ナルフラフィン塩酸塩カプセル2.5μg「ケミファ」

中文名称：盐酸纳呋拉啡胶囊2.5μg「ケミファ」

英文名称：Nalfurafine Hydrochloride Capsules 2.5μg “Chemiphar”

Nalfurafine Hydrochloride 胶囊 2.5μg “Chemiphar”药品图片

处方药口服

一句话认识

* 改善以下患者的瘙痒症（仅限于现有治疗效果不足的情况）透析患者慢性肝病患者

药品说明书

说明书编号

添付文書番号

1190015M1088_1_03

企业代码

企業コード

530372

编制或修订年月

作成又は改訂年月

＊＊	2023年6月修订（第2版）
＊	2021年3月修订（第1版、适应症变更）

＊＊	2023年6月改訂(第2版)
＊	2021年3月改訂(第1版、効能変更)

日本标准商品分类编号

日本標準商品分類番号

87119

药效分类名称

薬効分類名

口服瘙痒症改善剂

経口そう痒症改善剤

批准信息

承認等

盐酸纳呋拉啡胶囊2.5μg“Chemiphar”

ナルフラフィン塩酸塩カプセル2.5μg「ケミファ」

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

1190015M1088

销售名英文表記

販売名英語表記

Nalfurafine Hydrochloride Capsules 2.5μg “Chemiphar”

销售名平假名

販売名ひらがな

なるふらふぃんえんさんえんかぷせる2.5μg「けみふぁ」

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

23000AMX00319000

上市年月

販売開始年月

2018年6月

贮藏方法・有效期

貯法・有効期間

贮藏方法

貯法

室温保存

有效期

有効期間

3年

管制分类

規制区分

剧药

劇薬

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意—凭医师等处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

通用名称

一般的名称

盐酸纳曲啡嗪胶囊

ナルフラフィン塩酸塩カプセル

2. 禁忌（不得用于下列患者）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 对本品成分有过敏史的患者

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

3. 组成・性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

盐酸纳曲啡嗪胶囊2.5μg“KEMIFA”

ナルフラフィン塩酸塩カプセル2.5μg「ケミファ」

有效成分	（每1粒胶囊中）盐酸纳呋拉啡 2.5μg （作为纳呋拉啡 2.32μg）
添加剂	**聚乙二醇400、硫代硫酸钠水合物、月桂基二氨基乙基甘氨酸钠溶液、生育酚、甲葡胺、中链脂肪酸甘油三酯、琥珀化明胶、明胶、浓甘油、二氧化钛

有効成分	（1カプセル中）ナルフラフィン塩酸塩 2.5μg （ナルフラフィンとして 2.32μg ）
添加剤	**マクロゴール400、チオ硫酸ナトリウム水和物、ラウリルジアミノエチルグリシンナトリウム液、トコフェロール、メグルミン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、コハク化ゼラチン、ゼラチン、濃グリセリン、酸化チタン

3.2 制剂的性状

3.2 製剤の性状

盐酸纳呋拉啡胶囊2.5μg“Chemifa”

ナルフラフィン塩酸塩カプセル2.5μg「ケミファ」

剂型		椭圆球形软胶囊
色调		淡黄白色不透明
外形	表面
大小	直径	约9.7mm
大小	短径	约6.4mm
质量		约244mg
识别代码		纳呋拉啡 Chemipharm

剤形		楕円球状の軟カプセル剤
色調		淡黄白色不透明
外形	表面
大きさ	直径	約9.7mm
大きさ	短径	約6.4mm
質量		約244mg
識別コード		ナルフラフィンケミファ

4. 适应症及功效

4. 効能又は効果

*改善下列患者的瘙痒症（仅限于现有治疗效果不佳的情况）

*次の患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）

透析患者

慢性肝病患者

慢性肝疾患患者

6. 用法及用量

6. 用法及び用量

通常，成人以盐酸纳曲啡计，每日（1日）1次2.5μg，于晚餐后或睡前口服给药。此外，可根据症状增加剂量，但以每日（1日）1次5μg为限。

通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として1日1回2.5μgを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、1日1回5μgを限度とする。

7. 与用法及用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

〈改善血液透析患者瘙痒症的情况〉

7.1 本剂给药至开始血液透析之间应间隔足够的时间。由于本剂可通过血液透析被清除，若服用本剂至血液透析之间的时间较短，本剂的血药浓度可能会降低。

〈血液透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉

7.1 本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること。本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。

〈改善腹膜透析患者瘙痒症的情况〉

7.2 *本剂给药至更换透析液之间应间隔足够的时间。若服用本剂至更换透析液之间的时间较短，本剂的血药浓度可能会降低。

〈腹膜透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉

7.2 *本剤の投与から透析液交換までは十分な間隔をあけること。本剤服用から透析液交換までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。

〈改善慢性肝病患者瘙痒症的情况〉

7.3 *本剂的给药从每日（1日）1次2.5μg开始，在效果不充分时考虑增加至每日（1日）1次5μg。

〈慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善の場合〉

7.3 *本剤の投与は1日1回2.5μgから開始し、効果不十分な場合に1日1回5μgへの増量を検討すること。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 对重度（Child-Pugh分级C级）肝功能障碍患者给予本剂时，应权衡风险与获益，并在给药期间充分观察患者状态。,

8.1 重度（Child-Pugh分類グレードC）の肝障害のある患者に対する本剤の投与にあたっては、リスク・ベネフィットを勘案し、投与中は患者の状態を十分に観察すること。,

8.2 可能出现嗜睡、头晕等，因此应注意勿使本品给药期间的患者从事驾驶汽车等伴有危险的机械操作。

8.2 眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。

8.3 若使用本品未确认到疗效，应注意避免漫然长期给药。

8.3 本剤の使用により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。

8.4 给予本品可能导致催乳素值升高等内分泌功能异常，因此希望适时进行检查。

8.4 本剤の投与により、プロラクチン値上昇等の内分泌機能異常があらわれることがあるので、適宜検査を実施することが望ましい。

9. 对具有特定背景患者的注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.2 肾功能损害患者

9.2 腎機能障害患者

〈慢性肝病患者瘙痒症改善的情况〉

*血药浓度可能升高。

〈慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善の場合〉

*血中濃度が上昇するおそれがある。

9.3 肝功能损害患者

9.3 肝機能障害患者

〈适应症共通〉

9.3.1 *重度（Child-Pugh分级C级）肝功能损害患者
尚未实施以重度（Child-Pugh分级C级）肝功能损害患者为对象的临床试验。,

〈効能共通〉

9.3.1 *重度（Child-Pugh分類グレードC）の肝障害のある患者
重度（Child-Pugh分類グレードC）の肝障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。,

