ベリキューボ錠10mg

应在充分观察患者状态的同时谨慎给药。可能发生过度血压下降。已在临床试验中排除。,,,

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。過度の血圧低下が起こるおそれがある。臨床試験では除外されている。,,,

应谨慎判断是否给予本药，若给药则需充分观察患者状态。本药的血药浓度可能升高。已在临床试验中排除。,

本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には患者の状態を十分に観察すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。臨床試験では除外されている。,

应谨慎判断是否给予本药，若给药则需充分观察患者状态。本药的血药浓度可能升高。已在临床试验中排除。,

本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には患者の状態を十分に観察すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。臨床試験では除外されている。,

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可能出现过度血压下降等。

過度の血圧低下等が起こる可能性がある。

由于本品的蛋白结合率高，因此不能期望通过血液透析将其清除。

本剤はタンパク結合率が高いので、血液透析による除去は期待できない。

以36例健康成年男性为对象，空腹单次口服给予本品1.25、5、7.5或10mg时，血浆中药物原形浓度在给药后1.0～2.5小时达到最高血药浓度，随后以17.9～22.3小时的半衰期下降。

健康成人男性36例を対象として本剤1.25、5、7.5又は10mgを空腹時単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度は投与1.0～2.5時間後に最高血漿中濃度に達した後、17.9～22.3時間の半減期で低下した。

以35例健康成年男性为对象，将本品1.25、5、7.5或10mg于空腹时每日（1日）1次重复口服给药7日时，与单次给药时相比，本品的药代动力学特性无显著变化，未观察到时间依赖性。最终给药时的AUC(0-24)为单次给药时的1.4～1.7倍。

健康成人男性35例を対象として本剤1.25、5、7.5又は10mgを1日1回7日間空腹時反復経口投与したとき、単回投与時と比較して本剤の薬物動態特性に大きな変化はなく、時間依存性はみられなかった。最終投与時のAUC(0-24)は単回投与時の1.4～1.7倍であった。

本品餐后给药的绝对生物利用度为93%（国外数据）。

本剤の食後投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは93%であった（外国人データ）。

在高脂高热量饮食后单次口服给予本品时，tmax（中位值）从空腹给药时的给药后1小时延长至4小时，药代动力学参数的个体间变异程度减小。与空腹给药相比，本品5mg（5mg片1片）餐后给药时的AUC升高19%，Cmax升高9%；本品10mg（10mg片1片）餐后给药时的AUC升高44%，Cmax升高41%。在低脂高碳水化合物饮食后给药时也观察到类似的食物影响（国外数据）。

本剤を高脂肪・高カロリー食摂取後に単回経口投与したところ、tmax（中央値）は空腹時投与時の投与後1時間から4時間に延長し、薬物動態パラメータの個体間変動の程度は減少した。空腹時投与時と比較して、本剤5mg（5mg錠1錠）食後投与時のAUCは19%、Cmaxは9%上昇し、本剤10mg（10mg錠1錠）食後投与時のAUCは44%、Cmaxは41%上昇した。低脂肪・高炭水化物食摂取後投与時にも同様の食事の影響がみられた（外国人データ）。

本品静脉内给药时的稳态分布容积约为44L（国外数据）。

本剤の静脈内投与したときの定常状態における分布容積は約44Lであった（外国人データ）。

本品的人血浆蛋白结合率约为98%，主要与白蛋白结合（体外）。

本剤のヒト血漿タンパク結合率は約98%で、主にアルブミンと結合した（in vitro）。

中度（eGFR 30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満、14例）或重度（eGFR 30mL/min/1.73m²未満、8例）的肾功能损害患者餐后单次口服给予本品2.5mg时，本品的游离型AUC与健康成人（8例）相比分别高76%及128%（国外数据）。

