ドネペジル塩酸塩OD錠5mg「トーワ」

中文名称：盐酸多奈哌齐口腔崩解片5mg「トーワ」

英文名称：DONEPEZIL HYDROCHLORIDE OD TABLETS 5mg “TOWA”

阿尔茨海默型、路易小体型痴呆治疗剂处方药延缓阿尔茨海默病型痴呆及路易体痴呆的痴呆症状进展口服

一句话认识

用于延缓阿尔茨海默病型痴呆及路易体痴呆的痴呆症状进展。

药品说明书

说明书编号

添付文書番号

1190012F3207_1_17

企业代码

企業コード

480235

编制或修订年月

作成又は改訂年月

＊＊	2024年9月修订（第3版）
＊	2023年5月修订（第2版）

＊＊	2024年9月改訂(第3版)
＊	2023年5月改訂(第2版)

日本标准商品分类编号

日本標準商品分類番号

87119

药效分类名称

薬効分類名

阿尔茨海默型、路易小体型痴呆治疗剂

アルツハイマー型、レビー小体型認知症治療剤

批准信息

承認等

盐酸多奈哌齐OD片3mg“TOWA”

ドネペジル塩酸塩OD錠3mg「トーワ」

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

1190012F3207

销售名英文表記

販売名英語表記

DONEPEZIL HYDROCHLORIDE OD TABLETS 3mg “TOWA”

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

22300AMX00858

上市年月

販売開始年月

2011年11月

贮藏方法及有效期

貯法・有効期間

贮藏方法

貯法

室温保存

有效期

有効期間

3年

管制分类

規制区分

剧药

劇薬

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意—须凭医师等开具的处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

盐酸多奈哌齐OD片5mg“TOWA”

ドネペジル塩酸塩OD錠5mg「トーワ」

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

1190012F4203

英文名

販売名英語表記

DONEPEZIL HYDROCHLORIDE OD TABLETS 5mg “TOWA”

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

22300AMX00857

上市年月

販売開始年月

2011年11月

贮存方法及有效期

貯法・有効期間

贮藏方法

貯法

室温保存

有效期

有効期間

5年

管制分类

規制区分

剧药

劇薬

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

）注意—须凭医师等处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

盐酸多奈哌齐OD片10mg“TOWA”

ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「トーワ」

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

1190012F6249

英文名

販売名英語表記

DONEPEZIL HYDROCHLORIDE OD TABLETS 10mg “TOWA”

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

22500AMX01441

上市年月

販売開始年月

2013年12月

贮藏方法·有效期

貯法・有効期間

贮藏方法

貯法

室温保存

有效期

有効期間

3年

管制分类

規制区分

剧药

劇薬

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意—须凭医师等的处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

通用名称

一般的名称

盐酸多奈哌齐口腔崩解片

ドネペジル塩酸塩口腔内崩壊錠

2. 禁忌（禁止用于下列患者）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

既往对本品成分或哌啶衍生物过敏的患者

本剤の成分又はピペリジン誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者

3. 组成·性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

盐酸多奈哌齐OD片3mg“东和”

ドネペジル塩酸塩OD錠3mg「トーワ」

有效成分	每1片中
有效成分	日局盐酸多奈哌齐… 3mg
添加剂	乳糖水合物、羧甲纤维素、滑石粉、D-甘露醇、黄色三氧化二铁、轻质无水硅酸、阿斯巴甜（L-苯丙氨酸化合物）、l-薄荷醇、香料、硬脂酸镁，其他3种成分

有効成分	1錠中
有効成分	日局ドネペジル塩酸塩… 3mg
添加剤	乳糖水和物、カルメロース、タルク、D-マンニトール、黄色三二酸化鉄、軽質無水ケイ酸、アスパルテーム（L-フェニルアラニン化合物）、l-メントール、香料、ステアリン酸マグネシウム、その他3成分

盐酸多奈哌齐OD片5mg“东和”

ドネペジル塩酸塩OD錠5mg「トーワ」

有效成分	每片中
有效成分	日局盐酸多奈哌齐… 5mg
添加剂	乳糖水合物、羧甲基纤维素、滑石粉、D-甘露醇、轻质无水硅酸、阿斯巴甜（L-苯丙氨酸化合物）、l-薄荷醇、香料、硬脂酸镁、其他3种成分

有効成分	1錠中
有効成分	日局ドネペジル塩酸塩… 5mg
添加剤	乳糖水和物、カルメロース、タルク、D-マンニトール、軽質無水ケイ酸、アスパルテーム（L-フェニルアラニン化合物）、l-メントール、香料、ステアリン酸マグネシウム、その他3成分

盐酸多奈哌齐OD片10mg“东和”

ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「トーワ」

有效成分	每片中
有效成分	日局盐酸多奈哌齐… 10mg
添加剂	乳糖水合物、羧甲基纤维素、滑石粉、D-甘露醇、三氧化二铁、轻质无水硅酸、阿斯巴甜（L-苯丙氨酸化合物）、l-薄荷醇、香料、硬脂酸镁、其他3种成分

有効成分	1錠中
有効成分	日局ドネペジル塩酸塩… 10mg
添加剤	乳糖水和物、カルメロース、タルク、D-マンニトール、三二酸化鉄、軽質無水ケイ酸、アスパルテーム（L-フェニルアラニン化合物）、l-メントール、香料、ステアリン酸マグネシウム、その他3成分

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

盐酸多奈哌齐OD片3mg“东和”

ドネペジル塩酸塩OD錠3mg「トーワ」

剂型		带刻痕的口腔崩解片
色调		黄色
外形	表面
	背面
	侧面
大小	直径	7.0mm
大小	厚度	3.2mm
质量		125mg
本体标识	正面	ドネペ3
本体标识	背面	ドネペジル OD 3 トーワ

剤形		割線入りの口腔内崩壊錠
色調		黄色
外形	表面
	裏面
	側面
大きさ	直径	7.0mm
大きさ	厚さ	3.2mm
質量		125mg
本体表示	表	ドネペ3
本体表示	裏	ドネペジル OD 3 トーワ

盐酸多奈哌齐口腔崩解片5mg“东和”

ドネペジル塩酸塩OD錠5mg「トーワ」

剂型		带刻痕的口腔崩解片
色调		白色
外形	表面
	背面
	侧面
尺寸	直径	8.0mm
尺寸	厚度	3.5mm
质量		180mg
本体标识	正面	ドネペ5
本体标识	背面	ドネペジル OD 5 トーワ

剤形		割線入りの口腔内崩壊錠
色調		白色
外形	表面
	裏面
	側面
大きさ	直径	8.0mm
大きさ	厚さ	3.5mm
質量		180mg
本体表示	表	ドネペ5
本体表示	裏	ドネペジル OD 5 トーワ

盐酸多奈哌齐OD片10mg“东和”

ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「トーワ」

剂型		带刻痕的口腔崩解片
色调		淡红色
外形	正面
	背面
	侧面
大小	直径	9.5mm
大小	厚度	4.7mm
质量		340mg
本体标识	正面	ドネペ10
本体标识	背面	ドネペジル OD 10 トーワ

剤形		割線入りの口腔内崩壊錠
色調		淡赤色
外形	表面
	裏面
	側面
大きさ	直径	9.5mm
大きさ	厚さ	4.7mm
質量		340mg
本体表示	表	ドネペ10
本体表示	裏	ドネペジル OD 10 トーワ

4. 适应症

4. 効能又は効果

延缓阿尔茨海默病型痴呆及路易体痴呆的痴呆症状进展

アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

〈适应症通用〉

5.1 尚未获得本品可抑制阿尔茨海默型痴呆及路易体型痴呆疾病本身进展的结果。

5.2 在阿尔茨海默型痴呆及路易体型痴呆以外的痴呆性疾病中，本品的有效性尚未得到确认。

5.3 注意与其他痴呆性疾病的鉴别诊断。

〈効能共通〉

5.1 本剤がアルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症の病態そのものの進行を抑制するという成績は得られていない。

5.2 アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症以外の認知症性疾患において本剤の有効性は確認されていない。

