ベプリジル塩酸塩錠50mg「TE」

• 持续性心房颤动
  快速性心律失常（室性）

• 持続性心房細動
  頻脈性不整脈（心室性）

1. 5.1 原则上，应基于心电图检查或自觉症状判断心房颤动持续时间持续7天以上的情况。
2. 5.2 以终止心房颤动及维持随后的窦性心律为目的给药。

1. 5.1 基本的に心房細動の持続時間が心電図検査又は自覚症状から7日以上持続していると判断された場合とすること。
2. 5.2 心房細動の停止、及びその後の洞調律の維持を目的として投与すること。

通常，成人以盐酸贝普地尔水合物计，从每日100mg开始给药；疗效不足时可增加至每日200mg，分每日2次口服。
此外，根据年龄、症状适当减量。

通常、成人にはベプリジル塩酸塩水和物として、1日100mgから投与を開始し、効果が不十分な場合は200mgまで増量し、1日2回に分けて経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜減量する。

通常，成人以盐酸贝普地尔水合物计，每日200mg，分每日2次口服。
此外，根据年龄、症状适当增减。

通常、成人にはベプリジル塩酸塩水和物として、1日200mgを1日2回に分けて経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。

出现室性心动过速、心室颤动的风险较高。特别是对于可能引起心力衰竭的患者，应充分注意给药剂量，如从少量开始给药等，并频繁实施心电图检查，且在开始给药后的1～2周内应住院治疗。

心室頻拍、心室細動が発現するおそれが高い。特に、心不全を来すおそれのある患者では、本剤を少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施し、開始後1～2週間は入院させること。

由于抑制传导的作用，可能使这些障碍进一步恶化。

刺激伝導抑制作用により、これらの障害をさらに悪化させるおそれがある。

由于抑制心室功能的作用，可能导致更严重的心室功能障碍。

心室機能を抑制する作用により、より強い心室機能障害を起こすおそれがある。

可能进一步降低血压。

さらに血圧を下げるおそれがある。

可能因QT间期延长而诱发新的心律失常。

QT延長により、新たな不整脈を誘発することがある。

在观察到U波的患者中，有晕厥发作的病例报告。

U波を認めた患者の中に、失神発作例が報告されている。

容易出现QT间期延长。

QT延長があらわれやすい。

应从小剂量开始给药等，对给药量予以充分注意，并频繁进行心电图检查。有效性和安全性尚未确立。

本剤を少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。有効性、安全性が確立していない。

应从少量开始，控制在治疗所需的最小剂量，对给药量应予以充分注意，并频繁进行心电图检查。可能会出现继显著心电图QT间期延长之后的致心律失常作用。

少量から開始し治療上必要な最小限にとどめるなど、投与量に十分注意するとともに頻回に心電図検査を実施すること。著明な心電図QT延長に引き続く催不整脈作用があらわれる可能性がある。

由于排泄延迟，可能会出现副作用。

排泄遅延により、副作用があらわれるおそれがある。

由于代谢延迟，可能会出现副作用。

代謝遅延により、副作用があらわれるおそれがある。

可能出现QT间期延长、室性心动过速（包括尖端扭转型室性心动过速）、心室颤动、窦性停搏、房室阻滞、阿-斯综合征，因此应定期并根据需要进行心电图检查，若发现异常波动或症状，应停止给药，并采取静脉注射利多卡因、硫酸镁水合物、盐酸异丙肾上腺素，以及除颤或起搏等适当措施。,

QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動、洞停止、房室ブロック、アダムス・ストークス症候群があらわれることがあるので、定期的かつ必要に応じて心電図検査を行い、異常な変動や症状が認められた場合には投与を中止し、リドカイン、硫酸マグネシウム水和物、イソプレナリン塩酸塩の静注、除細動やペーシング等の適切な処置を行うこと。,

已有粒细胞缺乏症（初期症状：发热、腹泻、贫血、全身倦怠等）的报告¹⁾。

無顆粒球症（初期症状：発熱、下痢、貧血、全身倦怠等）が報告されている¹⁾。

由于可能致死，若发现发热、咳嗽、呼吸困难、肺音异常（捻发音）等，应立即停止本品的给药，迅速进行胸部X线等检查，并采取给予肾上腺皮质激素等适当措施。

致死的な場合もあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、速やかに胸部X線等の検査を実施し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