中等度（eGFR 30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満、14例）又は重度（eGFR 30mL/min/1.73m²未満、8例）の腎機能障害患者に本剤2.5mgを食後に単回経口投与したとき、本剤の非結合型AUCは健康成人（8例）と比較してそれぞれ76%及び128%高かった（外国人データ）。

轻度（Child-Pugh分级A、9例）及中度（Child-Pugh分级B、9例）肝功能损害患者中本品的游离型AUC与健康成人（9例）相比分别高8%及41%（国外数据）。

軽度（Child-Pugh分類A、9例）及び中等度（Child-Pugh分類B、9例）の肝機能障害を有する患者における本剤の非結合型AUCは健康成人（9例）と比較して8%及び41%高かった（外国人データ）。

以10例健康成人为对象，预先每日（1日）1次给予奥美拉唑40mg，连续4日后的次日，将本品5mg在空腹时^注1)合并给药时，与单独给予本品5mg相比，本品的AUC及Cmax分别降低32%及50%。将氢氧化铝·氢氧化镁混悬液10mL与本品5mg于空腹时^注1)合并给药时，与本药单独给药相比，本药的AUC及Cmax分别降低了27%及46%（国外数据）。

健康成人10例を対象としてオメプラゾール40mgを1日1回4日間前投与した翌日に本剤5mgを空腹時^注1)併用投与したとき、本剤5mgを単独投与したときと比較して、本剤のAUC及びCmaxは32%及び50%低下した。水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム懸濁剤10mLと本剤5mgを空腹時^注1)併用投与したときには、本剤単独投与時と比較して、本剤のAUC及びCmaxは27%及び46%低下した（外国人データ）。

以16例健康成人为对象，在本品10mg每日（1日）1次重复给药达稳态状态下，合并给予西地那非25、50及100mg时，西地那非的AUC(0-22)及Cmax与合并给予安慰剂和西地那非的16例健康成人相比，分别高13～22%及14～20%。与西地那非100mg合并给药时，本品的AUC(0-24)及Cmax与本品单独给药时相比，分别降低0.7%及升高3%。在本品与西地那非合并给药的受试者中，与合并给予安慰剂和西地那非的受试者相比，观察到5.4mmHg的血压下降（外国人数据）。,

健康成人16例を対象として本剤10mgを1日1回反復投与した定常状態下においてシルデナフィル25、50及び100mgを併用投与したときのシルデナフィルのAUC(0-22)及びCmaxは、プラセボとシルデナフィルを併用投与した健康成人16例と比較して13～22%及び14～20%高かった。シルデナフィル100mgとの併用投与時の本剤のAUC(0-24)及びCmaxは本剤単独投与時と比較して0.7%及び3%低下した。本剤とシルデナフィルを併用投与した被験者では、プラセボとシルデナフィルを併用した被験者と比較して、5.4mmHgの血圧低下が認められた（外国人データ）。,

以15例健康成人为对象，在沙库巴曲/缬沙坦97/103mg每日（1日）2次重复给药达稳态状态下，单次合并给予本品2.5mg时，与单次单独给予本品2.5mg时相比，本品的AUC(0-24)及Cmax分别降低7%及9%。与沙库巴曲/缬沙坦97/103mg每日（1日）2次单独重复给药时相比，在与本品2.5mg（每日（1日）1次）重复合并给药时，缬沙坦的AUC(0-12)及Cmax分别升高12%及13%，沙库巴曲的AUC(0-12)及Cmax分别升高8%及18%，沙库巴曲的活性代谢物LBQ657的AUC(0-12)及Cmax分别升高1%及2%。未观察到本品合并给药对坐位血压的影响（外国人数据）。