〈透析患者瘙痒症改善的情况〉

9.3.2 *中度（Child-Pugh分级B级）肝功能损害患者
血药浓度可能升高。

〈透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉

9.3.2 *中等度（Child-Pugh分類グレードB）の肝障害のある患者
血中濃度が上昇するおそれがある。

9.5 孕妇

9.5 妊婦

不建议用于孕妇或可能怀孕的女性。动物实验（大鼠）中已报告有胎盘透过、存活胎儿数减少、分娩率降低及出生儿体重减轻。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット）において、胎盤通過、生存胎児数の減少、出産率の低下及び出生児体重の減少が報告されている。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应考虑治疗上的益处及母乳喂养的益处，慎重决定是否继续或停止哺乳。动物实验（大鼠）中已报告本品可转移至乳汁中。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されている。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

应在观察患者状态的同时谨慎给药。一般而言，老年人生理功能常有所降低。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下していることが多い。

10. 相互作用

本品主要通过肝代谢酶CYP3A4进行代谢。

本剤は、主として肝代謝酵素CYP3A4によって代謝される。

10.2 合并用药注意事项（注意合并用药）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状·处理方法	机制·危险因素
具有CYP3A4抑制作用的药物等唑类抗真菌药（伊曲康唑等）、米地卡霉素、利托那韦、环孢素、硝苯地平、西咪替丁、葡萄柚汁等 ,	由于本品的血药浓度可能升高，因此在开始合并用药、改变剂量以及停药时，应注意充分观察患者状态等。	与具有CYP3A4抑制作用的药物等合并用药可能会抑制本品的代谢，导致血药浓度升高。
催眠药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、抗癫痫药	与本品合并用药可能会出现失眠、幻觉、嗜睡、浮动性眩晕、震颤、谵妄等，因此在开始合并用药、改变剂量以及停药时，应注意副作用的出现。	本品引起的中枢性副作用可能会增强。
阿片类药物	本品的作用可能会增强或减弱。	考虑两药之间存在药理学相互作用（增强或拮抗）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A4阻害作用のある薬剤等アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）、ミデカマイシン、リトナビル、シクロスポリン、ニフェジピン、シメチジン、グレープフルーツジュース等 ,	本剤の血漿中濃度が上昇する可能性があるため、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、患者の状態を十分に観察するなど注意すること。	CYP3A4阻害作用のある薬剤等との併用により本剤の代謝が阻害され、血漿中濃度が上昇する可能性がある。
睡眠薬、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗てんかん薬	本剤との併用により、不眠、幻覚、眠気、浮動性めまい、振戦、せん妄等が認められる可能性があるので、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に注意すること。	本剤による中枢性の副作用が増強される可能性がある。
オピオイド系薬剤	本剤の作用が増強あるいは減弱されるおそれがある。	両剤の薬理学的な相互作用（増強又は拮抗）が考えられる。

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 肝功能损害、黄疸（均为频率不明）

可能出现伴有AST、ALT、ALP、γ-GTP显著升高等的肝功能损害、黄疸。

11.1.1 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

AST、ALT、Al-P、γ-GTPの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	5%以上	1～5%未満	1%未満	频率不明
精神及神经系统	失眠^注1)^,^注2)	嗜睡^注1)^,^注2)、浮动性眩晕、头痛	易激惹、幻觉、构音障碍、不宁腿综合征、震颤、麻木	焦躁不安、谵妄、易怒
消化系统	便秘^注1)^,^注2)	口干、恶心、腹泻	呕吐、食欲不振、腹部不适感、胃炎、口腔炎
皮肤		瘙痒加重、湿疹、皮疹	荨麻疹、红斑、丘疹	色素沉着
肝脏		总胆汁酸升高	AST升高、ALT升高、ALP升高、γ-GTP升高、胆红素升高	LDH升高
**肾脏	尿频·夜尿增多^注2)^,^注3)	多尿^注3)
循环系统			心悸、潮热、血压升高
内分泌系统	催乳素升高	睾酮降低、促甲状腺激素降低、促甲状腺激素升高、抗利尿激素升高	男性乳房发育
血液			嗜酸性粒细胞增多、贫血
*尿		尿潜血阳性^注3)、尿蛋白阳性^注3)
其他		倦怠感	胸部不适感、乏力感、旋转性眩晕、异常感、水肿、血磷降低

	5%以上	1～5%未満	1%未満	頻度不明
精神・神経系	不眠^注1)^,^注2)	眠気^注1)^,^注2)、浮動性めまい、頭痛	いらいら感、幻覚、構語障害、レストレスレッグス症候群、振戦、しびれ	不穏、せん妄、易怒性
消化器系	便秘^注1)^,^注2)	口渇、悪心、下痢	嘔吐、食欲不振、腹部不快感、胃炎、口内炎
皮膚		そう痒の悪化、湿疹、発疹	蕁麻疹、紅斑、丘疹	色素沈着
肝臓		総胆汁酸上昇	AST上昇、ALT上昇、Al-P上昇、γ-GTP上昇、ビリルビン上昇	LDH上昇
*腎臓	頻尿・夜間頻尿^注2)^,^注3)	多尿^注3)
循環器系			動悸、ほてり、血圧上昇
内分泌系	プロラクチン上昇	テストステロン低下、甲状腺刺激ホルモン低下、甲状腺刺激ホルモン上昇、抗利尿ホルモン上昇	女性化乳房
血液			好酸球増多、貧血
*尿		尿中血陽性^注3)、尿中蛋白陽性^注3)
その他		倦怠感	胸部不快感、脱力感、回転性めまい、異常感、浮腫、血中リン低下

注

)

给予血液透析患者时，多在开始给药后2周内出现。

血液透析患者への投与時は投与開始後2週間以内にあらわれることが多い。

注

)

给予慢性肝病患者时，多在开始给药后4周内出现。

慢性肝疾患患者への投与時は投与開始後4週間以内にあらわれることが多い。

注

)

