クリアナール錠200mg

中文名称：クリアナール片200mg

英文名称：Cleanal TABLETS

口服

一句话认识

用于以下慢性呼吸系统疾病的祛痰；支气管哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张症、肺结核、尘肺、肺气肿、非典型分枝杆菌病、弥漫性泛细支气管炎。

药品说明书

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Clearnal片200mg

クリアナール錠200mg

有效成分	（每片中）日本药局方福多司坦 200mg
添加剂	玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇6000

有効成分	（1錠中）日局フドステイン 200mg
添加剤	トウモロコシデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール6000

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Clearnal片200mg

クリアナール錠200mg

外观	正面
	背面
	侧面
大小	直径	8.1mm
大小	厚度	4.2mm
质量		228mg
识别代码		021
性状·剂型		白色薄膜包衣片

外形	表面
	裏面
	側面
大きさ	直径	8.1mm
大きさ	厚さ	4.2mm
質量		228mg
識別コード		021
性状・剤形		白色・フィルムコーティング錠

4. 适应症

4. 効能又は効果

用于以下慢性呼吸系统疾病的祛痰
支气管哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张症、肺结核、尘肺、肺气肿、非典型分枝杆菌病、弥漫性泛细支气管炎

以下の慢性呼吸器疾患における去痰
気管支喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺結核、塵肺症、肺気腫、非定型抗酸菌症、びまん性汎細気管支炎

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

通常成人按福多司坦计，每次400mg，每日3次餐后口服。
此外，可根据年龄、症状适当增减。

通常、成人にはフドステインとして1回400mgを1日3回食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 伴有心脏障碍的患者

有同类药物对心力衰竭患者产生不良影响的报告。

9.1.1 心障害のある患者

類薬で心不全のある患者に悪影響を及ぼしたとの報告がある。

9.3 肝功能障碍患者

9.3 肝機能障害患者

可能出现肝功能恶化。［11.1.1］

肝機能が悪化するおそれがある。［11.1.1］

9.5 孕妇

9.5 妊婦

仅在治疗获益超过风险时，方可对孕妇或可能怀孕的女性给药。在兔胎儿器官形成期经口给药试验中，600mg/kg（约临床剂量的30倍）剂量下观察到流产；在大鼠围产期及哺乳期经口给药试验中，2000mg/kg（约临床剂量的100倍）剂量下观察到新生仔鼠发育抑制。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ウサギを用いた胎児の器官形成期経口投与試験の600mg/kg（臨床用量の約30倍）で流産、ラットを用いた周産期及び授乳期経口投与試験の2000mg/kg（臨床用量の約100倍）で出生児の発育抑制がみられている。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应综合考虑治疗获益及母乳喂养的获益，慎重考虑是否继续或停止哺乳。动物实验（大鼠）中已确认药物可转移至乳汁中。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

应注意减量等措施。老年人的生理功能通常减退。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 肝功能损害、黄疸（均为频率不明）

可能出现伴有AST、ALT、Al-P、LDH升高等的肝功能损害和黄疸。［9.3］

11.1.1 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

AST、ALT、Al-P、LDHの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。［9.3］

11.1.2 中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮肤黏膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）（均为频率不明）

11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	0.1%至不足5%	不足0.1%	频率不明
消化系统	食欲不振、恶心·呕吐、胃部不适感、烧心、腹泻	腹痛、胃痛、腹部胀满感、口干、便秘、舌炎	口内炎、唇炎
肝脏	AST、ALT、Al-P升高
肾脏	BUN升高、蛋白尿
过敏反应	皮疹、瘙痒	红斑、荨麻疹
呼吸系统			咳嗽、呼吸困难感
精神神经系统	头痛	摇晃感、麻木感、头晕、嗜睡
感觉器官		耳鸣、味觉异常
其他		发热感、面部潮红、乏力感、胸部压迫感、尿频、水肿	心悸

