スインプロイク錠0.2mg

中文名称：甲苯磺酸纳地美定片0.2mg

英文名称：Symproic Tablets 0.2mg

处方药口服

一句话认识

阿片类药物引起的便秘

药品说明书

说明书编号

添付文書番号

2359007F1020_1_06

企业代码

企業コード

340018

编制或修订年月

作成又は改訂年月

＊	2022年9月修订（第2版）
	2021年1月修订（第1版）

＊	2022年9月改訂(第2版)
	2021年1月改訂(第1版)

日本标准商品分类编号

日本標準商品分類番号

872359

药效分类名称

薬効分類名

口服外周性μ阿片受体拮抗剂

経口末梢性μオピオイド受容体拮抗薬

批准信息

承認等

斯温普罗克片0.2mg

スインプロイク錠0.2mg

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

2359007F1020

销售名英文表記

販売名英語表記

Symproic Tablets 0.2mg

销售名平假名

販売名ひらがな

すいんぷろいくじょう0.2mg

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

22900AMX00513000

上市年月

販売開始年月

2017年6月

贮藏方法·有效期

貯法・有効期間

贮藏方法

貯法

室温保存

有效期

有効期間

3年

管制分类

規制区分

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意—凭医师等处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

通用名称

一般的名称

纳地美定甲苯磺酸盐

ナルデメジントシル酸塩

2. 禁忌（禁止用于下列患者）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 对本品成分有过敏史的患者

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2 肠梗阻或疑似肠梗阻的患者，或有肠梗阻病史且复发风险高的患者［可能引起肠穿孔。］

2.2 消化管閉塞若しくはその疑いのある患者、又は消化管閉塞の既往歴を有し再発のおそれの高い患者［消化管穿孔を起こすおそれがある。］

3. 组成及性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Symbiolex片0.2mg

スインプロイク錠0.2mg

每片（1片）

1錠中

有效成分	甲苯磺酸纳地美定 0.2604mg （相当于纳地美定 0.2mg）
添加剂	D-甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、滑石粉、黄色三氧化二铁

有効成分	ナルデメジントシル酸塩 0.2604mg （ナルデメジンとして 0.2mgに相当）
添加剤	D-マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、タルク、黄色三二酸化鉄

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Swinproik片 0.2mg

スインプロイク錠0.2mg

外观	正面
	背面
	侧面
尺寸	直径	约6.5mm
尺寸	厚度	约3.5mm
重量		约0.12g
识别代码		＠222：0.2
性状·剂型		为黄色圆形薄膜包衣片。

外形	表面
	裏面
	側面
大きさ	直径	約6.5mm
大きさ	厚さ	約3.5mm
質量		約0.12g
識別コード		＠222：0.2
性状・剤形		黄色の円形のフィルムコーティング錠である。

4. 功效·效果

4. 効能・効果

阿片类药物诱发性便秘

オピオイド誘発性便秘症

6. 用法与用量

6. 用法・用量

通常，成人以纳地美定计，每次（1次）0.2mg，每日（1日）1次口服给药。

通常、成人にはナルデメジンとして1回0.2mgを1日1回経口投与する。

7. 与用法和用量相关的注意事项

7. 用法・用量に関連する注意

停止给予阿片类药物时，也应停止给予本药。

オピオイドの投与を中止する場合は本剤の投与も中止すること。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 海外有因给予同类药物导致胃肠道穿孔并致死的报告。若出现剧烈或持续性腹痛等疑似胃肠道穿孔的症状，应停止给药并采取适当措施。

8.1 海外で類薬の投与により、消化管穿孔を来し死亡に至ったとの報告がある。激しい又は持続する腹痛等、消化管穿孔が疑われる症状が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

8.2 可能引起阿片类戒断综合征（通常为给药后数分钟或数日内出现以下症状的复合表现：焦虑、恶心、呕吐、肌肉痛、流泪、流涕、瞳孔散大、竖毛、出汗、腹泻、打哈欠、发热、失眠），因此应充分观察，若发现异常，应采取适当措施。,

