コソプト配合点眼液

中文名称：コソプト复方滴眼液

英文名称：COSOPT ophthalmic solution

碳酸酐酶抑制剂/β受体阻滞剂复方制剂处方药滴眼

一句话认识

用于下列疾病中，其他青光眼治疗药疗效不足时：青光眼、高眼压症。

药品说明书

说明书编号

添付文書番号

1319819Q1020_3_19

企业代码

企業コード

300237

编制或修订年月

作成又は改訂年月

＊	2021年12月修订（第1版）

＊	2021年12月改訂(第1版)

日本标准商品分类编号

日本標準商品分類番号

871319

药效分类名称

薬効分類名

碳酸酐酶抑制剂/β受体阻滞剂复方制剂

炭酸脱水酵素阻害剤／β-遮断剤配合剤

青光眼及高眼压症治疗药

緑内障・高眼圧症治療剤

批准信息

承認等

Cosopt配合滴眼液

コソプト配合点眼液

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

1319819Q1020

销售名英文表记

販売名英語表記

COSOPT ophthalmic solution

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

22200AMX00308

上市年月

販売開始年月

2010年6月

贮藏方法及有效期

貯法・有効期間

贮藏方法

貯法

室温保存

有效期

有効期間

3年

标准名称

基準名

日本药局方

日本薬局方

盐酸多佐胺·马来酸噻摩洛尔滴眼液

ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩点眼液

监管分类

規制区分

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

）注意—凭医师等处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

Cosopt Mini复方滴眼液

コソプトミニ配合点眼液

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

1319819Q2026

销售名称英文标注

販売名英語表記

COSOPT Mini ophthalmic solution

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

22700AMX00618

上市年月

販売開始年月

2015年6月

贮藏方法及有效期

貯法・有効期間

贮藏方法

貯法

室温保存

有效期

有効期間

3年

标准名称

基準名

日本药典

日本薬局方

盐酸多佐胺·马来酸噻摩洛尔滴眼液

ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩点眼液

监管分类

規制区分

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意—须凭医师等开具的处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

通用名称

一般的名称

盐酸多佐胺·马来酸噻摩洛尔滴眼液

ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩点眼液

2. 禁忌（不得用于下列患者）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 对本品成分有过敏史的患者

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2 支气管哮喘或有其既往史的患者、支气管痉挛或患有严重慢性阻塞性肺疾病的患者［可能诱发或加重哮喘发作。］

2.2 気管支喘息又はその既往歴のある患者、気管支痙攣又は重篤な慢性閉塞性肺疾患のある患者［喘息発作の誘発・増悪がみられるおそれがある。］

2.3 控制不佳的心力衰竭、窦性心动过缓、房室传导阻滞（Ⅱ度、Ⅲ度）或心源性休克患者［可能加重这些症状。］

2.3 コントロール不十分な心不全、洞性徐脈、房室ブロック（Ⅱ、Ⅲ度）又は心原性ショックのある患者［これらの症状を増悪させるおそれがある。］

2.4 严重肾功能障碍患者

2.4 重篤な腎障害のある患者

3. 组成及性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Cosopt配合滴眼液

コソプト配合点眼液

有效成分	每1mL中盐酸多佐胺/马来酸噻吗洛尔 11.13mg（以多佐胺计10mg）/6.83mg（以噻吗洛尔计5mg）
添加剂	柠檬酸钠水合物、依地酸二钠水合物、羟乙基纤维素、聚山梨酯80、pH调节剂

有効成分	1mL中ドルゾラミド塩酸塩／チモロールマレイン酸塩 11.13mg（ドルゾラミドとして10mg）／6.83mg（チモロールとして5mg）
添加剤	クエン酸ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート80、pH調節剤

Cosopt Mini配合滴眼液

コソプトミニ配合点眼液

有效成分	每1mL中盐酸多佐胺/马来酸噻吗洛尔 11.13mg（以多佐胺计10mg）/6.83mg（以噻吗洛尔计5mg）
添加剂	柠檬酸钠水合物、羟乙基纤维素、D-甘露醇、pH调节剂

有効成分	1mL中ドルゾラミド塩酸塩／チモロールマレイン酸塩 11.13mg（ドルゾラミドとして10mg）／6.83mg（チモロールとして5mg）
添加剤	クエン酸ナトリウム水和物、ヒドロキシエチルセルロース、D-マンニトール、pH調節剤

