ビソノテープ4mg

[有可能使症状恶化。]

［症状を悪化させるおそれがある。］

[可能增强因酸中毒引起的心肌收缩力抑制。]

［アシドーシスに基づく心収縮力の抑制を増強させるおそれがある。］

[可能抑制心功能，导致症状恶化。]

［心機能が抑制され、症状を悪化させるおそれがある。］

[可能抑制心功能，导致症状恶化。]

［心機能が抑制され、症状を悪化させるおそれがある。］

[由于心肌收缩力抑制作用，可能导致心力衰竭恶化。]

［心収縮力抑制作用により、心不全が悪化するおそれがある。］

[由于心肌收缩力抑制作用，可能导致心力衰竭恶化。]

［心収縮力抑制作用により、心不全が悪化するおそれがある。］

[可能抑制外周血管扩张，导致症状恶化。]

［末梢血管の拡張を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。］

（参考）

（参考）

可能导致支气管收缩，引发症状。

気管支を収縮させ、症状を発現させるおそれがある。

应进行心功能检查等，充分观察。有可能使症状恶化。

心機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。症状を悪化させるおそれがある。

应进行充分观察。可能抑制心功能，导致症状恶化。

観察を十分に行うこと。心機能が抑制され、症状を悪化させるおそれがある。

应注意血糖值。易掩盖心动过速等低血糖的前驱症状（交感神经反应）。

血糖値に注意すること。低血糖の前駆症状である頻脈等の交感神経系反応をマスクしやすい。

如需停药，应逐渐减量并进行充分观察。突然停止给药可能导致症状恶化。此外，可能掩盖心动过速等中毒症状。

休薬を要する場合には徐々に減量し、観察を十分に行うこと。急に投与を中止すると、症状を悪化させるおそれがある。また、頻脈等の中毒症状をマスクすることがある。

可能抑制外周血管扩张，导致症状恶化。

末梢血管の拡張を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。

可能抑制心脏起搏传导系统，导致症状恶化。

心刺激伝導系を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。

可能导致血压进一步降低。

血圧を更に低下させるおそれがある。

可能导致症状恶化。

症状を悪化させるおそれがある。

可能导致症状恶化或诱发。

症状を悪化又は誘発させるおそれがある。

单独给药可能导致血压急剧升高。,

本剤の単独投与により急激に血圧が上昇するおそれがある。,

药物代谢可能延迟，作用可能增强。

薬物の代謝が遅延し、作用が増強するおそれがある。

定期进行心功能检查，若出现此类副作用，应采取减量或停止给药等适当措施。

心機能検査を定期的に行い、このような副作用が発現した場合には減量又は投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

过量给药可能导致心动过缓、完全房室传导阻滞、心力衰竭、低血压、支气管痉挛等。

過量投与により、徐脈、完全房室ブロック、心不全、低血圧、気管支痙攣等があらわれることがある。

发生过量给药时，应从皮肤上移除本品，并进行下述等适当处理。

• 心动过缓、完全房室传导阻滞：给予硫酸阿托品水合物、盐酸异丙肾上腺素等或实施心脏起搏。
• 心力衰竭急性加重：静脉给予利尿药、强心药、血管扩张剂。
• 低血压：给予强心剂、升压剂、输液等或实施辅助循环。
• 支气管痉挛：盐酸异丙肾上腺素、β₂₂受体激动剂或氨茶碱水合物等支气管扩张剂。

過量投与の場合は、本剤を皮膚から除去するとともに、下記等の適切な処置を行うこと。

• 徐脈、完全房室ブロック：アトロピン硫酸塩水和物、イソプレナリン塩酸塩等の投与や心臓ペーシングを適用すること。
• 心不全の急性増悪：利尿薬、強心薬、血管拡張剤を静脈内投与すること。
• 低血圧：強心剤、昇圧剤、輸液等の投与や補助循環を適用すること。
• 気管支痙攣：イソプレナリン塩酸塩、β₂刺激薬又はアミノフィリン水和物等の気管支拡張剤を投与すること。

• 不得贴敷于有皮肤损伤或湿疹、皮炎等的部位。
• 当贴敷部位出现出汗、潮湿、污染等时，应用清洁毛巾等擦拭干净后再贴敷本品。尤其在夏季，已知密封疗法通常会诱发皮肤症状，因此给药时应充分注意。
• 为避免皮肤刺激，每次应更换贴敷部位。