5.3 他の認知症性疾患との鑑別診断に留意すること。

〈抑制阿尔茨海默型痴呆中的痴呆症状进展〉

5.4 本品仅用于被诊断为阿尔茨海默型痴呆的患者。

〈アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制〉

5.4 本剤は、アルツハイマー型認知症と診断された患者にのみ使用すること。

〈抑制路易体型痴呆中的痴呆症状进展〉

5.5 本药仅限由精通痴呆症治疗、充分理解“17. 临床疗效”项内容的医师，或在其指导下，根据路易体痴呆的临床诊断标准，通过适当的症状观察及检查等诊断为路易体痴呆，并判定使用本药合适的患者使用。

5.6 尚未确认本药对精神症状·行为障碍及整体临床症状的疗效。,,

〈レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制〉

5.5 本剤は、認知症治療に精通し、「17. 臨床成績」の項の内容について十分に理解した医師又はその指導の下で、レビー小体型認知症の臨床診断基準に基づき、適切な症状観察や検査等によりレビー小体型認知症と診断され、本剤の使用が適切と判断された患者にのみ使用すること。

5.6 精神症状・行動障害、全般臨床症状に対する本剤の有効性は確認されていない。,,

6. 用法用量

6. 用法及び用量

〈阿尔茨海默型痴呆中痴呆症状进展的抑制〉

通常成人以盐酸多奈哌齐计，从每日1次、每次3mg开始，
1～2周后增量至5mg，口服给药。对于重度阿尔茨海默型痴呆患者，在5mg剂量下经过4周以上后，增量至10mg。此外，可根据症状适当减量。

〈アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制〉

通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、
1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により適宜減量する。

〈路易体痴呆中痴呆症状进展的抑制〉

通常成人以盐酸多奈哌齐计，从每日1次、每次3mg开始，
1～2周后增量至5mg，口服给药。在5mg剂量下经过4周以上后，增量至10mg。此外，可根据症状减量至5mg。
以开始给药后12周内为基准，通过认知功能检查、听取患者及家属·护理者所述的主观及客观症状等进行有效性评估，若综合评估认知功能、精神症状·行为障碍、日常生活活动能力等后，无法判断获益大于风险，则应停止给药。即使基于开始给药后12周内的有效性评估结果判断继续给药，也应定期进行有效性评估，判断是否可继续给药。

〈レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制〉

通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、
1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により5mgまで減量できる。
投与開始12週間後までを目安に、認知機能検査、患者及び家族・介護者から自他覚症状の聴取等による有効性評価を行い、認知機能、精神症状・行動障害、日常生活動作等を総合的に評価してベネフィットがリスクを上回ると判断できない場合は、投与を中止すること。投与開始12週間後までの有効性評価の結果に基づき投与継続を判断した場合であっても、定期的に有効性評価を行い、投与継続の可否を判断すること。

7. 与用法用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 3mg/日的给药剂量并非有效剂量，而是为了抑制消化系统副作用的出现，因此原则上不得使用超过1～2周。

7.1 3mg／日投与は有効用量ではなく、消化器系副作用の発現を抑える目的なので、原則として1～2週間を超えて使用しないこと。

7.2 增量至10mg/日时，应在注意消化系统副作用的情况下给药。

7.2 10mg／日に増量する場合は、消化器系副作用に注意しながら投与すること。

7.3 应在医疗专业人员、家属等的管理下给药。

7.3 医療従事者、家族などの管理のもとで投与すること。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 在路易体痴呆中，若存在日常生活活动能力受限，或需要药物治疗程度的锥体外系症状，由于给予本药有导致锥体外系症状恶化发生率增高的倾向，因此应进行充分观察以避免发展为严重症状，并根据症状采取减量或停药等适当措施。

8.1 レビー小体型認知症では、日常生活動作が制限される、あるいは薬物治療を要する程度の錐体外路障害を有する場合、本剤の投与により、錐体外路障害悪化の発現率が高まる傾向がみられていることから、重篤な症状に移行しないよう観察を十分に行い、症状に応じて減量又は中止など適切な処置を行うこと。

8.2 应定期检查认知功能等以确认患者状态，若本药给药未观察到疗效，不得随意继续给药。

8.2 定期的に認知機能検査を行う等患者の状態を確認し、本剤投与で効果が認められない場合、漫然と投与しないこと。

8.3 不得与其他具有乙酰胆碱酯酶抑制作用的同类药物（加兰他敏等）联用。

8.3 他のアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する同効薬（ガランタミン等）と併用しないこと。

8.4 阿尔茨海默型痴呆及路易小体型痴呆患者可能出现驾驶汽车等机械操作能力下降的情况。此外，本药可能导致意识障碍、头晕、嗜睡等，因此应向患者等充分说明，避免从事驾驶汽车等伴有危险的机械操作。

8.4 アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症では、自動車の運転等の機械操作能力が低下する可能性がある。また、本剤により、意識障害、めまい、眠気等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう患者等に十分に説明すること。

9. 对具有特定背景患者的注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 患有合并症、有既往史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 患有心脏疾病（心肌梗死、瓣膜病、心肌病等）的患者、存在电解质异常（低钾血症等）的患者

可能出现QT间期延长、室性心动过速（包括尖端扭转性室性心动过速）、心室颤动、病态窦房结综合征、窦性停搏、严重心动过缓、心脏传导阻滞（窦房阻滞、房室阻滞）等。

9.1.1 心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）を有する患者、電解質異常（低カリウム血症等）のある患者

QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈、心ブロック（洞房ブロック、房室ブロック）等があらわれることがある。

9.1.2 患有病态窦房结综合征、心房内及房室交界区传导障碍等心脏疾病的患者

可能因迷走神经刺激作用引起心动过缓或心律失常。

9.1.2 洞不全症候群、心房内及び房室接合部伝導障害等の心疾患のある患者

迷走神経刺激作用により徐脈あるいは不整脈を起こす可能性がある。

9.1.3 有消化性溃疡既往史的患者

可能因促进胃酸分泌及促进胃肠运动而使消化性溃疡恶化。

9.1.3 消化性潰瘍の既往歴のある患者

胃酸分泌の促進及び消化管運動の促進により消化性潰瘍を悪化させる可能性がある。

9.1.4 有支气管哮喘或阻塞性肺疾病既往史的患者

可能因支气管平滑肌收缩及支气管粘液分泌亢进而使症状恶化。

9.1.4 気管支喘息又は閉塞性肺疾患の既往歴のある患者

気管支平滑筋の収縮及び気管支粘液分泌の亢進により症状が悪化する可能性がある。

9.1.5 患有锥体外系疾病（帕金森病、帕金森综合征等）的患者

可能因亢进纹状体的胆碱能神经而诱发或加重症状。

9.1.5 錐体外路障害（パーキンソン病、パーキンソン症候群等）のある患者

線条体のコリン系神経を亢進することにより、症状を誘発又は増悪する可能性がある。

9.5 孕妇

9.5 妊婦

孕妇或可能妊娠的女性，仅在判断治疗获益超过风险时给药。
动物实验（大鼠口服10mg/kg）中报告了活产率降低、死胎频率增加及出生后体重增长受抑制。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療での有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
動物実験（ラット経口10mg/kg）で出生率の減少、死産児頻度の増加及び生後体重の増加抑制が報告されている。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应综合考虑治疗获益和母乳喂养获益，决定继续或停止哺乳。
大鼠口服¹⁴C-盐酸多奈哌齐后，发现本药进入乳汁。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
ラットに¹⁴C-ドネペジル塩酸塩を経口投与したとき、乳汁中へ移行することが認められている。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