在以慢性肝病患者为对象的国内临床试验中的发生频率。

慢性肝疾患患者を対象とした国内臨床試験での発現頻度。

13. 过量给药

13. 過量投与

13.1 症状

过量给药可能导致出现幻觉、焦虑、重度嗜睡、失眠等。

13.1 症状

過量投与により、幻覚、不安、重度の眠気、不眠等があらわれるおそれがある。

13.2 *处置

应停止给药，并根据需要进行适当的对症治疗。此外，已表明本品可通过血液透析清除。

13.2 *処置

投与を中止し、必要に応じ適切な対症療法を行うこと。なお、本剤は血液透析により除去されることが示されている。

14. 使用上的注意

14. 適用上の注意

14.1 配药时的注意

14.1 薬剤交付時の注意

应指导患者将PTP包装的药物从PTP铝箔中取出后服用。误吞PTP铝箔可能导致其坚硬的锐角刺入食道黏膜，进而引起穿孔，并发纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、さらには穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. 其他注意

15. その他の注意

15.2 基于非临床试验的信息

15.2 非臨床試験に基づく情報

15.2.1 在动物实验（狗静脉内给药，0.1μg/kg以上）中，有报告称在全身麻醉下出现血压下降。

15.2.1 動物実験（イヌ静脈内投与、0.1μg/kg以上）において全身麻酔下での血圧低下が報告されている。

15.2.2 在动物实验（大鼠肌肉内给药，40μg/kg/day以上）中，有报告称受孕率降低。

15.2.2 動物実験（ラット筋肉内投与、40μg/kg/day以上）において受胎率の低下が報告されている。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次给药

(1) 对血液透析患者（16例）口服单次给予盐酸纳拉非林（胶囊）2.5或5μg时，原形药物的药代动力学参数如下所示¹⁾。

药代动力学参数
※ n=2 （平均值±标准差）
给药组（μg）	例数	C_max （pg/mL）	T_max （小时）	AUC_0-∞ （pg·hr/mL）	t_1/2 （小时）
2.5	8	3.15±0.82	4.25±1.58	66.26±15.54^※	14.21±4.93^※
5	8	6.51±2.76	3.00±0.93	120.59±71.90	14.03±7.44

(2) *向腹膜透析患者（16例）口服单次给予盐酸纳曲啡（胶囊）2.5或5μg时，原形药物的药代动力学参数如下。根据腹膜透析的方法（连续非卧床腹膜透析（CAPD）、持续循环腹膜透析（CCPD））、是否使用自动腹膜灌流装置（APD）以及透析液的种类，未观察到原形药物药代动力学参数的明显差异。此外，在盐酸纳曲啡（胶囊）5μg给药组中，在规定的从给予盐酸纳曲啡（胶囊）到首次更换透析液的时间为3小时的5例中，有1例观察到原形药物的C_max及AUC_0-∞分别呈降低趋势，为5.37pg/mL及156.54pg·h/mL²⁾。

药代动力学参数
※ 中位数（平均值±标准差）
给药组（μg）	例数	C_max （pg/mL）	T_max^※ （小时）	AUC_0-∞ （pg·hr/mL）	t_1/2 （小时）
2.5	5	3.81±0.88	1.00	92.67±23.47	20.99±4.22
5	11	8.28±3.00	2.00	193.74±57.52	24.77±3.23

(3) *对轻度（Child-Pugh分级A级）代偿性肝硬化患者（12例）口服单次给予盐酸纳曲啡（胶囊）2.5或5μg时，原形药物的药代动力学参数如下所示。与健康成年男性相比，C_max和AUC未见升高趋势³⁾。

药代动力学参数
※ n=4 （平均值±标准差）
给药组（μg）	例数	C_max （pg/mL）	T_max （小时）	AUC_0-∞ （pg·hr/mL）	t_1/2 （小时）
2.5	6	3.63±1.26	2.33±1.03	34.58±13.55^※	5.37±2.11^※
5	6	6.76±2.03	1.50±0.55	58.06±26.28	6.61±2.46

(4) *向中度（Child-Pugh分级B级）慢性肝病患者（共30例）单次口服给予盐酸纳曲啡（胶囊）2.5或5μg时，原形药物的药代动力学参数如下所示。与轻度（Child-Pugh分级A级）肝损伤患者相比，C_max和AUC呈现升高趋势⁴⁾。

药代动力学参数
（平均值±标准差）
给药组（μg）	例数	C_max （pg/mL）	T_max （hr）	AUC_0-∞ （pg·hr/mL）	t_1/2 （hr）
2.5	16	6.36±2.62	1.81±1.52	117.4±51.4	17.52±10.69
5	14	11.71±4.45	1.50±1.02	197.7±97.0	14.59±5.27

(5) 尚未研究重度（Child-Pugh分级C级）肝功能障碍患者的药代动力学。,

16.1.1 単回投与

(1) 血液透析患者（16例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5又は5μgを経口単回投与した時、未変化体の薬物動態パラメータは以下の通りであった¹⁾。

薬物動態パラメータ
※　n=2 （平均値±標準偏差）
投与群（μg）	例数	C_max （pg/mL）	T_max （hr）	AUC_0-∞ （pg・hr/mL）	t_1/2 （hr）
2.5	8	3.15±0.82	4.25±1.58	66.26±15.54^※	14.21±4.93^※
5	8	6.51±2.76	3.00±0.93	120.59±71.90	14.03±7.44

(2) *腹膜透析患者（16例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5又は5μgを経口単回投与した時、未変化体の薬物動態パラメータは以下の通りであった。腹膜透析の方法（連続携行式腹膜透析（CAPD）、持続的周期的腹膜透析（CCPD））、自動腹膜潅流装置（APD）の有無及び透析液の種類により、未変化体の薬物動態パラメータに明らかな差異は認められなかった。なお、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）5μg投与群において、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）投与から初回の透析液交換までの時間が3時間と規定された5例のうち1例で、未変化体のC_max及びAUC_0-∞がそれぞれ5.37pg/mL及び156.54pg・h/mLと低下する傾向が認められた²⁾。

薬物動態パラメータ
※　中央値（平均値±標準偏差）
投与群（μg）	例数	C_max （pg/mL）	T_max^※ （hr）	AUC_0-∞ （pg・hr/mL）	t_1/2 （hr）
2.5	5	3.81±0.88	1.00	92.67±23.47	20.99±4.22
5	11	8.28±3.00	2.00	193.74±57.52	24.77±3.23

