トアラセット配合錠「トーワ」

中文名称：TOARASET复方片「东和」

英文名称：TOARASET® COMBINATION TABLETS “TOWA”

用于非阿片类镇痛药难以治疗的下列疾病的镇痛非癌性慢性疼痛拔牙后疼痛

一句话认识

用于非阿片类镇痛药难以治疗的下列疾病的镇痛；非癌性慢性疼痛；拔牙后疼痛。

药品说明书

1. 警告

1.1 应注意本品可能引起严重肝损伤。长期给予对乙酰氨基酚每日总量超过1500mg（本品4片）的高剂量时，应定期检查肝功能等，谨慎用药。［8.6］

1.1 本剤により重篤な肝障害が発現するおそれがあることに注意し、アセトアミノフェンの1日総量が1500mg（本剤4錠）を超す高用量で長期投与する場合には、定期的に肝機能等を確認するなど、慎重に投与すること。［8.6］

1.2 由于与本品及含有曲马多或对乙酰氨基酚的其他药物（包括非处方药）合用可能导致过量给药，应避免与这些药物合用。［13.1］［13.2］

1.2 本剤とトラマドール又はアセトアミノフェンを含む他の薬剤（一般用医薬品を含む）との併用により、過量投与に至るおそれがあることから、これらの薬剤との併用を避けること。［13.1］［13.2］

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

〈适应症通用〉

2.1 未满12岁儿童［9.7.1］

2.2 因酒精、催眠药、镇痛药、阿片类镇痛药或精神药物导致急性中毒的患者［可能加重中枢神经系统抑制及呼吸抑制。］

2.3 正在给予单胺氧化酶（MAO）抑制剂（盐酸司来吉兰、甲磺酸雷沙吉兰、甲磺酸沙芬酰胺）的患者，或停药后14天以内的患者［10.1］

2.4 正在给予盐酸纳美芬的患者或停药后1周以内的患者［10.1］

2.5 未通过治疗得到充分控制的癫痫患者［症状可能恶化。］［9.1.1］

2.6 患有严重肝功能障碍的患者［可能导致严重后果。］［9.3.1］

2.7 对本品成分有过敏史的患者［9.1.5］

〈効能共通〉

2.1 12歳未満の小児［9.7.1］

2.2 アルコール、睡眠剤、鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤又は向精神薬による急性中毒患者［中枢神経抑制及び呼吸抑制を悪化させるおそれがある。］

2.3 モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）を投与中の患者、又は投与中止後14日以内の患者［10.1］

2.4 ナルメフェン塩酸塩を投与中の患者又は投与中止後1週間以内の患者［10.1］

2.5 治療により十分な管理がされていないてんかん患者［症状が悪化するおそれがある。］［9.1.1］

2.6 重篤な肝障害のある患者［重篤な転帰をとるおそれがある。］［9.3.1］

2.7 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者［9.1.5］

〈拔牙后的疼痛〉

2.8 阿司匹林哮喘（由非甾体抗炎药诱发的哮喘发作）或有其既往史的患者［认为前列腺素合成抑制作用参与了阿司匹林哮喘的发病。］［9.1.11］

〈抜歯後の疼痛〉

2.8 アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者［アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられる。］［9.1.11］

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

托拉塞特复方片“东和”

トアラセット配合錠「トーワ」

有效成分	每1片中
	日局盐酸曲马多… 37.5mg
	日局对乙酰氨基酚… 325mg
添加剂	结晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、滑石粉、二氧化钛、黄色三氧化二铁

有効成分	1錠中
	日局トラマドール塩酸塩… 37.5mg
	日局アセトアミノフェン… 325mg
添加剤	結晶セルロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

托拉塞特复方片“东和”

トアラセット配合錠「トーワ」

剂型		椭圆形薄膜包衣片
色调		淡黄色
外形	表面
	背面
	侧面
大小	直径	15.6 mm／6.9 mm（长径／短径）
大小	厚度	5.3mm
质量		475mg
本体标识	正面	トアラセット配合トーワ
本体标识	背面	曲马多 37.5 对乙酰氨基酚 325

剤形		楕円形のフィルムコーティング錠
色調		淡黄色
外形	表面
	裏面
	側面
大きさ	直径	15.6 mm／6.9 mm（長径／短径）
大きさ	厚さ	5.3mm
質量		475mg
本体表示	表	トアラセット配合トーワ
本体表示	裏	トラマドール 37.5　アセトアミノフェン 325

4. 适应症

4. 効能又は効果

用于非阿片类镇痛药难以治疗的下列疾病的镇痛

非オピオイド鎮痛剤で治療困難な下記疾患における鎮痛

非癌性慢性疼痛

非がん性慢性疼痛

拔牙后疼痛

抜歯後の疼痛

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

〈非癌性慢性疼痛〉

应进行包括致病器质性病变、心理及社会因素、依赖风险在内的全面诊断，并慎重判断本药给药的适宜性。

〈非がん性慢性疼痛〉

原因となる器質的病変、心理的・社会的要因、依存リスクを含めた包括的な診断を行い、本剤の投与の適否を慎重に判断すること。

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

〈非癌性慢性疼痛〉

成人通常每1次口服1片，每1日4次。给药间隔应至少为4小时。
此外，可根据症状适当增减剂量，但每1次不得超过2片，每1日不得超过8片。另外，宜避免空腹给药。

〈非がん性慢性疼痛〉

通常、成人には、1回1錠、1日4回経口投与する。投与間隔は4時間以上空けること。
なお、症状に応じて適宜増減するが、1回2錠、1日8錠を超えて投与しないこと。また、空腹時の投与は避けることが望ましい。

〈拔牙后疼痛〉

成人通常每1次口服2片。
此外，若需追加给药，给药间隔应至少为4小时，每1次不得超过2片，每1日不得超过8片。另外，宜避免空腹给药。

〈抜歯後の疼痛〉

通常、成人には、1回2錠を経口投与する。
なお、追加投与する場合には、投与間隔を4時間以上空け、1回2錠、1日8錠を超えて投与しないこと。また、空腹時の投与は避けることが望ましい。

7. 与用法用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

〈非癌性慢性疼痛〉

7.1 给药的持续
开始给予本品后经过4周仍未获得预期效果时，应考虑改为其他适当的治疗。此外，应定期确认症状及疗效，探讨继续给药的必要性。

7.2 给药的停止
当不再需要给予本品时，为防止戒断综合征的出现，应逐渐减量。

7.3 对患有阿司匹林哮喘或有其既往史的患者给予本品时，每1次应为1片。［9.1.16］

〈非がん性慢性疼痛〉

7.1 投与の継続
本剤投与開始後4週間を経過してもなお期待する効果が得られない場合は、他の適切な治療への変更を検討すること。また、定期的に症状及び効果を確認し、投与の継続の必要性について検討すること。

7.2 投与の中止
本剤の投与を必要としなくなった場合は、退薬症候の発現を防ぐために徐々に減量すること。

7.3 アスピリン喘息又はその既往歴のある患者に対して本剤を投与する場合は、1回1錠とすること。［9.1.16］

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 本品为复方制剂，每1片含盐酸曲马多（37.5mg）及对乙酰氨基酚（325mg），可能出现曲马多和对乙酰氨基酚各自的副作用，因此应合理评估本品的使用。

8.1 本剤は、1錠中にトラマドール塩酸塩（37.5mg）及びアセトアミノフェン（325mg）を含む配合剤であり、トラマドールとアセトアミノフェン双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。

8.2 连续用药可能导致药物依赖，因此应充分观察，谨慎给药。［11.1.4］

8.2 連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。［11.1.4］

8.3 可能出现恶心、呕吐、便秘等症状，因此应充分观察，并采取适当措施，如考虑联用止吐剂以应对恶心和呕吐，联用缓泻剂以应对便秘等。

8.3 悪心、嘔吐、便秘等の症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、悪心・嘔吐に対する対策として制吐剤の併用を、便秘に対する対策として緩下剤の併用を考慮するなど、適切な処置を行うこと。