8.2 オピオイド離脱症候群（一般的には、投与後数分あるいは数日以内に起こる次の症状の複合的な発現：不安、悪心、嘔吐、筋肉痛、流涙、鼻漏、散瞳、立毛、発汗、下痢、あくび、発熱、不眠）を起こすおそれがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。,

9. 具有特定背景患者的注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 患有合并症、有既往史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 患有或疑似患有胃肠道壁脆弱性疾病的患者

对于胃肠道溃疡、憩室性疾病、浸润性胃肠道癌、癌症腹膜转移、克罗恩病等患者，胃肠道穿孔的风险可能会增加。

9.1.1 消化管壁の脆弱性が認められる又は疑われる疾患を有する患者

消化管潰瘍、憩室疾患、浸潤性消化管がん、がんの腹膜転移、クローン病などの患者では、消化管穿孔の危険性が高まるおそれがある。

9.1.2 血脑屏障功能丧失或疑似功能障碍的患者

对于脑肿瘤（包括转移性）等患者，可能引起阿片类戒断综合征或阿片类镇痛作用减弱。

9.1.2 血液脳関門が機能していない又は機能不全が疑われる患者

脳腫瘍（転移性を含む）などの患者では、オピオイド離脱症候群又はオピオイドの鎮痛作用の減弱を起こすおそれがある。

9.5 孕妇

9.5 妊婦

仅在对孕妇或可能妊娠的妇女判断治疗上的益处大于风险时方可给药。在动物试验中，家兔报告有流产及早产、胎儿体重偏低，大鼠报告有分娩期间母体动物死亡、出生率及出生儿存活率降低以及发育迟缓。此外，虽在大鼠中观察到向胎儿转移，但在任何动物种属中均未观察到致畸性¹⁾。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験において、ウサギで流産及び早産、胎児体重の低値、ラットで分娩中の母動物の死亡、出生率及び出生児生存率の低下、並びに発育遅延が報告されている。また、ラットで胎児への移行が認められているが、いずれの動物種でも催奇形性は認められていない¹⁾。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应考虑治疗上的获益及母乳喂养的获益，权衡继续哺乳或停止哺乳。已有在大鼠乳汁中分布的报告。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットで乳汁中への移行が報告されている。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

老年人的生理功能通常减退。

一般に生理機能が低下している。

10. 相互作用

10.2 合并用药注意事项（注意合并用药）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
CYP3A抑制剂伊曲康唑、氟康唑等 ,	本品的血药浓度升高，可能出现副作用。	抑制经CYP3A4的本品代谢。
CYP3A诱导剂利福平等	本品的血药浓度降低，疗效可能减弱。	促进经CYP3A4的本品代谢。
P-糖蛋白抑制剂环孢素等	本品的血药浓度升高，可能出现副作用。此外，由于对血脑屏障的影响，本品在脑内的浓度可能升高。	抑制经P-糖蛋白的本品转运。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A阻害剤イトラコナゾール、フルコナゾール等 ,	本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現するおそれがある。	CYP3A4を介する本剤の代謝が阻害される。
CYP3A誘導剤リファンピシン等	本剤の血中濃度が低下し、効果が減弱するおそれがある。	CYP3A4を介する本剤の代謝が促進される。
P-糖蛋白阻害剤シクロスポリン等	本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現するおそれがある。また、血液脳関門への影響により、本剤の脳内濃度が上昇するおそれがある。	P-糖蛋白を介する本剤の輸送が阻害される。

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 重度腹泻（0.7%）

可能导致脱水症状，因此若发现异常，应进行补液等适当处理。

11.1.1 重度の下痢（0.7%）

脱水症状まで至ることがあるため、異常が認められた場合には補液等の適切な処置を行うこと。

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	5%以上	1～5%未満	1%未満	频率不明
消化系统	腹泻（21.3%）	腹痛、呕吐、恶心、食欲减退
*其他		ALT升高、AST升高	倦怠感	阿片戒断综合征

	5%以上	1～5%未満	1%未満	頻度不明
消化器	下痢（21.3%）	腹痛、嘔吐、悪心、食欲減退
*その他		ALT増加、AST増加	倦怠感	オピオイド離脱症候群