(3) *軽度（Child-Pugh分類グレードA）の代償性肝硬変患者（12例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5又は5μgを経口単回投与した時、未変化体の薬物動態パラメータは以下の通りであった。健康成人男子と比較してC_maxやAUCが上昇する傾向は認められなかった³⁾。

薬物動態パラメータ
※　n=4 （平均値±標準偏差）
投与群（μg）	例数	C_max （pg/mL）	T_max （hr）	AUC_0-∞ （pg・hr/mL）	t_1/2 （hr）
2.5	6	3.63±1.26	2.33±1.03	34.58±13.55^※	5.37±2.11^※
5	6	6.76±2.03	1.50±0.55	58.06±26.28	6.61±2.46

(4) *中等度（Child-Pugh分類グレードB）の慢性肝疾患患者（延べ30例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5又は5μgを経口単回投与した時、未変化体の薬物動態パラメータは以下の通りであった。軽度（Child-Pugh分類グレードA）の肝障害患者と比較してC_maxとAUCは上昇する傾向が認められた⁴⁾。

薬物動態パラメータ
（平均値±標準偏差）
投与群（μg）	例数	C_max （pg/mL）	T_max （hr）	AUC_0-∞ （pg・hr/mL）	t_1/2 （hr）
2.5	16	6.36±2.62	1.81±1.52	117.4±51.4	17.52±10.69
5	14	11.71±4.45	1.50±1.02	197.7±97.0	14.59±5.27

(5) 重度（Child-Pugh分類グレードC）の肝障害患者における薬物動態は検討されていない。,

16.1.2 重复给药

对血液透析患者（14～16例）口服重复给予盐酸纳拉非林（胶囊）2.5或5μg时，原形药物的药代动力学参数如下所示¹⁾。

药代动力学参数
※ n=6 （平均值±标准差）
给药组（μg）	例数	C_max （pg/mL）	T_max （小时）	AUC_0-∞ （pg·hr/mL）	t_1/2 （小时）
2.5	7	5.70±3.85	4.14±1.35	210.25±144.28^※	25.33±10.52^※
5	7	10.25±1.74	3.86±1.21	358.86±179.24	28.34±8.55

此外，与透析间期相比，透析期间t_1/2缩短，透析期间及透析间期的t_1/2分别为5.11～11.17（小时）、13.55～64.37（小时）。

16.1.2 反復投与

血液透析患者（14～16例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5又は5μgを経口反復投与した時、未変化体の薬物動態パラメータは以下の通りであった¹⁾。

薬物動態パラメータ
※　n=6 （平均値±標準偏差）
投与群（μg）	例数	C_max （pg/mL）	T_max （hr）	AUC_0-∞ （pg・hr/mL）	t_1/2 （hr）
2.5	7	5.70±3.85	4.14±1.35	210.25±144.28^※	25.33±10.52^※
5	7	10.25±1.74	3.86±1.21	358.86±179.24	28.34±8.55

また、透析時では非透析時と比較しt_1/2が短縮しており、透析時及び非透析時のt_1/2はそれぞれ、5.11～11.17（hr）、13.55～64.37（hr）であった。

16.1.3 生物等效性试验

盐酸纳曲芬胶囊2.5μg“KEMIFA”和Remitch胶囊2.5μg，采用交叉设计法，分别将1粒胶囊（作为盐酸纳曲芬2.5μg）空腹单次口服给予健康成年男性，测定血浆中纳曲芬浓度，对获得的药代动力学参数（AUC、C_max）采用90%置信区间法进行统计分析，结果在log（0.80）～log（1.25）范围内，确认了两制剂的生物等效性⁵⁾。

（平均值±标准差，n=18）
	判定参数		参考参数
	AUC_0-48 （pg·hr/mL）	C_max （pg/mL）	T_max （小时）	t_1/2 （小时）
盐酸纳拉非林胶囊2.5μg“KEMIPHAR”	29.617±6.995	2.334±0.547	2.7±1.2	10.88±1.59
Remitch胶囊2.5μg	28.267±6.495	2.285±0.534	2.4±1.0	10.65±1.59

血浆浓度以及AUC、C_max等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。

16.1.3 生物学的同等性試験

ナルフラフィン塩酸塩カプセル2.5μg「ケミファ」とレミッチカプセル2.5μgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1カプセル（ナルフラフィン塩酸塩として2.5μg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ナルフラフィン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

（平均値±標準偏差、n=18）
	判定パラメータ		参考パラメータ
	AUC_0-48 （pg・hr/mL）	C_max （pg/mL）	T_max （hr）	t_1/2 （hr）
ナルフラフィン塩酸塩カプセル2.5μg「ケミファ」	29.617±6.995	2.334±0.547	2.7±1.2	10.88±1.59
レミッチカプセル2.5μg	28.267±6.495	2.285±0.534	2.4±1.0	10.65±1.59

血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 食物的影响

以健康成年男性（12例）为对象，餐后单次口服给予盐酸纳拉非林（胶囊）10μg时的AUC_0-48hr及C_max与空腹给药时基本相当，未观察到食物的影响⁶⁾。
（注1）通常单次（1次）给药量为2.5μg。
（注2）虽为开发阶段制剂的试验结果，但鉴于该制剂与Remitch胶囊在溶出行为上的相似性，被认为具有同等性。

饮食对药代动力学参数的影响
（平均值±标准差）
给药方法	C_max （pg/mL）	T_max （小时）	AUC_0-48hr （pg·hr/mL）	t_1/2 （小时）
空腹时给药	12.67±3.95	3.1±1.1	114.46±34.26	5.99±1.35
餐后给药	13.68±3.65	3.2±1.3	126.03±38.10	5.90±1.10

16.2.1 食事の影響

健康成人男子（12例）を対象に、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）10μgを食後に経口単回投与した時のAUC_0-48hr及びC_maxは空腹時投与の場合とほぼ同等であり、食事の影響は認められなかった⁶⁾。
（注1）通常1回投与量は2.5μgである。
（注2）開発段階の製剤での試験成績であるが、当該製剤はレミッチカプセルと溶出挙動の類似性から同等であると考えられている。

薬物動態パラメータに対する食事の影響
（平均値±標準偏差）
投与方法	C_max （pg/mL）	T_max （hr）	AUC_0-48hr （pg・hr/mL）	t_1/2 （hr）
空腹時投与	12.67±3.95	3.1±1.1	114.46±34.26	5.99±1.35
食後投与	13.68±3.65	3.2±1.3	126.03±38.10	5.90±1.10