10. 相互作用

**本品主要经药物代谢酶CYP3A4及部分CYP2D6代谢。

**本剤は、主として薬物代謝酵素CYP3A4及び一部CYP2D6で代謝される。

10.2 合并用药注意事项（需注意合并用药）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
氯化琥珀胆碱水合物	可能增强肌肉松弛作用。	可能增强合并用药的去极化型肌肉松弛作用。
胆碱能激动剂氯化乙酰胆碱氯化卡普罗宁氯化贝坦尼科尔胆碱酯酶抑制剂氯化安贝铵溴化地斯的明溴化吡啶斯的明新斯的明等	可能增强迷走神经刺激作用等胆碱能刺激作用。	与本药均具有胆碱能作用机制。
CYP3A抑制剂伊曲康唑红霉素等	可能抑制本药的代谢，增强其作用。	由于合并用药对细胞色素P450（CYP3A4）的抑制作用。
甲磺酸溴隐亭伊斯特拉非林	可能抑制本药的代谢，增强其作用。	由于合并用药对细胞色素P450（CYP3A4）的抑制作用。
硫酸奎尼丁水合物等	可能抑制本药的代谢，增强其作用。	由于合并用药对细胞色素P450（CYP2D6）的抑制作用。
卡马西平地塞米松苯妥英苯巴比妥利福平等	可能促进本药的代谢，减弱其作用。	由于合并用药对细胞色素P450（CYP3A4）的诱导作用。
*中枢性抗胆碱药盐酸苯海索盐酸吡庚啶盐酸哌立登等阿托品类抗胆碱药溴化丁基东莨菪碱硫酸阿托品水合物等	本品与抗胆碱药相互干扰，可能减弱各自的效果。	本品与抗胆碱药的作用相互拮抗。
非甾体抗炎镇痛药	可能引起消化性溃疡。	通过激活胆碱能系统促进胃酸分泌。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
スキサメトニウム塩化物水和物	筋弛緩作用を増強する可能性がある。	併用薬剤の脱分極性筋弛緩作用を増強する可能性がある。
コリン賦活剤アセチルコリン塩化物カルプロニウム塩化物ベタネコール塩化物コリンエステラーゼ阻害剤アンベノニウム塩化物ジスチグミン臭化物ピリドスチグミン臭化物ネオスチグミン等	迷走神経刺激作用などコリン刺激作用が増強される可能性がある。	本剤とともにコリン作動性の作用メカニズムを有している。
CYP3A阻害剤イトラコナゾールエリスロマイシン等	本剤の代謝を阻害し、作用を増強させる可能性がある。	併用薬剤のチトクロームP450（CYP3A4）阻害作用による。
ブロモクリプチンメシル酸塩イストラデフィリン	本剤の代謝を阻害し、作用を増強させる可能性がある。	併用薬剤のチトクロームP450（CYP3A4）阻害作用による。
キニジン硫酸塩水和物等	本剤の代謝を阻害し、作用を増強させる可能性がある。	併用薬剤のチトクロームP450（CYP2D6）阻害作用による。
カルバマゼピンデキサメタゾンフェニトインフェノバルビタールリファンピシン等	本剤の代謝を促進し、作用を減弱させる可能性がある。	併用薬剤のチトクロームP450（CYP3A4）の誘導による。
*中枢性抗コリン剤トリヘキシフェニジル塩酸塩ピロヘプチン塩酸塩ビペリデン塩酸塩等アトロピン系抗コリン剤ブチルスコポラミン臭化物アトロピン硫酸塩水和物等	本剤と抗コリン剤は互いに干渉し、それぞれの効果を減弱させる可能性がある。	本剤と抗コリン剤の作用が、相互に拮抗する。
非ステロイド性消炎鎮痛剤	消化性潰瘍を起こす可能性がある。	コリン系の賦活により胃酸分泌が促進される。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 QT间期延长（0.1～不到1%）、室性心动过速（包括尖端扭转型室性心动过速）、心室颤动、窦房结功能不全综合征、窦性停搏、严重心动过缓（各频率不明）、心脏传导阻滞（窦房传导阻滞、房室传导阻滞）、晕厥（各0.1～不到1%）

可能导致心脏停搏。

11.1.1 QT延長（0.1～1%未満）、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈（各頻度不明）、心ブロック（洞房ブロック、房室ブロック）、失神（各0.1～1%未満）

心停止に至ることがある。

11.1.2 心肌梗死、心力衰竭（各不到0.1%）

11.1.2 心筋梗塞、心不全（各0.1%未満）

11.1.3 消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡）（不到0.1%）、十二指肠溃疡穿孔（频率不明）、消化道出血（不到0.1%）

由于本品的胆碱能激活作用促进胃酸分泌及胃肠运动，可能出现消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡）、十二指肠溃疡穿孔、消化道出血。

11.1.3 消化性潰瘍（胃・十二指腸潰瘍）（0.1%未満）、十二指腸潰瘍穿孔（頻度不明）、消化管出血（0.1%未満）

本剤のコリン賦活作用による胃酸分泌及び消化管運動の促進によって消化性潰瘍（胃・十二指腸潰瘍）、十二指腸潰瘍穿孔、消化管出血があらわれることがある。

11.1.4 肝炎（频率不明）、肝功能损害（0.1%～不足1%）、黄疸（频率不明）

11.1.4 肝炎（頻度不明）、肝機能障害（0.1～1%未満）、黄疸（頻度不明）

11.1.5 脑性发作（癫痫、痉挛等）（0.1%～不足1%）、脑出血、脑血管障碍（各不足0.1%）

11.1.5 脳性発作（てんかん、痙攣等）（0.1～1%未満）、脳出血、脳血管障害（各0.1%未満）

11.1.6 锥体外系症状（阿尔茨海默型痴呆：0.1%～不足1%，路易体型痴呆：9.5%）

可能出现少动、共济失调、异动症、肌张力障碍、震颤、不自主运动、步态异常、姿势异常、语言障碍等锥体外系障碍。

11.1.6 錐体外路障害（アルツハイマー型認知症：0.1～1%未満、レビー小体型認知症：9.5%）

寡動、運動失調、ジスキネジア、ジストニア、振戦、不随意運動、歩行異常、姿勢異常、言語障害等の錐体外路障害があらわれることがある。

11.1.7 恶性综合征（Syndrome malin）（不足0.1%）

若出现无动性缄默、重度肌强直、吞咽困难、心动过速、血压波动、出汗等，并随后出现发热时，应停药，并进行体表降温、水及电解质管理等全身管理及适当处置。发生本症时，常可见白细胞增加或血清CK升高，也可能出现伴有肌红蛋白尿的肾功能降低。

11.1.7 悪性症候群（Syndrome malin）（0.1%未満）

無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水・電解質管理等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

11.1.8 横纹肌溶解症（频率不明）

若出现肌肉痛、乏力感、CK升高、血中及尿中肌红蛋白升高等情况时，应停药并进行适当处置。此外，应注意由横纹肌溶解症引起的急性肾损伤的发生。

11.1.8 横紋筋融解症（頻度不明）

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

11.1.9 呼吸困难（不足0.1%）

11.1.9 呼吸困難（0.1%未満）

11.1.10 急性胰腺炎（不足0.1%）

11.1.10 急性膵炎（0.1%未満）

11.1.11 急性肾损伤（不足0.1%）

11.1.11 急性腎障害（0.1%未満）

11.1.12 原因不明的猝死（不足0.1%）

11.1.12 原因不明の突然死（0.1%未満）

11.1.13 血小板减少（不足0.1%）

11.1.13 血小板減少（0.1%未満）

11.2 其他副作用

11.2 その他の副作用

	1%至不足3%	0.1%至不足1%	低于0.1%	频率不明
过敏反应		皮疹、瘙痒感
消化系统	食欲不振、恶心、呕吐、腹泻	腹痛、便秘、流涎	吞咽障碍、大便失禁
精神神经系统		兴奋、不安、失眠、嗜睡、易怒、幻觉、攻击性、谵妄、妄想、多动、抑郁、情感淡漠	性欲亢进、多语、躁狂状态、意识错乱	噩梦
中枢及外周神经系统		徘徊、震颤、头痛、头晕	木僵
肝脏		LDH、AST、ALT、γ-GTP、ALP升高
循环系统		心悸、血压升高、血压降低、室上性期前收缩、室性期前收缩		心房颤动
泌尿系统		BUN升高、尿失禁、尿频		尿潴留
血液		白细胞减少、血细胞比容降低、贫血
其他		CK、总胆固醇、甘油三酯、淀粉酶、尿淀粉酶升高、倦怠感、浮肿、跌倒、肌痛、体重减轻	面部潮红、乏力感、胸痛	出汗、面部浮肿、发热、缩瞳

	1～3%未満	0.1～1%未満	0.1%未満	頻度不明
過敏症		発疹、瘙痒感
消化器	食欲不振、嘔気、嘔吐、下痢	腹痛、便秘、流涎	嚥下障害、便失禁
精神神経系		興奮、不穏、不眠、眠気、易怒性、幻覚、攻撃性、せん妄、妄想、多動、抑うつ、無感情	リビドー亢進、多弁、躁状態、錯乱	悪夢
中枢・末梢神経系		徘徊、振戦、頭痛、めまい	昏迷
肝臓		LDH、AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの上昇
循環器		動悸、血圧上昇、血圧低下、上室性期外収縮、心室性期外収縮		心房細動
泌尿器		BUNの上昇、尿失禁、頻尿		尿閉
血液		白血球減少、ヘマトクリット値減少、貧血
その他		CK、総コレステロール、トリグリセライド、アミラーゼ、尿アミラーゼの上昇、倦怠感、むくみ、転倒、筋痛、体重減少	顔面紅潮、脱力感、胸痛	発汗、顔面浮腫、発熱、縮瞳