13. 过量给药

13. 過量投与

13.1 症状

在海外临床试验（单次给药0.01～3mg）中，给予1mg时，观察到包括重度恶心、胃痉挛在内的阿片戒断综合征。

13.1 症状

海外臨床試験（0.01～3mg単回投与）において、1mgを投与した場合に、重度の悪心、胃痙攣を含むオピオイド離脱症候群が認められている。

13.2 处置

无特异性解毒剂。本品不能通过血液透析清除。

13.2 処置

特異的な解毒剤はない。本剤は血液透析により除去されない。

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 配药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次给药

表16-1显示健康成年男女空腹（15例）或餐后（高脂饮食）（18例）单次口服给予0.2mg纳地美定时的药代动力学参数，图16-1显示平均血浆浓度变化。与空腹给药相比，餐后给药的Cmax降低35%，但AUC值大致相同。Tmax从空腹时的0.75小时延迟至2.50小时。提示进食延缓吸收，但未观察到对吸收量的影响²⁾（国外数据）。

表16-1 健康成人单次口服给药时的
药代动力学参数
※1：几何平均值（%变异系数） ※2：中位数（最小值、最大值） ※3：14例
给药剂量（mg）（㎎）	进食条件	例数	Cmax^※1 (ng/mL)	Tmax^※2 (小时)	AUC_0-inf^※1 (ng·hr/mL)	T_1/2,z^※1 (小时)
0.2	空腹给药	15	3.07 (18.7%)	0.75 (0.50、2.00)	23.79^※3 (17.1%)	10.9^※3 (14.3%)
0.2	餐后给药	18	2.01 (19.0%)	2.50 (0.75、5.02)	23.13 (14.0%)	10.9 (17.9%)

16.1.1 単回投与

健康成人男女に、0.2mgを空腹時（15例）又は食後（高脂肪食）（18例）に単回経口投与したときのナルデメジンの薬物動態パラメータを表16-1に、平均血漿中濃度推移を図16-1に示す。空腹時投与と比べ食後投与でCmaxは35%減少したが、AUCはほぼ同様の値であった。Tmaxは空腹時の0.75時間から2.50時間に遅延した。食事摂取による吸収の遅延が示唆されたが、吸収量への影響は認められなかった²⁾（外国人データ）。

表16-1　健康成人における単回経口投与時の
薬物動態パラメータ
※1：幾何平均値（%変動係数） ※2：中央値（最小値、最大値） ※3：14例
投与量（㎎）	食事条件	例数	Cmax^※1 (ng/mL)	Tmax^※2 (hr)	AUC_0-inf^※1 (ng・hr/mL)	T_1/2,z^※1 (hr)
0.2	空腹時投与	15	3.07 (18.7%)	0.75 (0.50、2.00)	23.79^※3 (17.1%)	10.9^※3 (14.3%)
0.2	食後投与	18	2.01 (19.0%)	2.50 (0.75、5.02)	23.13 (14.0%)	10.9 (17.9%)

16.1.2 重复给药

16.1.2 反復投与

〈健康成人〉

对健康成年男性各9例给予3^注1)、10^注1)、30mg^注1)空腹时每日（1日）1次重复口服给药10日时，血浆浓度在2日内达到稳态，Cmax及AUC略有蓄积（1～1.3倍）³⁾。

〈健康成人〉

健康成人男性各9例に3^注1)、10^注1)、30mg^注1)を1日1回10日間空腹時反復経口投与したとき、血漿中濃度は2日以内に定常状態に達し、Cmax及びAUCはわずかに蓄積（1～1.3倍）した³⁾。

〈癌症患者〉

表16-2示出对患有阿片类药物诱导的便秘症（OIC）的癌症患者以0.2mg每日（1日）1次口服给药14日时的给药第1日的药代动力学参数⁴⁾。

表16-2 伴有OIC的日本癌症患者中
给药第1日的药代动力学参数
※1：几何平均值（%变异系数） ※2：中位数（最小值、最大值） ※3：8例 ※4：13例
给药量（㎎）	例数	Cmax^※1 (ng/mL)	Tmax^※2 (小时)	AUC_0-inf^※1 (ng·hr/mL)	T_1/2,z^※1 (小时)
0.2	16	2.02 (31.4%)	2.00 (0.96、11.50)	23.79^※3 (19.7%)	9.53^※4 (19.7%)