	0.1～5%未満	0.1%未満	頻度不明
消化器	食欲不振、悪心・嘔吐、胃部不快感、胸やけ、下痢	腹痛、胃痛、腹部膨満感、口渇、便秘、舌炎	口内炎、口唇炎
肝臓	AST、ALT、Al-Pの上昇
腎臓	BUN上昇、蛋白尿
過敏症	発疹、かゆみ	紅斑、じん麻疹
呼吸器			咳嗽、呼吸困難感
精神神経系	頭痛	ふらつき、しびれ感、めまい、眠気
感覚器		耳鳴、味覚異常
その他		熱感、顔面潮紅、脱力感、胸部圧迫感、頻尿、浮腫	動悸

注）发生频率包括使用情况调查。

注）発現頻度は使用成績調査を含む。

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次给药

健康成年男性餐后单次口服本品400mg时，血浆中原形药物浓度在给药后1.17小时达到峰值5.69μg/mL，并以2.7小时的半衰期消除。¹⁾。

16.1.1 単回投与

健康成人男子に本剤400mgを食後に単回経口投与した時の血漿中未変化体濃度は、投与後1.17時間で最高値5.69μg/mLに達し、2.7時間の半減期で消失した¹⁾。

福多司坦400mg对健康成年男性（餐后）单次口服给药时的原形药物药代动力学参数
t_1/2z：终末相消除半衰期（平均值±标准差）
	C_max （μg/mL）	T_max （h）	t_1/2z （h）	AUC_0–∞ （μg·h/mL）
健康成年男性（餐后给药，n=9）	5.69±2.14	1.17±0.43	2.7±0.3	20.49±4.24

フドステイン400mgを健康成人男子（食後）に単回経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータ
t_1/2z：最終相の消失半減期（平均値±標準偏差）
	C_max （μg/mL）	T_max （h）	t_1/2z （h）	AUC_0–∞ （μg・h/mL）
健康成人男子（食後投与、n=9）	5.69±2.14	1.17±0.43	2.7±0.3	20.49±4.24

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 进食的影响

健康成年男性空腹单次口服本品400mg（给药前12小时起禁食）时，血浆中未变化体浓度在给药后0.42小时达到峰值10.19μg/mL，以2.6小时的半衰期消除，观察到与餐后给药相比药代动力学参数存在影响¹⁾。

16.2.1 食事の影響

健康成人男子に本剤400mgを絶食時単回経口投与（投与12時間前より絶食）した時の血漿中未変化体濃度は、投与後0.42時間で最高値10.19μg/mLに達し、2.6時間の半減期で消失し、食後投与との間で薬物動態パラメータに影響が認められた¹⁾。

PMDA原文插图，详见相邻正文 — 健康成年男性采用交叉设计法餐后及空腹单次口服福多司坦400mg时的未变化体血浆浓度（平均值±标准差，n=9）

空腹时健康成年男性单次口服福多司坦400mg时的原形药代动力学参数
（平均值±标准差）：p＜0.05、*：p＜0.01（与健康成年男性餐后给药的比较，t检验） t_1/2z：终末相消除半衰期
	C_max （μg/mL）	T_max （h）	t_1/2z （h）	AUC_0–∞ （μg·h/mL）
健康成年男性（空腹给药，n=9）	10.19±3.34^＊＊	0.42±0.13^＊＊	2.6±0.6	23.41±6.03^＊

フドステイン400mgを健康成人男子（絶食時）に単回経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータ
（平均値±標準偏差）＊：p＜0.05、＊＊：p＜0.01（健康成人男子の食後投与との比較、t検定） t_1/2z：最終相の消失半減期
	C_max （μg/mL）	T_max （h）	t_1/2z （h）	AUC_0–∞ （μg・h/mL）
健康成人男子（絶食時投与、n=9）	10.19±3.34^＊＊	0.42±0.13^＊＊	2.6±0.6	23.41±6.03^＊

16.3 分布

¹⁴C-福多司坦在0.2～20.0μg/mL浓度范围内，几乎不与人血浆蛋白结合²⁾（体外）。

¹⁴C-フドステインは0.2～20.0μg/mLの濃度範囲で、ヒト血漿蛋白とほとんど結合しなかった²⁾（in vitro）。

16.5 排泄

健康成年男性餐后口服给药本品400mg时，给药后36小时内的尿液中，氨基N-乙酰化的代谢物M1为53%，M1的醇部分被氧化的M2约为5%，原形药物约为1%。空腹给药（给药前12小时起禁食）时，M1为43%，M2约为6%，原形药物约为1%¹⁾。