发生频率根据轻中度阿尔茨海默病型痴呆获批前的临床试验及使用情况调查，以及重度阿尔茨海默病型痴呆及路易体痴呆获批前的临床试验结果合并计算。

発現頻度は、軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症承認時までの臨床試験及び使用成績調査、高度のアルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症承認時までの臨床試験の結果をあわせて算出した。

13. 过量给药

13. 過量投与

13.1 症状

胆碱酯酶抑制剂的过量给药可能引起严重的恶心、呕吐、流涎、出汗、心动过缓、低血压、呼吸抑制、虚脱、痉挛及缩瞳等胆碱能副作用。也可能出现肌无力，并可能因呼吸肌松弛而导致死亡。

13.1 症状

コリンエステラーゼ阻害剤の過量投与は高度な嘔気、嘔吐、流涎、発汗、徐脈、低血圧、呼吸抑制、虚脱、痙攣及び縮瞳等のコリン系副作用を引き起こす可能性がある。筋脱力の可能性もあり、呼吸筋の弛緩により死亡に至ることもあり得る。

13.2 处理

硫酸阿托品水合物等叔胺类抗胆碱药可作为本品过量给药的解毒剂。以硫酸阿托品水合物1.0～2.0mg为初始剂量静脉注射，后续剂量根据临床反应确定。有报告称，其他胆碱能药物与季铵类抗胆碱药合用时，血压及心率可能不稳定。

13.2 処置

アトロピン硫酸塩水和物のような3級アミン系抗コリン剤が本剤の過量投与の解毒剤として使用できる。アトロピン硫酸塩水和物の1.0～2.0mgを初期投与量として静注し、臨床反応に基づいてその後の用量を決める。他のコリン作動薬では4級アンモニウム系抗コリン剤と併用した場合、血圧及び心拍数が不安定になることが報告されている。

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 配药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

14.1.1 应指导患者将PTP包装的药物从PTP铝箔中取出后服用。误吞PTP铝箔可能导致其坚硬的锐角刺入食道黏膜，甚至引起穿孔，并发纵隔炎等严重并发症。

14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.2 服药时的注意事项

14.2 薬剤服用時の注意

14.2.1 本药置于舌上被唾液浸润后会崩解，因此可以无水服用。此外，也可以用水送服。

14.2.1 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

14.2.2 本药不得在卧位状态下无水服用。

14.2.2 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

在国外，针对符合NINDS-AIREN诊断标准的血管性痴呆患者（本适应症在日本未获批准）（排除被诊断为阿尔茨海默型痴呆的患者），实施了3项为期6个月的安慰剂对照随机双盲试验。第一项试验的死亡率分别为：盐酸多奈哌齐5mg组1.0%（2/198例）、盐酸多奈哌齐10mg组2.4%（5/206例）及安慰剂组3.5%（7/199例）。
第二项试验死亡率为盐酸多奈哌齐5mg组1.9%（4/208例）、10mg组1.4%（3/215例）、安慰剂组0.5%（1/193例）。第三项试验死亡率为5mg组1.7%（11/648例）、安慰剂组0%（0/326例），两组有统计学显著差异。三项试验合并死亡率为盐酸多奈哌齐（5mg及10mg）组1.7%、安慰剂组1.1%，无统计学显著差异。

外国において、NINDS-AIREN診断基準に合致した脳血管性認知症（本適応は国内未承認）と診断された患者を対象（アルツハイマー型認知症と診断された患者は除外）に6カ月間のプラセボ対照無作為二重盲検試験3試験が実施された。最初の試験の死亡率はドネペジル塩酸塩5mg群1.0%（2/198例）、ドネペジル塩酸塩10mg群2.4%（5/206例）及びプラセボ群3.5%（7/199例）であった。
2番目の試験の死亡率はドネペジル塩酸塩5mg群1.9%（4/208例）、ドネペジル塩酸塩10mg群1.4%（3/215例）及びプラセボ群0.5%（1/193例）であった。3番目の試験の死亡率はドネペジル塩酸塩5mg群1.7%（11/648例）及びプラセボ群0%（0/326例）であり両群間に統計学的な有意差がみられた。なお、3試験を合わせた死亡率はドネペジル塩酸塩（5mg及び10mg）群1.7%、プラセボ群1.1%であったが、統計学的な有意差はなかった。

15.2 基于非临床试验的信息

15.2 非臨床試験に基づく情報

动物实验（犬）中报告，在氯胺酮-戊巴比妥麻醉或戊巴比妥麻醉下给予盐酸多奈哌齐，出现呼吸抑制并导致死亡。

動物実験（イヌ）で、ケタミン・ペントバルビタール麻酔又はペントバルビタール麻酔下にドネペジル塩酸塩を投与した場合、呼吸抑制があらわれ死亡に至ったとの報告がある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次给药

以健康成年男性为对象，空腹单次口服片剂时的最高血浆浓度（C_max）及血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）随给药量的增加而升高。5mg或10mg单次给药时的药代动力学参数见表。¹⁾

健康成年男性单次口服5mg或10mg时的药代动力学参数（片剂）
CL/F：总清除率（均值±标准差，n＝6）
给药量	C_max （ng/mL）	t_max （小时）	AUC （ng·hr/mL）	t_1/2 （小时）	CL/F （L/hr/kg）
5mg	9.97±2.08	3.00±1.10	591.72±155.87	89.3±36.0	0.141±0.040
10mg	28.09±9.81	2.42±1.24	1098.40±304.63	75.7±17.3	0.153±0.043

16.1.1 単回投与

健康成人男子を対象に、錠剤を絶食下単回経口投与したときの最高血漿中濃度（C_max）及び血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC）は投与量の増加に依存して高くなった。5mg又は10mg単回投与時における薬物動態パラメータを表に示した。¹⁾

健康成人男子に5mg又は10mg単回経口投与した際の薬物動態パラメータ（錠剤）
CL／F：総クリアランス　　　　　　　　　　　　　　　　（Mean±S.D., n＝6）
投与量	C_max （ng/mL）	t_max （hr）	AUC （ng・hr/mL）	t_1/2 （hr）	CL/F （L/hr/kg）
5mg	9.97±2.08	3.00±1.10	591.72±155.87	89.3±36.0	0.141±0.040
10mg	28.09±9.81	2.42±1.24	1098.40±304.63	75.7±17.3	0.153±0.043

16.1.2 重复给药

以健康成年男性为对象，将片剂5mg或8mg^注1)每日1次重复口服14日。重复给药后的血浆浓度约于给药2周后达稳态，认为未出现蓄积性或体内动力学变化。²⁾

16.1.2 反復投与

健康成人男子を対象に、錠剤5mg又は8mg^注1)を1日1回14日間反復経口投与した。反復投与後の血漿中濃度は投与後約2週間で定常状態に達し、蓄積性あるいは体内動態に変化はないと考えられた。²⁾

16.1.3 生物等效性试验

〈盐酸多奈哌齐OD片5mg“Towa”〉

采用交叉设计法，将盐酸多奈哌齐OD片5mg“Towa”和安理申D片5mg各1片（以盐酸多奈哌齐计5mg）分别空腹单次口服给予健康成年男性（无水服用及用水服用），测定血浆中原形药物浓度，对获得的药代动力学参数（AUC、C_max）采用90%置信区间法进行统计分析，结果在log(0.80)～log(1.25)范围内，确认了两制剂的生物等效性。³⁾

(1)无水服用

（均值±标准差，n＝20）血浆浓度以及AUC、C_max等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。
	判定参数		参考参数
	AUC_0-144 (ng·hr/mL)	C_max (ng/mL)	t_max (小时)	t_1/2 （小时）
盐酸多奈哌齐 OD片5mg“东和”	302.7±59.0	7.597±1.326	2.7±0.7	60.61±13.60
安理申D片5mg	298.4±57.9	8.148±1.948	2.6±0.7	59.91±15.70

