康成年男性空腹单次口服给予拉考沙胺100、200、400mg时，于给药后0.5～4小时达到C_max，t_1/2约为14小时。AUC及C_max随给药量成比例增加³⁾ 。

   

   单次给药时的药代动力学参数

   给药量	100mg	200mg	400mg
   例数	12	11	12
   AUC0-∞（μg·h/mL）	57.0［20.4］	116.4［18.2］	219.1［16.1］
   AUC0-t（μg·h/mL）	55.0［18.7］	112.1［17.1］	212.5［15.0］
   Cmax（μg/mL）	2.96［15.2］	5.84［25.0］	11.8［15.4］
   tmax（小时）	1.00 （0.50-4.00）	1.00 （0.25-1.50）	1.00 （0.50-4.00）
   t1/2（小时）	14.0［20.2］	14.6［13.0］	13.7［15.3］
   CL/F（L/h）	1.75［20.4］	1.72［18.2］	1.83［16.1］
   Vd/F（L）	35.5［13.4］	36.3［13.0］	36.2［12.8］
   几何平均值［CV（%）］，tmax为中位数（范围）

2. (2) 重复给药

   对5例健康成年男性以拉考沙胺200mg/次、每1日2次的方案重复口服给药7日，血浆中拉考沙胺浓度在开始给药3日后达到稳态。AUC_0-12h的蓄积系数为2.4⁴⁾（国外人群数据）。

1. (1) 単回投与

   健康成人男性18例にラコサミド100、200、400mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後0.5～4時間でC_maxに達し、t_1/2は約14時間であった。AUC及びC_maxは投与量に比例して増加した³⁾ 。

   

   単回投与時の薬物動態パラメータ

   投与量	100mg	200mg	400mg
   例数	12	11	12
   AUC0-∞（μg・h/mL）	57.0［20.4］	116.4［18.2］	219.1［16.1］
   AUC0-t（μg・h/mL）	55.0［18.7］	112.1［17.1］	212.5［15.0］
   Cmax（μg/mL）	2.96［15.2］	5.84［25.0］	11.8［15.4］
   tmax（h）	1.00 （0.50-4.00）	1.00 （0.25-1.50）	1.00 （0.50-4.00）
   t1/2（h）	14.0［20.2］	14.6［13.0］	13.7［15.3］
   CL/F（L/h）	1.75［20.4］	1.72［18.2］	1.83［16.1］
   Vd/F（L）	35.5［13.4］	36.3［13.0］	36.2［12.8］
   幾何平均値［CV（%）］、tmaxは中央値（範囲）

2. (2) 反復投与

   健康成人男性5例にラコサミド200mg/回を1日2回7日間反復経口投与したとき、血漿中ラコサミド濃度は投与開始から3日後に定常状態に到達した。AUC_0-12hの累積係数は2.4であった⁴⁾ （外国人データ）。

在3项开放试验和1项双盲试验中，对6个月^注1)至17岁的414例儿童癫痫患者（含46例日本人）所得的血浆拉考沙胺浓度进行了群体药代动力学分析，估算了儿童的拉考沙胺药代动力学参数。本分析中拉考沙胺的给药量为2～18mg/kg/日，分为每1日2次给药（体重50kg及以上儿童的最高用量为600mg/日^注2)）。表观分布容积（Vd/F）为0.71L/kg，表观全身清除率（CL/F）依赖于体重及年龄，估算值为：体重15kg的4岁儿童为0.88L/h（0.058L/h/kg），体重25kg的8岁儿童为1.18L/h（0.047L/h/kg），体重40kg的12岁儿童为1.60L/h（0.040L/h/kg），体重50kg的16岁儿童为1.83L/h（0.037L/h/kg）⁵⁾ 。

非盲検3試験及び二重盲検1試験において6ヵ月^注1) から17歳までの小児てんかん患者414例（日本人46例を含む）から得られた血漿中ラコサミド濃度を用いて母集団薬物動態解析を行い、小児におけるラコサミドの薬物動態パラメータを推定した。本解析におけるラコサミドの投与量は2～18mg/kg/日を1日2回投与（体重50kg以上の小児での最高用量は600mg/日^注2) ）であった。見かけの分布容積（Vd/F）は0.71L/kg、見かけの全身クリアランス（CL/F）は体重及び年齢に依存し、体重15kgの4歳児で0.88L/h（0.058L/h/kg）、体重25kgの8歳児で1.18L/h（0.047L/h/kg）、体重40kgの12歳児で1.60L/h（0.040L/h/kg）、体重50kgの16歳児で1.83L/h（0.037L/h/kg）と推定された⁵⁾ 。

对24例健康成年男性空腹或餐后单次口服给予拉考沙胺300mg时，食物对拉考沙胺的AUC_0-t及C_max无影响⁶⁾（国外数据）。

健康成人男性24例にラコサミド300mgを空腹時又は食後に単回経口投与したとき、食事はラコサミドのAUC_0-t及びC_maxに影響を及ぼさなかった⁶⁾ （外国人データ）。