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Cosopt配合滴眼液

コソプト配合点眼液

pH		5.5～5.8
渗透压比		0.4～0.5
性状		无色澄明、略带黏性的无菌水性滴眼剂

pH		5.5～5.8
浸透圧比		0.4～0.5
性状		無色澄明、わずかに粘稠性のある無菌水性点眼剤

科索普特迷你配合滴眼液

コソプトミニ配合点眼液

pH		5.5～5.8
渗透压比		0.95～1.25
性状		无色澄明、略带黏性的无菌水性滴眼剂

pH		5.5～5.8
浸透圧比		0.95～1.25
性状		無色澄明、わずかに粘稠性のある無菌水性点眼剤

4. 适应症及功效

4. 効能・効果

下列疾病中，其他青光眼治疗药疗效不足时：青光眼、高眼压症

次の疾患で、他の緑内障治療薬が効果不十分な場合：緑内障、高眼圧症

5. 与适应症及功效相关的注意事项

5. 効能・効果に関連する注意

5.1 应优先采用单药治疗。

5.1 単剤での治療を優先すること。

6. 用法用量

6. 用法・用量

每次1滴，每日2次滴眼。

1回1滴、1日2回点眼する。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 可能被全身吸收，可能出现与全身给予β受体阻滞剂或磺胺类药物时相同的副作用，因此需注意。特别是出现严重副作用或过敏症状时，应停药。

8.1 全身的に吸収される可能性があり、β遮断剤又はスルホンアミド系薬剤の全身投与時と同様の副作用があらわれることがあるので、留意すること。特に、重篤な副作用もしくは過敏症状があらわれた場合には投与を中止すること。

8.2 从缩瞳剂转换为马来酸噻吗洛尔制剂时，随着缩瞳作用的消失，可能需要屈光调节。

8.2 縮瞳剤からチモロールマレイン酸塩製剤に切り替える場合、縮瞳作用の消失に伴い、屈折調整を必要とすることがある。

9. 具有特定背景患者的注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 患有并发症、有既往史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 肺动脉高压所致右心衰竭患者

可能加重肺动脉高压所致右心衰竭的症状。

9.1.1 肺高血圧による右心不全のある患者

肺高血圧による右心不全の症状を増悪させるおそれがある。

9.1.2 充血性心力衰竭患者

可能加重充血性心力衰竭的症状。

9.1.2 うっ血性心不全のある患者

うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある。

9.1.3 糖尿病酮症酸中毒及代谢性酸中毒患者

可能增强酸中毒对心肌收缩力的抑制作用。

9.1.3 糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者

アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。

9.1.4 控制不佳的糖尿病患者

应注意血糖值。可能掩盖低血糖症状。

9.1.4 コントロール不十分な糖尿病のある患者

血糖値に注意すること。低血糖症状をマスクすることがある。

9.1.5 有眼内手术史等的患者

由于角膜内皮细胞数减少，角膜水肿的发生可能增加。

9.1.5 眼内手術の既往等のある患者

角膜内皮細胞数の減少により角膜浮腫の発現が増加する可能性がある。

9.1.6 急性闭角型青光眼患者

使用本品时，除药物治疗外，应考虑手术治疗等。

9.1.6 急性閉塞隅角緑内障の患者

本剤を用いる場合には、薬物療法以外に手術療法などを考慮すること。

9.2 肾功能损害患者

9.2 腎機能障害患者

9.2.1 严重肾损害患者

不得给药。盐酸多佐胺及其代谢物主要经肾脏排泄，可能在体内蓄积。

9.2.1 重篤な腎障害のある患者

投与しないこと。ドルゾラミド塩酸塩及びその代謝物は主に腎より排泄されるため、体内に蓄積するおそれがある。

9.3 肝功能损害患者

9.3 肝機能障害患者

未实施以肝功能损害患者为对象的临床试验。

肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

9.5 孕妇

9.5 妊婦

仅当判断治疗上的益处超过风险时，方可对孕妇或可能妊娠的女性给药。
在多佐胺盐酸盐的动物实验（兔，经口）中，当给予引起母体代谢性酸中毒的剂量时，有胎儿中轴骨骼畸形的报告。
此外，在噻摩洛尔马来酸盐的动物实验（经口）中，器官形成期的大鼠给予500mg/kg/day时出现骨化延迟，小鼠给予1,000mg/kg/day、兔给予200mg/kg/day时，观察到死胎数增加。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
ドルゾラミド塩酸塩の動物実験（ウサギ、経口）において、母動物に代謝性アシドーシスを生じる用量を投与したとき、胎児の中軸骨格奇形が報告されている。
また、チモロールマレイン酸塩の動物実験（経口）において、器官形成期のラットに500mg/kg/dayを投与したとき骨化遅延が、マウスに1,000mg/kg/day、ウサギに200mg/kg/dayを投与したとき、死亡胎児数の増加が認められている。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应综合考虑治疗上的益处及母乳喂养的益处，慎重考虑是否继续或停止哺乳。噻摩洛尔马来酸盐可转移至人乳汁中。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。チモロールマレイン酸塩はヒト母乳中へ移行することがある。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未实施以儿童为对象的临床试验。