16.3 分布

16.3.1 人血浆蛋白结合率为73.3～76.3%，未观察到性别差异⁷⁾（体外）。

16.3.1 ヒト血漿タンパク結合率は、73.3～76.3%であり、性差は認められなかった⁷⁾（in vitro）。

16.3.2 根据大鼠口服单次给药后的全身放射自显影及组织中放射性浓度测定结果，给药后15分钟在食道、肝脏、消化道及其内容物中观察到高放射性分布。此外，给药后168小时在肝脏、肾脏、甲状腺及肠内容物中观察到放射性。⁷⁾。

16.3.2 ラットに経口単回投与した後の全身オートラジオグラム及び組織中放射能濃度測定結果から、投与後15分に食道、肝臓、消化管及びその内容物に高い放射能の分布が認められた。また、投与後168時間では肝臓、腎臓、甲状腺及び腸内容物に放射能が認められた⁷⁾。

16.4 代谢

16.4 代謝

16.4.1 体外试验、代谢

体外根据体外代谢评价系统的研究，主要代谢酶为CYP3A4⁸⁾。

16.4.1 in vitro試験、代謝

in vitro代謝評価系による検討から、主代謝酵素はCYP3A4であった⁸⁾。

16.5 排泄

16.5.1 以健康成年男性（6例）为对象，考察静脉内单次给予氚标记盐酸纳拉非林时的药代动力学，结果显示给药后14天内的粪便排泄率为56.0%，尿中排泄率为36.2%，累积排泄率为92.2%。尿中主要以原形药物排泄，粪便中主要以脱环丙基甲基体排泄⁹⁾。主要代谢物为脱环丙基甲基体，此外还观察到葡萄糖醛酸结合物（外国人数据）。

16.5.1 健康成人男子（6例）を対象に、トリチウムで標識したナルフラフィン塩酸塩を静脈内単回投与した時の薬物動態を検討したところ、投与後14日間での糞中排泄率は56.0%、尿中の排泄率は36.2%で、累積排泄率は92.2%となった。尿中では主に未変化体として、糞中では主に脱シクロプロピルメチル体として排泄された⁹⁾。主代謝物は脱シクロプロピルメチル体であり、その他にグルクロン酸抱合体が認められた（外国人データ）。

16.5.2 使用4种透析膜考察通过透析的清除情况，结果计算出原形药物按透析膜面积1.5m²²换算的清除率为44.6～61.8mL/min，虽小于健康成年男性中原形药物的肾清除率170～210mL/min，但认为原形药物可不经透析膜种类影响而通过透析清除。此外，认为代谢物（脱环丙基甲基体及葡萄糖醛酸结合物）也可不经透析膜种类影响而被清除⁷⁾。

16.5.2 4種の透析膜を用いて透析による除去について検討したところ、未変化体の透析膜面積1.5m²換算クリアランスは44.6～61.8mL/minと算出され、健康成人男子における未変化体の腎クリアランス170～210mL/minと比較すると小さいものの、未変化体は膜種に関係なく透析により除去されるものと考えられた。また、代謝物（脱シクロプロピルメチル体及びグルクロン酸抱合体）についても膜種に関係なく除去されるものと考えられた⁷⁾。

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

16.7.1 与酮康唑（口服制剂：国内未上市）的合并用药

以健康成年男性（22例）为对象，比较单独口服单次给予盐酸纳拉非林（液剂）10μg时与重复给予酮康唑合并用药时，AUC_0-∞因合并使用酮康唑而变为160.5%，表明酮康唑影响了盐酸纳拉非林的药代动力学¹⁰⁾（外国人数据）。
（注）通常单次（1次）给药量为2.5μg。

16.7.1 ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）との併用

健康成人男子（22例）を対象に、ナルフラフィン塩酸塩（液剤）10μgを単独で経口単回投与した時とケトコナゾールを反復投与で併用した時、AUC_0-∞はケトコナゾールを併用することにより160.5%となり、ケトコナゾールはナルフラフィン塩酸塩の薬物動態に影響した¹⁰⁾（外国人データ）。
（注）通常1回投与量は2.5μgである。

16.7.2 体外试验、代谢

关于对盐酸纳拉非林AUC的影响体外使用代谢评价系统进行考察，结果显示其AUC在与酮康唑合并使用时可能最大增至5.5倍，与米地卡霉素合并使用时可能最大增至2.5倍，与环孢素合并使用时可能最大增至2.3倍¹¹⁾。

16.7.2 in vitro試験、代謝

ナルフラフィン塩酸塩のAUCに及ぼす影響についてin vitro代謝評価系を用いて検討したところ、そのAUCはケトコナゾール併用時に最大5.5倍、ミデカマイシン併用時に最大2.5倍、シクロスポリン併用時に最大2.3倍となる可能性が示された¹¹⁾。

16.7.3 使用表达人P-糖蛋白（MDR1）的LLC-PK1细胞进行的体外试验

盐酸纳曲啡是P-糖蛋白的底物，但显示其不影响经由P-糖蛋白的地高辛转运⁷⁾。另一方面，显示酮康唑、盐酸维拉帕米、环孢素、他克莫司、盐酸西替利嗪可抑制经由P-糖蛋白的盐酸纳曲啡转运¹²⁾。

16.7.3 ヒトP糖タンパク（MDR1）発現LLC-PK1細胞を用いたin vitro試験

ナルフラフィン塩酸塩はP糖タンパクの基質であるが、P糖タンパクを介したジゴキシンの輸送に影響を及ぼさないことが示された⁷⁾。一方、ナルフラフィン塩酸塩のP糖タンパクを介した輸送はケトコナゾール、ベラパミル塩酸塩、シクロスポリン、タクロリムス、セチリジン塩酸塩により阻害されることが示された¹²⁾。

16.7.4 与非吸收性药物的体外吸附试验

盐酸纳曲啡对高磷血症治疗药盐酸司维拉姆（阴离子交换树脂类药物）的吸附率为11.9～14.7%¹³⁾，对高钾血症治疗药聚苯乙烯磺酸钠（阳离子交换树脂类药物）的吸附率为62.4～72.7%¹³⁾，对聚苯乙烯磺酸钙（阳离子交换树脂类药物）的吸附率为98.8～98.9%¹⁴⁾。