8.4 可能出现嗜睡、头晕、意识丧失，因此应注意勿让服用本品的患者从事驾驶汽车等伴有危险的机械操作。此外，也有因意识丧失导致交通事故的报告。

8.4 眠気、めまい、意識消失が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。なお、意識消失により自動車事故に至った例も報告されている。

8.5 可能使感染隐匿化，因此应充分观察。

8.5 感染症を不顕性化するおそれがあるので、観察を十分に行うこと。

8.6 应注意可能引起严重肝损伤。长期给予对乙酰氨基酚每日总量超过1500mg（本品4片）的高剂量时，应定期进行肝功能检查，并充分观察患者状况。即使并非高剂量，长期用药时也宜定期进行肝功能检查。此外，高剂量用药等情况下，尤其应充分观察患者状况。［1.1］［11.1.9］

8.6 重篤な肝障害が発現するおそれがあるので注意すること。アセトアミノフェンの1日総量が1500mg（本剤4錠）を超す高用量で長期投与する場合には定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。高用量でなくとも長期投与する場合にあっては定期的に肝機能検査を行うことが望ましい。また、高用量で投与する場合などは特に患者の状態を十分に観察すること。［1.1］［11.1.9］

8.7 应注意镇痛药治疗并非病因疗法，而是对症疗法。

8.7 鎮痛剤による治療は原因療法ではなく、対症療法であることに留意すること。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

〈适应症共通〉

9.1.1 患有癫痫等痉挛性疾病或有此类既往史的患者，或具有痉挛发作危险因素（头部外伤、代谢异常、酒精或药物戒断症状、中枢性感染等）的患者（不包括通过治疗未得到充分控制的癫痫患者）
在本药给药期间应进行充分观察。可能诱发痉挛发作。［2.5］

9.1.2 处于呼吸抑制状态的患者
可能增强呼吸抑制。

9.1.3 脑部有器质性病变的患者
可能导致呼吸抑制或颅内压升高。

9.1.4 有药物滥用或药物依赖倾向的患者
应在医生严格管理下，仅限短期给药。易产生依赖性。

9.1.5 对阿片类镇痛剂有过敏既往史的患者（不包括对本药成分有过敏既往史的患者）
［2.7］

9.1.6 处于休克状态的患者
可能增强循环衰竭或呼吸抑制。

9.1.7 患有消化性溃疡或有其既往史的患者
可能促使症状恶化或复发。

9.1.8 患有血液异常或有其既往史的患者
可能导致症状恶化或复发。

9.1.9 有出血倾向的患者
可能出现血小板功能异常。

9.1.10 有心功能异常的患者
可能导致症状恶化或心力衰竭加重。

9.1.11 患有支气管哮喘的患者
可能导致症状恶化。［2.8］

9.1.12 长期大量饮酒者
容易出现肝损害。［10.2］

9.1.13 因禁食、低营养状态、进食障碍等导致谷胱甘肽缺乏、或有脱水症状的患者
容易出现肝损害。

9.1.14 **有因严重肾损害、肝损害（不包括严重肝损害）、败血症、营养不良等导致焦谷氨酸蓄积倾向的患者
**由于存在焦谷氨酸排泄抑制或谷胱甘肽缺乏，给予本药可能促进焦谷氨酸蓄积，从而可能导致阴离子间隙增高性代谢性酸中毒。

9.1.15 未满18岁患有肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺疾病的患者
不得给药。可能增加严重呼吸抑制的风险。

〈効能共通〉

9.1.1 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者、あるいは痙攣発作の危険因子（頭部外傷、代謝異常、アルコール又は薬物の離脱症状、中枢性感染症等）を有する患者（治療により十分な管理がされていないてんかん患者を除く）
本剤投与中は観察を十分に行うこと。痙攣発作を誘発することがある。［2.5］

9.1.2 呼吸抑制状態にある患者
呼吸抑制を増強するおそれがある。

9.1.3 脳に器質的障害のある患者
呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を来すおそれがある。

9.1.4 薬物の乱用又は薬物依存傾向のある患者
厳重な医師の管理下に、短期間に限って投与すること。依存性を生じやすい。

9.1.5 オピオイド鎮痛剤に対し過敏症の既往歴のある患者（本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者を除く）
［2.7］

9.1.6 ショック状態にある患者
循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

9.1.7 消化性潰瘍又はその既往歴のある患者
症状が悪化又は再発を促すおそれがある。

9.1.8 血液の異常又はその既往歴のある患者
症状が悪化又は再発を促すおそれがある。

9.1.9 出血傾向のある患者
血小板機能異常が起こることがある。

9.1.10 心機能異常のある患者
症状が悪化又は心不全が増悪するおそれがある。

9.1.11 気管支喘息のある患者
症状が悪化するおそれがある。［2.8］

9.1.12 アルコール多量常飲者
肝障害があらわれやすくなる。［10.2］

9.1.13 絶食・低栄養状態・摂食障害等によるグルタチオン欠乏、脱水症状のある患者
肝障害があらわれやすくなる。

9.1.14 **重篤な腎障害・肝障害（重篤な肝障害を除く）・敗血症・栄養障害等によるピログルタミン酸蓄積の素因のある患者
**ピログルタミン酸の排泄阻害又はグルタチオン欠乏が生じているため、本剤投与によりピログルタミン酸の蓄積が促進された結果、アニオンギャップ開大性代謝性アシドーシスが発現するおそれがある。

9.1.15 18歳未満の肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する患者
投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。

〈非癌性慢性疼痛〉

9.1.16 阿司匹林哮喘（由非甾体抗炎药诱发的哮喘发作）或有此既往史的患者
应考虑不使用本品，改用单方对乙酰氨基酚制剂调整剂量。对阿司匹林哮喘或有其既往史的患者，对乙酰氨基酚每次最大剂量规定为不超过300mg，但本品每片含325mg。认为前列腺素合成抑制作用参与阿司匹林哮喘的发生，可能使症状恶化或促使复发。［7.3］

〈非がん性慢性疼痛〉

9.1.16 アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者
本剤を用いず、個別のアセトアミノフェン製剤を用いた用量調節を考慮すること。アスピリン喘息又はその既往歴のある患者では、アセトアミノフェンの1回あたりの最大用量は300mg以下とすることとされているが、本剤は1錠中にアセトアミノフェンを325mg含有している。アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられ、症状が悪化又は再発を促すおそれがある。［7.3］

9.2 肾功能障碍患者

9.2 腎機能障害患者

9.2.1 肾功能损害患者或有此既往史的患者

考虑减少给药量、延长给药间隔。可能导致症状恶化或复发。此外，血药浓度持续处于较高水平，可能导致药效及副作用增强。［16.6.2］

9.2.1 腎障害のある患者あるいはその既往歴のある患者

投与量の減量、投与間隔の延長を考慮すること。症状が悪化又は再発を促すおそれがある。また、高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。［16.6.2］

9.3 肝功能障碍患者

9.3 肝機能障害患者

9.3.1 严重肝功能损害患者

不得给药。可能导致严重后果。［2.6］

9.3.1 重篤な肝障害のある患者

投与しないこと。重篤な転帰をとるおそれがある。［2.6］

9.3.2 肝功能损害患者或有此既往史的患者（不包括严重肝功能损害患者）

可能导致肝功能恶化。此外，血药浓度持续升高，可能导致药效及副作用增强。［16.6.1］

9.3.2 肝障害のある患者あるいはその既往歴のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

肝機能が悪化するおそれがある。また、高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。［16.6.1］