健康成人15例を対象としてサクビトリル/バルサルタン97/103mgを1日2回反復投与した定常状態下において本剤2.5mgを単回併用投与したとき、本剤2.5mgを単独単回投与したときと比較して、本剤のAUC(0-24)及びCmaxは7%及び9%低下した。サクビトリル/バルサルタン97/103mgを1日2回単独反復投与したときと比較して、本剤2.5mg（1日1回）と反復併用投与したときには、バルサルタンのAUC(0-12)及びCmaxは12%及び13%、サクビトリルのAUC(0-12)及びCmaxは8%及び18%、サクビトリルの活性代謝物LBQ657のAUC(0-12)及びCmaxは1%及び2%上昇した。座位血圧に本剤併用投与による影響は認められなかった（外国人データ）。

以冠心病患者为对象，在本品以最高10mg的剂量每日（1日）1次重复给药达稳态状态下，合并给予短效及长效硝酸甘油（速效硝酸甘油气雾剂0.4mg及单硝酸异山梨酯60mg）时，与这些硝酸酯类药物单独给药时相比，未观察到具有临床意义的血压变化。在心衰患者中，本品与长效硝酸酯类药物合并使用的经验有限（外国人数据）。,

冠動脈疾患患者を対象として本剤を10mgまでの用量で1日1回反復投与した定常状態下において、短時間及び長時間作用型ニトログリセリン（速効性ニトログリセリンエアゾール製剤0.4mg及び一硝酸イソソルビド60mg）を併用投与したとき、これらの硝酸剤を単独投与したときと比較して、臨床的に意味のある血圧の変化はみられなかった。心不全患者での本剤と長時間作用型硝酸薬の併用経験は限定的である（外国人データ）。,

以25例健康成人为对象，在本品10mg与地高辛0.375mg每日（1日）1次重复合并给药时的稳态下，地高辛的AUCτ,md与地高辛0.375mg单独每日（1日）1次重复给药时相比，升高4%。在地高辛0.375mg每日（1日）1次重复给药达稳态状态下，单次给予本品10mg时，与本品10mg单独单次给药时相比，本品的AUC降低2%，Cmax升高1%（外国人数据）。

健康成人25例を対象として本剤10mgとジゴキシン0.375mgを1日1回反復併用投与したときの定常状態におけるジゴキシンのAUCτ,mdは、ジゴキシン0.375mgを単独で1日1回反復投与したときと比較して4%上昇した。ジゴキシン0.375mgを1日1回反復投与したときの定常状態下において本剤10mgを単回投与したとき、本剤10mgを単独で単回投与したときと比較して、本剤のAUCは2%低下しCmaxは1%上昇した（外国人データ）。

以14例健康成人为对象，在给予阿司匹林500mg的次日，将本药15mg^注1)合并给药时，本药的AUC及Cmax与本药15mg^注1)与单独给药相比，分别降低了5%和7%。本品不影响出血时间及抗凝作用，在给予阿司匹林时及与本品联合给药时，出血时间及抗凝作用也未见变化（国外数据）。

健康成人14例を対象としてアスピリン500mgを投与した翌日に本剤15mg^注1)を併用投与したときの本剤のAUC及びCmaxは、本剤15mg^注1)を単独投与したときと比較して、それぞれ5%及び7%低下した。本剤は出血時間及び抗凝固作用に影響せず、アスピリン投与時と本剤併用投与時の出血時間及び抗凝固作用にも変化はみられなかった（外国人データ）。

以23例健康成人为对象，在本品10mg每日（1日）1次重复给药达稳态状态下，合并给予华法林25mg时，PT、第Ⅶ、第Ⅱ及第Ⅹ因子的AUC(0-96)为华法林25mg与安慰剂合并给药时的97.4～100.4%。在药代动力学方面也未观察到相互作用（外国人数据）。

健康成人23例を対象として本剤10mgを1日1回反復投与した定常状態においてワルファリン25mgを併用投与したときのPT、第Ⅶ、第Ⅱ及び第Ⅹ因子のAUC(0-96)は、ワルファリン25mgをプラセボと併用投与したときの97.4～100.4%であった。薬物動態にも相互作用はみられなかった（外国人データ）。

