ルテウム腟用坐剤400mg

中文名称：ルテウム阴道栓剂400mg

英文名称：LUTEUM VAGINAL SUPPOSITORIES

辅助生殖技术中的黄体补充

一句话认识

用于辅助生殖技术中的黄体补充。

药品说明书

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 对本品成分有过敏史的患者

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2 有乳腺癌或生殖器官癌症病史或疑似患者
[可能促使肿瘤恶化或显现。]

2.2 乳癌又は生殖器癌の既往歴又はその疑いのある患者
［腫瘍の悪化又は顕性化を促すおそれがある。］

2.3 未确诊的异常生殖器出血患者
[可能忽略病因。]

2.3 診断の確定していない異常性器出血のある患者
［病因を見のがすおそれがある。］

2.4 动脉或静脉血栓栓塞、重度血栓性静脉炎或有其病史的患者
[血液凝固功能可能亢进，导致这些症状恶化或复发。]［11.1.1］

2.4 動脈又は静脈の血栓塞栓症、重度の血栓性静脈炎又はその既往歴のある患者
［血液凝固能が亢進され、これらの症状が悪化又は再発することがある。］［11.1.1］

2.5 稽留流产或宫外孕患者
[因维持妊娠作用，可能导致死胎排出困难。]

2.5 稽留流産又は子宮外妊娠の患者
［妊娠維持作用により死亡胎児の排出が困難になるおそれがある。］

2.6 重度肝功能损害患者
［9.3.1］

2.6 重度の肝機能障害のある患者
［9.3.1］

2.7 卟啉症患者
[症状可能恶化。]

2.7 ポルフィリン症の患者
［症状が悪化するおそれがある。］

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Luteum阴道栓剂400mg

ルテウム腟用坐剤400mg

有效成分	每枚含日本药局方孕酮400mg
添加剂	硬脂

有効成分	1個中日局プロゲステロン 400mg
添加剤	ハードファット

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Luteum阴道栓剂400mg

ルテウム腟用坐剤400mg

剂型		白色至淡黄色的纺锤形阴道栓剂
外观
大小	全长	约29.4mm
大小	直径（最大）	约10.8mm
质量		1.85g
识别代码		AK329

剤形		白色～微黄色の紡錘形の腟用坐剤
外形
大きさ	全長	約29.4mm
大きさ	直径（最大）	約10.8mm
質量		1.85g
識別コード		AK329

4. 适应症

4. 効能又は効果

辅助生殖技术中的黄体补充

生殖補助医療における黄体補充

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

以孕酮计，每次400mg，每日2次，自取卵日（激素替代周期下的冻胚移植，则自给予雌激素使子宫内膜达到足够厚度时）起，阴道内给药最长10周（或至妊娠12周）。

プロゲステロンとして1回400mgを1日2回、採卵日（又はホルモン補充周期下での凍結胚移植ではエストロゲン投与により子宮内膜が十分な厚さになった時点）から最長10週間（又は妊娠12週まで）腟内に投与する。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 停用本药可能引起焦虑、情绪变化及发作易感性增加，因此在停药时应向患者充分说明注意事项。

8.1 本剤の投与中止により、不安、気分変化、発作感受性の増大を引き起こす可能性があるので、投与中止の際には注意するよう患者に十分説明すること。

8.2 可能引起嗜睡状态和漂浮性眩晕，因此应向患者充分说明，在从事驾驶汽车等伴随危险的机械操作时应注意。

8.2 傾眠状態や浮動性めまいを引き起こすことがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分説明すること。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 癫痫或有癫痫病史的患者