预计会出现QT间期延长、室性心动过速（包括尖端扭转型室性心动过速）、心室颤动、阿-斯综合征等。

QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動、アダムス・ストークス症候群等の発現が予想される。

若通过心电图检查发现异常波动或出现症状，应立即减量或停药，并通过心电图等进行充分观察，根据症状采取静脉注射利多卡因、硫酸镁水合物、盐酸异丙肾上腺素，以及除颤或起搏等适当措施。
本剂半衰期较长，症状可能不会立即消失，因此需注意。

心電図検査による異常な変動や症状が認められた場合には、直ちに減量又は投与を中止するとともに心電図等で経過観察を十分に行い、症状に応じてリドカイン、硫酸マグネシウム水和物、イソプレナリン塩酸塩の静注、除細動やペーシング等の適切な処置を行うこと。
本剤は半減期が長く、症状がすぐには消失しないことがあるので注意すること。

采用交叉设计，将盐酸贝普地尔片100mg“TE”和Bepricol片100mg各1片（作为盐酸贝普地尔水合物100mg）在空腹状态下单次口服给予健康成年男性，测定血浆中原形药物浓度。对药代动力学参数（AUC、C_max）进行统计分析的结果显示，对数值均值差的90%置信区间在log（0.80）～log（1.25）范围内，且对数值均值差在log（0.90）～log（1.11）范围内，从而确认了两制剂的生物等效性²⁾。

	判定参数		参考参数
	AUC0-30 （ng·hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
贝普地尔 盐酸盐片 100mg“TE”	652.6 ±525.3	134.85 ±93.15	2.7 ±1.8	8.5 ±4.0※
Bepricol 片100mg	638.9 ±560.9	125.97 ±89.38	2.7 ±1.4	7.9 ±4.0
（平均值±标准差，n=67，※:n=66）

血浆浓度以及AUC、C_max等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。

ベプリジル塩酸塩錠100㎎「TE」とベプリコール錠100mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ベプリジル塩酸塩水和物として100㎎）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について統計解析を行った結果、対数値の平均値の差の90%信頼区間がlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、かつ対数値の平均値の差がlog（0.90）～log（1.11）の範囲内であることから、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

	判定パラメータ		参考パラメータ
	AUC0-30 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
ベプリジル 塩酸塩錠 100㎎「TE」	652.6 ±525.3	134.85 ±93.15	2.7 ±1.8	8.5 ±4.0※
ベプリコール 錠100mg	638.9 ±560.9	125.97 ±89.38	2.7 ±1.4	7.9 ±4.0
（平均値±標準偏差、n=67、※:n=66）

血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 17.1.1 国内后期第Ⅱ相及第Ⅲ相试验

   针对持续7天以上的心房颤动患者进行的安慰剂对照双盲比较试验的结果证实了盐酸贝普地尔水合物在终止心房颤动方面的有效性。
   关于心房颤动终止效果及其剂量反应性的临床试验结果如下表所示。

   表 心房颤动终止效果及其剂量反应性的临床试验结果

   给药组	有效例数/疗效判定例数	有效率（%）
   安慰剂	1/29	3.4
   100mg/日	12/32	37.5注1)
   200mg/日	20/29	69.0注2)

   注1) 与安慰剂相比具有统计学显著性（p=0.001）
   注2) 与安慰剂相比具有统计学显著性（p＜0.001），且与100mg/日相比具有统计学显著性（p=0.014）

   不良反应方面，安慰剂组30例中有6例（20.0%）11件，100mg组33例中有3例（9.1%）8件，200mg组29例中有7例（24.1%）11件。主要不良反应为心电图QT间期延长3例（均为200mg组）、室性心动过速2例（100mg组和200mg组各1例）。此外，在200mg/日给药组中观察到1例因室性心动过速导致死亡的病例，其与盐酸贝普地尔水合物的因果关系不能否定^3),4)。,

1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験

   7日以上持続する心房細動を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験の結果、ベプリジル塩酸塩水和物の心房細動停止における有効性が検証された。
   心房細動停止効果及びその用量反応性に関する臨床試験成績は表のとおりであった。

   表　心房細動停止効果及びその用量反応性に関する臨床試験成績

   投与群	有効例数／効果判定例数	有効率（%）
   プラセボ	1/29	3.4
   100mg/日	12/32	37.5注1)
   200mg/日	20/29	69.0注2)

