トラマールOD錠

• 伴有疼痛的各种癌症
• 慢性疼痛

• 疼痛を伴う各種癌
• 慢性疼痛

1. 7.6.1 若不再需要给予本品，为防止戒断症状的出现，应逐渐减量。
2. 7.6.2 在癌痛患者中，当本剂每日（1日）定时给药量为300mg而镇痛效果不充分时，应停止给予本剂，并考虑更换为吗啡等强阿片类镇痛药。此时，建议将相当于定时给药量1/5剂量的口服吗啡作为首次给药量的参考。此外，当更换为口服吗啡以外的强阿片类镇痛药时，建议通过与口服吗啡的换算来确定给药量。

1. 7.6.1 本剤の投与を必要としなくなった場合は、退薬症候の発現を防ぐために徐々に減量すること。
2. 7.6.2 がん疼痛患者において、本剤の1日の定時投与量が300mgで鎮痛効果が不十分となった場合、本剤の投与を中止し、モルヒネ等の強オピオイド鎮痛剤への変更を考慮すること。その場合には、定時投与量の1/5の用量の経口モルヒネを初回投与量の目安とすることが望ましい。また、経口モルヒネ以外の強オピオイド鎮痛剤に変更する場合は、経口モルヒネとの換算で投与量を求めることが望ましい。

不得给药。可能会增加严重呼吸抑制的风险。

投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。

在本品给药期间应进行充分观察。可能会诱发痉挛发作。

本剤投与中は観察を十分に行うこと。痙攣発作を誘発することがある。

应在医生的严格管理下，仅限短期给药。易产生依赖性。

厳重な医師の管理下に、短期間に限って投与すること。依存性を生じやすい。

可能会增强呼吸抑制。

呼吸抑制を増強するおそれがある。

可能会导致呼吸抑制或颅内压升高。

呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を来すおそれがある。

可能会增强循环衰竭或呼吸抑制。

循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

不得给药。据海外报告，12岁以下儿童发生包括死亡在内的严重呼吸抑制的风险较高。

投与しないこと。海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。

尚未实施以12岁及以上儿童的有效性和安全性为指标的临床试验。

12歳以上の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

不得给药。严重呼吸抑制的风险可能增加。

投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。

可能出现呼吸困难、支气管痉挛、喘鸣、血管神经性水肿等。

呼吸困難、気管支痙攣、喘鳴、血管神経性浮腫等があらわれることがある。

长期使用时，可能出现耐受性、精神依赖及身体依赖。在停用或减量本品时，可能出现激越、焦虑、神经过敏、失眠症、运动过多、震颤、胃肠道症状、惊恐发作、幻觉、错感觉、耳鸣等戒断综合征。

長期使用時に、耐性、精神的依存及び身体的依存が生じることがある。本剤の中止又は減量時において、激越、不安、神経過敏、不眠症、運動過多、振戦、胃腸症状、パニック発作、幻覚、錯感覚、耳鳴等の退薬症候が生じることがある。

据报道，中毒的典型症状包括瞳孔缩小、呕吐、心血管衰竭、直至昏迷的意识障碍、痉挛、直至呼吸停止的呼吸抑制等。

中毒による典型的な症状として、縮瞳、嘔吐、心血管虚脱、昏睡に至る意識障害、痙攣、呼吸停止に至る呼吸抑制等が報告されている。

作为紧急处置，应确保气道通畅，并根据症状进行呼吸管理和循环管理。在服用本药后2小时以内，吸引胃内容物、洗胃或给予活性炭等处置是有效的。此外，对于呼吸抑制应给予纳洛酮，对于痉挛应静脉注射地西泮（有报告称纳洛酮在动物实验中会加重痉挛）。本药几乎不能通过透析清除，对于急性中毒，仅依靠血液透析或血液滤过进行解毒治疗是不合适的。

緊急処置として、気道を確保し、症状に応じた呼吸管理と循環の管理を行うこと。本剤摂取後2時間以内の場合、胃内容物の吸引、胃洗浄あるいは活性炭投与等の処置が有効である。また、呼吸抑制に対してはナロキソンの投与、痙攣に対してはジアゼパムの静脈内投与を行うこと（ナロキソンは動物実験で痙攣を増悪させるとの報告がある）。本剤は透析によってはほとんど除去されず、急性中毒に対して、解毒のための血液透析、あるいは血液濾過のみの治療は不適切である。