正在接受ACE抑制剂、ARB、β受体阻滞剂及MRA等慢性心力衰竭标准治疗的左室射血分数（LVEF）降低的慢性心力衰竭患者^※1（LVEF低于45%，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级）的5050例患者（包括319例日本人）为对象，实施了安慰剂对照随机双盲平行组间比较试验。安慰剂或本品每日（1日）1次餐后口服给药，本品从2.5mg开始给药，给药2周后增至5mg，给药4周后增至目标剂量10mg。此外，根据血压、耐受性等，以约2周的间隔在每日（1日）1次2.5～10mg的范围内调整剂量。有效性主要评价项目（心血管死亡或因心力衰竭首次住院的复合终点）的评价期中位值为11个月，给药期间平均为1年，最长为2.6年。
※1：纳入了随机分组前6个月内有心力衰竭住院史或随机分组前3个月内有无需住院的静脉注射利尿剂给药经验的患者。

作为有效性主要评价指标的心血管死亡或因心力衰竭首次住院的复合终点，以及作为次要评价指标的心血管死亡和因心力衰竭首次住院的发生比例及发生率如下表所示。

日本人群中心血管死亡或因心力衰竭首次住院的复合主要有效性终点，以及心血管死亡和因心力衰竭首次住院的次要终点的发生比例及发生率如下表所示。

在2519例患者中有367例（14.6%）观察到不良反应，主要不良反应为低血压172例（6.8%）、头昏37例（1.5%）、恶心19例（0.8%）等。
在日本人群体中，161例患者中有13例（8.1%）观察到不良反应，主要不良反应为低血压3例（1.9%）。

此外，症状性低血压（不良事件）及晕厥（不良事件）在本品组分别为9.1%及4.0%，在安慰剂组分别为7.9%及3.5%。另外，在日本人群体中，症状性低血压（不良事件）及晕厥（不良事件）在本品组分别为5.0%及3.1%，在安慰剂组分别为3.8%及1.9%。

ACE阻害薬、ARB、β遮断薬及びMRA等の慢性心不全の標準治療を受けている左室駆出率（LVEF）の低下した慢性心不全患者^※1（LVEF45%未満、NYHA心機能分類Ⅱ～Ⅳ度）5050例（日本人319例を含む）を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。プラセボ又は本剤を1日1回食後に経口投与し、本剤は2.5mgより投与を開始し、投与2週間後に5mg、投与4週間後に目標用量である10mgに増量した。なお、血圧、忍容性等に応じて、2週間程度の間隔で1日1回2.5～10mgの範囲で用量を調節した。有効性主要評価項目（心血管死又は心不全による初回入院の複合エンドポイント）の評価期間の中央値は11ヵ月であり、投与期間は平均1年、最長2.6年であった。
※1：無作為割付け前6ヵ月以内に心不全による入院の既往又は無作為割付け前3ヵ月以内に入院を要しない静注用利尿薬の投与経験がある患者が組み入れられた。

有効性主要評価項目である心血管死又は心不全による初回入院の複合エンドポイント、並びに副次評価項目である心血管死及び心不全による初回入院の発現割合及び発現率は下表のとおりであった。

日本人集団における有効性主要評価項目である心血管死又は心不全による初回入院の複合エンドポイント、並びに副次評価項目である心血管死及び心不全による初回入院の発現割合及び発現率は下表のとおりであった。

副作用は2519例中367例（14.6%）に認められ、主な副作用は、低血圧172例（6.8%）、浮動性めまい37例（1.5%）、悪心19例（0.8%）等であった。
日本人集団における副作用は161例中13例（8.1%）に認められ、主な副作用は低血圧3例（1.9%）であった。

なお、症候性低血圧（有害事象）及び失神（有害事象）は本剤群で9.1%及び4.0%、プラセボ群で7.9%及び3.5%であった。また、日本人集団における症候性低血圧（有害事象）及び失神（有害事象）は本剤群で5.0%及び3.1%、プラセボ群で3.8%及び1.9%であった。

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