可能因类肾上腺皮质激素作用而影响病情。

9.1.1 てんかん又はその既往歴のある患者

副腎皮質ホルモン様作用により病態に影響を及ぼすおそれがある。

9.1.2 抑郁症或有抑郁症病史的患者

应密切观察，若发现症状恶化，应注意停药等。可能因类肾上腺皮质激素作用而影响病情。

9.1.2 うつ病又はその既往歴のある患者

注意深く観察し、症状の悪化を認めた場合は、投与を中止するなど注意すること。副腎皮質ホルモン様作用により病態に影響を及ぼすおそれがある。

9.1.3 偏头痛、哮喘或有这些病史的患者

可能影响病情。

9.1.3 片頭痛、喘息又はその既往歴のある患者

病態に影響を及ぼすおそれがある。

9.1.4 心脏疾病或有心脏疾病病史的患者

可能因钠和体液潴留而导致症状恶化。

9.1.4 心疾患又はその既往歴のある患者

ナトリウムや体液の貯留により、症状が増悪するおそれがある。

9.1.5 糖尿病患者

糖尿病可能恶化。

9.1.5 糖尿病の患者

糖尿病が悪化するおそれがある。

9.2 肾功能障碍患者

9.2 腎機能障害患者

9.2.1 肾脏疾病或有肾脏疾病病史的患者

可能因钠和体液潴留而导致症状恶化。

9.2.1 腎疾患又はその既往歴のある患者

ナトリウムや体液の貯留により、症状が増悪するおそれがある。

9.3 肝功能障碍患者

9.3 肝機能障害患者

9.3.1 重度肝功能损害患者

不得给药。因代谢能力降低，肝脏负担增加，可能导致症状恶化。［2.6］

9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪するおそれがある。［2.6］

9.3.2 中度及以下肝功能损害患者

可能导致症状恶化。

9.3.2 中等度以下の肝機能障害のある患者

症状が増悪するおそれがある。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应综合考虑治疗上的益处及母乳喂养的益处，权衡继续或停止哺乳。有报告称本药成分可转移至人乳中。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の成分は、ヒト母乳中へ移行するとの報告がある。

10. 药物相互作用

10. 相互作用

10.2 合用注意（合用时应注意）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
其他阴道制剂抗真菌药等	本药的作用可能增强或减弱。	可能改变孕酮的释放及吸收。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
他の腟剤抗真菌剤等	本剤の作用が増強又は減弱する可能性がある。	プロゲステロンの放出及び吸収を変化させる可能性がある。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 血栓症（频率不明）

有报告称出现心肌梗死、脑血管障碍、动脉或静脉血栓栓塞症（静脉血栓栓塞症或肺栓塞症）、血栓性静脉炎、视网膜血栓症。［2.4］

11.1.1 血栓症（頻度不明）

心筋梗塞、脳血管障害、動脈又は静脈の血栓塞栓症（静脈血栓塞栓症又は肺塞栓症）、血栓性静脈炎、網膜血栓症があらわれたとの報告がある。［2.4］

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	5%以上	不足5%	频率不明
生殖器官	异常子宫出血、外阴阴道瘙痒症	绒毛膜下血肿、先兆流产、外阴阴道念珠菌病	稽留流产、自然流产、盆腔痛、卵巢肿大
乳房			乳房压痛、乳房痛、乳房不适感
精神神经系统			嗜睡、头痛、浮动性眩晕、味觉异常、情绪波动、情绪变化
消化系统		下腹痛、腹痛	腹部不适感、腹胀、排气、上腹痛、便秘、腹泻、呕吐、胃扩张
皮肤			皮疹、瘙痒症
其他			给药部位瘙痒感、不适感、疲劳、冷感、体温变动感、盗汗、体重增加、关节痛、直肠新生物、失禁、尿频、潮热

	5％以上	5％未満	頻度不明
生殖器	不正子宮出血、外陰腟そう痒症	絨毛膜下血腫、切迫流産、外陰部腟カンジダ症	稽留流産、自然流産、骨盤痛、卵巣腫大
乳房			乳房圧痛、乳房痛、乳房不快感
精神神経系			傾眠、頭痛、浮動性めまい、味覚異常、気分動揺、気分変化
消化器		下腹部痛、腹痛	腹部不快感、腹部膨満、放屁、上腹部痛、便秘、下痢、嘔吐、胃拡張
皮膚			発疹、そう痒症
その他			適用部位そう痒感、不快感、疲労、冷感、体温変動感、寝汗、体重増加、関節痛、直腸新生物、失禁、頻尿、ほてり