9.5 孕妇

9.5 妊婦

9.5.1 仅在治疗上的获益超过风险时，方可对孕妇或可能妊娠的女性给药。
曲马多可通过胎盘屏障，已有新生儿出现痉挛发作、身体依赖及戒断综合征，以及胎儿死亡和死产的报道。此外，动物实验报道曲马多影响器官形成、骨化及出生儿的存活。

9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
トラマドールは胎盤関門を通過し、新生児に痙攣発作、身体的依存及び退薬症候、並びに胎児死亡及び死産が報告されている。また、動物実験で、トラマドールは器官形成、骨化及び出生児の生存に影響を及ぼすことが報告されている。

9.5.2 对妊娠晚期女性给予对乙酰氨基酚可能导致胎儿动脉导管收缩。

9.5.2 妊娠後期の女性へのアセトアミノフェンの投与により胎児に動脈管収縮を起こすことがある。

9.5.3 据报道，对乙酰氨基酚在妊娠晚期的大鼠中引起胎儿轻度动脉导管收缩。

9.5.3 アセトアミノフェンは妊娠後期のラットで胎児に軽度の動脈管収縮を起こすことが報告されている。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应避免哺乳。据报道，曲马多可转移至乳汁中。

授乳を避けさせること。トラマドールは、乳汁中へ移行することが報告されている。

9.7 儿童等

9.7 小児等

9.7.1 未满12岁儿童

不得给药。据海外报告，在未满12岁儿童中，发生包括死亡在内的严重呼吸抑制的风险较高。［2.1］

9.7.1 12歳未満の小児

投与しないこと。海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。［2.1］

9.7.2 12岁及以上儿童

尚未实施以12岁及以上儿童的疗效及安全性为指标的临床试验。

9.7.2 12歳以上の小児

12歳以上の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.7.3 患有肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病的儿童

不得给药。可能会增加严重呼吸抑制的风险。

9.7.3 肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する小児

投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。

9.8 老年人

9.8 高齢者

应在观察患者状态的同时谨慎给药。此类患者常存在生理功能低下，代谢和排泄延迟，易出现不良反应。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、代謝・排泄が遅延し副作用があらわれやすい。

10. 药物相互作用

10. 相互作用

曲马多主要通过CYP2D6及CYP3A4代谢。

トラマドールは、主にCYP2D6及びCYP3A4によって代謝される。

10.1 禁止合用（不得合用）

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

药物名称等	临床症状・处理方法	机制・危险因素
MAO抑制剂盐酸司来吉兰（F-P）甲磺酸雷沙吉兰（Azilect）甲磺酸沙芬酰胺（エクフィナ）［2.3］	国外已有报告称，发生包括血清素综合征（意识错乱、激越、发热、出汗、共济失调、反射亢进、肌阵挛、腹泻等）在内的中枢神经系统（攻击性行为、强直、痉挛、昏迷、头痛）、呼吸系统（呼吸抑制）及心血管系统（低血压、高血压）的严重副作用。不得用于正在服用MAO抑制剂的患者或停药后14天以内的患者。此外，在本品停药后开始服用MAO抑制剂时，建议间隔2～3天。	认为作用相加性增强，且中枢神经系统的血清素蓄积。
盐酸纳美芬 Selincro ［2.4］	可能引起戒断症状。此外，镇痛作用可能减弱。不得用于正在服用盐酸纳美芬的患者或停药后1周以内的患者。	因对μ阿片受体产生竞争性抑制。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
MAO阻害剤セレギリン塩酸塩（エフピー）ラサギリンメシル酸塩（アジレクト）サフィナミドメシル酸塩（エクフィナ）［2.3］	外国において、セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）を含む中枢神経系（攻撃的行動、固縮、痙攣、昏睡、頭痛）、呼吸器系（呼吸抑制）及び心血管系（低血圧、高血圧）の重篤な副作用が報告されている。MAO阻害剤を投与中の患者又は投与中止後14日以内の患者には投与しないこと。また、本剤投与中止後にMAO阻害剤の投与を開始する場合には、2～3日間の間隔を空けることが望ましい。	相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる。
ナルメフェン塩酸塩セリンクロ［2.4］	離脱症状を起こすおそれがある。また、鎮痛作用が減弱するおそれがある。ナルメフェン塩酸塩を投与中の患者又は投与中止後1週間以内の患者には投与しないこと。	μオピオイド受容体への競合的阻害による。

10.2 合用注意（合用时应注意）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药品名等	临床症状・处理方法	机制・危险因素
阿片类镇痛药中枢神经抑制剂吩噻嗪类药物催眠镇静剂等	可能导致惊厥阈值降低或呼吸抑制增强。	认为中枢神经抑制作用相加性增强。
三环类抗抑郁药血清素能药物选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）等	可能出现血清素综合征（意识错乱、激越、发热、出汗、共济失调、反射亢进、肌阵挛、腹泻等）。此外，可能增加癫痫发作的风险。	认为作用相加性增强，且中枢神经系统的血清素蓄积。
利奈唑胺	可能出现5-羟色胺综合征（意识错乱、激越、发热、出汗、共济失调、反射亢进、肌阵挛、腹泻等），也可能增加惊厥发作风险。	认为利奈唑胺的非选择性、可逆性MAO抑制作用使作用相加性增强，并使中枢神经系统5-羟色胺蓄积。
*氯化甲基硫堇水合物（亚甲蓝）	*可能出现5-羟色胺综合征（意识错乱、激越、发热、出汗、共济失调、反射亢进、肌阵挛、腹泻等）。	*氯化甲基硫堇水合物的单胺氧化酶抑制作用可增强5-羟色胺作用。
卡马西平苯巴比妥苯妥英扑米酮利福平异烟肼	曲马多血药浓度降低，作用可能减弱。此外，有报告称，长期连续使用这些药物的患者，肝代谢酶被诱导，容易因对乙酰氨基酚代谢物引起肝损伤。	由于这些药物的肝代谢酶诱导作用，曲马多的代谢被促进。此外，从对乙酰氨基酚向具有肝毒性的N -乙酰基- p -苯醌亚胺的代谢被促进。
酒精（饮酒）［9.1.12］	可能发生呼吸抑制。此外，有报告称，长期大量饮酒者服用对乙酰氨基酚后发生了肝衰竭。	认为作用相加性增强。由于长期饮酒诱导CYP2E1，促进对乙酰氨基酚代谢为具有肝毒性的N -乙酰基- p -苯醌亚胺的代谢被促进。
奎尼丁	可能相互增强作用。	机制不明
香豆素类抗凝剂华法林	可能增强香豆素类抗凝剂的作用，如伴有出血的凝血酶原时间延长等。	机制不明
地高辛	有报告称出现地高辛中毒。	机制不明
盐酸昂丹司琼水合物	可能减弱本品的镇痛作用。	认为抑制了本品在中枢的血清素作用。
丁丙诺啡喷他佐辛等	可能减弱本品的镇痛作用。此外，可能引起戒断症状。	因为其为作用于本品所作用的μ-阿片受体的部分激动剂。
含炔雌醇制剂	对乙酰氨基酚的血药浓度可能降低。	认为炔雌醇可促进肝脏中对乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸结合。
含炔雌醇制剂	炔雌醇的血药浓度可能升高。	认为对乙酰氨基酚可抑制炔雌醇的硫酸结合。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
オピオイド鎮痛剤中枢神経抑制剤フェノチアジン系薬剤催眠鎮静剤等	痙攣閾値の低下や呼吸抑制の増強を来すおそれがある。	中枢神経抑制作用が相加的に増強されると考えられる。
三環系抗うつ剤セロトニン作用薬選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）等	セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）があらわれるおそれがある。また、痙攣発作の危険性を増大させるおそれがある。	相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる。
リネゾリド	セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）があらわれるおそれがある。また、痙攣発作の危険性を増大させるおそれがある。	リネゾリドの非選択的、可逆的MAO阻害作用により、相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる。
*メチルチオニニウム塩化物水和物（メチレンブルー）	*セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）があらわれるおそれがある。	*メチルチオニニウム塩化物水和物のモノアミン酸化酵素阻害作用によりセロトニン作用が増強される。
カルバマゼピンフェノバルビタールフェニトインプリミドンリファンピシンイソニアジド	トラマドールの血中濃度が低下し作用が減弱する可能性がある。また、これらの薬剤の長期連用者では肝代謝酵素が誘導され、アセトアミノフェン代謝物による肝障害を生じやすくなるとの報告がある。	これらの薬剤の肝代謝酵素誘導作用により、トラマドールの代謝が促進される。また、アセトアミノフェンから肝毒性を持つN -アセチル- p -ベンゾキノンイミンへの代謝が促進される。
アルコール（飲酒）［9.1.12］	呼吸抑制が生じるおそれがある。また、アルコール多量常飲者がアセトアミノフェンを服用したところ肝不全を起こしたとの報告がある。	相加的に作用が増強されると考えられる。アルコール常飲によるCYP2E1の誘導により、アセトアミノフェンから肝毒性を持つN -アセチル- p -ベンゾキノンイミンへの代謝が促進される。
キニジン	相互に作用が増強するおそれがある。	機序不明
クマリン系抗凝血剤ワルファリン	出血を伴うプロトロンビン時間の延長等のクマリン系抗凝血剤の作用を増強することがある。	機序不明
ジゴキシン	ジゴキシン中毒が発現したとの報告がある。	機序不明
オンダンセトロン塩酸塩水和物	本剤の鎮痛作用を減弱させるおそれがある。	本剤の中枢におけるセロトニン作用が抑制されると考えられる。
ブプレノルフィンペンタゾシン等	本剤の鎮痛作用を減弱させるおそれがある。また、退薬症候を起こすおそれがある。	本剤が作用するμ-オピオイド受容体の部分アゴニストであるため。
エチニルエストラジオール含有製剤	アセトアミノフェンの血中濃度が低下するおそれがある。	エチニルエストラジオールは肝におけるアセトアミノフェンのグルクロン酸抱合を促進すると考えられる。
エチニルエストラジオール含有製剤	エチニルエストラジオールの血中濃度が上昇するおそれがある。	アセトアミノフェンはエチニルエストラジオールの硫酸抱合を阻害すると考えられる。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现下列副作用，因此应充分观察，若发现异常，应停止给药并采取适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 休克、速发型严重过敏反应（频率不明）