小児を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

通常生理功能低下。

一般に生理機能が低下している。

10. 相互作用

多佐胺主要经CYP2C9、2C19及3A4代谢。噻摩洛尔主要经CYP2D6代谢。

ドルゾラミドは、主としてCYP2C9、2C19及び3A4によって代謝される。チモロールは、主としてCYP2D6によって代謝される。

10.2 合并用药注意（注意合并用药）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状·处理方法	机制·危险因素
奥米地奈格异丙酯	观察到结膜充血等眼部炎症性副作用的发生频率增加。	机制不明
肾上腺素盐酸地匹福林	有散瞳作用被增强的报告。	机制不明
儿茶酚胺耗竭剂：利血平等	可能导致交感神经系统过度抑制，引起低血压、心动过缓，并可能出现眩晕、晕厥、直立性低血压。	引起儿茶酚胺耗竭的药物可能会相加性地增强β受体阻滞作用。
β受体阻滞剂（全身给药）：阿替洛尔盐酸普萘洛尔酒石酸美托洛尔	眼压下降或β受体阻滞剂的全身作用可能增强。	作用可能呈相加性出现。
钙通道阻滞剂：盐酸维拉帕米盐酸地尔硫卓	可能引起房室传导障碍、左心室功能不全、低血压。	相互增强作用。
洋地黄制剂：地高辛洋地黄毒苷	可能出现心脏刺激传导障碍（心动过缓、房室阻滞等）。	相加性地增强作用（心脏刺激传导抑制作用）。
具有CYP2D6抑制作用的药物：硫酸奎尼丁水合物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂	有报告称β受体阻滞作用（例如心率减慢、心动过缓）增强。	这些药物抑制本品的代谢酶P450（CYP2D6），可能导致本品血药浓度升高。
碳酸酐酶抑制剂（全身给药）：乙酰唑胺	碳酸酐酶抑制剂的全身作用可能会增强。	作用可能相加出现。
阿司匹林（大剂量）	若将本药与大剂量阿司匹林合用，双方或其中一方药物的副作用可能会增强。	口服碳酸酐酶抑制剂已有如下报告。阿司匹林抑制碳酸酐酶抑制剂的血浆蛋白结合及肾脏排泄，碳酸酐酶抑制剂降低血液pH值，可能促进水杨酸从血浆向组织转移。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
オミデネパグイソプロピル	結膜充血等の眼炎症性副作用の発現頻度の上昇が認められている。	機序不明
アドレナリンジピベフリン塩酸塩	散瞳作用が助長されたとの報告がある。	機序不明
カテコールアミン枯渇剤：レセルピン等	交感神経系に対し、過剰の抑制を来すことがあり、低血圧、徐脈を生じ、眩暈、失神、起立性低血圧を起こすことがある。	カテコールアミンの枯渇を起こす薬剤は、β-遮断作用を相加的に増強する可能性がある。
β-遮断剤（全身投与）：アテノロールプロプラノロール塩酸塩メトプロロール酒石酸塩	眼圧下降あるいはβ-遮断剤の全身的な作用が増強されることがある。	作用が相加的にあらわれることがある。
カルシウム拮抗剤：ベラパミル塩酸塩ジルチアゼム塩酸塩	房室伝導障害、左室不全、低血圧を起こすおそれがある。	相互に作用が増強される。
ジギタリス製剤：ジゴキシンジギトキシン	心刺激伝導障害（徐脈、房室ブロック等）があらわれるおそれがある。	相加的に作用（心刺激伝導抑制作用）を増強させる。
CYP2D6阻害作用を有する薬剤：キニジン硫酸塩水和物選択的セロトニン再取り込み阻害剤	β-遮断作用（例えば心拍数減少、徐脈）が増強するとの報告がある。	これらの薬剤は本剤の代謝酵素であるP450 （CYP2D6）を阻害し、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
炭酸脱水酵素阻害剤（全身投与）：アセタゾラミド	炭酸脱水酵素阻害剤の全身的な作用が増強される可能性がある。	作用が相加的にあらわれる可能性がある。
アスピリン（大量）	本剤を大量のアスピリンと併用すると、双方又は一方の薬剤の副作用が増強される可能性がある。	経口炭酸脱水酵素阻害剤では次のようなことが報告されている。アスピリンは炭酸脱水酵素阻害剤の血漿蛋白結合と腎からの排泄を抑制し、炭酸脱水酵素阻害剤は血液のpHを低下させ、サリチル酸の血漿から組織への移行を高める可能性がある。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 眼类天疱疮（频率不明）