• 皮膚の損傷又は湿疹・皮膚炎等がみられる部位には貼付しないこと。
• 貼付部位に、発汗、湿潤、汚染等がみられるときは清潔なタオル等でよくふき取ってから本剤を貼付すること。特に夏期は、一般的に密封療法では皮膚症状が誘発されることが知られているので、十分に注意して投与すること。
• 皮膚刺激を避けるため、毎回貼付部位を変えること。

若本品从皮肤部分剥离，应用创可贴等固定剥离部位。

本剤が皮膚から一部剥離した場合は、絆創膏等で剥離部を固定すること。

在使用前请勿打开铝袋。

使用するまではアルミ袋を開封しないこと。

以健康成人为对象，将本品4mg（10例）或8mg（10例）单次贴敷于胸部（贴敷24小时）时的药代动力学参数如下所示¹⁾。

健康成人单次给药（贴敷24小时）本品4mg或8mg时的血浆浓度变化（平均值±标准差）

健康成人を対象に、本剤4mg（10例）又は8mg（10例）を胸部に単回投与（24時間貼付）したときの薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

健康成人に本剤4mg又は8mgを単回投与（24時間貼付）したときの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

对健康老年人（65岁以上）9例及健康非老年人（20岁以上35岁以下）10例重复给药（每日（1日）1次，贴敷24小时）本品8mg共14天时，均在给药第4天达到稳态，给药第14天的药代动力学参数如下所示²⁾。

健康高齢者（65歳以上）9例及び健康非高齢者（20歳以上35歳以下）10例に本剤8mgを14日間反復投与（1日1回24時間貼付）したとき、いずれも投与4日で定常状態に達し、投与14日目の薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった²⁾。

肾功能正常及肾功能轻度～重度降低的高血压患者（eGFR^※正常：90以上、轻度降低：60～89、中度降低：30～59、重度降低：15～29）重复给药（每日（1日）1次，贴敷24小时）本品8mg共7天时，比索洛尔的C_max及AUC₂₄与肾功能正常患者相比，在肾功能轻度、中度及重度降低患者中分别约为1.2、1.7、2.4倍以及约1.2、2.0、2.9倍³⁾。

• ※eGFR计算公式
  • 男性：eGFR（mL/min/1.73m²）＝194×Cr^-1.094×年龄^-0.287

    女性：eGFR（mL/min/1.73m²）＝194×Cr^-1.094×年龄^-0.287×0.739

腎機能正常及び腎機能軽度～高度低下高血圧症患者（eGFR^※正常：90以上、軽度低下：60～89、中等度低下：30～59、高度低下：15～29）に本剤8mgを7日間反復投与（1日1回24時間貼付）したときのビソプロロールのC_max及びAUC₂₄は、腎機能正常患者に比べて、腎機能軽度・中等度・高度低下患者ではそれぞれ約1.2、1.7、2.4倍及び約1.2、2.0、2.9倍であった³⁾。

• ※eGFRの算出式
  • 男性：eGFR（mL/min/1.73m²）＝194×Cr^-1.094×年齢^-0.287

    女性：eGFR（mL/min/1.73m²）＝194×Cr^-1.094×年齢^-0.287×0.739

1. 17.1.1 国内III期试验（安慰剂对照双盲平行组间比较试验）

   以459例原发性高血压（Ⅰ度·Ⅱ度；给药前坐位舒张压为95～109mmHg）患者为对象，每日（1日）1次给药比索洛尔贴片8mg、富马酸比索洛尔片5mg或安慰剂8周时的试验结果如下表所示。
   关于谷值时坐位舒张压的变化值，验证了比索洛尔贴片8mg相对于安慰剂的优效性，并验证了比索洛尔贴片8mg相对于富马酸比索洛尔片5mg的非劣效性（非劣效界值：3.3mmHg）。
   比索洛尔贴片8mg的副作用发生率为24.5%（45/184例），主要副作用为贴敷部位瘙痒4.9%（9/184例）、血甘油三酯升高3.8%（7/184例）、贴敷部位皮炎3.3%（6/184例）、CRP升高2.2%（4/184例）^4),5)。