对24例健康成年人单次静脉滴注给药（30分钟及60分钟）或单次口服给予拉考沙胺200mg时，拉考沙胺的AUC_0-t及C_max程度相当，拉考沙胺片的绝对生物利用度约为100%⁷⁾ 。

健康成人24例にラコサミド200mgを30及び60分間で単回点滴静脈内投与又は単回経口投与したとき、ラコサミドのAUC_0-t及びC_maxは同程度であり、ラコサミド錠の絶対バイオアベイラビリティはほぼ100%であった⁷⁾ 。

对肾功能程度不同的成人受试者单次口服给予拉考沙胺100mg时，AUC_0-t与肾功能正常者（CL_CR：≥80mL/min）相比，轻度降低者（CL_CR：50～<80mL/min）高27%，中度降低者（CL_CR：30～<50mL/min）高22%，重度降低者（CL_CR：<30mL/min）高59%，C_max在轻度至重度肾功能降低者中高10～14%。轻度至重度肾功能降低者中O-去甲基代谢物的AUC_0-t为肾功能正常者的1.5～4.6倍⁹⁾（国外数据）。,

腎機能の程度の異なる成人被験者にラコサミド100mgを単回経口投与したとき、AUC_0-tは腎機能正常者（CL_CR：≥80mL/min）と比較して、軽度低下者（CL_CR：50～<80mL/min）では27%、中等度低下者（CL_CR：30～<50mL/min）で22%、重度低下者（CL_CR：<30mL/min）で59%高く、C_maxは軽度から重度の腎機能低下者で10～14%高かった。軽度から重度の腎機能低下者におけるO-脱メチル体のAUC_0-tは腎機能正常者の1.5～4.6倍であった⁹⁾ （外国人データ）。,

对接受血液透析的终末期肾功能障碍成人受试者，在非透析时及透析开始前2.5小时单次口服给予拉考沙胺100mg时，与未透析时相比，进行4小时透析期间拉考沙胺的AUC_0-t减少了46%，透析去除效率为拉考沙胺57%、O-去甲基代谢物53%，透析清除率分别为拉考沙胺140mL/min（8.40L/h）、O-去甲基代谢物149mL/min（8.94L/h）⁹⁾（国外数据）。,,

血液透析を受けている末期腎機能障害の成人被験者に、非透析時及び透析開始2.5時間前にラコサミド100mgを単回経口投与したとき、非透析時に比べ4時間の透析実施時ではラコサミドのAUC_0-tは46%減少し、透析による除去効率はラコサミド57%、O-脱メチル体53%であり、透析クリアランスはラコサミド140mL/min（8.40L/h）、O-脱メチル体149mL/min（8.94L/h）であった⁹⁾ （外国人データ）。,,

对肝功能中度降低的成人（Child-Pugh分级B）以拉考沙胺100mg/次、每1日2次的方案重复口服给药5日时，与健康成人相比，拉考沙胺稳态时的AUC_0-12h及C_max分别高61%及50%。此外，按体重校正的稳态AUC_0-12h及C_max分别高47%及37%。未考察重度肝功能损害患者（Child-Pugh分级C）的药代动力学¹⁰⁾ （国外数据）。,,,

肝機能が中等度に低下した成人（Child-Pugh分類B）にラコサミド100mg/回を1日2回5日間反復経口投与したとき、健康成人に比べてラコサミドの定常状態のAUC_0-12h及びC_maxはそれぞれ61%及び50%高かった。また、体重で基準化した定常状態のAUC_0-12h及びC_maxはそれぞれ47%及び37%高かった。重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）での薬物動態は検討していない¹⁰⁾ （外国人データ）。,,,

对65岁及以上的11例老年男性和12例老年女性以拉考沙胺100mg/次、每1日2次的方案重复口服给药5日时，与45岁及以下的12例成年男性相比，老年男性和女性的拉考沙胺稳态AUC_0-12h分别高33%及50%，C_max分别高29%及53%。此外，按体重校正的AUC_0-12h在老年男性及女性中分别高26%及23%¹¹⁾（国外数据）。

65歳以上の高齢男性11例及び高齢女性12例にラコサミド100mg/回を1日2回5日間反復経口投与したとき、45歳以下の成人男性12例と比較して、高齢男性及び女性においてラコサミドの定常状態のAUC_0-12hはそれぞれ33%及び50%高く、C_maxはそれぞれ29%及び53%高かった。また、体重で基準化したAUC_0-12hは高齢男性及び女性においてそれぞれ26%及び23%高かった¹¹⁾ （外国人データ）。

根据基于CYP2C19基因型的代谢能力分类，将各18例日本人和中国健康成年男性分为超快代谢者（UM：CYP2C19^*1/^*17）1例、快代谢者（EM：CYP2C19^*1/^*1）17例、中间代谢者（IM：CYP2C19^*1/^*2、CYP2C19^*1/^*3）10例，以及弱代谢者（PM：CYP2C19^*2/^*2、CYP2C19^*2/^*3）8例。向该人群单次口服给予拉考沙胺100～400mg时，按拉考沙胺给药量及体重标准化的AUC_0-∞与EM相比，PM高24%，IM高10%³⁾ 。