对24例健康成年男性在空腹状态下单次口服给予盐酸曲马多OD片50mg（无水送服或用水送服）或盐酸曲马多胶囊50mg（用水送服）时，曲马多及活性代谢物单-O-O-去甲基体（M1）的血浆浓度如下图所示。确认OD片无论无水送服还是用水送服，均与胶囊（用水送服）具有生物等效性¹⁾。

健康成人男性24例にトラマドール塩酸塩OD錠50mg（水なしで服用又は水で服用）又はトラマドール塩酸塩カプセル50mg（水で服用）を空腹時に単回経口投与した場合、トラマドール及び活性代謝物モノ-O-脱メチル体（M1）の血漿中濃度は以下の図のとおりであった。OD錠は水なしで服用又は水で服用した場合のいずれにおいても、カプセル（水で服用）と生物学的に同等であることが確認された¹⁾。

空腹时单次口服给予6例健康成年男性盐酸曲马多胶囊后，曲马多及活性代谢物M1的血浆浓度在给药后2小时内达到C_maxmax后，分别以5～6小时及6～7小时的t_1/2,β下降。血浆中曲马多及M1的C_max及AUC_0-∞均随剂量成比例增加²⁾。

健康成人男性6例にトラマドール塩酸塩カプセルを空腹時に単回経口投与したとき、トラマドール及び活性代謝物M1の血漿中濃度は投与後2時間までにC_maxに達した後、それぞれ5～6時間及び6～7時間のt_1/2,βで低下した。血漿中トラマドール及びM1のC_max及びAUC_0-∞はいずれも用量に比例して増加した²⁾。

¹⁴C-盐酸曲马多以30mg/kg经口给予雄性大鼠后，放射性浓度在大多数组织中于给药后1～2小时达到峰值。给药后1小时的组织浓度在肝脏、肾脏及肺中较高，分别约为血浆浓度的15、13及11倍。脑内放射性浓度约为血浆的2倍。各组织中放射性的消除与血浆同样迅速，给药后24小时放射性浓度降至峰值的10%以下³⁾。

¹⁴C-トラマドール塩酸塩を雄性ラットに30mg/kg経口投与した後、放射能濃度はほとんどの組織で投与後1～2時間で最高値に達した。投与後1時間の組織中濃度は肝臓、腎臓及び肺で高く、それぞれ血漿中濃度の約15、13及び11倍であった。脳内の放射能濃度は血漿の約2倍高かった。各組織からの放射能の消失は血漿と同様に速やかであり、放射能濃度は投与後24時間で最高値の10%以下に低下した³⁾。

¹⁴C-盐酸曲马多的血浆蛋白结合率在0.2～10μg/mL范围内为19.5～21.5%，未观察到结合率的浓度依赖性⁴⁾（<em>体外</em>）。

¹⁴C-トラマドール塩酸塩の血漿タンパク結合率は、0.2～10μg/mLの範囲で19.5～21.5%であり、結合率に濃度依存性は認められなかった⁴⁾（in vitro）。

对21例肾功能损害患者（肌酐清除率：80mL/min以下）静脉内给予100mg盐酸曲马多时，血清中曲马多的t_1/2,β及AUC_0-∞分别为健康成年人的最大1.5倍及2倍（外国人的数据）。

腎機能障害患者21例（クレアチニンクリアランス：80mL/min以下）にトラマドール塩酸塩100mgを静脈内投与したとき、血清中トラマドールのt_1/2,β及びAUC_0-∞は健康成人のそれぞれ最大で1.5倍及び2倍であった（外国人によるデータ）。

对12例肝硬化患者口服给予50mg盐酸曲马多胶囊时，与健康成年人相比，血清中曲马多的C_max及AUC_0-∞显著增加，t_1/2,β延长至约2.6倍（国外数据）。

肝硬変患者12例にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血清中トラマドールのC_max及びAUC_0-∞は顕著に増加し、t_1/2,βは約2.6倍に延長した（外国人によるデータ）。

对20例健康老年人（66～82岁）口服给予盐酸曲马多胶囊50mg时的血清曲马多浓度，显示出与8例健康非老年人（22～47岁）的结果相似的变动。另一方面，在后期老年人（75岁以上，8例）中，与前期老年人（65岁以上75岁以下，12例）相比，血清曲马多的C_max、AUC_0-∞及尿中排泄量增加30～50%，t_1/2,β及MRT延长约1小时（国外数据）。