   			比索洛尔 贴片 8mg	比索洛尔 洛尔 富马酸 盐片5mg	安慰剂
   分析对象例数			184	182	93
   谷值时坐位血压（mmHg）＃	舒张期	治疗前值	99.9 ±3.9	99.9 ±3.8	99.5 ±3.8
   		变化值	-12.1 ±8.6	-11.8 ±9.4	-3.8 ±7.8
   	收缩期	治疗前值	150.9 ±9.9	151.3 ±9.9	148.9 ±8.9
   		变化值	-13.5 ±13.8	-12.9 ±14.6	-3.9 ±10.8
   谷值坐位舒张压（mmHg）变化值的校正均值a）及组间比较♯♯		校正均值 估计值 ［95% 置信区间］	-12.2 ±0.6 ［-13.4～ -10.9］	-11.8 ±0.6 ［-13.1～ -10.5］	-3.7 ±0.9 ［-5.5～ -1.9］
   		与Bisono Tape 8mg的差值b） ［95% 置信区间］	－	-0.4 ±0.9 ［-2.2～ 1.4］c）	-8.4 ±1.1 ［-10.6～ -6.2］
   ♯：平均值±标准差 ♯♯：调整均值±标准误 a）以治疗前值进行调整 b）Bisono Tape－富马酸比索洛尔片（或安慰剂） c）非劣效界值3.3mmHg

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験）

   本態性高血圧症（Ⅰ度・Ⅱ度；投与直前の坐位拡張期血圧が95～109mmHg）患者459例を対象として、ビソノテープ8mg、ビソプロロールフマル酸塩錠5mg又はプラセボを1日1回8週間投与したときの試験結果は下表のとおりであった。
   トラフ時坐位拡張期血圧の変化値について、ビソノテープ8mgのプラセボに対する優越性が検証され、また、ビソノテープ8mgのビソプロロールフマル酸塩錠5mgに対する非劣性（非劣性限界値：3.3mmHg）が検証された。
   ビソノテープ8mgの副作用発現率は24.5%（45/184例）で、主な副作用は適用部位そう痒感4.9%（9/184例）、血中トリグリセリド増加3.8%（7/184例）、適用部位皮膚炎3.3%（6/184例）、CRP増加2.2%（4/184例）であった^4),5)。

   			ビソノ テープ 8mg	ビソプロ ロール フマル酸 塩錠5mg	プラセボ
   解析対象例数			184	182	93
   トラフ時坐位血圧（mmHg）＃	拡張期	治療前値	99.9 ±3.9	99.9 ±3.8	99.5 ±3.8
   		変化値	-12.1 ±8.6	-11.8 ±9.4	-3.8 ±7.8
   	収縮期	治療前値	150.9 ±9.9	151.3 ±9.9	148.9 ±8.9
   		変化値	-13.5 ±13.8	-12.9 ±14.6	-3.9 ±10.8
   トラフ時坐位拡張期血圧（mmHg）の変化値の調整平均a）及び群間比較♯♯		調整平均 推定値 ［95% 信頼区間］	-12.2 ±0.6 ［-13.4～ -10.9］	-11.8 ±0.6 ［-13.1～ -10.5］	-3.7 ±0.9 ［-5.5～ -1.9］
   		ビソノテープ8mgとの差b） ［95% 信頼区間］	－	-0.4 ±0.9 ［-2.2～ 1.4］c）	-8.4 ±1.1 ［-10.6～ -6.2］
   ♯：平均値±標準偏差　♯♯：調整平均±標準誤差 a）治療前値で調整　b）ビソノテープ－ビソプロロールフマル酸塩錠（又はプラセボ）　c）非劣性限界値3.3mmHg

1. 17.1.2 国内III期临床试验（双盲平行组间比较试验）

   以220例慢性（持续性·永久性）心房颤动（给药前静息心率为80次/分以上）患者为对象，在以24小时动态心电图平均心率为指标的双盲比较试验中，对比了比索洛尔贴片4mg组与富马酸比索洛尔片2.5mg组、比索洛尔贴片8mg组与富马酸比索洛尔片5mg组。比索洛尔贴片组从每日（1日）1次4mg开始给药，富马酸比索洛尔片组从每日（1日）1次2.5mg开始给药，在第2周时判断是否需要增量。比索洛尔贴片8mg组55例中增量至8mg的有29例，富马酸比索洛尔片5mg组54例中增量至5mg的有31例，对各组的评价合并了增量病例和未增量病例进行。
   关于给药4周后24小时动态心电图平均心率的变化值（调整均值），验证了Bisono Tape 4mg组相对于富马酸比索洛尔片2.5mg组的非劣效性（非劣效界值：6.0次/分）以及Bisono Tape 8mg组相对于富马酸比索洛尔片5mg组的非劣效性（非劣效界值：7.5次/分）。
   Bisono Tape的副作用发生率为10.0%（11/110例），主要副作用为心力衰竭2.7%（3/110例）^6),7)。