〈がん患者〉

オピオイド誘発性便秘症（OIC）を有するがん患者に0.2mgを1日1回14日間経口投与したときの投与1日目の薬物動態パラメータを表16-2に示す⁴⁾。

表16-2　OICを有する日本人がん患者における
投与1日目の薬物動態パラメータ
※1：幾何平均値（%変動係数） ※2：中央値（最小値、最大値） ※3：8例 ※4：13例
投与量（㎎）	例数	Cmax^※1 (ng/mL)	Tmax^※2 (hr)	AUC_0-inf^※1 (ng・hr/mL)	T_1/2,z^※1 (hr)
0.2	16	2.02 (31.4%)	2.00 (0.96、11.50)	23.79^※3 (19.7%)	9.53^※4 (19.7%)

〈非癌患者〉

表16-3示出对患有OIC的非癌性慢性疼痛患者以0.2mg每日（1日）1次重复口服给药28日时的给药第1日及第28日的药代动力学参数⁵⁾^,⁶⁾（外国人数据）。

表16-3 伴有OIC的外国人非癌患者
重复口服给药时的药代动力学参数
※1：几何平均值（%变异系数） ※2：中位数（最小值、最大值） ※3：8例 ※4：7例
给药剂量（㎎）	天数	例数	Cmax^※1 (ng/mL)	Tmax^※2 (小时)	AUC_0-τ^※1 (ng·hr/mL)	T_1/2,z^※1 (小时)
0.2	1	9	1.89 (48.2%)	1.03 (0.97、4.02)	15.95^※3 (42.6%)	8.47^※4 (35.9%)
0.2	28	4	2.00 (22.7%)	1.00 (1.00、1.03)	16.94 (46.6%)	7.11 (28.7%)

〈非がん患者〉

OICを有する非がん性慢性疼痛患者に0.2mgを1日1回28日間反復経口投与したときの投与1日目及び28日目の薬物動態パラメータを表16-3に示す⁵⁾^,⁶⁾（外国人データ）。

表16-3　OICを有する外国人非がん患者における
反復経口投与時の薬物動態パラメータ
※1：幾何平均値（%変動係数） ※2：中央値（最小値、最大値） ※3：8例 ※4：7例
投与量（㎎）	日数	例数	Cmax^※1 (ng/mL)	Tmax^※2 (hr)	AUC_0-τ^※1 (ng・hr/mL)	T_1/2,z^※1 (hr)
0.2	1	9	1.89 (48.2%)	1.03 (0.97、4.02)	15.95^※3 (42.6%)	8.47^※4 (35.9%)
0.2	28	4	2.00 (22.7%)	1.00 (1.00、1.03)	16.94 (46.6%)	7.11 (28.7%)

16.3 分布

在0.02～2μg/mL的浓度范围内，人血清蛋白结合率为93.2～94.2%⁷⁾，人血细胞转移率为13.9～15.5%⁸⁾（in vitro试验）。

0.02～2μg/mLの濃度範囲で、ヒト血清蛋白結合率は93.2～94.2%⁷⁾、ヒト血球移行率は13.9～15.5%⁸⁾であった（in vitro試験）。

16.4 代谢

16.4 代謝

16.4.1 对12例健康成年男性单次口服给予2mg^注1)后的血浆代谢物进行检索的结果显示，血浆中的主要成分为原形药物，nor-纳尔德美定及纳尔德美定3-G的全身暴露量分别为原形药物的9～13%及1～2%⁹⁾（外国人数据）。

16.4.1 健康成人男性12例に2mg^注1)を単回経口投与したときの血漿中代謝物を検索した結果、血漿中の主要な成分は未変化体であり、nor-ナルデメジン及びナルデメジン3-Gの全身曝露量は、それぞれ未変化体の9～13%及び1～2%であった⁹⁾（外国人データ）。

16.4.2 纳尔德美定主要通过CYP3A4代谢为nor-纳尔德美定，部分代谢由UGT1A3参与，推测由UGT1A3代谢为纳尔德美定3-G¹⁰⁾（in vitro试验）。