日本人及び中国人健康成人男性各18例を、CYP2C19遺伝子型に基づく代謝能分類により、急速代謝能者（UM：CYP2C19^*1/^*17）1例、高代謝能者（EM：CYP2C19^*1/^*1）17例、中間代謝能者（IM：CYP2C19^*1/^*2、CYP2C19^*1/^*3）10例、及び低代謝能者（PM：CYP2C19^*2/^*2、CYP2C19^*2/^*3）8例に分け、この集団にラコサミド100～400mgを単回経口投与したとき、ラコサミドの投与量及び体重で基準化したAUC_0-∞は、EMに比べてPMで24%、IMで10%高かった³⁾ 。

拉考沙胺在治疗血药浓度范围内未显示对CYP1A2、2B6、2C9、2C19及3A4的诱导作用，虽未显示对CYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1、3A4及3A5的抑制作用，但提示其对CYP2C19具有抑制作用。
拉考沙胺并非P-糖蛋白的典型底物，且未显示对P-糖蛋白的抑制作用（体外）。

ラコサミドは、治療血漿中濃度域でCYP1A2、2B6、2C9、2C19及び3A4に対して誘導作用を示さず、CYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1、3A4及び3A5に対して阻害作用を示さなかったが、CYP2C19に対する阻害作用が示唆された。
ラコサミドは、P-糖蛋白質の典型的な基質ではなく、P-糖蛋白質に対して阻害作用を示さなかった（in vitro）。

1. (1) 卡马西平

   对19例健康成年男性，在拉考沙胺（200mg/次、每1日2次）达到稳态时，合并重复口服给予强CYP3A诱导剂及中等强度CYP2C9诱导剂卡马西平（200mg/次、每1日2次），卡马西平对拉考沙胺稳态时的AUC_0-12h及C_max无影响。对18例健康成年男性，在卡马西平（200mg/次、每1日2次）达到稳态时，合并重复口服给予拉考沙胺（200mg/次、每1日2次），拉考沙胺对卡马西平稳态时的AUC_0-12h及C_max无影响¹²⁾（国外数据）。

2. (2) 奥美拉唑

   对34例健康成年男性，在单次口服给予拉考沙胺（300mg）时，合并重复口服给予弱CYP2C19抑制剂奥美拉唑（40mg/次、每1日1次），奥美拉唑对拉考沙胺的AUC_0-t及C_max无影响。在单次口服给予CYP2C19底物奥美拉唑（40mg）时，合并重复口服给予拉考沙胺（300mg/次、每1日2次），拉考沙胺对奥美拉唑的AUC_0-t及C_max无影响¹³⁾（国外数据）。

3. (3) 咪达唑仑

   对33例健康成年男性，在单次口服给予CYP3A底物咪达唑仑（7.5mg）时，合并重复口服给予拉考沙胺（200mg/次、每1日2次），拉考沙胺使咪达唑仑的C_max增加30%，但对AUC_0-t无影响¹⁴⁾（国外数据）。

4. (4) 华法林

   在16例健康成年男性中，单次口服给予华法林（其中S-华法林为CYP2C9底物；25mg），并合并重复口服给予拉考沙胺（200mg/次、每1日2次）时，拉考沙胺对S及R-华法林的AUC_0-t及C_max无影响，且对凝血酶原时间及凝血酶原时间国际标准化比值（INR）的最大值及AUC_0-168h无影响¹⁵⁾（国外数据）。

1. (1) カルバマゼピン

   健康成人男性19例に、ラコサミド（200mg/回、1日2回）の定常状態において、強いCYP3A誘導薬及び中程度のCYP2C9誘導薬であるカルバマゼピン（200mg/回、1日2回）を併用反復経口投与したとき、カルバマゼピンはラコサミドの定常状態のAUC_0-12h及びC_maxに影響を及ぼさなかった。健康成人男性18例に、カルバマゼピン（200mg/回、1日2回）の定常状態において、ラコサミド（200mg/回、1日2回）を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはカルバマゼピンの定常状態のAUC_0-12h及びC_maxに影響を及ぼさなかった¹²⁾ （外国人データ）。

2. (2) オメプラゾール

   健康成人男性34例に、ラコサミド（300mg）の単回経口投与において、弱いCYP2C19阻害薬であるオメプラゾール（40mg/回、1日1回）を併用反復経口投与したとき、オメプラゾールはラコサミドのAUC_0-t及びC_maxに影響を及ぼさなかった。CYP2C19基質であるオメプラゾール（40mg）の単回経口投与において、ラコサミド（300mg/回、1日2回）を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはオメプラゾールのAUC_0-t及びC_maxに影響を及ぼさなかった¹³⁾ （外国人データ）。

3. (3) ミダゾラム

   健康成人男性33例に、CYP3A基質であるミダゾラム（7.5mg）の単回経口投与において、ラコサミド（200mg/回、1日2回）を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはミダゾラムのC_maxを30%増加させたがAUC_0-tに影響を及ぼさなかった¹⁴⁾ （外国人データ）。