13. 用药过量

13. 過量投与

可能出现嗜睡状态。

傾眠状態があらわれることがある。

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

14.1.1 指导患者本药仅用于阴道内给药，不得口服。

14.1.1 本剤は腟内にのみ投与し、内服しないよう指導すること。

14.1.2 本剂基质中使用的油性成分可能导致避孕用乳胶橡胶制品（如避孕套等）的质量劣化或破损，因此应避免与这些制品接触。

14.1.2 本剤の基剤として使用されている油脂性成分は、コンドーム等の避妊用ラテックスゴム製品の品質を劣化・破損する可能性があるため、これらとの接触を避けさせること。

14.1.3 本剂一旦融化可能导致质量劣化，因此应指导患者在阴凉处（25℃以下）保存，且不得使用已融化的制剂。

14.1.3 本剤は一度溶けた場合に品質が劣化することがあるので、涼しい場所（25℃以下）で保管し、一度溶けた製剤は使用しないよう指導すること。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

虽然黄体激素制剂的使用与先天性畸形儿出生之间的因果关系尚未确立，但有流行病学调查结果报告称，与对照组相比，生育心脏、四肢等先天性畸形儿的母亲在妊娠初期使用黄体激素或黄体·卵泡激素制剂的比例存在显著差异¹⁾^,²⁾^,³⁾^,⁴⁾。

黄体ホルモン剤の使用と先天異常児出産との因果関係はいまだ確立されたものではないが、心臓・四肢等の先天異常児を出産した母親では、対照群に比して妊娠初期に黄体又は黄体・卵胞ホルモン剤を使用していた率に有意差があるとする疫学調査の結果が報告されている¹⁾^,²⁾^,³⁾^,⁴⁾。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次给药

对绝经前日本健康成年女性单次阴道给予本剂400mg时的药代动力学参数及血浆孕酮浓度变化（变化量：各采血点的血浆孕酮浓度减去给药前体内血浆孕酮浓度的值）如下所示⁵⁾。

（均值±标准差，n=6）
给药量	AUC_0-72 （ng·hr/mL）	C_max （ng/mL）	T_max （小时）	t_1/2 （小时）
400mg	267.4±152.4	10.7±3.2	9.8±7.8	11.2±4.0

16.1.1 単回投与

閉経前の日本人健康成人女性に本剤400mgを単回経腟投与した時の薬物動態パラメータ及び血漿中プロゲステロン濃度推移（変化量：各採血ポイントの血漿中プロゲステロン濃度から投与前の生体内血漿中プロゲステロン濃度を差し引いた値）は以下のとおりであった⁵⁾。

（mean±S.D., n=6）
投与量	AUC_0-72 （ng・hr/mL）	C_max （ng/mL）	T_max （hr）	t_1/2 （hr）
400mg	267.4±152.4	10.7±3.2	9.8±7.8	11.2±4.0

16.1.2 重复给药

对绝经前日本健康成年女性，以本品800mg（每次400mg，每日2次）连续5日重复阴道给药后，第1日和第5日的药代动力学参数及血浆孕酮浓度变化（变化量：各采血点的血浆孕酮浓度减去给药前体内血浆孕酮浓度的值）如下所示⁶⁾。

（均值±标准差，n=8）
给药剂量	时间点	AUC_0-τ（ng·hr/mL）	C_max（ng/mL）
800mg/日（400mg×2次）	第1天	92.1±23.8	11.1±3.6
800mg/日（400mg×2次）	第5天	146.8±43.9	15.6±4.4