**可能出现呼吸困难、哮鸣、血管性水肿、荨麻疹等。

11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

**呼吸困難、喘鳴、血管性浮腫、蕁麻疹等があらわれることがある。

11.1.2 惊厥（0.2%）

11.1.2 痙攣（0.2%）

11.1.3 意识丧失（0.2%）

11.1.3 意識消失（0.2%）

11.1.4 依赖性（频率不明）

长期使用可能会产生耐受性、精神依赖及身体依赖。在停药或减量时，可能会出现激越、焦虑、神经过敏、失眠、运动过多、震颤、胃肠道症状、惊恐发作、幻觉、感觉异常、耳鸣等戒断症状。［8.2］

11.1.4 依存性（頻度不明）

長期使用時に、耐性、精神的依存及び身体的依存が生じることがある。本剤の中止又は減量時において、激越、不安、神経過敏、不眠症、運動過多、振戦、胃腸症状、パニック発作、幻覚、錯感覚、耳鳴等の退薬症候が生じることがある。［8.2］

11.1.5 中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮肤黏膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）、急性泛发性发疹性脓疱病（频率不明）

11.1.5 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）

11.1.6间质性肺炎（发生频率不明）

出现咳嗽、呼吸困难、发热、肺部呼吸音异常等时，应迅速进行胸部X线、胸部CT、血清标志物等检查。发现异常时应停药，并给予肾上腺皮质激素等适当治疗。

11.1.6 間質性肺炎（頻度不明）

咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.7 间质性肾炎、急性肾损伤（频率不明）

11.1.7 間質性腎炎、急性腎障害（頻度不明）

11.1.8 诱发哮喘发作（频率不明）

11.1.8 喘息発作の誘発（頻度不明）

11.1.9 暴发性肝炎、肝功能损害、黄疸（频率不明）

可能出现暴发性肝炎、伴有AST、ALT、γ-GTP升高等的肝功能损害、黄疸。［8.6］

11.1.9 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（頻度不明）

劇症肝炎、AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。［8.6］

11.1.10 粒细胞减少症（频率不明）

11.1.10 顆粒球減少症（頻度不明）

11.1.11 呼吸抑制（频率不明）

11.1.11 呼吸抑制（頻度不明）

11.1.12 药物超敏反应综合征（频率不明）

初期症状可见皮疹、发热，进而可能出现伴有肝功能损害、淋巴结肿大、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、异型淋巴细胞出现等的迟发性严重过敏症状。此外，常伴有人类疱疹病毒6（HHV-6）等病毒的再激活，停药后皮疹、发热、肝功能损害等症状可能复发或迁延，因此应注意。

11.1.12 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	5%以上	1%以上不足5%	不足1%	频率不明
感染及寄生虫病			肾盂肾炎
血液及淋巴系统障碍		贫血
代谢及营养障碍		食欲减退	高脂血症、低血糖症
精神障碍		失眠症	焦虑、幻觉	意识错乱、欣快感、神经过敏、健忘、人格解体、抑郁症、药物滥用、阳痿、噩梦、思维异常、谵妄
神经系统障碍	嗜睡（25.9%）、漂浮性眩晕（18.9%）、头痛	味觉障碍	肌张力亢进、感觉迟钝、感觉异常、注意力障碍、震颤、肌肉不自主运动、第4脑神经麻痹、偏头痛	共济失调、昏睡、言语障碍、运动障碍
眼障碍			视觉异常	瞳孔缩小、瞳孔散大
耳及迷路障碍			耳部不适感、耳鸣、旋转性眩晕
心脏障碍			心悸	心律失常、心动过速
血管障碍		高血压、潮红		低血压、直立性低血压
呼吸系统、胸廓及纵隔障碍			呼吸困难、声音嘶哑
胃肠障碍	恶心(41.4%)、呕吐(26.2%)、便秘(21.2%)、胃部不适	腹痛、腹泻、口腔炎、口干、消化不良、胃炎	反流性食管炎、唇炎、胃肠障碍、腹胀、胃溃疡、鼓肠、黑便、上消化道出血	吞咽困难、舌水肿
肝胆系统障碍	肝功能检查异常
皮肤及皮下组织障碍	瘙痒症	皮疹、多汗症、冷汗
肾脏及尿路障碍		排尿困难	白蛋白尿、尿闭	少尿
全身障碍及给药局部状态	异常感	口干、倦怠感、发热、水肿	胸部不适、无力症、恶寒	疲劳、胸痛、晕厥、戒断综合征
临床检查		体重减轻、血CPK升高、血尿素升高、血甘油三酯升高、血胆红素升高、尿潜血阳性、尿葡萄糖阳性	嗜酸性粒细胞增多、白细胞增多、血红蛋白降低、尿蛋白阳性、血肌酐升高、血糖升高、血小板计数增加、血肌酐降低、血尿酸升高、中性粒细胞百分比增加
损伤、中毒及操作并发症			跌倒/坠落

