グラケーカプセル15mg

中文名称：グラケー胶囊15mg

英文名称：Glakay capsules

骨质疏松症中骨量及疼痛的改善口服

一句话认识

用于骨质疏松症中骨量及疼痛的改善。

药品说明书

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 正在服用华法林钾的患者［10.1］

2.1 ワルファリンカリウム投与中の患者［10.1］

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Glakay胶囊15mg

グラケーカプセル15mg

有效成分	每粒胶囊中四烯甲萘醌 15mg
添加剂	L-天冬氨酸、黄色5号、巴西棕榈蜡、硬化油、二氧化钛、明胶、D-山梨醇液、浓甘油、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇脂肪酸酯、单油酸甘油酯

有効成分	1カプセル中メナテトレノン 15mg
添加剤	L‐アスパラギン酸、黄色5号、カルナウバロウ、硬化油、酸化チタン、ゼラチン、D‐ソルビトール液、濃グリセリン、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセリン

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Glakay胶囊15mg

グラケーカプセル15mg

剂型		软胶囊
色调		胶囊橙色内容物淡黄色粘稠液体或半固体
外形
大小	长径	9.6mm
大小	短径	5.6mm
质量		190mg

剤形		軟カプセル
色調		カプセル橙色内容物淡黄色の粘稠な液又は半固形物
外形
大きさ	長径	9.6mm
大きさ	短径	5.6mm
質量		190mg

4. 适应症

4. 効能又は効果

骨质疏松症中骨量及疼痛的改善

骨粗鬆症における骨量・疼痛の改善

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

5.1 在应用本剂时，应参考厚生省“老年性骨质疏松症的预防及治疗方法相关综合研究班”的诊断标准（基于是否存在骨量减少、骨折、腰背痛等的综合判断）等，确立骨质疏松症的诊断，并以出现骨量减少及疼痛的患者为对象。

5.1 本剤の適用にあたっては、厚生省「老人性骨粗鬆症の予防及び治療法に関する総合的研究班」の診断基準（骨量減少の有無、骨折の有無、腰背痛の有無などの総合による）等を参考に、骨粗鬆症との診断が確立し、骨量減少・疼痛がみられる患者を対象とすること。

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

通常成人以四烯甲萘醌计每日45mg，分3次餐后口服。

通常、成人にはメナテトレノンとして1日45mgを3回に分けて食後に経口投与する。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.5 孕妇

9.5 妊婦

仅在判断治疗获益超过风险时使用。

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应综合考虑治疗获益和母乳喂养获益，决定继续或停止哺乳。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

给药期间应充分观察患者状态。本剂是常需长期给予高龄患者的药物。

投与中は患者の状態を十分に観察すること。本剤は高齢者に長期にわたって投与されることが多い薬剤である。

10. 药物相互作用

10. 相互作用

10.1 禁止合用（不得合用）

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

药品名称等	临床症状・处置方法	机制·危险因素
华法林钾（华法林）［2.1］	华法林的预期药效可能会减弱。如果患者需要华法林治疗，应优先进行华法林治疗，并停止本剂的给药。实施凝血酶原时间、血栓试验等血液凝固功能检查，定期监测直至华法林达到维持量。	华法林通过抑制肝细胞内的维生素K代谢循环，产生无凝血功能的血液凝固因子，从而发挥抗凝作用及预防血栓形成的作用。本剂为维生素K₂制剂，因此与华法林合用会减弱华法林的作用。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ワルファリンカリウム（ワーファリン）［2.1］	ワルファリンの期待薬効が減弱する可能性がある。患者がワルファリン療法を必要とする場合はワルファリン療法を優先し、本剤の投与を中止する。プロトロンビン時間、トロンボテストなど血液凝固能検査を実施し、ワルファリンが維持量に達するまで定期的にモニタリングを行う。	ワルファリンは肝細胞内のビタミンK代謝サイクルを阻害し、凝固能のない血液凝固因子を産生することにより抗凝固作用、血栓形成の予防作用を示す製剤である。本剤はビタミンK₂製剤であるため、ワルファリンと併用するとワルファリンの作用を減弱する。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	0.1%至不足5%	不足0.1%	频率不明
消化系统	胃部不适感、腹痛、腹泻、恶心、口炎、食欲不振、消化不良、便秘	口干、舌炎、呕吐
过敏症	皮疹、瘙痒	发红
精神神经系统	头痛	头晕、摇晃感、麻木
循环系统		血压升高、心悸
肝脏	AST、ALT、γ-GTP升高等
泌尿系统	BUN升高等		尿频
其他	水肿	眼部异常、关节痛	倦怠感