   注1) プラセボに対して統計的有意（p=0.001）
   注2) プラセボに対して統計的有意（p＜0.001）及び100mg/日に対して統計的有意（p=0.014）

   副作用は、プラセボ群30例中6例（20.0%）11件、100mg群33例中3例（9.1%）8件、200mg群29例中7例（24.1%）11件であった。主な副作用は、心電図QT延長3例（いずれも200mg群）、心室性頻脈2例（100mg群及び200mg群で各1例）であった。なお、ベプリジル塩酸塩水和物との因果関係が否定できない心室性頻脈より死亡に至った症例が、200mg/日投与で1例認められた^3),4)。,

1. 17.1.2 国内临床试验

   针对室性期前收缩的双盲比较试验结果显示，认可盐酸贝普地尔水合物的有用性⁵⁾。

1. 17.1.2 国内臨床試験

   心室性期外収縮を対象とした二重盲検比較試験の結果、ベプリジル塩酸塩水和物の有用性が認められた⁵⁾。

1. 17.1.3 国内临床试验

   针对劳力性心绞痛及劳力兼静息性心绞痛的双盲比较试验结果显示，认可盐酸贝普地尔水合物的有用性。
   此外，对不稳定型心绞痛、变异型心绞痛的有用性尚未确立^6),7),8)。

1. 17.1.3 国内臨床試験

   労作狭心症及び労作兼安静狭心症を対象とした二重盲検比較試験の結果、ベプリジル塩酸塩水和物の有用性が認められた。
   なお、不安定狭心症、異型狭心症に対する有用性は確立していない^6),7),8)。

1. (1) 室性心动过速模型

   在乌头碱诱发（豚鼠）、左冠状动脉结扎（犬、大鼠），以及心肌梗死犬及洋地黄化犬中电刺激诱发的心律失常模型实验等中，观察到抑制室性心动过速、心室颤动及延迟其发生的作用^{10),11),12),13),14)}。

2. (2) 心房颤动模型

   在右心房高频刺激诱发（清醒犬）的心房颤动模型中，观察到减轻及恢复有效不应期缩短的作用，同时L型Ca²⁺通道mRNA水平的降低受到抑制，显示出对心房颤动诱发的电重构的改善作用^15),16)。

1. (1) 心室性頻脈モデル

   アコニチン誘発（モルモット）、左冠動脈結紮（イヌ、ラット）、心筋梗塞犬及びジギタリス化犬における電気刺激誘発による不整脈モデル実験等において、心室頻拍、心室細動の抑制並びに発現の遅延作用が認められている^{10),11),12),13),14)}。

2. (2) 心房細動モデル

   右心房高頻度刺激誘発（覚醒イヌ）心房細動モデルにおいて、有効不応期の短縮に対する軽減・回復作用が観察されるとともに、L型Ca²⁺チャネルのmRNAレベルの低下が抑制される心房細動誘発電気的リモデリングに対する改善作用が認められている^15),16)。

1. (1) 对各种K⁺通道的作用

   在豚鼠分离心肌细胞中，对延迟整流K⁺电流的快速成分（I_Kr）及延迟整流K⁺电流的缓慢成分（I_Ks）、在人胎儿肾细胞株HEK293细胞中表达的人Kv1.5通道所显示的具有极快激活过程的延迟整流K⁺电流（I_Kur）均呈浓度依赖性抑制。此外，对乙酰胆碱敏感性K⁺电流（I_K,Ach）、ATP敏感性K⁺电流（I_K,ATP）以及细胞内Na⁺诱发性K⁺电流（I_K,Na）也呈浓度依赖性抑制。此外，在浦肯野纤维（绵羊）中，内向整流电流（I_K1）、延迟整流外向电流（I_K）及瞬时外向电流（I_to）呈浓度依赖性抑制^{17),18),19),20),21)}。

2. (2) Ca²⁺对通道的作用

   在心室肌（豚鼠）中，Ca²⁺电流（I_Ca）呈浓度依赖性抑制。除豚鼠分离心肌细胞的L型Ca²⁺通道外，T型Ca²⁺通道也被抑制^22),23)。

3. (3) Na⁺对通道的作用

   在心室肌（大鼠）中，Na⁺电流（I_Na）呈浓度依赖性抑制，并在心房肌及心室肌（豚鼠）、浦肯野纤维（绵羊）中抑制最大去极化速度^{12),22),24),25)}。