可能出现结膜充血、角膜上皮障碍、干性角结膜炎、结膜萎缩、睫毛内翻、眼睑眼球粘连等。

11.1.1 眼類天疱瘡（頻度不明）

結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等があらわれることがある。

11.1.2 支气管痉挛、呼吸困难、呼吸衰竭（均频率不明）

由于β受体阻滞引起的支气管平滑肌收缩作用，可能出现支气管痉挛、呼吸困难、呼吸衰竭。

11.1.2 気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全（いずれも頻度不明）

β-受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある。

11.1.3 心脏传导阻滞、充血性心力衰竭、心搏停止（均频率不明）

由于β受体阻滞引起的负性变时和负性变力作用，可能出现心脏传导阻滞、充血性心力衰竭、心搏停止。,,

11.1.3 心ブロック、うっ血性心不全、心停止（いずれも頻度不明）

β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止があらわれることがある。,,

11.1.4 脑缺血、脑血管障碍（均频率不明）

11.1.4 脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）

11.1.5 全身性红斑狼疮（频率不明）

11.1.5 全身性エリテマトーデス（頻度不明）

11.1.6 皮肤黏膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）、中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（均为频率不明）

11.1.6 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（いずれも頻度不明）

11.2 其他副作用

11.2 その他の副作用

	5%以上	1%至低于5%	低于1%	频率不明
眼	眼刺激症状（刺痛感、灼热感、异物感、流泪、疼痛、瘙痒等）	角膜炎、结膜充血、滴眼后立即出现的眼部视物模糊、眼痛	角膜糜烂、角膜上皮障碍等角膜障碍、睑缘炎	角膜知觉减退、复视、雾视及视力下降等视力障碍、眼干燥感、眼部黏腻感、上睑下垂、眼部分泌物、畏光、眼底黄斑部水肿及混浊^注1) 、结膜炎、结膜水肿、白色结膜下沉积物
循环系统				晕厥、水肿、雷诺现象、四肢发冷、心悸、心动过缓等心律失常、低血压
精神神经系统		头痛		抑郁、重症肌无力恶化、噩梦、感觉异常、漂浮性眩晕、失眠
消化系统				腹泻、消化不良、恶心、口干、腹痛
其他				乏力、耳鸣、不适感、胸部压迫感、皮疹、倦怠感、咳嗽、苦味、四肢麻木、肌肉痛、味觉异常

	5%以上	1～5%未満	1%未満	頻度不明
眼	眼刺激症状（しみる・灼熱感・異物感・流涙・疼痛・そう痒感等）	角膜炎、結膜充血、点眼直後にみられる眼のかすみ、眼痛	角膜びらん・角膜上皮障害等の角膜障害、眼瞼炎	角膜知覚低下、複視、霧視・視力低下等の視力障害、眼乾燥感、眼のべとつき感、眼瞼下垂、眼脂、羞明、眼底黄斑部の浮腫・混濁^注1) 、結膜炎、結膜浮腫、白色の結膜下沈着物
循環器				失神、浮腫、レイノー現象、四肢冷感、動悸、徐脈等の不整脈、低血圧
精神神経系		頭痛		抑うつ、重症筋無力症の増悪、悪夢、感覚異常、浮動性めまい、不眠
消化器				下痢、消化不良、悪心、口渇、腹痛
その他				脱力感、耳鳴、不快、胸部圧迫感、発疹、倦怠感、咳、苦味、四肢のしびれ、筋肉痛、味覚異常

注

)

无晶状体眼或眼底有病变的患者等长期连续使用时

無水晶体眼又は眼底に病変のある患者等に長期連用した場合

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 配药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