	5%以上	1%以上 5%未満	1%未満	頻度不明
感染症及び寄生虫症			腎盂腎炎
血液及びリンパ系障害		貧血
代謝及び栄養障害		食欲不振	高脂血症、低血糖症
精神障害		不眠症	不安、幻覚	錯乱、多幸症、神経過敏、健忘、離人症、うつ病、薬物乱用、インポテンス、悪夢、異常思考、せん妄
神経系障害	傾眠(25.9%)、浮動性めまい(18.9%)、頭痛	味覚異常	筋緊張亢進、感覚鈍麻、錯感覚、注意力障害、振戦、筋不随意運動、第4脳神経麻痺、片頭痛	運動失調、昏迷、会話障害、運動障害
眼障害			視覚異常	縮瞳、散瞳
耳及び迷路障害			耳不快感、耳鳴、回転性めまい
心臓障害			動悸	不整脈、頻脈
血管障害		高血圧、ほてり		低血圧、起立性低血圧
呼吸器、胸郭及び縦隔障害			呼吸困難、嗄声
胃腸障害	悪心(41.4%)、嘔吐(26.2%)、便秘(21.2%)、胃不快感	腹痛、下痢、口内炎、口内乾燥、消化不良、胃炎	逆流性食道炎、口唇炎、胃腸障害、腹部膨満、胃潰瘍、鼓腸、メレナ、上部消化管出血	嚥下障害、舌浮腫
肝胆道系障害	肝機能検査異常
皮膚及び皮下組織障害	そう痒症	発疹、多汗症、冷汗
腎及び尿路障害		排尿困難	アルブミン尿、尿閉	乏尿
全身障害及び投与局所様態	異常感	口渇、倦怠感、発熱、浮腫	胸部不快感、無力症、悪寒	疲労、胸痛、失神、離脱症候群
臨床検査		体重減少、血中CPK増加、血中尿素増加、血中トリグリセリド増加、血中ビリルビン増加、尿中血陽性、尿中ブドウ糖陽性	好酸球数増加、白血球数増加、ヘモグロビン減少、尿中蛋白陽性、血中クレアチニン増加、血中ブドウ糖増加、血小板数増加、血中クレアチニン減少、血中尿酸増加、好中球百分率増加
傷害、中毒及び処置合併症			転倒・転落

13. 用药过量

13. 過量投与

13.1 症状

曲马多过量给药引起的严重症状为呼吸抑制、嗜睡、昏迷、痉挛发作、心脏停搏。
对乙酰氨基酚的大量给药可能引起肝毒性。此外，有报告称对乙酰氨基酚过量给药时发生肝脏、肾脏、心肌坏死。过量给药的主要症状为胃肠道过敏症、食欲不振、恶心、呕吐、倦怠感、苍白、出汗等。［1.2］

13.1 症状

トラマドールの過量投与による重篤な症状は、呼吸抑制、嗜眠、昏睡、痙攣発作、心停止である。
アセトアミノフェンの大量投与により、肝毒性のおそれがある。また、アセトアミノフェンの過量投与時に肝臓・腎臓・心筋の壊死が起こったとの報告がある。過量投与による主な症状は、胃腸過敏症、食欲不振、悪心、嘔吐、倦怠感、蒼白、発汗等である。［1.2］

13.2 处置

作为紧急处置，应确保气道，并根据症状进行呼吸管理和循环管理。
怀疑因曲马多过量给药引起呼吸抑制等症状时，纳洛酮可能有效，但有可能诱发痉挛发作。此外，曲马多几乎不能通过透析清除。
怀疑因对乙酰氨基酚过量给药引起症状时，应考虑给予乙酰半胱氨酸。［1.2］

13.2 処置

緊急処置として、気道を確保し、症状に応じた呼吸管理と循環の管理を行うこと。
トラマドールの過量投与による呼吸抑制等の症状が疑われる場合には、ナロキソンが有効な場合があるが、痙攣発作を誘発するおそれがある。また、トラマドールは透析によりほとんど除去されない。
アセトアミノフェンの過量投与による症状が疑われる場合には、アセチルシステインの投与を考慮すること。［1.2］

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

14.1.1对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.1.2 应指导将其存放于儿童无法触及之处。

14.1.2 小児の手の届かない所に保管するよう指導すること。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

15.1.1 长期给予对乙酰氨基酚的类似化合物（非那西丁）可能引起血红蛋白异常。

15.1.1 アセトアミノフェンの類似化合物（フェナセチン）の長期投与により、血色素異常を起こすことがある。

15.1.2对肾盂及膀胱肿瘤患者的调查报告称，许多患者曾长期、大量使用类似化合物非那西丁制剂（例如总服用量1.5～27kg、服用期间4～30年）。

15.1.2 腎盂及び膀胱腫瘍の患者を調査したところ、類似化合物（フェナセチン）製剤を長期・大量に使用（例：総服用量1.5～27kg、服用期間4～30年）していた人が多いとの報告がある。

15.1.3 有报告称，在长期接受非甾体抗炎药治疗的女性中，观察到暂时性不孕。

15.1.3 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。

15.1.4 在已知遗传性CYP2D6活性过强的患者（超快代谢型）中，曲马多活性代谢物的血药浓度升高，可能更容易出现呼吸抑制等副作用。

15.1.4 遺伝的にCYP2D6の活性が過剰であることが判明している患者（Ultra-rapid Metabolizer）では、トラマドールの活性代謝物の血中濃度が上昇し、呼吸抑制等の副作用が発現しやすくなるおそれがある。

15.2 基于非临床试验的信息

15.2 非臨床試験に基づく情報

15.2.1 有报告称，在对类似化合物（非那西丁）进行长期、大量给药的动物实验中，观察到肿瘤发生。

15.2.1 類似化合物（フェナセチン）の長期・大量投与した動物実験で、腫瘍発生が認められたとの報告がある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次给药

向健康成年男性单次口服给予1～3片盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片^注1)（以盐酸曲马多计为37.5、75及112.5mg，以对乙酰氨基酚计为325、650及975mg）时，无论剂量如何，曲马多【(±)-TRAM】及对乙酰氨基酚均迅速吸收，(±)-TRAM及对乙酰氨基酚的血浆浓度分别在给药后约1～2小时及约1小时达到C_max后，分别以约5～5.5小时及约3小时的t_1/2下降。两种药物的药代动力学呈剂量比例性。此外，(±)-TRAM迅速代谢为活性代谢物O-去甲基曲马多【(±)-M1】，(±)-M1的血浆浓度在给药后约2小时达到C_max后，以约6.5小时的t_1/2下降。血浆中(±)-TRAM及(±)-M1的各对映异构体【(＋)-体和(－)-体】的血浆浓度变化及药代动力学参数相似。¹⁾

注1) 本品批准的每次最高用量为2片。

盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片1～3片^注1)单次口服给药时的血浆中(±)-TRAM、(±)-M1及对乙酰氨基酚的药代动力学参数
（N=8，平均值（S.D.），t_max；中位数（范围）） a：μg/mL b：μg·h/mL
受试对象	盐酸曲马多/ 对乙酰氨基酚复方片	C_max （ng/mL）	t_max （h）	AUC_∞ （ng·h/mL）	t_1/2 （h）
(±)- TRAM	1片	119.8 (34.3)	1.8 （0.5～3.0）	938.2 (360.7)	5.1 （0.8）
	2片	263.8 (45.6)	1.0 （0.5～1.5）	2004.3 (580.5)	5.6 （1.0）
	3片^注1)	424.5 (146.1)	1.3 （1.0～3.0）	3274.3 (1070.4)	5.6 （1.1）
(±)- M1	1片	34.2 (10.6)	1.8 （0.5～3.0）	359.4 (63.7)	6.4 （0.9）
	2片	65.6 (24.4)	1.8 （1.0～4.0）	680.9 (142.2)	6.3 （0.9）
	3片^注1)	95.7 (26.3)	1.8 （1.0～3.0）	1083.8 (224.3)	6.3 （0.9）
对乙酰氨基酚	1片	5.0 (2.0)^a	0.8 （0.5～1.5）	17.1 (4.8)^b	2.8 （0.6）
	2片	9.2 (2.3)^a	1.0 （0.5～1.5）	38.9 (12.4)^b	3.3 （0.9）
	3片^注1)	15.1 (4.3)^a	0.8 （0.5～1.5）	62.3 (18.1)^b	3.3 （1.0）