	0.1～5%未満	0.1%未満	頻度不明
消化器	胃部不快感、腹痛、下痢、悪心、口内炎、食欲不振、消化不良、便秘	口渇、舌炎、嘔吐
過敏症	発疹、瘙痒	発赤
精神神経系	頭痛	めまい、ふらつき、しびれ
循環器		血圧上昇、動悸
肝臓	AST、ALT、γ-GTPの上昇等
泌尿器	BUNの上昇等		頻尿
その他	浮腫	眼の異常、関節痛	倦怠感

注）发生频率包含上市后调查。

注）発現頻度は製造販売後調査を含む。

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 给药时的注意事项

14.1 薬剤投与時の注意

14.1.1 本品空腹给药时吸收降低，务必饭后服用。此外，由于本品为脂溶性，若膳食中脂肪含量较少，则吸收降低。［16.2.1］

14.1.1 本剤は空腹時投与で吸収が低下するので、必ず食後に服用させること。なお、本剤は脂溶性であるため、食事に含まれる脂肪量が少ない場合には吸収が低下する。［16.2.1］

14.2 发药时注意事项

14.2 薬剤交付時の注意

14.2.1 应指导患者将PTP包装的药物从PTP铝箔中取出后服用。误吞PTP铝箔可能导致其坚硬的锐角刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，并发纵隔炎等严重并发症。

14.2.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次给药

向9名健康成年男性餐后单次口服本品1粒胶囊（15mg），平均血浆四烯甲萘醌浓度在给药后约1小时滞后期后升高，约6小时达到峰值（图1）。另向年轻成人及老年人各6名，每次1粒胶囊（15mg）、每日3次餐后重复口服7日，与首次给药相比，末次给药时的C_max及AUC在年轻成人中显示几乎相同的值。另一方面，在老年人中分别上升了约1.3倍、约1.5倍，但给药3天后的晨间给药前血浆浓度未再上升¹⁾^,²⁾ 。

口服给予本品1粒胶囊时的药代动力学参数
（平均值±标准差，n=9）
C_max （ng/mL）	t_max （小时）	AUC （ng·hr/mL）
253.2±82.4	4.72±1.52	870.7±149.6

16.1.1 単回投与

健康成人男子9名に本剤1カプセル（15mg）を食後単回経口投与したところ、平均血漿中メナテトレノン濃度は投与後約1時間のラグタイムの後上昇し、投与後約6時間でピークに達した（図1）。なお、若年成人及び高齢者各6名に本剤1回1カプセル（15mg）を1日3回食後に7日間反復経口投与したところ、初回投与時に比し最終投与時のC_max及びAUCは、若年成人ではほぼ同様の値を示した。一方、高齢者では各々約1.3倍、約1.5倍に上昇したが、朝投与前の血漿中濃度は投与3日以降上昇しなかった¹⁾^,²⁾ 。

本剤1カプセルを経口投与した時の薬物動態パラメータ
（Mean±S.D., n=9）
C_max （ng／mL）	t_max （hr）	AUC （ng・hr／mL）
253.2±82.4	4.72±1.52	870.7±149.6