4. (4) 对动作电位的作用

   延长窦房结（兔）、心房肌（豚鼠）的动作电位时程（APD）。此外，在浦肯野纤维（绵羊）中，缩短APD。另外，未观察到对心房肌（豚鼠）及心室肌（豚鼠）静息电位的影响^12),24),25)。

5. (5) 对不应期的作用

   延长心房肌（豚鼠）、房室结（兔）、心室肌（兔、狗）及浦肯野纤维（狗）的不应期^10),26),27)。

6. (6) 对传导时间的作用

   延迟心房-希氏束间期及希氏束-心室间期（兔）的传导时间²⁷⁾。

1. (1) 各種K⁺チャネルに対する作用

   モルモット単離心筋細胞における遅延整流K⁺電流の速い成分（I_Kr）及び遅延整流K⁺電流の遅い成分（I_Ks）、ヒト胎児腎細胞株HEK293細胞に発現させたヒトKv1.5チャネルの非常に速い活性化過程を示す遅延整流K⁺電流（I_Kur）をいずれも濃度依存的に抑制する。また、アセチルコリン感受性K⁺電流（I_K,Ach）、ATP感受性K⁺電流（I_K,ATP）並びに細胞内Na⁺誘発K⁺電流（I_K,Na）も濃度依存的に抑制する。この他にも、プルキンエ線維（ヒツジ）において、内向き整流性電流（I_K1）、遅延整流性外向き電流（I_K）及び一過性外向き電流（I_to）を濃度依存的に抑制する^{17),18),19),20),21)}。

2. (2) Ca²⁺チャネルに対する作用

   心室筋（モルモット）において、Ca²⁺電流（I_Ca）を濃度依存的に抑制する。モルモット単離心筋細胞のL型Ca²⁺チャネルのほかにT型Ca²⁺チャネルも抑制する^22),23)。

3. (3) Na⁺チャネルに対する作用

   心室筋（ラット）においてNa⁺電流（I_Na）を濃度依存的に抑制し、心房筋及び心室筋（モルモット）、プルキンエ線維（ヒツジ）において、最大脱分極速度を抑制する^{12),22),24),25)}。

4. (4) 活動電位に対する作用

   洞房結節（ウサギ）、心房筋（モルモット）の活動電位持続時間（APD）を延長させる。また、プルキンエ線維（ヒツジ）においては、APDを短縮させる。なお、心房筋（モルモット）及び心室筋（モルモット）での静止電位には影響は認められていない^12),24),25)。

5. (5) 不応期に対する作用

   心房筋（モルモット）、房室結節（ウサギ）、心室筋（ウサギ、イヌ）及びプルキンエ線維（イヌ）の不応期を延長させる^10),26),27)。

6. (6) 伝導時間に対する作用

   心房－ヒス束間隔及びヒス束－心室間隔（ウサギ）の伝導時間を遅延させる²⁷⁾。

1. (1) 在离体心脏标本（豚鼠）及麻醉开胸犬中，通过扩张冠状血管增加冠脉血流量^28),29),30)。
2. (2) 在清醒犬中，降低外周血管阻力并减轻后负荷，同时减少心肌耗氧量^28),29),30)。

1. (1) 摘出心臓標本（モルモット）及び麻酔開胸犬において、冠血管拡張による冠血流量を増大する^28),29),30)。
2. (2) 覚醒犬において、末梢血管抵抗を低下させ後負荷を軽減するとともに、心筋酸素消費量を減少する^28),29),30)。

在离体主动脉切片（兔）中，K⁺及去氧肾上腺素引起的持续性收缩呈浓度依赖性抑制，电压依赖性Ca²⁺通道及受体操作性Ca²⁺通道均被抑制³¹⁾。

摘出大動脈切片（ウサギ）において、K⁺及びフェニレフリンにより生ずる持続性収縮を濃度依存的に抑制し、電位依存性Ca²⁺チャネル及び受容体作動性Ca²⁺チャネルともに抑制することが示唆される³¹⁾。

Ca²⁺-钙调蛋白依赖性磷酸二酯酶的活性及Ca²⁺-钙调蛋白所致的肌球蛋白轻链激酶活性均受到抑制^32),33)。

Ca²⁺-カルモデュリン依存性ホスホジエステラーゼの活性及びCa²⁺-カルモデュリンによるミオシン軽鎖キナーゼの活性を阻害する^32),33)。