4. (4) ワルファリン

   健康成人男性16例に、S-ワルファリンがCYP2C9基質であるワルファリン（25mg）の単回経口投与において、ラコサミド（200mg/回、1日2回）を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはS及びR-ワルファリンのAUC_0-t及びC_maxに影響を及ぼさず、プロトロンビン時間及びプロトロンビン時間の国際標準比（INR）の最大値及びAUC_0-168hに影響を及ぼさなかった¹⁵⁾ （外国人データ）。

利用从日本及国外成人和儿童癫痫患者获得的血浆中拉考沙胺浓度数据，进行了群体药代动力学分析。结果显示，通过联用具有CYP诱导作用的抗癫痫药卡马西平、苯妥英或苯巴比妥，拉考沙胺的稳态AUC在成人和儿童中分别减少了25%和17%^5),16) 。

日本人及び外国人の成人及び小児のてんかん患者から得られた血漿中ラコサミド濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、CYP誘導作用を有する抗てんかん薬であるカルバマゼピン、フェニトイン又はフェノバルビタールの併用により、ラコサミドの定常状態のAUCは、成人及び小児で、各々25%及び17%減少した^5),16) 。

1. 17.1.1 国际多中心III期试验（单药治疗，成人）

   以新近诊断为癫痫的部分性发作（包括继发性全面性发作）或未分类的全面性强直-阵挛发作的16岁及以上患者为对象，本品200～600mg/日^注3) 或卡马西平缓释片（CBZ-CR）400～1200mg/日^注4) 作为单药口服给药时，主要评价指标即通过Kaplan-Meier法估算的最终评估剂量下的6个月无发作率如下表所示，组间差的95%置信区间下限高于预先设定的非劣效界值（-12%），且相对于CBZ-CR组的6个月无发作率，组间差的95%置信区间下限的比值（相对差）高于预先设定的非劣效界值（-20%），从而确认了本品对CBZ-CR的非劣效性¹⁷⁾ 。

   分析 对象 人群	给药组	例数	发作消失 的患者数 （比例（%））	发作消失率（%） [95%置信区间]a）	组间差（%） [95%置信区间]a）b）	相对差 （%）c）
   FASd）	本品组	444f）	327 （73.6）	89.8 ［86.8, 92.8］	-1.3 ［-5.5, 2.8］	-6.0
   	卡马西平缓释片组	442g）	308 （69.7）	91.1 ［88.2, 94.0］
   PPSe）	本品组	408h）	307 （75.2）	91.5 ［88.6, 94.3］	-1.3 ［-5.3, 2.7］	-5.7
   	CBZ-CR组	397i）	285 （71.8）	92.8 ［90.0, 95.5］
   a）Kaplan-Meier法估算值（以过去3个月的发作次数（2次及以下、3次及以上）为分层，采用Mantel-Haenszel法进行调整） b）本药组的消失率－CBZ-CR组的消失率 c）消失率组间差的95%置信区间下限值/CBZ-CR组的消失率×100 d）全分析集（Full Analysis Set） e）符合方案集（Per Protocol Set） f）包含7例日本患者病例 g）包含13例日本患者病例 h）包含6例日本患者病例 i）包含12例日本患者病例

   此外，根据事后分析结果，将本药组中需要增加剂量至超过400mg/日的患者视为疗效不足病例时，全分析集（FAS）中发作消失的患者数（比例（%））为308^注5)/444例（69.4%），通过Kaplan-Meier法估算的发作消失率［95%置信区间］为84.1%［80.5, 87.6］。
   副作用发生频率在本药组为37.2%（165/444例）。主要副作用为头晕（非旋转性）7.9%（35/444例）、疲劳5.6%（25/444例）、嗜睡4.5%（20/444例）。

   注3) 本品获批的1日最高用量为400mg。
   注4) 卡马西平缓释片在日本尚未获批。
   注5) 以200～400mg/日给药后发作消失的患者人数。
2. 17.1.2 国内III期试验（单药治疗，成人）

   以正在服用1种既存抗癫痫药的16岁以上部分性发作癫痫患者为对象，将本品200～600mg/日^注6)转换为口服给药的单药治疗时，6个月无发作患者的比例为46.2%（6/13例）。此外，作为事后分析，将需要增加剂量至超过400mg/日的患者视为疗效不足病例时，6个月无发作患者的比例为30.8%（4/13例）。¹⁸⁾ 。
   副作用发生频率为84.2%（16/19例）。主要副作用为漂浮感眩晕42.1%（8/19例）、嗜睡31.6%（6/19例）、旋转性眩晕和恶心各10.5%（2/19例）。

   注6) 本品获批的1日最高用量为400mg。
3. 17.1.3 国际多中心III期临床试验（联合用药，成人）

   以547例（包括142例日本患者）对现有抗癫痫药未能获得充分发作抑制效果的16岁及以上日本和中国部分性发作癫痫患者为对象，口服给予本药200、400mg/日或安慰剂16周（与1～3种现有抗癫痫药联用）时，作为主要评价指标的维持期相对于观察期的每28天部分性发作次数变化量如下表所示，在安慰剂组与本药200mg/日及400mg/日组之间观察到统计学显著差异。此外，各组的50%应答率（每28天部分性发作次数较观察期改善50%以上的患者比例）分别为：安慰剂组19.7%（36/183例）、本药200mg/日组38.5%（70/182例）及本药400mg/日组49.2%（88/179例）。¹⁹⁾ 。