健康高齢者20例（66～82歳）にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したときの血清中トラマドール濃度は、健康非高齢者8例（22～47歳）の結果と同様の推移を示した。一方、後期高齢者（75歳以上、8例）では、前期高齢者（65歳以上75歳未満、12例）に比べ、血清中トラマドールのC_max、AUC_0-∞及び尿中排泄量が30～50%増加し、t_1/2,β及びMRTが約1時間延長した（外国人によるデータ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相试验

   以正在接受非阿片类镇痛药（非甾体类镇痛药或对乙酰氨基酚）给药且静息时疼痛程度（VAS值）为25mm以上的95例日本癌痛患者为对象，给予本药每日（1日）4次或对照药（硫酸吗啡缓释制剂）每日（1日）1次（早晨），连续给药2周的Ⅲ期双盲比较试验的结果如下。
   作为主要评价项目设定的便秘评分在本品组与对照药组之间观察到显著差异（P=0.0073），提示本品与对照药相比便秘程度较低。

   第Ⅲ相双盲比较试验中的便秘评分
   （便秘评分分析对象90例）

   	评价 例数	便秘评分a）							检验
   		0	1	2	3	4	5	6
   本品组	46	18 （39.1）	2 （43.5）	8 （60.9）	15 （93.5）	1 （95.7）	1 （97.8）	1 （100.0）	P=0.0073 （Wilcoxon秩和检验）
   对照药组	44	8 （18.2）	4 （27.3）	7 （43.2）	10 （65.9）	7 （81.8）	4 （90.9）	4 （100.0）
   （累积%） a）便秘评分0：无便秘 便秘评分1：有便秘，未处理 便秘评分2：有便秘，服用氧化镁990mg/日（330mg/次）及以下 便秘评分3：有便秘，服用超过氧化镁990mg/日（330mg/次） 便秘评分4：有便秘，服用刺激性泻药 便秘评分5：有便秘，实施栓剂或灌肠 便秘评分6：有便秘，实施手动摘便

   根据最终评价时静息疼痛程度（VAS值）及其变化量判定的改善程度，判定为“有效”的病例比例在本品组为89.6%（43/48例），对照药组为87.2%（41/47例）。此外，最终评价时静息疼痛程度（VAS值）及其变化量及救援剂量给药情况如下所示，本品组与对照药组大致相同⁷⁾。

   III期双盲比较试验中最终评价时（2周后或中止时）的静息疼痛程度（VAS值）及其变化量及救援剂量给药情况

   		本品组	对照药组
   评价例数		48	47
   开始给予试验药前的VAS值（mm）a）		45.3±15.9	44.5±16.8
   最终评价时的VAS值（mm）a）		16.5±14.4	14.1±21.3
   最终评价时的VAS值变化量（mm）a）		－28.9±17.0	－30.5±27.0
   最终评价时的 救援剂量	给药病例的比例（%）b）	29.2（14）	27.7（13）
   	给药次数（次/日）c）	2.1±1.0	2.1±1.0
   a）平均值±标准差 b）救援剂量（本品组：本品，对照药组：盐酸吗啡制剂） 给药病例的比例（救援剂量给药例数） c）救援剂量给药病例中的平均给药次数、平均值±标准差

   副作用发生频率在本品组为70.8%（34/48例）。主要副作用为便秘58.3%（28/48例）、恶心和嗜睡各25.0%（12/48例）、呕吐18.8%（9/48例）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   非オピオイド鎮痛剤（非ステロイド性鎮痛剤又はアセトアミノフェン）投与中で安静時の痛みの程度（VAS値）が25mm以上の日本人がん疼痛患者95例を対象とし、本剤1日4回又は対照薬（モルヒネ硫酸塩徐放性製剤）を1日1回（朝）2週間投与した第Ⅲ相二重盲検比較試験の成績は以下のとおりであった。
   主要評価項目として設定した便秘スコアは、本剤群と対照薬群との間に有意な差が認められ（P=0.0073）、本剤は対照薬に比べて便秘の程度が低いことが示唆された。