16.1.2 反復投与

閉経前の日本人健康成人女性に、本剤800mg（1回400mgを1日2回）を5日間反復経腟投与した結果、1日目と5日目の薬物動態パラメータ及び血漿中プロゲステロン濃度推移（変化量：各採血ポイントの血漿中プロゲステロン濃度から投与前の生体内血漿中プロゲステロン濃度を差し引いた値）は以下のとおりであった⁶⁾。

（mean±S.D., n=8）
投与量	時期	AUC_0-τ（ng・hr/mL）	C_max（ng/mL）
800mg/日（400mg×2回）	1日目	92.1±23.8	11.1±3.6
800mg/日（400mg×2回）	5日目	146.8±43.9	15.6±4.4

16.3 分布

人血清中的孕酮约17%与皮质类固醇结合球蛋白（CBG）结合，80%与白蛋白结合，2.5%以游离形式存在⁷⁾（国外数据）。

ヒト血清中のプロゲステロンはおよそ17％がコルチコステロイド結合グロブリン（CBG）に、80％がアルブミンに結合し、2.5％が非結合型で存在する⁷⁾（外国人データ）。

16.4 代谢

16.4 代謝

孕酮在人体内迅速代谢，代谢清除率为60L/day/kg⁸⁾（国外数据）。
孕酮的代谢物包括5α-孕烷-3α,20α-二醇（allopregnanediol）、5α-孕烷-3β,20α-二醇、3α-羟基-5β-孕烷-20-酮（pregnanolone）等⁹⁾。

プロゲステロンはヒトにおいて速やかに代謝され、代謝クリアランスは60L/day/kgであった⁸⁾（外国人データ）。
プロゲステロンの代謝物としては、5α-pregnane-3α,20α-diol（allopregnanediol）、5α-pregnane-3β,20α-diol、3α-hydroxy-5β-pregnan-20-one（pregnanolone）などがある⁹⁾。

16.5 排泄

人给予[¹⁴C]黄体酮静脉给药时，尿及粪便中的排泄率分别为46～59％及8～17％。胆汁中放射性的排泄率约为30％¹⁰⁾（国外数据）。

ヒトに［¹⁴C］プロゲステロンを静脈内投与したときの尿及び糞中への排泄率は、それぞれ46～59％及び8～17％であった。胆汁中への放射能の排泄率は約30％であった¹⁰⁾（外国人データ）。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 国内III期试验

对接受体外受精-胚胎移植的74例日本不孕女性，每次400mg、每日2次阴道给予本品10周，临床妊娠率（给药第3～4周确认孕囊）为35.1%（26/74例），持续妊娠率（给药第4～5周确认胎心）为27.4%（20/73例），持续妊娠率（给药第10周确认胎心）为26.4%（19/72例），生化学妊娠率（给药第2～3周妊娠检查阳性：依据血中hCG-β基准值）为41.9%（31/74例）。
在给予本品的81例中，有16例（19.8％）观察到不良反应。出现的不良反应为不规则子宫出血9例（11.1％）、外阴阴道瘙痒症6例（7.4％）、绒毛膜下血肿、先兆流产、下腹痛各2例（2.5％）、腹痛及外阴阴道念珠菌病各1例（1.2％）¹¹⁾。

17.1.1 国内第Ⅲ相試験

体外受精-胚移植を受けた日本人不妊女性74例に、本剤1回400mgを1日2回10週間経腟投与した結果、臨床的妊娠率（投与3～4週時胎嚢確認）は35.1％（26/74例）、妊娠継続率（投与4～5週時胎児心拍確認）は27.4％（20/73例）、妊娠継続率（投与10週時胎児心拍確認）は26.4％（19/72例）、生化学的妊娠率（投与2～3週時妊娠検査陽性：血中hCG-βの基準値に基づく）は41.9％（31/74例）であった。
本剤を投与した81例中16例（19.8％）に副作用が認められた。発現した副作用は、不正子宮出血9例（11.1％）、外陰腟そう痒症6例（7.4％）、絨毛膜下血腫、切迫流産、下腹部痛各2例（2.5％）、腹痛及び外陰部腟カンジダ症各1例（1.2％）であった¹¹⁾。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