   		必诺贴 4mg组	比索洛尔 富马酸盐片 2.5mg组
   na）		55（55）	55（51）
   24小时动态心电图平均心率（次/分）♯	治疗前值	89.5±14.4	89.5±12.3
   	变化值	-11.6±6.9	-12.1±6.3
   24小时动态心电图平均心率（次/分）变化值的调整均值b）及组间比较♯♯	调整均值估计值 [95%置信区间]	-12.3±0.9 ［-14.1～-10.5］	-12.7±0.9 ［-14.6～-10.9］
   	比索洛尔 富马酸盐片 与2.5mg的差值c） [95%置信区间]	0.5±1.2 ［-1.9～2.9］d）	－

   		Bisono Tape 8mg组	比索洛尔 富马酸盐片 5mg组
   na）		55（55）	55（54）
   24小时动态心电图的平均心率（次/分）♯	治疗前值	91.6±13.8	90.0±10.5
   	变化值	-13.7±8.3	-13.7±7.8
   24小时动态心电图平均心率（次/分）变化值的调整均值b）及组间比较♯♯	调整均值估计值 [95%置信区间]	-13.8±0.9 ［-15.6～-12.0］	-14.3±0.9 ［-16.0～-12.5］
   	比索洛尔 富马酸盐片 与5mg的差值c） [95%置信区间]	0.5±1.2 ［-1.9～2.9］e）	－
   ♯：平均值±标准差 ♯♯：调整均值±标准误 a）括号内为变化值及调整均值的分析对象例数 b）根据治疗前是否使用β受体阻滞剂及治疗前值进行调整 c）比索洛尔贴剂－富马酸比索洛尔片 d）非劣性界值6.0次/分 e）非劣性界值7.5次/分

1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（二重盲検並行群間比較試験）

   慢性（持続性・永続性）心房細動（投与直前の安静時心拍数が80拍/分以上）患者220例を対象に、24時間ホルター心電図の平均心拍数を指標とした二重盲検比較試験において、ビソノテープ4mg群とビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg群、ビソノテープ8mg群とビソプロロールフマル酸塩錠5mg群を比較した。ビソノテープ群は1日1回4mgから、ビソプロロールフマル酸塩錠群は1日1回2.5mgから投与開始し、2週時点で増量の要否を判断した。ビソノテープ8mg群55例中8mg増量例は29例、ビソプロロールフマル酸塩錠5mg群54例中5mg増量例は31例であり、各群の評価は増量例と増量されなかった例を併せて行った。
   投与4週後の24時間ホルター心電図の平均心拍数の変化値（調整平均）について、ビソノテープ4mg群のビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg群に対する非劣性（非劣性限界値：6.0拍/分）及びビソノテープ8mg群のビソプロロールフマル酸塩錠5mg群に対する非劣性（非劣性限界値：7.5拍/分）が検証された。
   ビソノテープの副作用発現率は10.0%（11/110例）で、主な副作用は心不全2.7%（3/110例）であった^6),7)。

   		ビソノテープ 4mg群	ビソプロロール フマル酸塩錠 2.5mg群
   na）		55（55）	55（51）
   24時間ホルター心電図の平均心拍数（拍/分）♯	治療前値	89.5±14.4	89.5±12.3
   	変化値	-11.6±6.9	-12.1±6.3
   24時間ホルター心電図の平均心拍数（拍/分）の変化値の調整平均b）及び群間比較♯♯	調整平均推定値 ［95%信頼区間］	-12.3±0.9 ［-14.1～-10.5］	-12.7±0.9 ［-14.6～-10.9］
   	ビソプロロール フマル酸塩錠 2.5mgとの差c） ［95%信頼区間］	0.5±1.2 ［-1.9～2.9］d）	－

   		ビソノテープ 8mg群	ビソプロロール フマル酸塩錠 5mg群
   na）		55（55）	55（54）
   24時間ホルター心電図の平均心拍数（拍/分）♯	治療前値	91.6±13.8	90.0±10.5
   	変化値	-13.7±8.3	-13.7±7.8
   24時間ホルター心電図の平均心拍数（拍/分）の変化値の調整平均b）及び群間比較♯♯	調整平均推定値 ［95%信頼区間］	-13.8±0.9 ［-15.6～-12.0］	-14.3±0.9 ［-16.0～-12.5］
   	ビソプロロール フマル酸塩錠 5mgとの差c） ［95%信頼区間］	0.5±1.2 ［-1.9～2.9］e）	－
   ♯：平均値±標準偏差　♯♯：調整平均±標準誤差 a）カッコ内は変化値及び調整平均の解析対象例数　b）治療前のβ遮断剤の有無及び治療前値で調整　c）ビソノテープ－ビソプロロールフマル酸塩錠　d）非劣性限界値6.0拍/分　e）非劣性限界値7.5拍/分

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