16.7.4 非吸収性薬剤とのin vitro吸着試験

ナルフラフィン塩酸塩の高リン血症治療剤であるセベラマー塩酸塩（陰イオン交換樹脂系薬剤）に対する吸着率は11.9～14.7%¹³⁾、高カリウム血症治療剤であるポリスチレンスルホン酸ナトリウム（陽イオン交換樹脂系薬剤）に対する吸着率は62.4～72.7%¹³⁾、ポリスチレンスルホン酸カルシウム（陽イオン交換樹脂系薬剤）に対する吸着率は98.8～98.9%¹⁴⁾であった。

16.8 其他

16.8 その他

16.8.1 血液透析的影响

通过模拟考察了盐酸纳呋拉啡（胶囊）给药时的血浆浓度受透析频率（每周1、2、3次）、透析时间（2、4、6小时）、透析实施时段（上午、下午、夜间）以及从给药到透析的间隔（4、8、12小时）的影响。结果显示，在从给药到透析的间隔为4小时以内的血液透析中，血浆浓度可能会降低，但在8小时以上的血液透析中则认为无影响。其他项目则认为对血浆浓度无影响。¹⁵⁾。,

16.8.1 血液透析の影響

ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）投与時の血漿中濃度に対する透析回数（週1, 2, 3回）、透析時間（2, 4, 6時間）、透析の実施時期（午前、午後、夜間）、投与から透析までの間隔（4, 8, 12時間）の影響をシミュレーションにより検討した結果、投与から透析までの間隔が4時間以内の血液透析では血漿中濃度が低下する可能性があるが、8時間以上の血液透析では影響はないと考えられた。その他の項目については血漿中濃度に影響はないと考えられた¹⁵⁾。,

17. 临床疗效

17. 臨床成績

17.1 有效性和安全性相关试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

盐酸纳呋拉啡（胶囊）的结果如下所示。

ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）の成績を以下に示す。

〈改善血液透析患者瘙痒症的情况〉

17.1.1 国内III期试验

以337例具有现有治疗抵抗性瘙痒症的血液透析患者为对象，使用瘙痒指标VAS（视觉模拟评分法），通过多中心双盲比较试验探讨了每日（1日）1次、连续14天口服重复给药时的有效性。结果，在给药前后的VAS变化量方面，确认了2.5μg及5μg给药组的有效性¹⁶⁾^,¹⁷⁾。

2.5μg给药时的临床疗效
	例数	平均VAS值±标准差		协方差分析（单侧2.5%检验）
	例数	给药前（mm）	给药后（mm）	与安慰剂组的差值^※ （mm） [95%置信区间]	p值
安慰剂组	111	73.78±11.47	58.55±22.06	9.13 ［3.78, 14.49］	p=0.0005
2.5μg给药组	112	76.71±11.79	52.19±23.71	9.13 ［3.78, 14.49］	p=0.0005

5μg给药时的临床结果
※ 以给药前平均VAS值为协变量的协方差分析调整后的点估计值
	例数	平均VAS值±标准差		协方差分析（单侧2.5%检验）
	例数	给药前（mm）	给药后（mm）	与安慰剂组的差值^※ （mm） [95%置信区间]	p值
安慰剂组	111	73.78±11.47	58.55±22.06	8.26 ［3.05, 13.47］	p=0.0010
5μg给药组	114	73.03±11.54	49.63±22.30	8.26 ［3.05, 13.47］	p=0.0010

副作用发生率为，2.5μg组25.0%（28/112例）、5μg组35.1%（40/114例）。主要副作用为，2.5μg组失眠7.1%（8/112例）、嗜睡4.5%（5/112例）、便秘及催乳素升高2.7%（3/112例），5μg组失眠14.0%（16/114例）、便秘7.0%（8/114例）、嗜睡3.5%（4/114例）、瘙痒恶化、催乳素升高及促甲状腺激素升高2.6%（3/114例）。

17.1.2 国内第Ⅲ相试验（长期给药试验）

以211例具有现有治疗抵抗性瘙痒症的血液透析患者为对象，使用VAS，通过开放试验探讨了每日（1日）1次、连续52周口服重复给药盐酸纳呋拉啡5μg时的有效性。结果，在给药前后的VAS变化量方面，确认了有效性¹⁸⁾。

长期给药时的临床疗效
（平均值±标准差）
	给药前	第2周	第4周	第12周	第24周	第36周	第52周
例数	211	208	198	184	163	155	145
平均VAS值±标准差（mm）	75.22±12.41	50.95±24.38	47.17±25.32	39.39±25.83	33.60±27.73	31.85±24.91	30.87±25.92

关于盐酸纳曲啡的依赖性，未观察到显示精神依赖性的病例。此外，在211例患者中，有5例观察到耐受性¹⁸⁾。
副作用发生率为48.8%（103/211例）。主要副作用为失眠症19.4%（41/211例）、便秘7.1%（15/211例）、催乳素升高3.3%（7/211例）、嗜睡2.4%（5/211例）。

〈血液透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉

17.1.1 国内第Ⅲ相試験

既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者337例を対象に、1日1回、14日間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるVAS（Visual Analogue Scale）を用い、多施設二重盲検比較試験により検討した。その結果、投与前後でのVAS変化量において、2.5μg及び5μg投与群で有効性が確認された¹⁶⁾^,¹⁷⁾。

2.5μg投与時の臨床成績
	例数	平均VAS値±標準偏差		共分散分析（片側2.5%検定）
	例数	投与前（mm）	投与後（mm）	プラセボ群との差^※ （mm）［95%信頼区間］	p値
プラセボ群	111	73.78±11.47	58.55±22.06	9.13 ［3.78, 14.49］	p=0.0005
2.5μg投与群	112	76.71±11.79	52.19±23.71	9.13 ［3.78, 14.49］	p=0.0005

5μg投与時の臨床成績
※　投与前の平均VAS値を共変量とした共分散分析により調整済みの点推定値
	例数	平均VAS値±標準偏差		共分散分析（片側2.5%検定）
	例数	投与前（mm）	投与後（mm）	プラセボ群との差^※ （mm）［95%信頼区間］	p値
プラセボ群	111	73.78±11.47	58.55±22.06	8.26 ［3.05, 13.47］	p=0.0010
5μg投与群	114	73.03±11.54	49.63±22.30	8.26 ［3.05, 13.47］	p=0.0010