16.1.1 単回投与

健康成人男性にトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1～3錠^注1)（トラマドール塩酸塩として37.5、75及び112.5mg、アセトアミノフェンとして325、650及び975mg）を単回経口投与したとき、投与量にかかわらず、トラマドール【(±)-TRAM】及びアセトアミノフェンは速やかに吸収され、(±)-TRAM及びアセトアミノフェンの血漿中濃度はそれぞれ投与後約1～2時間及び約1時間にC_maxに達した後、それぞれ約5～5.5時間及び約3時間のt_1/2で低下した。両薬物の薬物動態は用量比例性を示した。また、(±)-TRAMは速やかに活性代謝物O-脱メチルトラマドール【(±)-M1】に代謝され、(±)-M1の血漿中濃度は投与後約2時間にC_maxに達した後、約6.5時間のt_1/2で低下した。血漿中(±)-TRAM及び(±)-M1の各鏡像異性体【(＋)-体及び(－)-体】の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは類似していた。¹⁾

注1) 本剤の承認された1回最高用量は2錠である。

トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1～3錠^注1)を単回経口投与したときの血漿中(±)-TRAM、(±)-M1及びアセトアミノフェンの薬物動態パラメータ
（N=8，平均値（S.D.），t_max；中央値（範囲）） a：μg/mL b：μg・h/mL
対象	トラマドール塩酸塩/ アセトアミノフェン配合錠	C_max （ng/mL）	t_max （h）	AUC_∞ （ng・h/mL）	t_1/2 （h）
(±)- TRAM	1錠	119.8 (34.3)	1.8 （0.5～3.0）	938.2 (360.7)	5.1 （0.8）
	2錠	263.8 (45.6)	1.0 （0.5～1.5）	2004.3 (580.5)	5.6 （1.0）
	3錠^注1)	424.5 (146.1)	1.3 （1.0～3.0）	3274.3 (1070.4)	5.6 （1.1）
(±)- M1	1錠	34.2 (10.6)	1.8 （0.5～3.0）	359.4 (63.7)	6.4 （0.9）
	2錠	65.6 (24.4)	1.8 （1.0～4.0）	680.9 (142.2)	6.3 （0.9）
	3錠^注1)	95.7 (26.3)	1.8 （1.0～3.0）	1083.8 (224.3)	6.3 （0.9）
アセトアミノフェン	1錠	5.0 (2.0)^a	0.8 （0.5～1.5）	17.1 (4.8)^b	2.8 （0.6）
	2錠	9.2 (2.3)^a	1.0 （0.5～1.5）	38.9 (12.4)^b	3.3 （0.9）
	3錠^注1)	15.1 (4.3)^a	0.8 （0.5～1.5）	62.3 (18.1)^b	3.3 （1.0）

16.1.2 重复给药

对健康成年男性每次给予盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片1片或2片（盐酸曲马多37.5或75mg，对乙酰氨基酚325或650mg），每日4次（每6小时）反复口服（每次1片者5天，每次2片者3天）。血浆中(±)-TRAM及(±)-M1浓度在开始反复口服后48小时内、对乙酰氨基酚浓度在24小时内达到稳态，未见蓄积。¹⁾

每次1片或2片盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片，每日4次（每6小时）反复口服（每次1片者5天，每次2片者3天）时，末次给药后的血浆中(±)-TRAM、(±)-M1及对乙酰氨基酚药代动力学参数
（N=8，平均值（S.D.），t_max；中位数（范围）） a：μg/mL b：μg·h/mL R_A：蓄积率（末次给药后的AUC_τ/首次给药时的AUC_∞）
对象	盐酸曲马多/ 对乙酰氨基酚复方片	C_max （ng/mL）	t_max （h）	AUC_τ （ng·h/mL）	R_A	t_1/2 （h）
(±)- TRAM	1片	290.6 (72.9)	1.0 （0.5～1.5）	1141.2 (265.8)	1.3 （0.5）	6.6 （1.0）
(±)- TRAM	2片	542.6 (114.4)	1.3 （1.0～2.0）	2355.8 (533.3)	1.3 （0.3）	6.5 （0.6）
(±)- M1	1片	78.5 (18.7)	1.3 （0.5～6.0）	325.2 (88.0)	0.9 （0.1）	7.4 （1.4）
(±)- M1	2片	142.0 (29.3)	1.3 （0.5～2.0）	666.6 (103.8)	0.9 （0.2）	6.7 （0.9）
对乙酰氨基酚	1片	6.7 (1.6)^a	0.5 （0.5～1.0）	17.4 (2.8)^b	1.0 （0.1）	4.3 （2.7）
对乙酰氨基酚	2片	11.0 (2.9)^a	0.8 （0.5～1.5）	30.4 (4.9)^b	0.9 （0.1）	3.3 （1.1）

16.1.2 反復投与

健康成人男性にトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1回1又は2錠（トラマドール塩酸塩として37.5又は75mg、アセトアミノフェンとして325又は650mg）を1日4回（6時間ごと）反復経口投与（トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1錠：5日間、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠2錠：3日間）したとき、血漿中(±)-TRAM及び(±)-M1濃度は反復経口投与開始後48時間までに、また血漿中アセトアミノフェン濃度は反復経口投与開始後24時間までに定常状態に達しており、蓄積性は認められなかった。¹⁾

トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1回1又は2錠を1日4回（6時間ごと）反復経口投与（トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1錠：5日間、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠2錠：3日間）したときの最終投与後の血漿中(±)-TRAM、(±)-M1及びアセトアミノフェンの薬物動態パラメータ
（N=8，平均値（S.D.），t_max；中央値（範囲）） a：μg/mL b：μg・h/mL R_A：蓄積率（最終投与後のAUC_τ/初回投与時のAUC_∞）
対象	トラマドール塩酸塩/ アセトアミノフェン配合錠	C_max （ng/mL）	t_max （h）	AUC_τ （ng・h/mL）	R_A	t_1/2 （h）
(±)- TRAM	1錠	290.6 (72.9)	1.0 （0.5～1.5）	1141.2 (265.8)	1.3 （0.5）	6.6 （1.0）
(±)- TRAM	2錠	542.6 (114.4)	1.3 （1.0～2.0）	2355.8 (533.3)	1.3 （0.3）	6.5 （0.6）
(±)- M1	1錠	78.5 (18.7)	1.3 （0.5～6.0）	325.2 (88.0)	0.9 （0.1）	7.4 （1.4）
(±)- M1	2錠	142.0 (29.3)	1.3 （0.5～2.0）	666.6 (103.8)	0.9 （0.2）	6.7 （0.9）
アセトアミノフェン	1錠	6.7 (1.6)^a	0.5 （0.5～1.0）	17.4 (2.8)^b	1.0 （0.1）	4.3 （2.7）
アセトアミノフェン	2錠	11.0 (2.9)^a	0.8 （0.5～1.5）	30.4 (4.9)^b	0.9 （0.1）	3.3 （1.1）

16.1.3 配伍的影响

向健康成年男性分别单次口服给予盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片2片（作为盐酸曲马多75mg、作为对乙酰氨基酚650mg）、盐酸曲马多2粒胶囊（75mg）或对乙酰氨基酚2粒胶囊（650mg）时，给予盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片时的(±)-TRAM、(±)-M1及对乙酰氨基酚的药代动力学参数与分别单独给予盐酸曲马多及对乙酰氨基酚时的值相同，未观察到盐酸曲马多及对乙酰氨基酚的配伍对(±)-TRAM、(±)-M1及对乙酰氨基酚药代动力学的影响。¹⁾