(2)用水送服

（均值±标准差，n＝19）血浆浓度以及AUC、C_max等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。
	判定参数		参考参数
	AUC_0-144 （ng·hr/mL）	C_max (ng/mL)	t_max (小时)	t_1/2 (小时)
盐酸多奈哌齐 OD片5mg“东和”	280.1±48.7	7.916±1.817	2.5±0.8	61.5±15.0
安理申D片5mg	280.3±41.6	8.208±1.579	2.7±0.7	60.5±11.6

16.1.3 生物学的同等性試験

〈ドネペジル塩酸塩OD錠5mg「トーワ」〉

ドネペジル塩酸塩OD錠5mg「トーワ」とアリセプトD錠5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ドネペジル塩酸塩として5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。³⁾

(1)水なしで服用

（Mean±S.D.，n＝20）血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
	判定パラメータ		参考パラメータ
	AUC_0-144 (ng・hr/mL)	C_max (ng/mL)	t_max (hr)	t_1/2 (hr)
ドネペジル塩酸塩 OD錠5mg「トーワ」	302.7±59.0	7.597±1.326	2.7±0.7	60.61±13.60
アリセプトD錠5mg	298.4±57.9	8.148±1.948	2.6±0.7	59.91±15.70

(2)水で服用

（Mean±S.D.，n＝19）血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
	判定パラメータ		参考パラメータ
	AUC_0-144 (ng・hr/mL)	C_max (ng/mL)	t_max (hr)	t_1/2 (hr)
ドネペジル塩酸塩 OD錠5mg「トーワ」	280.1±48.7	7.916±1.817	2.5±0.8	61.5±15.0
アリセプトD錠5mg	280.3±41.6	8.208±1.579	2.7±0.7	60.5±11.6

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 进食的影响

以健康成年男性为对象，采用2mg片剂^注1)对进食对吸收的影响进行了考察，结果进食时给药的血浆浓度变化与空腹时几乎相同，未观察到进食的影响。⁴⁾

16.2.1 食事の影響

健康成人男子を対象に吸収に及ぼす食事の影響を錠2mg^注1)で検討した結果、摂食時投与の血漿中濃度は絶食時とほぼ同様な推移を示し、食事による影響は認められなかった。⁴⁾

16.3 分布

体外试验中，人血浆蛋白结合率为88.9%，体内的血清蛋白结合率为92.6%。⁵⁾^,⁶⁾

In vitro試験において、ヒト血漿蛋白結合率は88.9%であり、in vivoでの血清蛋白結合率は92.6%であった。⁵⁾^,⁶⁾

16.4 代谢

16.4 代謝

主要代谢途径为N-脱烷基化反应，其次为O-去甲基化反应及其后续的葡萄糖醛酸结合反应。
提示N-脱烷基化反应主要由CYP3A4参与，而O-去甲基化反应主要由CYP2D6参与。⁷⁾

主代謝経路はN-脱アルキル化反応であり、それに次いでO-脱メチル化反応とそれに続くグルクロン酸抱合反応であると考えられた。
N-脱アルキル化反応には主としてCYP3A4が、またO-脱メチル化反応には主としてCYP2D6が関与していることが示唆された。⁷⁾

16.5 排泄

以健康成年男性为对象，将2mg片剂^注1)单次口服给药后，至给药后第7天，尿中排泄的原形药物为给药量的9.4%，包括代谢物则为29.6%。此外，单次口服给药10mg后，至第11天排泄的原形药物在尿中为10.6%，在粪便中为1.7%。原形药物及代谢物合计的尿中排泄率为35.9%，粪便中排泄率为8.4%。⁸⁾

健康成人男子を対象に錠2mg^注1)を単回経口投与したとき、投与後7日目までに尿中に排泄された未変化体は投与量の9.4%であり、代謝物を含めると29.6%であった。また、10mgの単回経口投与後、11日目までに排泄された未変化体は尿中で10.6%、糞中で1.7%であった。未変化体及び代謝物を合計した尿中排泄率は35.9%であり、糞中排泄率は8.4%であった。⁸⁾

16.6 具有特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 肾功能损害患者

以肾功能损害患者为对象，单次口服给药片剂5mg时的药代动力学参数，与健康成人相比未观察到显著差异（国外数据）。⁹⁾

16.6.1 腎機能障害患者

腎機能障害患者を対象に錠5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータには、健康成人のそれと有意差は認められなかった（外国人データ)。⁹⁾

16.6.2 肝功能损害患者

以酒精性肝硬化患者为对象，单次口服给药片剂5mg时的药代动力学参数，与健康成人相比，肝病患者的C_max为1.4倍，差异有统计学意义，但其他参数无显著差异（外国人数据）。¹⁰⁾

16.6.2 肝機能障害患者

アルコール性肝硬変患者を対象に錠5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは健康成人と比較して肝疾患患者のC_maxが1.4倍高く有意差が認められたが、他のパラメータに有意差は認められなかった（外国人データ)。¹⁰⁾

16.6.3 老年人

以老年人为对象，片剂2mg^注1)单次口服给药时的药代动力学参数，与健康成人相比，消除半衰期显著延长至1.5倍，但C_max、t_max及AUC未观察到显著差异。¹¹⁾

16.6.3 高齢者

高齢者を対象に錠2mg^注1)を単回経口投与したときの薬物動態パラメータは健康成人と比較して、消失半減期が1.5倍有意に延長したが、C_max、t_max及びAUCに有意な差は認められなかった。¹¹⁾

16.8 其他

16.8 その他

〈盐酸多奈哌齐OD片3mg“Towa”、盐酸多奈哌齐OD片10mg“Towa”〉

以盐酸多奈哌齐OD片5mg“Towa”为标准制剂时，盐酸多奈哌齐OD片3mg“Towa”及盐酸多奈哌齐OD片10mg“Towa”的溶出行为被判定为等同，并被视为生物等效。³⁾^,¹²⁾

注1) 获批用法用量：阿尔茨海默型痴呆通常成人以盐酸多奈哌齐计，每日1次，从3mg开始，1～2周后增至5mg并口服。重度患者使用5mg至少4周后增至10mg，可根据症状适当减量。路易小体型痴呆通常成人以盐酸多奈哌齐计，每日1次，从3mg开始，1～2周后增至5mg并口服；使用5mg至少4周后增至10mg，可根据症状减至5mg。

〈ドネペジル塩酸塩OD錠3mg「トーワ」、ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「トーワ」〉

ドネペジル塩酸塩OD錠3mg「トーワ」及びドネペジル塩酸塩OD錠10mg「トーワ」は、ドネペジル塩酸塩OD錠5mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。³⁾^,¹²⁾

注1) 承認用法及び用量は、アルツハイマー型認知症では「通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により適宜減量する。」、レビー小体型認知症では「通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により5mgまで減量できる。」である。

17. 临床疗效

17. 臨床成績

17.1 有效性和安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

〈轻度及中度阿尔茨海默型痴呆〉

17.1.1 国内III期试验

针对268例轻度及中度阿尔茨海默型痴呆患者，实施了一项双盲对照试验，给予盐酸多奈哌齐片5mg（先给予3mg/日1周，随后给予5mg/日23周）或安慰剂，给药期为24周。
在最终整体临床症状评估中，5mg组较安慰剂组显著优越。“改善”以上的比例在5mg组为17%，安慰剂组为13%；“轻度恶化”以下的比例在5mg组为17%，安慰剂组为43%。

最终整体临床症状评估
给药组＼判定		显著改善	改善	轻度改善	不变	轻度恶化	恶化	显著恶化	判定不能	合计
5mg	例数	1	19	40	36	15	4	0	1	116
	%	（1）	（16）	（34）	（31）	（13）	（3）	（0）	（1）
	分类%	（17）		（34）	（31）	（17）
安慰剂	例数	1	13	10	40	21	21	5	1	112
	%	（1）	（12）	（9）	（36）	（19）	（19）	（4）	（1）
	分类%	（13）		（9）	（36）	（43）

下表显示了评估认知功能的ADAS-Jcog评分随时间的变化（最终分析对象：205例）。与给药开始时的评分差值的平均值显示，从给药12周后，5mg组与安慰剂组相比观察到显著改善。最终时5mg组与安慰剂组给药前后变化量的差值为2.44分。