   	例数a）	每28天部分性发作次数变化量b）	p值c）	相对于安慰剂组的减少率d） [95%置信区间]
   安慰剂组	183	-1.22
   200mg/日组	182	-3.33	<0.001	29.4 ［18.7, 38.7］
   400mg/日组	179	-4.50	<0.001	39.6 ［30.5, 47.6］
   a）全分析集（Full Analysis Set） b）中位数 c）以对数转换的维持期每28天部分性发作次数为反应变量，给药组及国家为因子，对数转换的观察期每28天部分性发作次数为协变量的协方差分析 d）根据协方差分析估算的最小二乘均值计算的部分性发作次数减少率（%） 不良反应发生频率在本品组为47.7%（173/363例）。主要不良反应为头晕22.9%（83/363例）、嗜睡8.8%（32/363例）、复视4.4%（16/363例）。

   副作用发生频率在本药组为47.7%（173/363例）。主要副作用为头昏22.9%（83/363例）、嗜睡8.8%（32/363例）、复视4.4%（16/363例）。

4. 17.1.4 国际多中心长期持续给药试验（成人）

   以完成国际多中心III期试验（联合治疗）的473例日本及中国患者（含123例日本患者）为对象，将本品100～400mg/日分为每日2次口服给药时（中期报告，最长给药767日），相对于前期试验观察期的每28天部分性发作次数减少率的中位数为55.23%，50%应答率为56.3%（265/471例）²⁰⁾ 。
   副作用发生频率在本药组为42.9%（203/473例）。主要副作用为头昏17.8%（84/473例）、嗜睡5.7%（27/473例）、头痛3.8%（18/473例）。

5. 17.1.5 海外第III相试验（儿童）

   以患有部分性发作且现有抗癫痫药物无法获得充分发作抑制效果的4岁及以上且未满17岁小儿癫痫患者343例为对象，口服给予本药（体重不足30kg的患者为8～12mg/kg/日，体重30至不足50kg的患者为6～8mg/kg/日，体重50kg以上的患者为300～400mg/日）或安慰剂16周（与1～3种现有抗癫痫药物联用）时，作为主要评价项目的相对于观察期的维持期每28天部分性发作次数变化量如下表所示，在安慰剂组与本药组之间观察到统计学显著差异²¹⁾ 。

   	例数a）	每28天部分性发作次数的变化量b）	p值c）	相对于安慰剂组的减少率d） [95%置信区间]
   安慰剂组	170	-1.55
   本品组	170	-3.05	0.0003	31.72 ［16.342, 44.277］
   a）全分析集 安慰剂组中有2例因维持期发作次数数据缺失（发作日记项目超过10%）而未纳入分析 b）中位数 c）使用以1n（X+1）（X为部分性发作次数）进行对数转换后的部分性发作次数，以给药组、合并后的实施医疗机构为因子，以经对数转换的观察期每28天部分性发作次数为协变量的协方差分析 d）相对于安慰剂组的减少率(%)=100×｛1-exp(本品组与安慰剂组的最小二乘均值之差)｝ 不良反应发生频率在本品组为33.9%（58/171例）。主要不良反应为嗜睡14.0%（24/171例）、头昏8.8%（15/171例）。

   不良反应发生频率在本品组为33.9%（58/171例）。主要不良反应为嗜睡14.0%（24/171例）、头昏8.8%（15/171例）。

6. 17.1.6 国际多中心II期长期给药试验（儿童）

   以136例直接入组的4岁至17岁小儿癫痫患者（日本患者46例，外国患者90例）为对象，将本品12mg/kg/日（体重50kg以上的患者为600mg/日^注7)）为上限，分为每日2次口服给药时，相对于观察期的整个治疗期部分性发作次数变化率的中位数为-52.73%（日本患者为-27.63%，外国患者为-60.56%）²²⁾ 。
   副作用出现频率为56.2%（77/137例）。主要副作用为漂浮感眩晕20.4%（28/137例）、嗜睡19.7%（27/137例）、震颤8.0%（11/137例）。

   注7) 本品获批的1日最高用量为：成人及体重50kg及以上儿童400mg；体重30kg及以上且低于50kg儿童8mg/kg；体重低于30kg儿童12mg/kg。

1. 17.1.1 国際共同第III相試験（単剤療法、成人）

   新規に又は最近てんかんと診断された部分発作（二次性全般化発作を含む）又は未分類の全般性強直間代発作を有する 16 歳以上の患者を対象として、本剤200～600mg/日^注3) 又はカルバマゼピン徐放錠（CBZ-CR）400～1200mg/日^注4) を単剤にて経口投与したとき、主要評価項目であるKaplan-Meier法により推定した最終評価用量における6ヵ月間発作消失率は下表のとおりであり、群間差の95%信頼区間の下限値は予め設定された非劣性限界値（-12%）を上回ったこと、CBZ-CR群の6ヵ月間発作消失率に対する群間差の95%信頼区間の下限値の比（相対差）は、予め設定した非劣性限界値（-20%）を上回ったことから、CBZ-CRに対する本剤の非劣性が確認された¹⁷⁾ 。