应指导患者注意以下事项。

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

〈制剂通用〉

〈製剤共通〉

·为防止药液污染，滴眼时应注意容器前端不要直接接触眼睛。
·睁开患眼，滴入结膜囊内，闭眼1～5分钟并压迫泪囊部后，再睁开眼睛。
·与其他滴眼剂合用时，应至少间隔5分钟以上再滴眼。
·避光保存。

・薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
・患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。
・他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。
・遮光して保存すること。

〈迷你滴眼液〉

〈ミニ点眼液〉

·为去除开封时的容器碎片，使用时应将最初的1～2滴滴出丢弃，不用于滴眼。
・因不含防腐剂，开封后仅限使用1次，剩余药液应丢弃。

・開封時の容器破片除去のため、使用の際は、最初の1～2滴は点眼せずに捨てること。
・保存剤を含有しないため、開封後は1回きりの使用とし、残液は廃棄すること。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

若因本药给药出现伴有严重流泪的眼刺激症状，药物可能被冲洗掉，导致无法获得预期效果。

本剤投与により高度の流涙を伴う眼刺激症状が発現した場合には、薬剤が洗い流され、所期の効果が得られないことがある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血中浓度

16.1 血中濃度

将本药对8例健康成人双眼单次滴眼时，全血中多佐胺的C_max为39.4±10.7ng/mL，血浆中噻吗洛尔的C_max为1.32±0.583ng/mL（平均值±标准差）¹⁾ 。

本剤を健康成人8例の両眼に単回点眼したときの全血中ドルゾラミドのC_maxは39.4±10.7ng/mL、血漿中チモロールのC_maxは1.32±0.583ng/mLであった（平均値±標準偏差）¹⁾ 。

16.3 分布

·对有色兔单次滴用2%盐酸多佐胺/0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液时，两种配伍成分均广泛分布于前眼部及后眼部各眼组织（角膜、虹膜、睫状体、房水、晶状体、玻璃体、视网膜、脉络膜及巩膜）。此外，两种成分均以高浓度分布于前眼部的角膜及虹膜·睫状体²⁾ 。
·多佐胺浓度为0.1µg/mL及1.0µg/mL时的人血浆蛋白结合率分别为30.1%及27.8%³⁾ （体外）。
·在人红细胞中，提示多佐胺存在高亲和性及低亲和性两类结合位点。多佐胺对人碳酸酐酶Ⅱ及碳酸酐酶Ⅰ的解离常数（Kd值）分别为0.0006µmol/L及2.43µmol/L⁴⁾ （体外）。
·在人血浆中加入¹⁴C-噻摩洛尔，在5～100ng/mL浓度下通过超滤法测定的蛋白结合率约为60%。

・有色ウサギに2%ドルゾラミド塩酸塩/0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液を1回点眼したとき、いずれの配合成分も前眼部及び後眼部の各眼組織（角膜、虹彩、毛様体、房水、水晶体、硝子体、網膜、脈絡膜及び強膜）に広範に分布した。また、両成分ともに前眼部の角膜及び虹彩・毛様体に高濃度で分布した²⁾ 。
・ドルゾラミド濃度0.1µg/mL及び1.0µg/mLでのヒト血漿タンパク結合率はそれぞれ30.1%及び27.8%であった³⁾ （in vitro）。
・ヒト赤血球においてドルゾラミドの結合部位は高親和性及び低親和性の2種類の存在が示唆された。ドルゾラミドのヒト炭酸脱水酵素Ⅱ及び炭酸脱水酵素Ⅰに対する解離定数（Kd値）は、それぞれ0.0006µmol/L及び2.43µmol/Lであった⁴⁾ （in vitro）。
・ヒト血漿に¹⁴C-チモロールを加えて5～100ng/mL濃度で限外濾過法により測定したタンパク結合率は約60%であった。

16.4 代谢

16.4 代謝

·多佐胺主要由CYP2C9、2C19及3A4代谢⁵⁾ （体外）。噻摩洛尔主要经CYP2D6代谢⁶⁾（体外）。
·将多佐胺（44.8µg/mL）与人肝切片在37℃下孵育4小时，大部分以原形存在，仅检测到N-脱乙基体作为代谢物⁷⁾ （体外）。
・¹⁴C-噻摩洛尔4mg单次口服给药后的人尿中，观察到因二甲基乙氨基脱离而生成的羧酸代谢物，以及吗啉环开裂的代谢物（国外数据）。