健康成人男子に本剤400mgを食後に経口投与した時の、投与後36時間までの尿中には、アミノ基のN-アセチル化された代謝物M1が53%、M1のアルコール部分が酸化されたM2が約5%、未変化体が約1%排泄された。絶食時投与（投与12時間前より絶食）では、M1が43%、M2が約6%、未変化体が約1%排泄された¹⁾。

福多司坦400mg对健康成年男性（餐后、空腹时）口服给药后36小时内的尿排泄率（占剂量的%）
（平均值±标准差）：p＜0.05、*：p＜0.01（与健康成年男性餐后给药的比较，t检验）
	原形药物	M1	M2	合计
健康成年男性（餐后给药，n=9）	0.6±0.2	53.0±6.3	5.1±1.4	58.7±6.6
健康成年男性（空腹时给药，n=9）	0.7±0.2^＊＊	43.0±5.0^＊＊	6.2±1.5^＊	49.8±5.5^＊＊

フドステイン400mgを健康成人男子（食後、絶食時）に経口投与したときの投与後36時間までの尿中排泄率（% of dose）
（平均値±標準偏差）＊：p＜0.05、＊＊：p＜0.01（健康成人男子の食後投与との比較、t検定）
	未変化体	M1	M2	合計
健康成人男子（食後投与、n=9）	0.6±0.2	53.0±6.3	5.1±1.4	58.7±6.6
健康成人男子（絶食時投与、n=9）	0.7±0.2^＊＊	43.0±5.0^＊＊	6.2±1.5^＊	49.8±5.5^＊＊

16.6 特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 老年人

(1) 血药浓度

健康老年男性餐后单次口服本品400mg时的血浆原形药物浓度在给药后1.94小时达到峰值6.70μg/mL，以2.2小时的半衰期消除，与健康成年男性相比，药代动力学参数未见显著差异³⁾。

福多司坦400mg在健康老年男性（餐后）单次口服给药时的原形药物药代动力学参数
t_1/2z：终末相消除半衰期（平均值±标准差）
	C_max （μg/mL）	T_max （h）	t_1/2z （h）	AUC_0-∞ （μg·h/mL）
健康老年男性（餐后给药，n=8）	6.70±3.44	1.94±1.70	2.2±1.1	27.01±8.24

(2) 排泄

健康老年男性餐后口服给予本品400mg时，给药后36小时内的尿中，M1排泄约39%，M2排泄约5%，原形药物排泄约1%³⁾。

福多司坦400mg对健康老年男性（餐后）口服给药后36小时内的尿中排泄率（占剂量的%）
（平均值±标准差） **：p＜0.01（与健康成年男性餐后给药的比较，t检验）
	原形药物	M1	M2	合计
健康老年男性（餐后给药，n=8）	0.7±0.2	39.2±5.3^＊＊	4.7±2.3	44.5±5.8^＊＊

16.6.1 高齢者

(1) 血中濃度

健康高齢男子に本剤400mgを食後に単回経口投与した時の血漿中未変化体濃度は、投与後1.94時間で最高値6.70μg/mLに達し、2.2時間の半減期で消失し、健康成人男子と比べて薬物動態パラメータに有意差は認められなかった³⁾。

フドステイン400mgを健康高齢男子（食後）に単回経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータ
t_1/2z：最終相の消失半減期（平均値±標準偏差）
	C_max （μg/mL）	T_max （h）	t_1/2z （h）	AUC_0-∞ （μg・h/mL）
健康高齢男子（食後投与、n=8）	6.70±3.44	1.94±1.70	2.2±1.1	27.01±8.24

(2) 排泄

健康高齢男子に本剤400mgを食後に経口投与した時の、投与後36時間までの尿中には、M1が約39%、M2が約5%、未変化体が約1%排泄された³⁾。

フドステイン400mgを健康高齢男子（食後）に経口投与したときの投与後36時間までの尿中排泄率（% of dose）
（平均値±標準偏差）＊＊：p＜0.01（健康成人男子の食後投与との比較、t検定）
	未変化体	M1	M2	合計
健康高齢男子（食後投与、n=8）	0.7±0.2	39.2±5.3^＊＊	4.7±2.3	44.5±5.8^＊＊