副作用発現率は、2.5μg群で25.0%（28/112例）、5μg群で35.1%（40/114例）であった。主な副作用は、2.5μg群で不眠7.1%（8/112例）、眠気4.5%（5/112例）、便秘及びプロラクチン上昇2.7%（3/112例）、5μg群で不眠14.0%（16/114例）、便秘7.0%（8/114例）、眠気3.5%（4/114例）、そう痒の悪化、プロラクチン上昇及び甲状腺刺激ホルモン上昇2.6%（3/114例）であった。

17.1.2 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者211例を対象に、1日1回、ナルフラフィン塩酸塩5μgを52週間経口反復投与した際の有効性を、VASを用い、オープン試験により検討した。その結果、投与前後でのVAS変化量において、有効性が確認された¹⁸⁾。

長期投与時の臨床成績
（平均値±標準偏差）
	投与前	2週目	4週目	12週目	24週目	36週目	52週目
例数	211	208	198	184	163	155	145
平均VAS値±標準偏差（mm）	75.22±12.41	50.95±24.38	47.17±25.32	39.39±25.83	33.60±27.73	31.85±24.91	30.87±25.92

ナルフラフィン塩酸塩の依存性について、精神依存及び身体依存を示す症例は認められなかった。また耐性が211例中5例に認められている¹⁸⁾。
副作用発現率は、48.8%（103/211例）であった。主な副作用は、不眠症19.4%（41/211例）、便秘7.1%（15/211例）、プロラクチン上昇3.3%（7/211例）、眠気2.4%（5/211例）であった。

〈改善腹膜透析患者的瘙痒症时〉

17.1.3 *国内III期临床试验
以37例患有对现有治疗抵抗性瘙痒症的腹膜透析患者为对象，采用瘙痒指标VAS，通过非盲非对照试验探讨了口服重复给予盐酸纳曲啡2.5μg 2周、随后5μg 2周时的有效性。结果，在2.5μg给药期间第2周（LOCF^※）时给药前后VAS变化量的平均值为24.93mm（90%置信区间：18.67, 31.19mm），90%置信区间的下限值超过了预先设定的VAS变化量阈值（15.24mm）¹⁹⁾。
※ LOCF：Last Observation Carried Forward（末次观测值结转）
副作用发生率为45.9%（17/37例）。主要副作用为失眠及催乳素升高13.5%（5/37例）、嗜睡及睾酮降低8.1%（3/37例）、呕吐5.4%（2/37例）。

〈腹膜透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉

17.1.3 *国内第Ⅲ相試験
既存治療抵抗性のそう痒症を有する腹膜透析患者37例を対象に、ナルフラフィン塩酸塩2.5μgを2週間、続いて5μgを2週間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるVASを用い、非盲検非対照試験により検討した。その結果、2.5μg投与期間2週目（LOCF^※）における投与前後でのVAS変化量の平均値は24.93mm（90%信頼区間：18.67, 31.19mm）であり、90%信頼区間の下限値は、事前に設定されたVAS変化量の閾値（15.24mm）を上回った¹⁹⁾。
※　LOCF：Last Observation Carried Forward
副作用発現率は、45.9%（17/37例）であった。主な副作用は、不眠及びプロラクチン上昇13.5%（5/37例）、眠気及びテストステロン低下8.1%（3/37例）、嘔吐5.4%（2/37例）であった。

〈改善慢性肝病患者的瘙痒症时〉

17.1.4 *国内III期临床试验

患有对抗组胺药或抗过敏药治疗无效的难治性瘙痒症的慢性肝病患者^※1以317例为对象，使用瘙痒指标VAS，通过多中心双盲比较试验探讨了每日（1日）1次、连续12周口服重复给药时的有效性。主要评价项目为给药期间第4周（LOCF）的VAS变化量。结果，在给药前后的VAS变化量方面，确认了2.5μg及5μg给药组的有效性²⁰⁾^,²¹⁾。

※1 原发病已确诊，肝脏炎症持续6个月以上，或通过影像学检查判断为从肝炎进一步进展的肝病状态的患者

2.5μg给药时的临床结果
	例数	平均VAS值±标准差		协方差分析（单侧2.5%检验）
	例数	给药前（mm）	给药后（mm）	与安慰剂组的差值^※2 （mm） [95%置信区间]	p值
安慰剂组	103	77.26±10.50	58.02±24.11	9.31 ［2.94, 15.69］	p=0.0022
2.5μg给药组	105	77.30±11.04	48.74±25.27	9.31 ［2.94, 15.69］	p=0.0022

5μg给药时的临床结果
※2 以给药前平均VAS值为协变量的协方差分析调整后的点估计值 ※3 108例
	例数	平均VAS值±标准差		协方差分析（单侧2.5%检验）
	例数	给药前（mm）	给药后（mm）	与安慰剂组的差值^※2 （mm）［95%置信区间］	p值
安慰剂组	103	77.26±10.50	58.02±24.11	8.22^※3 ［1.88, 14.55］	p=0.0056
5μg给药组	109	77.29±11.07	49.79±25.50^※3	8.22^※3 ［1.88, 14.55］	p=0.0056

副作用发生率为，2.5μg组60.0%（63/105例）、5μg组54.1%（59/109例）。主要副作用为，2.5μg组泌乳素升高13.3%（14/105例）、抗利尿激素升高及总胆汁酸升高7.6%（8/105例）、促甲状腺激素升高6.7%（7/105例）、失眠、尿频·夜尿及嗜睡5.7%（6/105例），5μg组尿频·夜尿、便秘、嗜睡、泌乳素升高及抗利尿激素升高7.3%（8/109例）、浮动性眩晕5.5%（6/109例）。

17.1.5 *国内第Ⅲ相试验（长期给药试验）

对抗组胺药或抗过敏药治疗无效的难治性瘙痒的慢性肝病患者^※以122例为对象，使用VAS，通过开放试验探讨了每日（1日）1次、连续52周口服重复给药盐酸纳呋拉啡5μg时的有效性。结果，在给药前后的VAS变化量方面确认了有效性²²⁾。

※ 原发病已确诊，肝脏炎症持续6个月以上或通过影像学诊断判断为从肝炎进一步病情进展的肝病患者

长期给药时的临床结果
（平均值±标准差）
	给药前	第2周	第4周	第12周	第24周	第36周	第52周
例数	122	122	121	116	110	103	99
平均VAS值±标准差（mm）	78.05±11.73	56.70±24.57	50.09±26.94	42.88±28.61	37.67±27.23	31.31±25.43	27.77±24.73