・ドルゾラミドは主としてCYP2C9、2C19及び3A4によって代謝される⁵⁾ （in vitro）。チモロールは主としてCYP2D6によって代謝される⁶⁾（in vitro）。
・ドルゾラミド（44.8µg/mL）をヒト肝スライスと37℃で4時間インキュベートしたところ、大部分が未変化体のままであり、代謝物としてはN-脱エチル体のみ検出された⁷⁾ （in vitro）。
・¹⁴C-チモロール4mgを単回経口投与した後のヒト尿中には、ジメチルエチルアミノ基が脱離して生成されたカルボン酸代謝物、及びモルホリン環が開裂した代謝物が認められた（外国人データ）。

16.5 排泄

·对8例健康成年男性，每次1滴、每日3次滴用2.5%多佐胺滴眼液，连续7日，截至试验第8日，多佐胺的尿中排泄量为总给药量的0.6%⁸⁾ 。此外，尿中几乎未检测到N-脱乙基体⁹⁾ 。
·对开角型青光眼及高眼压症患者（26例）给予2%多佐胺滴眼液，每8小时双眼各1滴，重复滴眼4周，在第28天早晨给药后至给药后8小时内，多佐胺的尿中排泄量为140µg。此外，N-脱乙基体虽排泄于尿中，但以原形为主¹⁰⁾（国外数据）。
·对人（5例）¹⁴C-噻摩洛尔4mg单次口服给药时，尿中排泄物的6～23%为原形药物（国外数据）。

・健康成人男性（8例）に、2.5%ドルゾラミド点眼液を1回1滴、1日3回、7日間点眼したとき、ドルゾラミドの尿中排泄量は試験第8日目までに全投与量の0.6%であった⁸⁾ 。また、N-脱エチル体は尿中にほとんど検出されなかった⁹⁾ 。
・開放隅角緑内障及び高眼圧症患者（26例）に2%ドルゾラミド点眼液を8時間毎に両眼に1滴ずつ4週間反復点眼したとき、投与28日目の朝の投与から投与後8時間までのドルゾラミドの尿中排泄量は140µgであった。また、N-脱エチル体は尿中に排泄されたが未変化体の方が主であった¹⁰⁾ （外国人データ）。
・ヒト（5例）に¹⁴C-チモロール4mgを単回経口投与したとき、尿中排泄の6～23%が未変化体であった（外国人データ）。

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

使用人肝微粒体评价了多佐胺对噻吗洛尔代谢的影响。添加200µmol/L多佐胺时，噻吗洛尔（底物浓度：79nmol/L）的代谢率为对照样品（多佐胺添加浓度：0µmol/L）的96%，多佐胺未抑制噻吗洛尔的代谢¹¹⁾ 。

ヒト肝ミクロソームを用いてチモロールの代謝に及ぼすドルゾラミドの影響を評価した。ドルゾラミド200µmol/L添加時のチモロール（基質濃度：79nmol/L）の代謝率は対照試料（ドルゾラミド添加濃度：0µmol/L）に対して96%であり、ドルゾラミドはチモロールの代謝を阻害しなかった¹¹⁾ 。

17. 临床疗效

17. 臨床成績

17.1 关于有效性和安全性的试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 国内III期试验

在日本开展的Ⅲ期双盲比较试验纳入474例原发性开角型青光眼或高眼压症患者（有效性分析对象463例），观察期每日2次滴用0.5%噻吗洛尔滴眼液4周后，治疗期分别滴用本品每日2次或各对照药［0.5%噻吗洛尔滴眼液每日2次（以下称噻吗洛尔组），或1%多佐胺滴眼液每日3次与0.5%噻吗洛尔滴眼液每日2次合用（以下称联合疗法组）］8周。结果显示，滴眼8周时，本品组、噻吗洛尔组及联合疗法组眼压变化量的最小二乘均值分别为-2.50mmHg、-1.82mmHg及-2.78mmHg，证实本品优于噻吗洛尔且不劣于联合疗法（以基线眼压值为协变量、给药组为因素的协方差分析）（表1）。
副作用（包括临床检查值的副作用）在本品组189例中的27例（14.3%）中出现，主要副作用为滴注部位刺激感6.9%（13/189例）¹²⁾ 。