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 国内临床试验

在针对本药适应症进行疗效判定的369例中，最终整体改善度评价为中度改善及以上者为266例（72.1%）⁴⁾^,⁵⁾^,⁶⁾^,⁷⁾^,⁸⁾^,⁹⁾。

疾病名称	改善率（%）（中度以上改善/评价例数）
支气管哮喘	80.9（38/47例）
慢性支气管炎	72.6（77/106例）
支气管扩张症	58.0（40/69例）
肺结核	89.7（26/29例）
尘肺病	60.5（26/43例）
肺气肿	78.9（45/57例）
非典型分枝杆菌病	88.9（8/9例）
弥漫性泛细支气管炎	66.7（6/9例）
合计	72.1（266/369例）

17.1.1 国内臨床試験

本剤の適応疾患を対象に効果判定が行われた369例中、最終全般改善度で中等度改善以上と評価されたものは266例（72.1%）であった⁴⁾^,⁵⁾^,⁶⁾^,⁷⁾^,⁸⁾^,⁹⁾。

疾患名	改善率（%）（中等度改善以上/評価例数）
気管支喘息	80.9（38/47例）
慢性気管支炎	72.6（77/106例）
気管支拡張症	58.0（40/69例）
肺結核	89.7（26/29例）
塵肺症	60.5（26/43例）
肺気腫	78.9（45/57例）
非定型抗酸菌症	88.9（8/9例）
びまん性汎細気管支炎	66.7（6/9例）
計	72.1（266/369例）

17.1.2 国内III期临床试验（与安慰剂的双盲对照试验）

对153例病情相对稳定且主诉咳痰困难的慢性呼吸系统疾病患者（慢性支气管炎、支气管扩张症、肺气肿、非活动性肺结核、尘肺病），反复给予每片含福多司坦200mg的白色薄膜包衣片或安慰剂片，每次2片、每日3次、持续2周，考察有效性、安全性及有用性。
最终总体改善度：“中度改善”以上的改善率在福多司坦组为64.6%，在安慰剂组为23.7%，经Wilcoxon秩和检验，福多司坦组显示出比安慰剂组显著的改善。

＊＊：p＜0.01（%）
	显著改善	中度改善	轻度改善	无变化	恶化	合计	中度改善以上	Wilcoxon秩和检验
福多司坦组	13 （20.0）	29 （44.6）	6 （9.2）	17 （26.2）	0	65	42 （64.6）	＊＊
安慰剂组	2 （3.4）	12 （20.3）	7 （11.9）	33 （55.9）	5 （8.5）	59	14 （23.7）	＊＊

副作用发生频率，福多司坦组为6.3%（5/79例），安慰剂组为2.7%（2/74例）。福多司坦组观察到的副作用为食欲减退2.5%（2/79例）、瘙痒、手足麻木、偏头痛、腹泻各1.3%（1/79例）⁵⁾。

17.1.2 国内第Ⅲ相臨床試験（プラセボとの二重盲検比較試験）

病態が比較的安定しており、喀痰喀出困難を表明する慢性呼吸器疾患患者（慢性気管支炎、気管支拡張症、肺気腫、非活動性肺結核、塵肺症）153例に対してフドステイン200mgを含有する白色のフィルムコーティング錠、あるいはプラセボ錠を1回2錠、1日3回、2週間反復投与し、有効性、安全性及び有用性を検討した。
最終全般改善度：「中等度改善」以上の改善率はフドステイン群64.6%、プラセボ群23.7%で、Wilcoxonの順位和検定よりフドステイン群はプラセボ群に比して有意な改善を示した。

＊＊：p＜0.01（%）
	著明改善	中等度改善	軽度改善	不変	悪化	計	中等度改善以上	Wilcoxonの順位和検定
フドステイン群	13 （20.0）	29 （44.6）	6 （9.2）	17 （26.2）	0	65	42 （64.6）	＊＊
プラセボ群	2 （3.4）	12 （20.3）	7 （11.9）	33 （55.9）	5 （8.5）	59	14 （23.7）	＊＊