ADAS-Jcog的随时间变化
（负值表示改善。）
评估时期	给药组	自0周的变化量^注2)	变化量的组间比较
评估时期	给药组	平均值±S.E.（n）	平均差^注3)
12周	5mg	－3.03±0.47（106）	－
12周	安慰剂	－0.84±0.50（101）	2.19
24周	5mg	－3.07±0.50 （96）	－
24周	安慰剂	－0.11±0.56 （86）	2.96
最终^注4)	5mg	－2.70±0.48（107）	－
最终^注4)	安慰剂	－0.26±0.52 （98）	2.44

下表显示了作为严重程度评估量表的CDR随时间的变化（最终分析对象：228例）。在与给药开始时的得分差的平均值方面，从给药12周后起，5mg组与安慰剂组相比观察到显著改善。¹³⁾^,¹⁴⁾

CDR总分随时间的变化
（负值表示改善。）注2) ：[各评估时间点的值]－[0周的值] 注3) ：[安慰剂组从0周起变化量的平均值]－[5mg组从0周起变化量的平均值] 注4) ：最终时原则上采用24周时的评估，但对于中止或脱落病例，将服药12周以上的最终数据作为分析对象。
评估时期	给药组	较0周的变化量^注2)	变化量的组间比较
评估时期	给药组	平均值±S.E.（n）	平均差^注3)
12周	5mg	－0.12±0.08（113）	－
12周	安慰剂	0.23±0.10（109）	0.35
24周	5mg	－0.14±0.13（104）	－
24周	安慰剂	0.72±0.17 （95）	0.86
最终^注4)	5mg	－0.10±0.12（116）	－
最终^注4)	安慰剂	0.75±0.15（112）	0.85

〈軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症〉

17.1.1 国内第Ⅲ相試験

軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症患者268例を対象にドネペジル塩酸塩錠5mg（3mg／日を1週間投与後、5mg／日を23週間投与）又はプラセボを24週間投与する二重盲検比較試験を実施した。
最終全般臨床症状評価において5mg群はプラセボ群と比較して有意に優れていた。「改善」以上の割合は5mg群17%、プラセボ群13%、「軽度悪化」以下の割合は5mg群17%、プラセボ群43%であった。

最終全般臨床症状評価
投与群＼判定		著明改善	改善	軽度改善	不変	軽度悪化	悪化	著明悪化	判定不能	合計
5mg	例数	1	19	40	36	15	4	0	1	116
	%	（1）	（16）	（34）	（31）	（13）	（3）	（0）	（1）
	区分%	（17）		（34）	（31）	（17）
プラセボ	例数	1	13	10	40	21	21	5	1	112
	%	（1）	（12）	（9）	（36）	（19）	（19）	（4）	（1）
	区分%	（13）		（9）	（36）	（43）

認知機能を評価するADAS-Jcog得点の経時変化を表に示す（最終解析対象：205例）。投与開始時との得点差の平均では、投与12週後より5mg群がプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。最終時の5mg群とプラセボ群の投与前後の変化量の差は2.44点であった。

ADAS-Jcogの経時変化
（マイナス値は改善を示す。）
評価時期	投与群	0週からの変化量^注2)	変化量の群間比較
評価時期	投与群	平均値±S.E.（n）	平均差^注3)
12週	5mg	－3.03±0.47（106）	－
12週	プラセボ	－0.84±0.50（101）	2.19
24週	5mg	－3.07±0.50 （96）	－
24週	プラセボ	－0.11±0.56 （86）	2.96
最終^注4)	5mg	－2.70±0.48（107）	－
最終^注4)	プラセボ	－0.26±0.52 （98）	2.44

重症度評価尺度であるCDRの経時変化を表に示す（最終解析対象：228例）。投与開始時との得点差の平均では、投与12週後より5mg群がプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。¹³⁾^,¹⁴⁾

CDR合計点の経時変化
（マイナス値は改善を示す。）注2) ：[各評価時期の値]－[0週の値] 注3) ：[プラセボ群の0週からの変化量の平均値]－[5mg群の0週からの変化量の平均値] 注4) ：最終時は原則として24週時の評価としたが、中止・脱落例については、12週以上の服薬がある場合の最終データを解析の対象とした。
評価時期	投与群	0週からの変化量^注2)	変化量の群間比較
評価時期	投与群	平均値±S.E.（n）	平均差^注3)
12週	5mg	－0.12±0.08（113）	－
12週	プラセボ	0.23±0.10（109）	0.35
24週	5mg	－0.14±0.13（104）	－
24週	プラセボ	0.72±0.17 （95）	0.86
最終^注4)	5mg	－0.10±0.12（116）	－
最終^注4)	プラセボ	0.75±0.15（112）	0.85

〈重度阿尔茨海默型痴呆〉

17.1.2 国内第Ⅱ期临床试验

针对302例重度阿尔茨海默型痴呆患者，实施了一项双盲对照试验，给予盐酸多奈哌齐片10mg（3mg/日给药2周后，5mg/日给药4周，随后10mg/日给药18周）、5mg（3mg/日给药2周后，5mg/日给药22周）或安慰剂，给药期为24周。
在CIBIC plus（整体临床症状评价）中，10mg组与安慰剂组相比具有显著优势（最终分析对象：287例）。

最终时的CIBIC plus
给药组＼判定		显著改善	改善	轻度改善	不变	轻度恶化	恶化	显著恶化	判定不能	合计
10mg	例数	0	7	35	20	19	9	0	0	90
10mg	%	（0）	（8）	（39）	（22）	（21）	（10）	（0）	（0）	90
5mg	例数	0	4	27	26	30	9	0	0	96
5mg	%	（0）	（4）	（28）	（27）	（31）	（9）	（0）	（0）	96
安慰剂	例数	0	6	18	30	34	11	1	1	101
安慰剂	%	（0）	（6）	（18）	（30）	（34）	（11）	（1）	（1）	101

表中显示了评估认知功能的SIB评分在最终访视时的变化量（最终分析对象：290例）。与给药开始时的评分差值的平均值，5mg组和10mg组分别为6.7分和9.0分，与安慰剂组相比观察到显著改善。¹⁵⁾^,¹⁶⁾

最终时^注5)的SIB
（正值表示改善。）注5) ：最终时原则上为第24周时的评估，但对于中止或脱落病例，将最终数据作为分析对象。注6) ：[最终值]－[第0周的值] 注7) ：[各给药组从第0周起的变化量的平均值]－[安慰剂组从第0周起的变化量的平均值]
给药组	自0周的变化量^注6)	变化量的组间比较
给药组	平均值±标准误（n）	平均差^注7)
10mg	4.7±1.1 （92）	9.0
5mg	2.5±1.0 （96）	6.7
安慰剂	－4.2±1.0（102）	－

〈高度のアルツハイマー型認知症〉

17.1.2 国内第Ⅱ相試験

高度のアルツハイマー型認知症患者302例を対象にドネペジル塩酸塩錠10mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を4週間投与、次いで10mg／日を18週間投与）、5mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を22週間投与）又はプラセボを24週間投与する二重盲検比較試験を実施した。
CIBIC plus（全般的臨床症状評価）において10mg群はプラセボ群と比較して有意に優れていた（最終解析対象：287例）。

最終時のCIBIC plus
投与群＼判定		著明改善	改善	軽度改善	不変	軽度悪化	悪化	著明悪化	判定不能	合計
10mg	例数	0	7	35	20	19	9	0	0	90
10mg	%	（0）	（8）	（39）	（22）	（21）	（10）	（0）	（0）	90
5mg	例数	0	4	27	26	30	9	0	0	96
5mg	%	（0）	（4）	（28）	（27）	（31）	（9）	（0）	（0）	96
プラセボ	例数	0	6	18	30	34	11	1	1	101
プラセボ	%	（0）	（6）	（18）	（30）	（34）	（11）	（1）	（1）	101

認知機能を評価するSIB得点の最終時の変化量を表に示す（最終解析対象：290例）。投与開始時との得点差の平均では、5mg群、10mg群それぞれ、6.7点、9.0点であり、プラセボ群と比較して有意な改善が認められた。¹⁵⁾^,¹⁶⁾

最終時^注5)のSIB
（プラス値は改善を示す。）注5) ：最終時は原則として24週時の評価としたが、中止・脱落例については、最終データを解析の対象とした。注6) ：[最終の値]－[0週の値] 注7) ：[各投与群の0週からの変化量の平均値]－[プラセボ群の0週からの変化量の平均値]
投与群	0週からの変化量^注6)	変化量の群間比較
投与群	平均値±S.E.（n）	平均差^注7)
10mg	4.7±1.1 （92）	9.0
5mg	2.5±1.0 （96）	6.7
プラセボ	－4.2±1.0（102）	－