16.4.2 ナルデメジンは主にCYP3A4によってnor-ナルデメジンに代謝され、一部の代謝にUGT1A3が寄与し、UGT1A3によりナルデメジン3-Gへと代謝されると推定された¹⁰⁾（in vitro試験）。

16.5 排泄

放射性标记的[carbonyl-¹⁴C]-纳美定及[oxadiazole-¹⁴C]-纳美定2mg^注1)分别对6例健康成年男性空腹单次口服给药时，[oxadiazole-¹⁴C]-纳美定给药后，给药剂量的放射性分别有57.3%和34.8%经尿和粪便排泄，[carbonyl-¹⁴C]-纳美定给药后，给药剂量的放射性分别有20.4%和64.3%经尿和粪便排泄。约20%的给药量以原形经尿排泄⁹⁾（国外数据）。

放射能で標識した[carbonyl-¹⁴C]-ナルデメジン及び[oxadiazole-¹⁴C]-ナルデメジン2mg^注1)をそれぞれ健康成人男性6例に空腹時単回経口投与したとき、[oxadiazole-¹⁴C]-ナルデメジン投与では投与された放射能の57.3%及び34.8%がそれぞれ尿及び糞中に排泄され、[carbonyl-¹⁴C]-ナルデメジン投与では投与された放射能の20.4%及び64.3%がそれぞれ尿及び糞中に排泄された。投与量の約20%が尿中に未変化体として排泄された⁹⁾（外国人データ）。

16.6 特定背景患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 肾功能损害患者

对健康成人、轻度至重度肾功能损害患者、需要血液透析的终末期肾病（ESRD）患者各6～8例单次口服给药0.2mg时，与健康成人相比，轻度、中度、重度肾功能损害患者及ESRD患者的AUC_0-inf比值分别为1.08、1.06、1.38、0.83倍。纳美定未因血液透析而被清除¹¹⁾（国外数据）。

16.6.1 腎機能障害者

健康成人、軽度～重度腎機能障害患者、血液透析を要する末期腎機能不全（ESRD）患者各6～8例に0.2mgを単回経口投与したとき、健康成人と比較し、軽度、中等度、重度の腎機能障害患者及びESRD患者でAUC_0-infの比がそれぞれ1.08、1.06、1.38、0.83倍であった。ナルデメジンは血液透析により除去されなかった¹¹⁾（外国人データ）。

16.6.2 肝功能损害者

对健康成人、轻度（Child-Pugh分级A）及中度（Child-Pugh分级B）肝功能损害患者各8例单次口服给药0.2mg时，与健康成人相比，轻度及中度肝功能损害患者的AUC_0-inf比值分别为0.83倍及1.05倍¹²⁾（国外数据）。

16.6.2 肝機能障害者

健康成人、軽度（Child-Pugh分類A）、中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害患者各8例に0.2mgを単回経口投与したとき、健康成人と比べ軽度及び中等度の肝機能障害患者でAUC_0-infの比がそれぞれ0.83及び1.05倍であった¹²⁾（外国人データ）。

16.6.3 老年人

在群体药代动力学分析中，比较患有OIC的癌症老年患者（65～85岁）47例与非老年患者（37～64岁）50例的结果显示，年龄对本品的药代动力学无影响。
此外，比较患有OIC的非癌性慢性疼痛老年患者（65～79岁）58例与非老年患者（19～64岁）387例的结果显示，年龄对本品的药代动力学无影响¹³⁾（国外数据）。

16.6.3 高齢者

母集団薬物動態解析で、OICを有するがん患者の高齢患者（65～85歳）47例と非高齢患者（37～64歳）50例を比較した結果、年齢は本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった。
また、OICを有する非がん性慢性疼痛患者の高齢患者（65～79歳）58例と非高齢患者（19～64歳）387例を比較した結果、年齢は本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった¹³⁾（外国人データ）。