   第Ⅲ相二重盲検比較試験における便秘スコア
   （便秘スコア解析対象90例）

   	評価 例数	便秘スコアa）							検定
   		0	1	2	3	4	5	6
   本剤群	46	18 （39.1）	2 （43.5）	8 （60.9）	15 （93.5）	1 （95.7）	1 （97.8）	1 （100.0）	P=0.0073 （Wilcoxon順位和検定）
   対照薬群	44	8 （18.2）	4 （27.3）	7 （43.2）	10 （65.9）	7 （81.8）	4 （90.9）	4 （100.0）
   （累積%） a）便秘スコア0：便秘なし 便秘スコア1：便秘あり、無処置 便秘スコア2：便秘あり、酸化マグネシウム990mg/日（330mg/回）以下を服用 便秘スコア3：便秘あり、酸化マグネシウム990mg/日（330mg/回）を超えて服用 便秘スコア4：便秘あり、刺激性下剤を服用 便秘スコア5：便秘あり、坐剤又は浣腸を実施 便秘スコア6：便秘あり、摘便を実施

   最終評価時の安静時の痛みの程度（VAS値）とその変化量に基づく改善度判定により「有効」と判定された症例の割合は、本剤群89.6%（43/48例）、対照薬群87.2%（41/47例）であった。また、最終評価時の安静時の痛みの程度（VAS値）とその変化量及びレスキュー・ドーズの投与状況は以下のとおりであり、本剤群と対照薬群でほぼ同様であった⁷⁾。

   第Ⅲ相二重盲検比較試験における最終評価時（2週後又は中止時）の安静時の痛みの程度（VAS値）とその変化量及びレスキュー・ドーズ投与状況

   		本剤群	対照薬群
   評価例数		48	47
   治験薬投与開始前のVAS値（mm）a）		45.3±15.9	44.5±16.8
   最終評価時のVAS値（mm）a）		16.5±14.4	14.1±21.3
   最終評価時のVAS値変化量（mm）a）		－28.9±17.0	－30.5±27.0
   最終評価時の レスキュー・ドーズ	投与症例の割合（%）b）	29.2（14）	27.7（13）
   	投与回数（回/日）c）	2.1±1.0	2.1±1.0
   a）平均値±標準偏差 b）レスキュー・ドーズ（本剤群：本剤、対照薬群：モルヒネ塩酸塩製剤） 投与症例の割合（レスキュー・ドーズ投与例数） c）レスキュー・ドーズ投与症例における平均投与回数、平均値±標準偏差

   副作用発現頻度は、本剤群で70.8%（34/48例）であった。主な副作用は、便秘 58.3%（28/48例）、悪心、傾眠 各 25.0%（12/48例）、嘔吐 18.8%（9/48例）であった。

1. 17.1.2 国内第Ⅲ相试验
   1. (1) 以诊断为骨关节炎、经口服非甾体抗炎镇痛药未能获得充分镇痛效果的慢性疼痛患者为对象，在非盲视下用1～5周时间在100～400mg范围内酌情增减后，对符合进入双盲期标准的160例患者随机分配给予本品或安慰剂并给药4周时（本品组79例、安慰剂组81例），以双盲下镇痛效果不足为事件的事件发生时间，与安慰剂组相比，本品组显著更长⁸⁾（Log-rank检验：P=0.0002）。Kaplan-Meier法计算的镇痛效果持续率

      副作用发生频率在本品组为85.9%（183/213例）。主要副作用为便秘51.2%（109/213例）、恶心48.8%（104/213例）、嗜睡23.9%（51/213例）、呕吐19.7%（42/213例）、浮动性眩晕12.7%（27/213例）、口干7.0%（15/213例）、食欲减退6.1%（13/213例）、瘙痒症5.6%（12/213例）。

   2. (2) 以经诊断为带状疱疹后神经痛、且通过口服非阿片类镇痛药（NSAIDs、普瑞巴林等）未能获得充分镇痛效果的慢性疼痛患者为对象，在非盲态下用1～5周时间在100～400mg范围内酌情增减剂量后，对符合进入双盲期标准的166例患者随机分配本品或安慰剂并给药4周时（本品组81例，安慰剂组85例），以双盲下镇痛效果不足为事件的事件发生至时间，与安慰剂组相比，本品组显著更长⁹⁾（对数秩检验：P<0.0001）。Kaplan-Meier法计算的镇痛效果持续率

      不良反应出现频率在本品组为81.3%（208/256例）。主要不良反应为便秘50.8%（130/256例）、恶心43.4%（111/256例）、嗜睡28.5%（73/256例）、浮动性眩晕19.5%（50/256例）、呕吐14.1%（36/256例）、口干7.0%（18/256例）、头痛6.6%（17/256例）。