17.1.1 国内第Ⅲ相試験

原発開放隅角緑内障又は高眼圧症の患者474例（有効性解析対象463例）を対象とした国内第Ⅲ相二重盲検比較試験において、観察期に0.5%チモロール点眼液を1日2回4週間点眼した後、治療期に本剤1日2回又は各対照薬［対照薬：0.5%チモロール点眼液1日2回（以下、チモロール群）、1%ドルゾラミド点眼液1日3回/0.5%チモロール点眼液1日2回併用（以下、併用療法群）］をそれぞれ8週間点眼した結果、点眼8週時の眼圧変化量の最小二乗平均は、本剤群、チモロール群及び併用療法群において、それぞれ-2.50mmHg、-1.82mmHg及び-2.78mmHgであり、本剤のチモロールに対する優越性及び併用療法に対する非劣性が示された（ベースライン眼圧値を共変量、投与群を要因とした共分散分析）（表1）。
副作用（臨床検査値の副作用を含む）は、本剤群189例中27例（14.3%）に認められ、主な副作用は滴下投与部位刺激感6.9%（13/189例）であった¹²⁾ 。

表1 最终评价时（滴眼后8周或中止时）滴眼2小时后的眼压值及相对于基线的眼压变化量（mmHg）的比较（FAS：463例）
均值±标准差
测定时期	眼压值（mmHg）
测定时期	本品组（n=185）	噻吗洛尔组（n=90）	联合疗法组（n=188）
基线（治疗期开始时）的眼压值	20.58±2.07	20.27±1.85	20.41±2.32
最终评价时的眼压值	18.04±2.79	18.51±2.91	17.64±2.90
眼压变化量的最小二乘均值［95%置信区间］	-2.50 ［-2.86, -2.15］	-1.82 ［-2.33, -1.31］	-2.78 ［-3.13, -2.43］
与本药组的差值［95%置信区间］	－	-0.68 ［-1.30, -0.06］	0.28 ［-0.22, 0.78］

表1 最終評価時（点眼後8週間又は中止時）における点眼2時間後の眼圧値及びベースラインからの眼圧変化量（mmHg）の比較（FAS：463例）
平均値±標準偏差
測定時期	眼圧値（mmHg）
測定時期	本剤群（n=185）	チモロール群（n=90）	併用療法群（n=188）
ベースライン（治療期開始時）の眼圧値	20.58±2.07	20.27±1.85	20.41±2.32
最終評価時の眼圧値	18.04±2.79	18.51±2.91	17.64±2.90
眼圧変化量の最小二乗平均［95%信頼区間］	-2.50 ［-2.86, -2.15］	-1.82 ［-2.33, -1.31］	-2.78 ［-3.13, -2.43］
本剤群との差［95%信頼区間］	－	-0.68 ［-1.30, -0.06］	0.28 ［-0.22, 0.78］

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

本剂的配伍成分盐酸多佐胺是碳酸酐酶同工酶Ⅱ抑制剂。另一配伍成分马来酸噻吗洛尔是非选择性β受体阻滞剂。两药通过不同的作用机制发挥降眼压作用。

本剤の配合成分であるドルゾラミド塩酸塩は、炭酸脱水酵素アイソザイムⅡの阻害薬である。一方の配合成分であるチモロールマレイン酸塩は、非選択的β-受容体遮断薬である。両剤は異なる作用機序により眼圧下降作用を示す。

碳酸酐酶抑制作用

炭酸脱水酵素阻害作用

碳酸酐酶存在于包括眼在内的许多组织中，是负责体内二氧化碳水合、碳酸脱水的可逆反应（CO₂+H₂O⇔ H₂CO₃）的酶。盐酸多佐胺特异性抑制睫状体中存在的该酶，延缓碳酸氢根离子的形成，降低钠的液体转运，从而抑制房水生成，被认为可发挥降眼压作用¹³⁾ 。

炭酸脱水酵素は眼を含む多くの組織に存在し、生体内での二酸化炭素の水和、炭酸の脱水の可逆的反応（CO₂+H₂O⇔ H₂CO₃）をあずかる酵素である。ドルゾラミド塩酸塩は毛様体に存在するこの酵素を特異的に阻害し、炭酸水素イオンの形成を遅延させ、ナトリウムの液輸送を低下させることにより、房水産生を抑制し、眼圧下降作用を示すと考えられる¹³⁾ 。

β受体阻滞作用

β-受容体遮断作用

马来酸噻吗洛尔降眼压作用机制的详细情况尚不明确，但在猴及健康成人中的荧光光度测定试验以及青光眼患者中的眼压描记法试验中，提示其主要通过抑制房水生成发挥作用¹⁴⁾^,¹⁵⁾^,¹⁶⁾^,¹⁷⁾ 。

チモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用機序の詳細は明らかではないが、サル、健康成人でのフルオロフォトメトリー試験及び緑内障患者でのトノグラフィー試験において、主に房水産生の抑制によることが示唆されている¹⁴⁾^,¹⁵⁾^,¹⁶⁾^,¹⁷⁾ 。

18.2 降眼压作用

18.2 眼圧下降作用

对于食蟹猴的氩激光诱导高眼压及白兔的α-糜蛋白酶诱发高眼压，滴用2%盐酸多佐胺/0.5%马来酸噻摩洛尔滴眼液可观察到显著的降眼压效果。此外，在正常眼压白兔中，同样通过滴用2%盐酸多佐胺/0.5%马来酸噻摩洛尔滴眼液也观察到了降眼压效果。¹⁸⁾ 。

カニクイザルにおけるアルゴンレーザー処置高眼圧及び白色ウサギにおけるα-キモトリプシン誘発高眼圧に対し、2%ドルゾラミド塩酸塩/0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液の点眼により有意な眼圧下降効果が認められている。また、正常眼圧白色ウサギにおいても同様に2%ドルゾラミド塩酸塩/0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液の点眼により眼圧下降効果が認められている¹⁸⁾ 。

18.3 血管扩张作用

18.3 血管拡張作用

在猪的实验中，静脉给予500mg盐酸多佐胺可观察到视网膜血管扩张作用。¹⁹⁾ 。

ブタを用いた実験において、ドルゾラミド塩酸塩500mgの静脈投与による網膜血管拡張作用が認められている¹⁹⁾ 。

18.4 对眼血流的作用

18.4 眼血流への作用

正常眼压青光眼患者每日3次滴用1%盐酸多佐胺滴眼液，连续2周后，观察到视网膜中央动脉的最低血流速度升高²⁰⁾ 。

正常眼圧緑内障患者に、1%ドルゾラミド塩酸塩点眼液を1日3回、2週間点眼した結果、網膜中心動脈の最低血流速度の上昇が認められた²⁰⁾ 。

19. 有关有效成分的理化性质

19. 有効成分に関する理化学的知見

19.1 盐酸多佐胺

19.1 ドルゾラミド塩酸塩

通用名：盐酸多佐胺（Dorzolamide Hydrochloride）
化学名：(4S,6S)-4-乙氨基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺 7,7-二氧化物单盐酸盐
分子式：C₁₀H₁₆N₂O₄S₃・HCl
分子量：360.90
性状：本品为白色结晶性粉末。
本品在水中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇（99.5）中极微溶。
本品溶于稀氨水（28）（13→400）。
比旋光度〔α〕²⁵_404.7：-16.0～-17.5°（按无水物计0.25g，水，25mL，100mm）。
本品存在多晶型。
结构式：

一般名：ドルゾラミド塩酸塩（Dorzolamide Hydrochloride）
化学名：(4S,6S)-4-Ethylamino-6-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide monohydrochloride
分子式：C₁₀H₁₆N₂O₄S₃・HCl
分子量：360.90
性　状：本品は白色の結晶性の粉末である。
本品は水にやや溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール（99.5）に極めて溶けにくい。
本品は薄めたアンモニア水（28）（13→400）に溶ける。
旋光度〔α〕²⁵_404.7：-16.0～-17.5°（脱水物に換算したもの0.25g、水、25mL、100mm）。
本品は結晶多形が認められる。
構造式：

PMDA原文插图，详见相邻正文

19.2 马来酸噻吗洛尔

19.2 チモロールマレイン酸塩

一般名：马来酸噻吗洛尔（Timolol Maleate）
化学名：(2S)-1-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-3-(4-吗啉-4-基-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)丙-2-醇单马来酸盐
分子式：C₁₃H₂₄N₄O₃S·C₄H₄O₄
分子量：432.49
性状：本品为白色至微黄白色的结晶性粉末。
本品易溶于乙酸（100），在水或乙醇（99.5）中溶解。
本品溶于0.1mol/L盐酸试液。
熔点：约197℃（分解）
结构式：

一般名：チモロールマレイン酸塩（Timolol Maleate）
化学名：(2S)-1-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-3-(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)propan-2-ol monomaleate
分子式：C₁₃H₂₄N₄O₃S・C₄H₄O₄
分子量：432.49
性　状：本品は白色～微黄白色の結晶性の粉末である。
本品は酢酸（100）に溶けやすく、水又はエタノール（99.5）にやや溶けやすい。
本品は0.1mol/L塩酸試液に溶ける。
融点：約197℃（分解）
構造式：