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

16.7.1 纳地美定是P-糖蛋白转运体的底物¹⁴⁾（体外试验）。

16.7.1 ナルデメジンはP-糖蛋白トランスポーターの基質である¹⁴⁾（in vitro試験）。

16.7.2 对14例健康成年男性给予纳地美定0.4mg^注1)单独或在与环孢素600mg联用的情况下，于空腹状态下单次口服给药。通过与P-糖蛋白抑制剂环孢素联用，纳地美定的AUC增加至1.8倍，Cmax增加至1.4倍¹⁵⁾（外国人数据）。

16.7.2 健康成人男性14例にナルデメジン0.4mg^注1)単独、あるいはシクロスポリン600mgとの併用で、空腹時単回経口投与した。P-糖蛋白の阻害剤シクロスポリンとの併用により、ナルデメジンのAUCは1.8倍に増大し、Cmaxは1.4倍であった¹⁵⁾（外国人データ）。

16.7.3 对14例健康成年男女单独单次口服给予纳地美定0.2mg后，每日（1日）1次重复口服给予利福平600mg共17日，并在给予利福平的第15日合并给予纳地美定0.2mg。与强效CYP3A诱导剂利福平合用，纳地美定的Cmax降低38%，AUC降低83%¹⁶⁾（外国人数据）。

16.7.3 健康成人男女14例にナルデメジン0.2mgを単独単回経口投与したのち、リファンピシン600mgを1日1回17日間反復経口投与し、リファンピシン投与15日目にナルデメジン0.2mgを併用投与した。強力なCYP3A誘導剤リファンピシンとの併用で、ナルデメジンのCmaxは38%、AUCは83%低下した¹⁶⁾（外国人データ）。

16.7.4 对14例健康成年男女单独单次口服给予纳地美定0.2mg后，重复口服给予伊曲康唑7日（第1日每次200mg，每日（1日）2次给药，之后每次200mg，每日（1日）1次给药6日），并在给予伊曲康唑的第5日合并给予纳地美定0.2mg。与强效CYP3A抑制剂及P-糖蛋白抑制剂伊曲康唑合用，纳地美定的AUC增大至2.9倍，Cmax为1.1倍¹⁷⁾。

16.7.4 健康成人男女14例にナルデメジン0.2mgを単独単回経口投与したのち、イトラコナゾールを7日間反復経口投与（1日目に200mgを1日2回投与、その後200mgを1日1回6日間投与）し、イトラコナゾール投与5日目にナルデメジン0.2mgを併用投与した。強力なCYP3A阻害剤及びP-糖蛋白の阻害剤イトラコナゾールとの併用で、ナルデメジンのAUCは2.9倍に増大し、Cmaxは1.1倍であった¹⁷⁾。

16.7.5 对14例健康成年男女单独单次口服给予纳地美定0.2mg后，重复口服给予氟康唑7日（第1日每次400mg，每日（1日）1次给药，之后每次200mg，每日（1日）1次给药6日），并在给予氟康唑的第5日合并给予纳地美定0.2mg。与中度CYP3A抑制剂氟康唑合用，纳地美定的AUC增大至1.9倍，Cmax为1.4倍¹⁷⁾。

16.7.5 健康成人男女14例にナルデメジン0.2mgを単独単回経口投与したのち、フルコナゾールを7日間反復経口投与（1日目に400mgを1日1回投与、その後200mgを1日1回6日間投与）し、フルコナゾール投与5日目にナルデメジン0.2mgを併用投与した。中程度のCYP3A阻害剤フルコナゾールとの併用で、ナルデメジンのAUCは1.9倍に増大し、Cmaxは1.4倍であった¹⁷⁾。

注

)

本药批准的用法用量为：以纳地美定计，每次（1次）0.2mg，每日（1日）1次口服给药。

本剤の承認された用法・用量は、ナルデメジンとして1回0.2mgの1日1回経口投与である。

17. 临床疗效

17. 臨床成績

17.1 关于有效性和安全性的试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

〈癌症患者的阿片类药物诱发性便秘〉

17.1.1 国内Ⅲ期双盲平行组间比较试验

对于开始给予本品或安慰剂前14天内阿片类药物用量稳定、且在此期间自发排便次数≤5次的阿片类药物引起的便秘（OIC）癌症患者，给予本品0.2mg或安慰剂，疗程2周。主要评价指标为自发排便应答率，结果如表17-1所示，显示本品优于安慰剂。