2. 17.1.3 国内第Ⅲ相试验（长期给药）

   针对患有伴随各种疾病（骨关节炎、腰痛症、类风湿性关节炎、椎管狭窄症、带状疱疹后神经痛、痛性糖尿病性神经病变、复杂性局部疼痛综合征、纤维肌痛）的慢性疼痛，且通过口服非阿片类镇痛药（NSAIDs、普瑞巴林等）无法获得充分镇痛效果的173例患者，在开放标签下每日（1日）4次给药，在100～400mg范围内酌情增减，最长给药52周时，VAS评分的平均值从前观察期的64.6mm降低至28周后的34.9mm，此后直至52周基本保持恒定。¹⁰⁾。
   不良反应出现频率在本品组为90.8%（157/173例）。主要不良反应为恶心55.5%（96/173例）、便秘52.6%（91/173例）、嗜睡46.8%（81/173例）、浮动性眩晕26.6%（46/173例）、呕吐23.7%（41/173例）、口干16.8%（29/173例）、倦怠感12.1%（21/173例）、腹泻5.8%（10/173例）、失眠症、腹部不适感、瘙痒症及排尿困难各5.2%（9/173例）。

1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験
   1. (1) 変形性関節症と診断され、非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者を対象に、非盲検下で1～5週間かけて100～400mgの範囲で適宜増減した後、二重盲検期への移行基準を満たした患者160例に、本剤又はプラセボをランダムに割り付けて4週間投与したとき（本剤群79例、プラセボ群81例）、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベント発生までの期間は、プラセボ群と比較し本剤群で有意に長かった⁸⁾（ログランク検定：P=0.0002）。Kaplan-Meier法による鎮痛効果持続率

      副作用発現頻度は、本剤群で85.9%（183/213例）であった。主な副作用は、便秘 51.2%（109/213例）、悪心 48.8%（104/213例）、傾眠 23.9%（51/213例）、嘔吐 19.7%（42/213例）、浮動性めまい 12.7%（27/213例）、口渇 7.0%（15/213例）、食欲減退 6.1%（13/213例）、そう痒症 5.6%（12/213例）であった。

   2. (2) 帯状疱疹後神経痛と診断され、非オピオイド鎮痛剤（NSAIDs、プレガバリン他）の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者を対象に、非盲検下で1～5週間かけて100～400mgの範囲で適宜増減した後、二重盲検期への移行基準を満たした患者166例に、本剤又はプラセボをランダムに割り付けて4週間投与したとき（本剤群81例、プラセボ群85例）、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベント発生までの期間は、プラセボ群と比較し本剤群で有意に長かった⁹⁾（ログランク検定：P<0.0001）。Kaplan-Meier法による鎮痛効果持続率

      副作用発現頻度は、本剤群で81.3%（208/256例）であった。主な副作用は、便秘 50.8%（130/256例）、悪心 43.4%（111/256例）、傾眠 28.5%（73/256例）、浮動性めまい 19.5%（50/256例）、嘔吐 14.1%（36/256例）、口渇 7.0%（18/256例）、頭痛 6.6%（17/256例）であった。

2. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（長期投与）

   各種疾患（変形性関節症、腰痛症、関節リウマチ、脊柱管狭窄症、帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛症）に伴う慢性疼痛を有し、非オピオイド鎮痛剤（NSAIDs、プレガバリン他）の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない患者173例を対象に、本剤を1日4回、100～400mgの範囲で適宜増減して非盲検下で最長52週間投与したときのVAS値の平均値は、前観察期の64.6mmに対して、28週後には34.9mmに低下し、その後52週までほぼ一定の値で推移した¹⁰⁾。
   副作用発現頻度は、本剤群で90.8%（157/173例）であった 。主な副作用は、悪心 55.5%（96/173例）、便秘 52.6%（91/173例）、傾眠 46.8%（81/173例）、浮動性めまい 26.6%（46/173例）、嘔吐 23.7%（41/173例）、口渇 16.8%（29/173例）、倦怠感 12.1%（21/173例）、下痢 5.8%（10/173例）、不眠症、腹部不快感、そう痒症及び排尿困難 各 5.2%（9/173例）であった。

100片［10片（PTP）×10］、500片［10片（PTP）×50］

100錠［10錠（PTP）×10］、500錠［10錠（PTP）×50］

100片［10片（PTP）×10］、500片［10片（PTP）×50］

100錠［10錠（PTP）×10］、500錠［10錠（PTP）×50］