   解析 対象 集団	投与群	例数	発作が消失 した患者数 （割合（%））	発作消失率（%） ［95%信頼区間］a）	群間差（%） ［95%信頼区間］a）b）	相対差 （%）c）
   FASd）	本剤群	444f）	327 （73.6）	89.8 ［86.8, 92.8］	-1.3 ［-5.5, 2.8］	-6.0
   	CBZ-CR群	442g）	308 （69.7）	91.1 ［88.2, 94.0］
   PPSe）	本剤群	408h）	307 （75.2）	91.5 ［88.6, 94.3］	-1.3 ［-5.3, 2.7］	-5.7
   	CBZ-CR群	397i）	285 （71.8）	92.8 ［90.0, 95.5］
   a）Kaplan-Meier法による推定値（過去3ヵ月間の発作回数（2回以下、3回以上）を層としてMantel-Haenszel法により調整） b）本剤群の消失率－CBZ-CR群の消失率 c）消失率の群間差の95%信頼区間の下限値/CBZ-CR群の消失率×100 d）Full Analysis Set e）Per Protocol Set f）日本人症例7例を含む g）日本人症例13例を含む h）日本人症例6例を含む i）日本人症例12例を含む

   なお、事後解析結果による本剤群で400mg/日超への増量が必要となった患者を効果不十分例として扱った場合のFASにおける発作が消失した患者数（割合（%））は308^注5) /444例（69.4%）であり、Kaplan-Meier法により推定した発作消失率［95%信頼区間］は84.1%［80.5, 87.6］であった。
   副作用発現頻度は、本剤群で37.2%（165/444例）であった。主な副作用は、浮動性めまい7.9%（35/444例）、疲労5.6%（25/444例）、傾眠4.5%（20/444例）であった。

   注3) 本剤の承認された1日最高用量は400mgである。
   注4) カルバマゼピン徐放錠は本邦では承認されていない。
   注5) 200～400mg/日投与で発作が消失した患者数。
2. 17.1.2 国内第III相試験（単剤療法、成人）

   1剤の既存の抗てんかん薬を投与している16歳以上の部分発作を有するてんかん患者を対象として、本剤200～600mg/日^注6) 経口投与による単剤療法へ切り替えたとき、6ヵ月間発作消失患者の割合は46.2%（6/13例）であった。なお、事後解析として400mg/日超への増量が必要となった患者を効果不十分例として扱った場合の、6ヵ月間発作消失患者の割合は30.8%（4/13例）であった¹⁸⁾ 。
   副作用発現頻度は、84.2%（16/19例）であった。主な副作用は、浮動性めまい42.1%（8/19例）、傾眠31.6%（6/19例）、回転性めまい、悪心が各10.5%（2/19例）であった。

   注6) 本剤の承認された1日最高用量は400mgである。
3. 17.1.3 国際共同第III相試験（併用療法、成人）

   既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する16歳以上の日本人及び中国人のてんかん患者547例（日本人患者142例を含む）を対象として、本剤200、400mg/日又はプラセボを16週間経口投与（既存の抗てんかん薬1～3剤との併用）したとき、主要評価項目である観察期間に対する維持期間の28日あたりの部分発作回数変化量は下表のとおりであり、プラセボ群と本剤200mg/日及び400mg/日群との間で統計学的に有意な差が認められた。なお、各群における50%レスポンダーレート（28日あたりの部分発作回数が観察期間と比べて50%以上改善した患者の割合）は、プラセボ群19.7%（36/183例）、本剤200mg/日群38.5%（70/182例）及び本剤400mg/日群49.2%（88/179例）であった¹⁹⁾ 。

   	例数a）	28日あたりの部分発作回数の変化量b）	p値c）	プラセボ群に対する減少率d） ［95%信頼区間］
   プラセボ群	183	-1.22
   200mg/日群	182	-3.33	<0.001	29.4 ［18.7, 38.7］
   400mg/日群	179	-4.50	<0.001	39.6 ［30.5, 47.6］
   a）Full Analysis Set b）中央値 c）対数変換した維持期間の28日あたりの部分発作回数を反応変数、投与群及び国を因子、対数変換した観察期間の28日あたりの部分発作回数を共変量とする共分散分析 d）共分散分析より推定された最小二乗平均値から計算した部分発作回数減少率（%） 副作用発現頻度は、本剤群で47.7%（173/363例）であった。主な副作用は、浮動性めまい22.9%（83/363例）、傾眠8.8%（32/363例）、複視4.4%（16/363例）であった。

   副作用発現頻度は、本剤群で47.7%（173/363例）であった。主な副作用は、浮動性めまい22.9%（83/363例）、傾眠8.8%（32/363例）、複視4.4%（16/363例）であった。