表17-1 自发排便应答率
※1：自发排便次数为每周3次及以上且较基线每周增加1次及以上的患者比例 ※2：Clopper-Pearson法 ※3：卡方检验 ^＊：有显著性差异（p＜0.05）
给药组	例数	应答率^※1	应答率的95%置信区间^※2		与安慰剂组的对比
给药组	例数	应答率^※1	下限	上限	组间差（标准误）	p值^※3
安慰剂	96	34.4%	25.0%	44.8%	36.8% (6.7%)	＜0.0001^＊
0.2mg	97	71.1%	61.0%	79.9%	36.8% (6.7%)	＜0.0001^＊

副作用发生率为21.6%（21/97例）。主要副作用为腹泻17.5%（17/97例）、腹痛2.1%（2/97例）、呕吐2.1%（2/97例）¹⁸⁾^,¹⁹⁾。

17.1.2 国内Ⅲ期长期给药试验
以131例伴有OIC的癌症患者为对象，给予本品0.2mg，给药12周。患者报告型便秘症状评估（PAC-SYM）总分、患者报告型便秘生活质量评估（PAC-QOL）总分及满意度评分在治疗期间与基线相比均有显著改善。最终观测时点的PAC-SYM（总分）应答率为18.5%，PAC-QOL（满意度）应答率为35.3%。
副作用发生率为15.3%（20/131例）。主要副作用为腹泻9.2%（12/131例）²⁰⁾。

〈がん患者でのオピオイド誘発性便秘症〉

17.1.1 国内第Ⅲ相二重盲検並行群間比較試験

本剤又はプラセボ投与開始日前14日間のオピオイド投与量が安定し、かつその間の自発排便回数が5回以下であるOICを有するがん患者に、本剤0.2mg又はプラセボを2週間投与した。主要評価指標である自発排便レスポンダー率は表17-1のとおりであり、本剤のプラセボに対する優越性が示された。

表17-1　自発排便レスポンダー率
※1：自発排便回数が3回/週以上かつベースラインから1回/週以上増加した患者の割合 ※2：Clopper-Pearson法 ※3：カイ二乗検定 ^＊：有意差あり（p＜0.05）
投与群	例数	レスポンダー率^※1	レスポンダー率の95%信頼区間^※2		プラセボ群との対比較
投与群	例数	レスポンダー率^※1	下限	上限	群間差 (標準誤差)	p値^※3
プラセボ	96	34.4%	25.0%	44.8%	36.8% (6.7%)	＜0.0001^＊
0.2mg	97	71.1%	61.0%	79.9%	36.8% (6.7%)	＜0.0001^＊

副作用発現頻度は21.6%（21/97例）であった。主な副作用は下痢17.5%（17/97例）、腹痛2.1%（2/97例）、嘔吐2.1%（2/97例）であった¹⁸⁾^,¹⁹⁾。

17.1.2 国内第Ⅲ相継続投与試験
OICを有するがん患者131例を対象として、本剤0.2mgを12週間投与した。患者報告型便秘症状評価（PAC-SYM）の全体スコア、患者報告型便秘QOL評価（PAC-QOL）の全体及び満足度スコアは治療期間にわたりベースラインと比較し有意な改善がみられた。最終観測時点のPAC-SYM（全体）レスポンダー率は18.5%、PAC-QOL（満足度）レスポンダー率は35.3%であった。
副作用発現頻度は15.3%（20/131例）であった。主な副作用は下痢9.2%（12/131例）であった²⁰⁾。

〈非癌性慢性疼痛患者的阿片类药物诱导性便秘〉

17.1.3 日本III期长期给药试验
以53例在开始给予本品前14天内阿片类药物给药量稳定且该期间内自发排便次数为5次或以下的非癌性慢性疼痛伴阿片类药物诱导性便秘（OIC）患者为对象，给予本品0.2mg，持续48周（合并2项试验）。除1例未观测有效性评价项目外，共计52例中，给药2周时的自发排便应答率为82.7%。
副作用发生频率为32.1%（17/53例）。主要副作用为腹泻18.9%（10/53例）、腹痛5.7%（3/53例）²¹⁾。