〈路易体痴呆〉

17.1.3 国内II期试验

以140例路易体痴呆患者（MMSE得分：10分以上26分以下）为对象，实施了一项双盲比较试验，给予盐酸多奈哌齐片10mg（3mg/日给药2周后，5mg/日给药4周，随后10mg/日给药6周）、5mg（3mg/日给药2周后，5mg/日给药10周）、3mg或安慰剂，给药期为12周。
在评价整体临床症状的CIBIC plus中，3mg组、5mg组、10mg组均显著优于安慰剂组。

最终时的CIBIC plus
给药组＼判定		显著改善	改善	轻度改善	不变	轻度恶化	恶化	显著恶化	合计
10mg	例数	1	3	13	8	1	0	0	26
10mg	%	（4）	（12）	（50）	（31）	（4）	（0）	（0）	26
5mg	例数	5	5	10	4	2	2	0	28
5mg	%	（18）	（18）	（36）	（14）	（7）	（7）	（0）	28
3mg	例数	1	5	14	6	1	0	1	28
3mg	%	（4）	（18）	（50）	（21）	（4）	（0）	（4）	28
安慰剂	例数	0	1	8	5	10	3	0	27
安慰剂	%	（0）	（4）	（30）	（19）	（37）	（11）	（0）	27

评估认知功能的MMSE评分在终点时相对于安慰剂组的变化量差异，3mg组、5mg组、10mg组分别为1.8分、4.1分、2.8分，所有组与安慰剂组相比均观察到显著改善。

终点时^注8)的MMSE
（正值表示改善。）
给药组	自0周的变化量^注9)	变化量的组间比较
给药组	平均值±S.D.（n）	平均差^注10)
10mg	2.3±3.2（30）	2.8
5mg	3.5±3.2（30）	4.1
3mg	1.2±3.8（30）	1.8
安慰剂	－0.6±2.7（28）	－

在评估精神症状和行为障碍中的幻觉及认知功能波动的NPI-2评分中，与安慰剂组相比，最终时变化量的差值在3mg组、5mg组和10mg组分别为-2.4分、-3.6分和-5.2分，其中5mg组和10mg组观察到较安慰剂组有显著改善。

最终时^注8)的NPI-2
（负值表示改善。）
给药组	自0周的变化量^注9)	变化量的组间比较
给药组	平均值±S.D.（n）	平均差^注10)
10mg	－5.1±4.6（31）	－5.2
5mg	－3.4±3.9（30）	－3.6
3mg	－2.2±6.1（30）	－2.4
安慰剂	0.2±4.0（28）	－

本试验为探索性试验，未选择主要评价项目，也未控制各评价项目及每种剂量的检验多重性。¹⁷⁾^,¹⁸⁾

17.1.4 国内III期试验

以142例路易体痴呆患者（MMSE评分：10分至26分）为对象，实施了给予盐酸多奈哌齐片10mg（3mg/日给药2周后，5mg/日给药4周，随后10mg/日给药6周）、5mg（3mg/日给药2周后，5mg/日给药10周）或安慰剂12周的双盲比较试验。
评价认知功能的MMSE评分最终时变化量与安慰剂组的差值，5mg组和10mg组分别为0.8分和1.6分，10mg组观察到较安慰剂组有显著改善。

最终时^注8)的MMSE
（正值表示改善。）
给药组	自0周的变化量^注9)	变化量的组间比较
给药组	平均值±S.E.（n）	平均差^注10)
10mg	2.2±0.4（49）	1.6
5mg	1.4±0.5（43）	0.8
安慰剂	0.6±0.5（44）	－

在评估精神症状和行为障碍中的幻觉及认知功能波动的NPI-2评分的最终时变化量方面，5mg组和10mg组与安慰剂组之间均未观察到显著差异。

最终时^注8)的NPI-2
（负值表示改善。）注8) ：原则上将最终时点定为第12周时的评估，但对于中止或脱落病例，则将最终数据作为分析对象。注9) ：[最终值]－[第0周的值] 注10) ：[各给药组从第0周起的变化量的平均值]－[安慰剂组从第0周起的变化量的平均值]
给药组	自0周的变化量^注9)	变化量的组间比较
给药组	平均值±S.E.（n）	平均差^注10)
10mg	－2.8±0.5（49）	－0.7
5mg	－1.8±0.6（45）	0.4
安慰剂	－2.1±0.6（44）	－

在本试验中，未验证关于盐酸多奈哌齐对认知功能障碍及精神症状·行为障碍这两种症状的疗效优于安慰剂的验证假设。¹⁹⁾

〈レビー小体型認知症〉

17.1.3 国内第Ⅱ相試験

レビー小体型認知症患者（MMSE得点：10点以上26点以下）140例を対象にドネペジル塩酸塩錠10mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を4週間投与、次いで10mg／日を6週間投与）、5mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を10週間投与）、3mg又はプラセボを12週間投与する二重盲検比較試験を実施した。
全般臨床症状を評価するCIBIC plusにおいて、3mg群、5mg群、10mg群はいずれもプラセボ群と比較して有意に優れていた。

最終時のCIBIC plus
投与群＼判定		著明改善	改善	軽度改善	不変	軽度悪化	悪化	著明悪化	合計
10mg	例数	1	3	13	8	1	0	0	26
10mg	%	（4）	（12）	（50）	（31）	（4）	（0）	（0）	26
5mg	例数	5	5	10	4	2	2	0	28
5mg	%	（18）	（18）	（36）	（14）	（7）	（7）	（0）	28
3mg	例数	1	5	14	6	1	0	1	28
3mg	%	（4）	（18）	（50）	（21）	（4）	（0）	（4）	28
プラセボ	例数	0	1	8	5	10	3	0	27
プラセボ	%	（0）	（4）	（30）	（19）	（37）	（11）	（0）	27

認知機能を評価するMMSE得点の最終時の変化量のプラセボ群との差は、3mg群、5mg群、10mg群それぞれ1.8点、4.1点、2.8点であり、全ての群でプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。

最終時^注8)のMMSE
（プラス値は改善を示す。）
投与群	0週からの変化量^注9)	変化量の群間比較
投与群	平均値±S.D.（n）	平均差^注10)
10mg	2.3±3.2（30）	2.8
5mg	3.5±3.2（30）	4.1
3mg	1.2±3.8（30）	1.8
プラセボ	－0.6±2.7（28）	－

精神症状・行動障害のうち幻覚、認知機能変動を評価するNPI-2得点の最終時の変化量のプラセボ群との差は、3mg群、5mg群、10mg群それぞれ－2.4点、－3.6点、－5.2 点であり、5mg群、10mg群でプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。

最終時^注8)のNPI-2
（マイナス値は改善を示す。）
投与群	0週からの変化量^注9)	変化量の群間比較
投与群	平均値±S.D.（n）	平均差^注10)
10mg	－5.1±4.6（31）	－5.2
5mg	－3.4±3.9（30）	－3.6
3mg	－2.2±6.1（30）	－2.4
プラセボ	0.2±4.0（28）	－

本試験は探索的試験であり、主要評価項目は選択せず、評価項目毎・用量毎の検定の多重性も制御していない。¹⁷⁾^,¹⁸⁾

17.1.4 国内第Ⅲ相試験

レビー小体型認知症患者（MMSE得点：10点以上26点以下）142例を対象にドネペジル塩酸塩錠10mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を4週間投与、次いで10mg／日を6週間投与）、5mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を10週間投与）又はプラセボを12週間投与する二重盲検比較試験を実施した。
認知機能を評価するMMSE得点の最終時の変化量のプラセボ群との差は、5mg群、10mg群それぞれ0.8点、1.6点であり、10mg群でプラセボ群と比較して有意な改善が認められた。

最終時^注8)のMMSE
（プラス値は改善を示す。）
投与群	0週からの変化量^注9)	変化量の群間比較
投与群	平均値±S.E.（n）	平均差^注10)
10mg	2.2±0.4（49）	1.6
5mg	1.4±0.5（43）	0.8
プラセボ	0.6±0.5（44）	－