黄体酮主要在卵巢产生，在排卵后可着床的分泌期其产生增加。另一方面，妊娠成立后的黄体酮产生在妊娠7～8周以后从卵巢转移至胎盘。人子宫内膜间质细胞中黄体酮受体的表达在受精卵着床时期的分泌期中期最强，此外，子宫肌中也存在黄体酮受体。黄体酮通过介导黄体酮受体促进转录活性而发挥药理作用。

プロゲステロンは主に卵巣において産生され、排卵後の着床が可能となる分泌期にその産生が高まる。一方、妊娠成立後のプロゲステロン産生は妊娠7～8週以後に卵巣から胎盤へ移行する。ヒト子宮内膜間質細胞におけるプロゲステロン受容体の発現は受精卵の着床時期である分泌期中期に最も強く発現し、また、子宮筋にもプロゲステロン受容体は存在する。プロゲステロンは、プロゲステロン受容体を介して転写活性を促進することによって作用を発現する。

18.2 向子宫内膜分泌期的转变

18.2 子宮内膜の分泌相への変化

对切除卵巢的雌性兔给予雌激素和黄体酮时子宫内膜组织学变化的研究结果显示，对于因雌激素而肥厚增殖的子宫内膜，黄体酮停止其增殖，引起腺体组织扩张等，使子宫内膜的组织像转变为分泌期¹²⁾。

卵巣を摘出した雌性ウサギにエストロゲンとプロゲステロンを投与したときの子宮内膜の組織学的変化を検討した結果、エストロゲンにより肥厚増殖した子宮内膜に対しプロゲステロンはその増殖を止め、腺組織拡張などを惹起し、子宮内膜の組織像を分泌相へ変化させた¹²⁾。

18.3 子宫内膜间质细胞的蜕膜化作用

18.3 子宮内膜間質細胞の脱落膜化作用

受精卵着床于子宫内膜需要子宫内膜间质细胞发生蜕膜化。虽然在对切除卵巢的雌性小鼠给予雌激素及孕酮并对子宫内膜施加物理刺激时也可形成蜕膜，但在孕酮受体缺陷小鼠中未观察到此类蜕膜化反应，这表明孕酮及其受体介导的信号对于子宫内膜间质细胞中的蜕膜形成是必需的¹³⁾。

受精卵が子宮内膜に着床するには、子宮内膜間質細胞の脱落膜化が必要である。脱落膜は、卵巣を摘出した雌性マウスにエストロゲン及びプロゲステロンを投与し、子宮内膜に対し物理的な刺激を加えても形成されるが、プロゲステロン受容体欠損マウスではこのような脱落膜化反応は認められないことから、プロゲステロン及びその受容体を介するシグナルが子宮内膜間質細胞における脱落膜形成に必須であることが示された¹³⁾。

18.4 着床效果及妊娠维持作用

18.4 着床効果及び妊娠維持作用

在交配48小时后切除雌性兔的卵巢并给予孕酮以探讨对着床的效果，结果在给予孕酮的兔中观察到了着床。此外，在妊娠中期对切除卵巢的兔及大鼠给予孕酮（大鼠联用雌激素）以探讨对妊娠维持的效果，结果孕酮在兔及大鼠中均显示出妊娠维持作用¹⁴⁾。

雌性ウサギの卵巣を交尾48時間後に摘出し、プロゲステロンを投与して着床に対する効果を検討した結果、プロゲステロンを投与したウサギに着床が認められた。また、妊娠中期に卵巣を摘出したウサギ及びラットにプロゲステロンを投与（ラットはエストロゲンを併用）して妊娠維持に対する効果を検討した結果、プロゲステロンはウサギ及びラットいずれにおいても妊娠維持作用を示した¹⁴⁾。