副作用発現頻度は、フドステイン群6.3%（5/79例）、プラセボ群2.7%（2/74例）であった。フドステイン群で認められた副作用は、食欲不振2.5%（2/79例）、かゆみ、手足のしびれ、偏頭痛、下痢各1.3%（1/79例）であった⁵⁾。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

具有抑制气道上皮杯状细胞增生、促进浆液性气道分泌及抗炎等作用，被认为可抑制黏液过度分泌。¹⁰⁾。

気道上皮杯細胞過形成抑制作用、漿液性気道分泌促進作用、抗炎症作用などを有し、粘液過分泌を抑制すると考えられている¹⁰⁾。

18.2 抑制分泌痰（气道黏液）主要成分黏蛋白的杯状细胞增生的作用

18.2 痰（気道粘液）の主成分であるムチンを分泌する杯細胞の過形成抑制作用

18.2.1 异丙肾上腺素诱发试验

作为气道上皮的大鼠预防效应模型，在给予杯状细胞增生诱导物质异丙肾上腺素之前重复经口给予本品，在10、30及100mg/kg剂量下观察到杯状细胞增生抑制作用。此外，作为大鼠治疗效应模型，在通过给予异丙肾上腺素使气道上皮杯状细胞增生后，重复经口给予本品，在10、30及100mg/kg剂量下观察到增生抑制作用。¹¹⁾。

18.2.1 イソプロテレノール誘発試験

気道上皮におけるラットの予防効果モデルとして、杯細胞過形成誘発物質であるイソプロテレノールの投与前に本剤を反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで杯細胞の過形成抑制作用がみられた。更に、ラットの治療効果モデルとして、イソプロテレノール投与により気道上皮の杯細胞を過形成させた後、本剤を反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで過形成抑制作用がみられた¹¹⁾。

18.2.2 脂多糖诱发试验

作为气道上皮的大鼠预防效应模型，在给予杯状细胞增生诱导物质脂多糖之前重复经口给予本品，在10、30及100mg/kg剂量下观察到杯状细胞增生抑制作用。此外，作为大鼠治疗效应模型，在通过给予脂多糖使气道上皮杯状细胞增生后，重复经口给予本品，在10、30及100mg/kg剂量下观察到增生抑制作用。¹²⁾。

18.2.2 リポポリサッカライド誘発試験

気道上皮におけるラットの予防効果モデルとして、杯細胞過形成誘発物質であるリポポリサッカライドの投与前に本剤を反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで杯細胞の過形成抑制作用がみられた。更に、ラットの治療効果モデルとして、リポポリサッカライド投与により気道上皮の杯細胞を過形成させた後、本剤を反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで過形成抑制作用がみられた¹²⁾。

18.3 黏液修复作用

18.3 粘液修復作用

对于支气管炎兔痰中的岩藻糖/唾液酸比，本品20、100及500mg/kg的重复经口给药显示出剂量依赖性抑制作用，在500mg/kg时显示出显著抑制。

気管支炎ウサギの痰中フコース/シアル酸比に対して、本剤の20、100及び500mg/kgの反復経口投与は用量依存的な抑制作用を示し、500mg/kgでは有意な抑制を示した。

18.4 促进浆液性气道分泌的作用

18.4 漿液性気道分泌亢進作用

本品经口给药500mg/kg，显著增加兔浆液性气道分泌。此外，本品经口给药500mg/kg，显著增加支气管肺泡灌洗液中的Cl^-浓度。

本剤は500mg/kg経口投与で、ウサギ漿液性気道分泌を有意に増大した。更に、本剤は500mg/kg経口投与で、気管支肺胞洗浄液中のCl^-濃度を有意に増大した。

18.5 气道炎症抑制作用

18.5 気道炎症抑制作用

将本品的10、30及100mg/kg对脂多糖诱发的大鼠反复经口给药时，30及100mg/kg显著抑制支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞数的增加，10～100mg/kg显著抑制细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子-1（CINC-1）量。

本剤の10、30及び100mg/kgを、リポポリサッカライド誘発ラットに反復経口投与した時、30及び100mg/kgで気管支肺胞洗浄液中の好中球数の増加を有意に抑制し、10～100mg/kgでcytokine-induced neutrophil chemoattractant-1（CINC-1）量を有意に抑制した。