关于盐酸纳曲芬的依赖性，未观察到显示精神依赖性的病例。另外，在122例中，观察到身体依赖性1例、耐受性4例²²⁾。
副作用发生率为75.4%（92/122例）。主要副作用为尿频·夜尿增多13.1%（16/122例）、催乳素升高11.5%（14/122例）、便秘10.7%（13/122例）、浮游性眩晕7.4%（9/122例）、抗利尿激素升高6.6%（8/122例）、总胆汁酸升高5.7%（7/122例）。

〈慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善の場合〉

17.1.4 *国内第Ⅲ相試験

抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬による治療が奏効しない難治性のそう痒症を有する慢性肝疾患患者^※1317例を対象に、1日1回、12週間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるVASを用い、多施設二重盲検比較試験により検討した。主要評価項目は、投与期間4週目（LOCF）のVAS変化量とした。その結果、投与前後でのVAS変化量において、2.5μg及び5μg投与群で有効性が確認された²⁰⁾^,²¹⁾。

※1　原疾患が確定しており、肝臓の炎症が6ヵ月以上持続している又は画像診断により肝炎からさらに病態が進展した状態にあると判断された肝疾患患者

2.5μg投与時の臨床成績
	例数	平均VAS値±標準偏差		共分散分析（片側2.5%検定）
	例数	投与前（mm）	投与後（mm）	プラセボ群との差^※2 （mm）［95%信頼区間］	p値
プラセボ群	103	77.26±10.50	58.02±24.11	9.31 ［2.94, 15.69］	p=0.0022
2.5μg投与群	105	77.30±11.04	48.74±25.27	9.31 ［2.94, 15.69］	p=0.0022

5μg投与時の臨床成績
※2　投与前の平均VAS値を共変量とした共分散分析により調整済みの点推定値 ※3　108例
	例数	平均VAS値±標準偏差		共分散分析（片側2.5%検定）
	例数	投与前（mm）	投与後（mm）	プラセボ群との差^※2 （mm）［95%信頼区間］	p値
プラセボ群	103	77.26±10.50	58.02±24.11	8.22^※3 ［1.88, 14.55］	p=0.0056
5μg投与群	109	77.29±11.07	49.79±25.50^※3	8.22^※3 ［1.88, 14.55］	p=0.0056

副作用発現率は、2.5μg群で60.0%（63/105例）、5μg群で54.1%（59/109例）であった。主な副作用は、2.5μg群でプロラクチン上昇13.3%（14/105例）、抗利尿ホルモン上昇及び総胆汁酸上昇7.6%（8/105例）、甲状腺刺激ホルモン上昇6.7%（7/105例）、不眠症、頻尿・夜間頻尿及び眠気5.7%（6/105例）、5μg群で、頻尿・夜間頻尿、便秘、眠気、プロラクチン上昇及び抗利尿ホルモン上昇7.3%（8/109例）、浮動性めまい5.5%（6/109例）であった。

17.1.5 *国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬による治療が奏効しない難治性のそう痒症を有する慢性肝疾患患者^※122例を対象に、1日1回、ナルフラフィン塩酸塩5μgを52週間経口反復投与した際の有効性を、VASを用い、オープン試験により検討した。その結果、投与前後でのVAS変化量において有効性が確認された²²⁾。

※　原疾患が確定しており、肝臓の炎症が6ヵ月以上持続している又は画像診断により肝炎からさらに病態が進展した状態にあると判断された肝疾患患者

長期投与時の臨床成績
（平均値±標準偏差）
	投与前	2週目	4週目	12週目	24週目	36週目	52週目
例数	122	122	121	116	110	103	99
平均VAS値±標準偏差（mm）	78.05±11.73	56.70±24.57	50.09±26.94	42.88±28.61	37.67±27.23	31.31±25.43	27.77±24.73

ナルフラフィン塩酸塩の依存性について、精神依存を示す症例は認められなかった。また、122例中、身体依存が1例、耐性が4例に認められている²²⁾。
副作用発現率は、75.4%（92/122例）であった。主な副作用は、頻尿・夜間頻尿13.1%（16/122例）、プロラクチン上昇11.5%（14/122例）、便秘10.7%（13/122例）、浮動性めまい7.4%（9/122例）、抗利尿ホルモン上昇6.6%（8/122例）、総胆汁酸上昇5.7%（7/122例）であった。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

使用人阿片受体表达细胞进行的体外受体结合试验及受体激动性试验的结果表明，其为选择性阿片κ受体激动剂²³⁾。

ヒトオピオイド受容体発現細胞を用いたin vitroの受容体結合試験及び受容体作動性試験の結果から、選択的なオピオイドκ受容体作動薬であることが示されている²³⁾。

人阿片受体结合试验及激动性试验结果
（平均值±标准误）
试验项目	κ	μ	δ	κ：μ：δ比
结合试验 Ki值（nmol/L）	0.244±0.0256	2.21±0.214	484±59.6	1：9：1984
激动性试验 EC₅₀（nmol/L）	0.00816±0.00138	1.66±0.09	21.3±1.0	1：203：2610

ヒトオピオイド受容体結合試験及び作動性試験成績
（平均値±標準誤差）
試験項目	κ	μ	δ	κ：μ：δ比
結合試験 Ki値（nmol/L）	0.244±0.0256	2.21±0.214	484±59.6	1：9：1984
作動性試験 EC₅₀（nmol/L）	0.00816±0.00138	1.66±0.09	21.3±1.0	1：203：2610

此外，体外试验中，本品不与包括组胺受体在内的阿片受体以外的各种受体、转运体及离子通道结合，也未显示对肥大细胞脱颗粒反应的抑制作用²³⁾^,²⁴⁾。此外，P物质皮内注射诱发的小鼠抓挠行为抑制作用被阿片κ受体拮抗剂诺宾纳曲酮（nor-BNI）脑室内给药完全拮抗²⁵⁾。

また、in vitro試験において、ヒスタミン受容体を含むオピオイド受容体以外の種々の受容体、トランスポーター及びイオンチャネルに結合せず、肥満細胞からの脱顆粒反応に対しても抑制作用を示さなかった²³⁾^,²⁴⁾。さらにサブスタンスP皮内投与誘発マウス引っ掻き行動抑制作用は、オピオイドκ受容体拮抗薬であるノルビナルトルフィミン（nor-BNI）の脳室内投与により完全に拮抗された²⁵⁾。