16.1.3 配合による影響

健康成人男性にトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠2錠（トラマドール塩酸塩として75mg、アセトアミノフェンとして650mg）、トラマドール塩酸塩2カプセル（75mg）又はアセトアミノフェン2カプセル（650mg）をそれぞれ単回経口投与したとき、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠を投与したときの(±)-TRAM、(±)-M1及びアセトアミノフェンの薬物動態パラメータは、トラマドール塩酸塩及びアセトアミノフェンをそれぞれ単独で投与したときと同様の値を示し、(±)-TRAM、(±)-M1及びアセトアミノフェンの薬物動態にトラマドール塩酸塩及びアセトアミノフェンの配合による影響は認められなかった。¹⁾

16.1.4 生物等效性试验

采用交叉设计法，向健康成年男性空腹单次口服给予TOARASET复方片「东和」和Tramset配合片各1片（作为盐酸曲马多37.5mg及对乙酰氨基酚325mg），测定血浆中(±)-曲马多及对乙酰氨基酚浓度，并对获得的药代动力学参数（AUC、C_max）采用90%置信区间法进行统计分析。结果，两者均在log(0.80)～log(1.25)范围内，确认了两制剂的生物等效性。²⁾

(1) 盐酸曲马多

（N＝22，平均值±S.D.）血浆浓度以及AUC、C_max等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。
	判定参数		参考参数
	AUC_0-24h（ng·h/mL）	C_max（ng/mL）	t_max（h）	t_1/2（h）
TOARASET复方片「东和」	1022±255	158.9±30.1	1.21±0.57	6.11±1.25
Tramset配合片	994±234	155.6±34.3	1.36±0.60	6.08±1.09

(2) 对乙酰氨基酚


（N＝22，平均值＋S.D.）血浆浓度以及AUC、C_max等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。
	判定参数		参考参数
	AUC_0-12h（μg·h/mL）	C_max（μg/mL）	t_max（h）	t_1/2（h）
TOARASET复方片「东和」	18.00±3.96	6.191±2.218	0.94±0.84	2.71±0.35
Tramset配合片	17.76±3.45	6.117±2.463	1.11±0.83	2.70±0.30

16.1.4 生物学的同等性試験

トアラセット配合錠「トーワ」とトラムセット配合錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（トラマドール塩酸塩として37.5mg及びアセトアミノフェンとして325mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中(±)-トラマドール及びアセトアミノフェン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った。その結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。²⁾

(1) トラマドール塩酸塩

（N＝22，平均値±S.D.）血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
	判定パラメータ		参考パラメータ
	AUC_0-24h（ng・h/mL）	C_max（ng/mL）	t_max（h）	t_1/2（h）
トアラセット配合錠「トーワ」	1022±255	158.9±30.1	1.21±0.57	6.11±1.25
トラムセット配合錠	994±234	155.6±34.3	1.36±0.60	6.08±1.09

(2) アセトアミノフェン


（N＝22，平均値＋S.D.）血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
	判定パラメータ		参考パラメータ
	AUC_0-12h（μg・h/mL）	C_max（μg/mL）	t_max（h）	t_1/2（h）
トアラセット配合錠「トーワ」	18.00±3.96	6.191±2.218	0.94±0.84	2.71±0.35
トラムセット配合錠	17.76±3.45	6.117±2.463	1.11±0.83	2.70±0.30

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 食物的影响

向健康成人单次口服给予盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片3片^注1)（相当于盐酸曲马多112.5mg及对乙酰氨基酚975mg），分别在高脂餐后及空腹状态下给药时，饮食对(±)-TRAM、(±)-M1及对乙酰氨基酚的药代动力学未产生显著影响（国外人群数据）。³⁾

16.2.1 食事による影響

健康成人にトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠3錠^注1)（トラマドール塩酸塩として112.5mg、アセトアミノフェンとして975mg）を高脂肪食後及び空腹時にそれぞれ単回経口投与したとき、(±)-TRAM、(±)-M1及びアセトアミノフェンの薬物動態に食事による顕著な影響は認められなかった（外国人データ)。³⁾

16.3 分布

人血浆蛋白结合率：(±)-TRAM（0.2～10μg/mL）及对乙酰氨基酚（280μg/mL）约为20%（体外)⁴⁾^,⁵⁾

ヒト血漿蛋白結合率：(±)-TRAM(0.2～10μg/mL)及びアセトアミノフェン(280μg/mL)約20%(in vitro)⁴⁾^,⁵⁾

16.4 代谢

16.4 代謝

(±)-TRAM主要在肝脏经CYP2D6代谢为活性代谢物(±)-M1。此外，其他主要代谢途径包括在肝脏经CYP3A4进行的N-去甲基化、葡萄糖醛酸结合及硫酸结合。对乙酰氨基酚的主要代谢途径为肝脏中的葡萄糖醛酸结合、硫酸结合，以及经CYP1A2、CYP2E1及CYP3A4进行的N-乙酰基-p-苯醌亚胺的氧化及其谷胱甘肽结合。⁶⁾^,⁷⁾^,⁸⁾^,⁹⁾^,¹⁰⁾

(±)-TRAMは主に肝臓でCYP2D6により活性代謝物(±)-M1に代謝される。また、その他の主な代謝経路は、肝臓でのCYP3A4によるN-脱メチル化、グルクロン酸抱合及び硫酸抱合である。アセトアミノフェンの主な代謝経路は、肝臓でのグルクロン酸抱合、硫酸抱合並びにCYP1A2、CYP2E1及びCYP3A4によるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミンへの酸化及びそのグルタチオン抱合である。⁶⁾^,⁷⁾^,⁸⁾^,⁹⁾^,¹⁰⁾

16.5 排泄

向健康成年男性给予盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片1～3片^注1)单次口服，以及每次1片或2片盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片每日4次（每6小时）反复口服时，(±)-TRAM、(±)-M1及对乙酰氨基酚的累积尿中排泄率（单次给药后48小时、反复给药末次给药后48小时）分别为给药量的18.2～20.3%、9.4～14.8%及2.5～3.3%，未见剂量及反复给药的影响。¹⁾

健康成人男性にトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1～3錠^注1)を単回経口投与及びトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1回1又は2錠を1日4回（6時間ごと）反復経口投与したとき、(±)-TRAM、(±)-M1及びアセトアミノフェンの累積尿中排泄率（単回：投与後48時間、反復：最終投与後48時間）は、それぞれ投与量の18.2～20.3%、9.4～14.8%及び2.5～3.3%であり、投与量及び反復投与による影響は認められなかった。¹⁾

16.6 特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 肝功能损害

(1) 曲马多
向11例肝硬化患者口服给予盐酸曲马多胶囊50mg时，与健康成人相比，血清中曲马多的C_max及AUC_∞显著增加，t_1/2延长至约2.6倍（国外数据）。¹¹⁾［9.3.2］

(2) 对乙酰氨基酚
向肝功能损害患者（轻度～中度：9例、重度：5例）口服给予对乙酰氨基酚1000mg时，与健康成人相比，血浆中对乙酰氨基酚的AUC_6h增加约1.7倍，t_1/2延长约2小时（国外数据）。¹²⁾［9.3.2］

16.6.1 肝機能障害

(1) トラマドール
肝硬変患者11例にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血清中トラマドールのC_max及びAUC_∞は顕著に増加し、t_1/2は約2.6倍に延長した（外国人データ)。¹¹⁾［9.3.2］

(2) アセトアミノフェン
肝機能障害患者（軽度～中等度：9例、高度：5例）にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血漿中アセトアミノフェンのAUC_6hは約1.7倍増加し、t_1/2は約2時間延長した（外国人データ)。¹²⁾［9.3.2］