精神症状・行動障害のうち幻覚、認知機能変動を評価するNPI-2得点の最終時の変化量では、5mg群、10mg群ともにプラセボ群との間に有意差は認められなかった。

最終時^注8)のNPI-2
（マイナス値は改善を示す。）注8) ：最終時は原則として12週時の評価としたが、中止・脱落例については、最終データを解析の対象とした。注9) ：[最終の値]－[0週の値] 注10) ：[各投与群の0週からの変化量の平均値]－[プラセボ群の0週からの変化量の平均値]
投与群	0週からの変化量^注9)	変化量の群間比較
投与群	平均値±S.E.（n）	平均差^注10)
10mg	－2.8±0.5（49）	－0.7
5mg	－1.8±0.6（45）	0.4
プラセボ	－2.1±0.6（44）	－

本試験では、認知機能障害、精神症状・行動障害の両症状に対するドネペジル塩酸塩の有効性がプラセボに比較して優れているという検証仮説は検証されていない。¹⁹⁾

17.2 上市后调查等

17.2 製造販売後調査等

17.2.1 以路易体痴呆患者为对象的日本国内上市后临床试验

以路易小体型痴呆患者（MMSE评分10～26分，含边界）为对象，开展上市后临床试验。治疗期为12周双盲安慰剂对照：给予盐酸多奈哌齐片10mg（每日3mg给药2周后，每日5mg给药4周，随后每日10mg或减量时每日5mg给药6周）或安慰剂。完成治疗期的受试者进入48周开放、无对照的持续给药期：治疗期盐酸多奈哌齐组给予每日10mg或减量时每日5mg；治疗期安慰剂组先每日3mg给药2周，再每日5mg给药4周，此后每日10mg或减量时每日5mg。治疗期160例接受盐酸多奈哌齐或安慰剂，主要评价指标为治疗期最终评价时整体临床症状（CIBIC plus综合评价）的分布，安慰剂组与盐酸多奈哌齐组间无显著差异（p=0.408，双样本Wilcoxon检验，最终分析显著性水平为双侧0.046）。

最终评价时的CIBIC plus
给药组＼判定		显著改善	改善	轻度改善	不变	轻度恶化	恶化	显著恶化	合计
多奈哌齐盐酸盐	例数	1	10	22	17	19	5	0	74
多奈哌齐盐酸盐	%	（1）	（14）	（30）	（23）	（26）	（7）	（0）	74
安慰剂	例数	0	6	18	32	14	5	1	76
安慰剂	%	（0）	（8）	（24）	（42）	（18）	（7）	（1）	76

此外，按给药开始前是否存在幻视分类的治疗期最终评价时的全般临床症状（CIBIC-plus 综合评估）分布情况如下。

最终评价时的 CIBIC-plus（按是否存在幻视分类）
给药组＼判定			显著改善	改善	轻度改善	不变	轻度恶化	恶化	显著恶化	合计
幻视有	多奈哌齐盐酸盐	例数	1	10	14	9	11	3	0	48
	多奈哌齐盐酸盐	%	（2）	（21）	（29）	（19）	（23）	（6）	（0）	48
	安慰剂	例数	0	3	14	19	10	4	1	51
	安慰剂	%	（0）	（6）	（27）	（37）	（20）	（8）	（2）	51
幻视无	多奈哌齐盐酸盐	例数	0	0	8	8	8	2	0	26
	多奈哌齐盐酸盐	%	（0）	（0）	（31）	（31）	（31）	（8）	（0）	26
	安慰剂	例数	0	3	4	13	4	1	0	25
	安慰剂	%	（0）	（12）	（16）	（52）	（16）	（4）	（0）	25

143例完成了治疗期，其中139例进入持续给药期，105例完成了持续给药期。作为次要评价项目的各评价时期（治疗期及持续给药期）MMSE自基线的变化量推移如下图所示。

安慰剂组从第12周开始给予盐酸多奈哌齐片3mg/日，从第14周开始给予5mg/日，从第18周开始给予10mg/日（可减量至5mg/日）。以给药组、时间点、给药组与时间点的交互作用为因子，以MMSE基线值及筛选期的变化量为协变量的重复测量混合模型（MMRM）。协方差结构采用无结构。
各评价时期（治疗期及持续给药期）MMSE自基线的变化量推移

在本试验中，未验证盐酸多奈哌齐对整体临床症状的疗效优于安慰剂的验证假设。

17.2.1 レビー小体型認知症患者を対象とした国内製造販売後臨床試験

レビー小体型認知症患者（MMSE 得点：10点以上26点以下）を対象に、ドネペジル塩酸塩錠10mg（3mg／日を2週間投与後、5mg／日を4週間投与、次いで10mg／日又は減量時5mg／日を6週間投与）又はプラセボを12週間投与する治療期（二重盲検プラセボ対照）と、治療期を完了した被験者にドネペジル塩酸塩錠10mg（治療期ドネペジル塩酸塩群では10mg／日又は減量時5mg／日、治療期プラセボ群では3mg／日を2週間投与後、5mg／日を4週間投与、その後は10mg／日又は減量時5mg／日）を48週間投与する継続投与期（非盲検非対照）からなる製造販売後臨床試験を実施した。治療期では160例にドネペジル塩酸塩又はプラセボが投与され、主要評価項目である治療期における最終評価時の全般臨床症状（CIBIC plus 総合評価）の分布において、プラセボ群とドネペジル塩酸塩群との間に有意差は認められなかった（p=0.408、2標本Wilcoxon 検定、最終解析の有意水準は両側 0.046）。

最終評価時のCIBIC plus
投与群＼判定		著明改善	改善	軽度改善	不変	軽度悪化	悪化	著明悪化	合計
ドネペジル塩酸塩	例数	1	10	22	17	19	5	0	74
ドネペジル塩酸塩	%	（1）	（14）	（30）	（23）	（26）	（7）	（0）	74
プラセボ	例数	0	6	18	32	14	5	1	76
プラセボ	%	（0）	（8）	（24）	（42）	（18）	（7）	（1）	76

なお、投与開始前の幻視の有無別での治療期における最終評価時の全般臨床症状（CIBIC plus 総合評価）の分布は以下のとおりであった。

最終評価時のCIBIC plus（幻視の有無別）
投与群＼判定			著明改善	改善	軽度改善	不変	軽度悪化	悪化	著明悪化	合計
幻視あり	ドネペジル塩酸塩	例数	1	10	14	9	11	3	0	48
	ドネペジル塩酸塩	%	（2）	（21）	（29）	（19）	（23）	（6）	（0）	48
	プラセボ	例数	0	3	14	19	10	4	1	51
	プラセボ	%	（0）	（6）	（27）	（37）	（20）	（8）	（2）	51
幻視なし	ドネペジル塩酸塩	例数	0	0	8	8	8	2	0	26
	ドネペジル塩酸塩	%	（0）	（0）	（31）	（31）	（31）	（8）	（0）	26
	プラセボ	例数	0	3	4	13	4	1	0	25
	プラセボ	%	（0）	（12）	（16）	（52）	（16）	（4）	（0）	25

143例が治療期を完了し、そのうち139例が継続投与期に移行し、105例が継続投与期を完了した。副次評価項目である各評価時期（治療期及び継続投与期）におけるMMSEのベースラインからの変化量の推移は下図のとおりであった。

プラセボ群は12週からドネペジル塩酸塩錠3mg／日、14週から5mg／日、18週から10mg／日投与を開始（5mg／日への減量可）。投与群、時点、投与群と時点の交互作用を因子とし、MMSEのベースライン値及びスクリーニング期間の変化量を共変量としたMMRM（Mixed Model for Repeated Measures）。共分散構造は無構造とした。
各評価時期（治療期及び継続投与期）におけるMMSEのベースラインからの変化量の推移

本試験では、全般臨床症状に対するドネペジル塩酸塩の有効性がプラセボに比較して優れているという検証仮説は検証されていない。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

在阿尔茨海默型痴呆及路易小体型痴呆中，观察到脑内胆碱能神经系统的显著障碍。本药通过可逆性抑制分解乙酰胆碱（ACh）的酶乙酰胆碱酯酶（AChE），增加脑内ACh量，激活脑内胆碱能神经系统。¹⁹⁾^,²⁰⁾^,²¹⁾^,²²⁾^,²³⁾

アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症では、脳内コリン作動性神経系の顕著な障害が認められている。本薬は、アセチルコリン（ACh）を分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）を可逆的に阻害することにより脳内ACh量を増加させ、脳内コリン作動性神経系を賦活する。¹⁹⁾^,²⁰⁾^,²¹⁾^,²²⁾^,²³⁾