4. 17.1.4 国際共同長期継続投与試験（成人）

   国際共同第III相試験（併用療法）を完了した日本及び中国の患者473例（日本人患者123例を含む）を対象として、本剤100～400mg/日を1日2回に分けて経口投与したとき（中間報告、最長767日投与）、先行試験の観察期間からの28日あたりの部分発作回数減少率の中央値は55.23%、50%レスポンダーレートは56.3%（265/471例）であった²⁰⁾ 。
   副作用発現頻度は、本剤群で42.9%（203/473例）であった。主な副作用は、浮動性めまい17.8%（84/473例）、傾眠5.7%（27/473例）、頭痛3.8%（18/473例）であった。

5. 17.1.5 海外第III相試験（小児）

   既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する4歳以上17歳未満の小児てんかん患者343例を対象として、本剤（体重30kg未満の患者は8～12mg/kg/日、体重30～50kg未満の患者は6～8mg/kg/日、体重50kg以上の患者は300～400mg/日）又はプラセボを16週間経口投与（既存の抗てんかん薬1～3剤との併用）したとき、主要評価項目である観察期間に対する維持期間の28日あたりの部分発作回数変化量は下表のとおりであり、プラセボ群と本剤群との間で統計学的に有意な差が認められた²¹⁾ 。

   	例数a）	28日あたりの部分発作回数の変化量b）	p値c）	プラセボ群に対する減少率d） ［95%信頼区間］
   プラセボ群	170	-1.55
   本剤群	170	-3.05	0.0003	31.72 ［16.342, 44.277］
   a）Full Analysis Set プラセボ群の2例は、維持期間の発作回数データに欠測（発作日誌の項目の10%超）があったため、解析に含めなかった b）中央値 c）1n（X+1）（Xは部分発作回数）で対数変換した部分発作回数を用い、投与群、併合した実施医療機関を因子とし、対数変換した観察期間の28日あたりの部分発作回数を共変量とした共分散分析 d）プラセボ群に対する減少率（%）=100×｛1-exp（最小二乗平均の本剤群とプラセボ群の差）｝ 副作用発現頻度は、本剤群で33.9%（58/171例）であった。主な副作用は、傾眠14.0%（24/171例）、浮動性めまい8.8%（15/171）であった。

   副作用発現頻度は、本剤群で33.9%（58/171例）であった。主な副作用は、傾眠14.0%（24/171例）、浮動性めまい8.8%（15/171）であった。

6. 17.1.6 国際共同第II相長期継続投与試験（小児）

   4歳から17歳の直接登録された小児てんかん患者136例（日本人46例、外国人90例）を対象として、本剤12mg/kg/日（体重50kg以上の患者は600mg/日^注7) ）までを1日2回に分けて経口投与したとき、観察期間からの全治療期間における部分発作回数変化率の中央値は-52.73%（日本人で-27.63%、外国人で-60.56%）であった²²⁾ 。
   副作用発現頻度は、56.2%（77/137例）であった。主な副作用は、浮動性めまい20.4%（28/137例）、傾眠19.7%（27/137例）、振戦8.0%（11/137例）であった。

   注7) 本剤の承認された1日最高用量は、成人及び体重50kg以上の小児には400mg、体重30kg以上50kg未満の小児には8mg/kg、体重30kg未満の小児には12mg/kgである。

1. 17.1.7 国际多中心III期试验（成人及儿童）

   以242例患有使用现有抗癫痫药无法获得充分发作抑制效果的强直-阵挛发作的4岁以上癫痫患者（包括30例日本患者）为对象，口服给予本品（体重不足30kg的小儿患者为8～12mg/kg/日，体重30～不足50kg的小儿患者为6～8mg/kg/日，体重50kg以上的小儿及成人患者为300～400mg/日）或安慰剂最长24周（与1～3种现有抗癫痫药联用）时，作为主要评价项目的24周治疗期间至第2次强直-阵挛发作出现的时间如下表及下图所示，在安慰剂组与本品组之间观察到统计学显著差异²³⁾ 。

   给药组	例数a）	至事件出现的天数（天）b） [95%置信区间]	风险比c） [95%置信区间]	p值c）
   安慰剂组	121	77.0 ［49.0, 128.0］	0.540 ［0.377, 0.774］	<0.001
   本品组	118	－ ［144.0, －］
   a）全分析集 本品组中有1例在发生125次事件后才进行随机分组，另有2例未能获得24周治疗期间的发作信息，因此未纳入分析 b）采用Kaplan-Meier法估算的24周治疗期内至第2次强直-阵挛发作出现的时间（中位数） “－”：本品组24周治疗期内出现第2次强直-阵挛发作的病例未达50%，因此无法估算 c）基于Cox比例风险模型，按观察期内每28天强直-阵挛发作次数为2次及以下的儿童、2次及以下的成人、超过2次的儿童或成人进行分层。采用Wald法计算

   治疗期内至第2次强直-阵挛发作出现的时间的Kaplan-Meier曲线

   不良反应发生率为本品组46.3%（56/121例）。主要不良反应为头晕17.4%（21/121例）、嗜睡13.2%（16/121例）、恶心7.4%（9/121例）。