〈非がん性慢性疼痛患者でのオピオイド誘発性便秘症〉

17.1.3 国内第Ⅲ相長期投与試験
本剤投与開始日前14日間のオピオイド投与量が安定し、かつその間の自発排便回数が5回以下であるOICを有する非がん性慢性疼痛患者53例を対象に本剤0.2mgを48週間投与した（2試験の併合）。有効性評価項目未観測1例を除く計52例における、投与2週間での自発排便レスポンダー率は82.7%であった。
副作用発現頻度は32.1%（17/53例）であった。主な副作用は下痢18.9%（10/53例）、腹痛5.7%（3/53例）であった²¹⁾。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

纳地美定是一种外周性μ阿片受体拮抗剂（peripherally-acting mu-opioid receptor antagonist: PAMORA），通过结合存在于胃肠道的μ阿片受体，拮抗阿片类药物的外周作用，从而改善OIC²²⁾^,²³⁾。

ナルデメジンは末梢性μオピオイド受容体拮抗薬（peripherally-acting mu-opioid receptor antagonist: PAMORA）で、消化管に存在するμオピオイド受容体に結合し、オピオイドの末梢性作用に拮抗することによりOICを改善する²²⁾^,²³⁾。

18.2 药理作用

18.2 薬理作用

18.2.1 对阿片受体的结合亲和力

在受体结合实验中，显示出对人重组μ、δ及κ阿片受体的选择性结合亲和力²⁴⁾（体外试验）。

18.2.1 オピオイド受容体に対する結合親和性

受容体結合実験において、選択的なヒト組換えμ、δ及びκオピオイド受容体結合親和性を示した²⁴⁾（in vitro試験）。

18.2.2 对阿片受体的功能活性

对人重组μ、δ及κ阿片受体显示拮抗剂活性，未显示激动剂活性²⁴⁾（体外试验）。

18.2.2 オピオイド受容体に対する機能活性

ヒト組換えμ、δ及びκオピオイド受容体に対し、アンタゴニスト活性を示し、アゴニスト活性を示さなかった²⁴⁾（in vitro試験）。

18.2.3 对便秘的作用

单次口服给药后，在大鼠中观察到0.03mg/kg以上剂量可改善由吗啡及奥施康定皮下给药诱发的小肠转运抑制作用，以及在蓖麻油诱发性腹泻模型中由吗啡诱发的便秘。²⁵⁾。

18.2.3 便秘に対する作用

単回経口投与により、ラットでモルヒネ及びオキシコドン皮下投与により誘発される小腸輸送能阻害作用及びヒマシ油誘発下痢モデルにおけるモルヒネにより誘発される便秘に対する改善が0.03mg/kg以上で認められた²⁵⁾。

18.2.4 对吗啡诱发性镇痛作用的影响

对于大鼠皮下注射吗啡的镇痛作用，单次口服给药直至3mg/kg均未产生显著影响。²⁶⁾。

18.2.4 モルヒネ誘発鎮痛作用に対する影響

ラットに皮下投与したモルヒネの鎮痛作用に対し、単回経口投与で3mg/kgまで有意な影響を及ぼさなかった²⁶⁾。

18.2.5 阿片类药物戒断症状

在对吗啡依赖大鼠单次口服给药时，直至1mg/kg剂量均未观察到中枢性阿片类药物戒断症状。²⁷⁾。

18.2.5 オピオイド離脱症状

モルヒネ依存ラットへの単回経口投与で1mg/kgの用量まで中枢性のオピオイド離脱症状は認められなかった²⁷⁾。

19. 有关有效成分的理化性质

19. 有効成分に関する理化学的知見

通用名称

一般的名称

甲苯磺酸纳尔德美定
（Naldemedine Tosilate）（JAN）

ナルデメジントシル酸塩
（Naldemedine Tosilate）（JAN）

化学名

(5R)-17-(环丙基甲基)-6,7-二氢-4,5-环氧-3,6,14-三羟基-N-N-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烷-2-基]吗啡喃-7-甲酰胺单(4-甲基苯磺酸盐)

(5R)-17-(Cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5-epoxy-3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide mono(4-methylbenzenesulfonate)