16.6.2 肾功能损害

(1) 曲马多
向肾功能损害患者（肌酐清除率：80mL/min以下）21例静脉内给予盐酸曲马多100mg时，血清中曲马多的t_1/2及AUC_∞分别为健康成人的最大1.5倍及2倍（国外数据）。¹³⁾［9.2.1］

(2) 对乙酰氨基酚
对13例肾功能损害患者（肌酐清除率：30mL/min以下）口服给予对乙酰氨基酚1000mg时，给药后8～24小时血浆中对乙酰氨基酚的t_1/2与健康成人（4.9小时）相比延长至11.7小时，AUC_8-24h也增加约1.9倍（国外数据）。¹⁴⁾［9.2.1］

16.6.2 腎機能障害

(1) トラマドール
腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：80mL/min以下）21例にトラマドール塩酸塩100mgを静脈内投与したとき、血清中トラマドールのt_1/2及びAUC_∞は健康成人のそれぞれ最大で1.5倍及び2倍であった（外国人データ)。¹³⁾［9.2.1］

(2) アセトアミノフェン
腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：30mL/min以下）13例にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、投与8～24時間後の血漿中アセトアミノフェンのt_1/2は健康成人（4.9時間）と比較して11.7時間に延長し、AUC_8-24hも約1.9倍増加した（外国人データ)。¹⁴⁾［9.2.1］

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

〈非癌性慢性疼痛〉

17.1.1 国内第Ⅲ相试验
针对诊断为腰痛症或骨关节炎、口服非甾体抗炎镇痛药未能获得充分镇痛效果的187例慢性疼痛患者（复方片组94例、安慰剂组93例），先在开放条件下给予盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片每次1～2片、每日4次、2周。之后对符合转入双盲期标准的患者随机分配复方片或安慰剂给药4周，以双盲期镇痛效果不足作为事件，复方片组至事件发生的时间较安慰剂组显著延长（对数秩检验，p=0.0001）。¹⁵⁾

17.1.2 国内长期给药试验
针对伴有各种疾病（腰痛症、骨关节炎、类风湿关节炎、颈肩臂综合征、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病理性疼痛等）相关慢性疼痛、口服非甾体抗炎镇痛药未能获得充分镇痛效果的190例患者，开放条件下给予盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片每次1～2片、每日4次，适当增减，最长52周。VAS均值由观察期65.80mm降至治疗第28周的29.93mm，此后至第52周基本保持恒定。¹⁶⁾
副作用发生率为96.3%（183/190例）。主要副作用为恶心102例（53.7%）、便秘74例（38.9%）、呕吐71例（37.4%）、浮动性眩晕51例（26.8%）、嗜睡38例（20.0%）。

〈非がん性慢性疼痛〉

17.1.1 国内第Ⅲ相試験
腰痛症又は変形性関節症と診断され、非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者187例（トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠群94例、プラセボ群93例）を対象に、非盲検下でトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1回1～2錠を1日4回2週間投与した後、二重盲検期への移行規準を満たした患者に、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠又はプラセボをランダムに割り付けて4週間投与したとき、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベント発生までの期間はプラセボ群と比較しトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠群で有意に長かった（ログランク検定、p=0.0001)。¹⁵⁾

17.1.2 国内長期投与試験
各種疾患（腰痛症、変形性関節症、関節リウマチ、頸肩腕症候群、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛など）に伴う慢性疼痛を有し、非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない患者190例を対象に、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1回1～2錠を1日4回、適宜増減して非盲検下で最長52週間投与したときのVAS値の平均値は、前観察期の65.80mmに対して、治療期28週には29.93mmに低下し、その後、治療期52週までほぼ一定の値で推移した。¹⁶⁾
副作用発現率は、96.3%（183/190例）であった。主な副作用は、悪心102例（53.7%）、便秘74例（38.9%）、嘔吐71例（37.4%）、浮動性めまい51例（26.8%）、傾眠38例（20.0%）であった。

〈拔牙后疼痛〉

17.1.3 国内Ⅲ期临床试验

对需进行骨切除及牙冠分割的下颌阻生智齿拔除术、且术后出现疼痛的328例患者（盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片组132例、盐酸曲马多组66例、对乙酰氨基酚组130例），在双盲条件下单次给予盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片2片、盐酸曲马多75mg或对乙酰氨基酚650mg时，给药后8小时内疼痛改善程度总和（将给药后的疼痛改善程度分为“无改善”至“完全改善”5个等级，对0.5～8小时进行历时评估时的累积值）的平均值分别为：盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片组17.7、盐酸曲马多组12.4、对乙酰氨基酚组13.3，盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片组与各单药组之间均观察到显著差异（Fisher LSD法，均p＜0.0001）。此外，盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片给药后至起效时间（疼痛程度改善为“无”或“轻度”所需时间）的中位值约为30分钟，此后疼痛复发的患者中，效果持续时间（起效后疼痛程度恶化至“中度”或“重度”所需时间）的中位值约为270分钟。¹⁷⁾
副作用发生率为57.6%（76/132例）。主要副作用为嗜睡39例（29.5%）、恶心18例（13.6%）、浮动性眩晕12例（9.1%）、呕吐9例（6.8%）。

拔牙后疼痛的镇痛效果
药物组	分析例数	给药后8小时内疼痛改善程度总和
药物组	分析例数	平均值 ±标准差	中位值（最小值；最大值）	Fisher LSD法
盐酸曲马多/ 对乙酰氨基酚复方片2片	132	17.7 ±7.91	18.5 （0.0；32.0）
盐酸曲马多75mg	66	12.4 ±8.36	12.5 （0.0；29.5）	p＜0.0001
对乙酰氨基酚650mg	130	13.3 ±8.07	14.0 （0.0；30.5）	p＜0.0001

〈抜歯後の疼痛〉

17.1.3 国内第Ⅲ相試験

骨削除及び歯冠分割を必要とする下顎埋伏智歯抜歯術を施行し、抜歯後疼痛を認めた患者328例（トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠群132例、トラマドール塩酸塩群66例、アセトアミノフェン群130例）を対象に、二重盲検下でトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠2錠、トラマドール塩酸塩75mg又はアセトアミノフェン650mgを単回投与したとき、投与後8時間までの痛みの改善度の総和（投与後の痛みの改善度を「改善なし」～「完全改善」の5段階で、0.5～8時間まで経時的に評価したときの累積値）の平均値は、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠群17.7、トラマドール塩酸塩群12.4、アセトアミノフェン群13.3であり、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠群と各単剤群の間に有意差が認められた（FisherのLSD法、いずれもp＜0.0001）。また、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠投与後に奏効するまでの時間（痛みの程度が「なし」又は「軽度」に改善するまでの時間）の中央値は約30分であり、その後に疼痛が再発した患者における効果持続時間（奏効後に痛みの程度が「中等度」又は「高度」に悪化するまでの時間）の中央値は約270分であった。¹⁷⁾
副作用発現率は、57.6%（76/132例）であった。主な副作用は、傾眠39例（29.5%）、悪心18例（13.6%）、浮動性めまい12例（9.1%）、嘔吐9例（6.8%）であった。

抜歯後の疼痛における鎮痛効果
薬剤群	解析例数	投与後8時間までの痛みの改善度の総和
薬剤群	解析例数	平均値 ±標準偏差	中央値（最小；最大）	Fisherの LSD法
トラマドール塩酸塩/ アセトアミノフェン配合錠2錠	132	17.7 ±7.91	18.5 （0.0；32.0）
トラマドール塩酸塩75mg	66	12.4 ±8.36	12.5 （0.0；29.5）	p＜0.0001
アセトアミノフェン650mg	130	13.3 ±8.07	14.0 （0.0；30.5）	p＜0.0001