2. 17.1.8 国际多中心长期持续给药试验（成人及儿童）

   以完成国际多中心III期试验（成人及儿童）的患者及仅不符合该试验资格标准中强直-阵挛发作次数标准的患者共239例（包括日本患者37例）为对象，对本品（体重低于50kg的儿童患者为4～12mg/kg/日，体重50kg以上的儿童患者为200～600mg/日，成人患者为200～800mg/日^注8)）分为每日2次口服给药时（中期报告，最长给药1416日），相对于前期试验观察期的治疗期每28天强直-阵挛发作次数变化率的中位数为-88.52%²⁴⁾ 。
   不良反应发生率为34.7%（83/239例）。主要不良反应为头晕10.9%（26/239例）、嗜睡5.9%（14/239例）、眩晕及恶心3.8%（9/239例）。

   注8) 本品获批的1日最高用量为：成人及体重50kg及以上儿童400mg；体重30kg及以上且低于50kg儿童8mg/kg；体重低于30kg儿童12mg/kg。

1. 17.1.7 国際共同第III相試験（成人及び小児）

   既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない強直間代発作を有する4歳以上のてんかん患者242例（日本人患者30例を含む）を対象として、本剤（体重30kg未満の小児患者は8～12mg/kg/日、体重30～50kg未満の小児患者は6～8mg/kg/日、体重50kg以上の小児及び成人患者は300～400mg/日）又はプラセボを最長で24週間経口投与（既存の抗てんかん薬1～3剤との併用）したとき、主要評価項目である24週間の治療期間における2回目の強直間代発作が発現するまでの時間は下表及び下図のとおりであり、プラセボと本剤群との間で統計学的に有意な差が認められた²³⁾ 。

   投与群	例数a）	イベント発現までの日数（日）b） ［95%信頼区間］	ハザード比c） ［95%信頼区間］	p値c）
   プラセボ群	121	77.0 ［49.0, 128.0］	0.540 ［0.377, 0.774］	<0.001
   本剤群	118	－ ［144.0, －］
   a）Full Analysis Set 本剤群の1例は125件のイベントが発現した後に無作為化割付けされたため、2例は24週間の治療期間の発作情報が得られなかったため、解析に含めなかった b）Kaplan-Meier法による24週間の治療期間における2回目の強直間代発作の発現までの時間の推定値（中央値） 「－」：本剤群では24週間の治療期間に2回目の強直間代発作が50％以上の症例に認められなかったため推定不能 c）観察期間における28日あたりの強直間代発作の回数が2回以下の小児、2回以下の成人、2回超の小児又は成人を層としたCox比例ハザードモデルに基づく。Wald法により算出された

   治療期間における2回目の強直間代発作が発現するまでの時間のKaplan-Meier曲線

   副作用発現頻度は、本剤群で46.3%（56/121例）であった。主な副作用は、浮動性めまい17.4%（21/121例）、傾眠13.2%（16/121例）、悪心7.4%（9/121例）であった。

2. 17.1.8 国際共同長期継続投与試験（成人及び小児）

   国際共同第III相試験（成人及び小児）を完了した患者及び当該試験での適格性基準のうち強直間代発作回数の基準のみを満たさなかった患者239例（日本人患者37例を含む）を対象として、本剤（体重50kg未満の小児患者は4～12mg/kg/日、体重50kg以上の小児患者は200～600mg/日、成人患者は200～800mg/日^注8) ）を1日2回に分けて経口投与したとき（中間報告、最長1416日投与）、先行試験の観察期間からの治療期間における28日あたりの強直間代発作回数変化率の中央値は-88.52%であった²⁴⁾ 。
   副作用発現頻度は、34.7%（83/239例）であった。主な副作用は、浮動性めまい10.9%（26/239例）、傾眠5.9%（14/239例）、回転性めまい及び悪心3.8%（9/239例）であった。

   注8) 本剤の承認された1日最高用量は、成人及び体重50kg以上の小児には400mg、体重30kg以上50kg未満の小児には8mg/kg、体重30kg未満の小児には12mg/kgである。

对214例健康成人给予拉考沙胺400mg/日、800mg/日^注9)或安慰剂，分为每日2次重复口服给药6日，或以莫西沙星400mg/日每日1次重复口服给药3日时，拉考沙胺未延长QTc间期。拉考沙胺组PR间期的平均变化量在第6日给药后1小时达到最大，与安慰剂组之差在400mg/日时为7.3ms，在800mg/日时^注9)为11.9ms²⁵⁾（国外人群数据）。

健康成人214例にラコサミド400mg/日、800mg/日^注9) 又はプラセボを1日2回に分けて6日間反復経口投与、又はモキシフロキサシン400mg/日を1日1回3日間反復経口投与したとき、ラコサミドはQTc間隔を延長しなかった。ラコサミド群のPR間隔の平均変化量は第6日目の投与1時間後に最大となり、プラセボ群との差は、400mg/日で7.3ms、800mg/日^注9) で11.9msであった²⁵⁾ （外国人データ）。

PTP：100片（10片×10）、500片（10片×50）
塑料瓶：500片

PTP：100錠（10錠×10）、500錠（10錠×50）
プラスチックボトル：500錠

PTP：100片（10片×10）、500片（10片×50）
塑料瓶：500片

PTP：100錠（10錠×10）、500錠（10錠×50）
プラスチックボトル：500錠