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 食物的影响

对3名健康成年男性在一夜禁食后或早餐摄入30分钟内口服给予本品1粒胶囊（15mg），并考察血浆中四烯甲萘醌浓度变化，结果在一夜禁食后给药时本品的吸收降低（图2）³⁾ 。
此外，将18名健康成年男性分为每组6人的3组，采用交叉设计法，在摄入脂肪含量不同的3种膳食（脂肪含量：8.8g、20.0g、34.9g）后30分钟内口服给予本品1粒胶囊（15mg），考察血浆中四烯甲萘醌浓度变化，结果本品的吸收随膳食中所含脂肪量的增加而增大。另外，对上述18名健康成年男性中的12名，在摄入脂肪含量更高（脂肪含量：53.8g）的膳食后30分钟内口服给予本品1粒胶囊（15mg），考察血浆中四烯甲萘醌浓度变化，结果本品的吸收与摄入脂肪含量为34.9g的膳食时相当（图3）⁴⁾ 。［14.1.1］

空腹（禁食状态）或进食（早餐后）状态下口服给予本品1粒胶囊时的药代动力学参数
（均值±标准差，n=3）
给药方法	C_max （ng/mL）	t_max （小时）	AUC （ng·hr/mL）
空腹给药	32.3±18.2	4.3±1.2	165.00±73.54
进食给药	354.0±165.0	3.3±1.5	1,114.50±227.86

摄入脂肪含量不同的4种膳食后口服给予本品1粒胶囊时的药代动力学参数
（均值±标准差，n=18；但脂肪含量53.8g时n=12）
脂肪含量	C_max （ng/mL）	t_max （小时）	AUC （ng·小时/mL）
8.8g	133.4±80.5	5.3±1.5	370.6±194.2
20.0g	139.7±43.3	4.4±1.3	485.2±150.1
34.9g	409.4±159.1	3.0±1.5	1,024.4±341.4
53.8g	297.1±157.8	4.3±1.7	991.2±392.0

（参考）：脂肪含量8.8g的食谱内容
内容	量（g）	脂肪（g）
米饭	180	0.90
味噌汤	207	2.45
炖菜	170	0.18
温泉蛋	84	5.10
草莓果酱果冻	56	0.04
香蕉（1根）	100	0.10
合计	797	8.77

16.2.1 食事の影響

健康成人男子3名に本剤1カプセル（15mg）を一晩絶食後あるいは朝食摂取30分以内に経口投与し、血漿中メナテトレノン濃度推移を検討したところ、一晩絶食後投与では本剤の吸収は低下した（図2）³⁾ 。
また、健康成人男子18名を6名ずつ3群に分け、クロスオーバー法により、脂肪含有量の異なる3種類の食事（脂肪含有量：8.8g、20.0g、34.9g）摂取30分以内に本剤1カプセル（15mg）を経口投与し、血漿中メナテトレノン濃度推移を検討したところ、本剤の吸収は食事に含まれる脂肪量に応じて増大した。なお、上記健康成人男子18名のうち12名に、さらに高い脂肪を含有する食事（脂肪含有量：53.8g）摂取30分以内に本剤1カプセル（15mg）を経口投与し、血漿中メナテトレノン濃度推移を検討したところ、本剤の吸収は脂肪含有量34.9gの食事を摂取した時と同程度であった（図3）⁴⁾ 。［14.1.1］

絶食下（空腹時）あるいは摂食下（朝食後）に本剤1カプセルを経口投与した時の薬物動態パラメータ
（Mean±S.D., n=3）
投与方法	C_max （ng／mL）	t_max （hr）	AUC （ng・hr／mL）
絶食下投与	32.3±18.2	4.3±1.2	165.00±73.54
摂食下投与	354.0±165.0	3.3±1.5	1,114.50±227.86

脂肪含有量の異なる4種類の食事摂取後に本剤1カプセルを経口投与した時の薬物動態パラメータ
（Mean±S.D., n=18、ただし、脂肪含有量53.8gの場合はn=12）
脂肪含有量	C_max （ng／mL）	t_max （hr）	AUC （ng・hr／mL）
8.8g	133.4±80.5	5.3±1.5	370.6±194.2
20.0g	139.7±43.3	4.4±1.3	485.2±150.1
34.9g	409.4±159.1	3.0±1.5	1,024.4±341.4
53.8g	297.1±157.8	4.3±1.7	991.2±392.0

（参考）：脂肪含有量8.8gの献立内容
内容	量（g）	脂肪（g）
ご飯	180	0.90
味噌汁	207	2.45
煮物	170	0.18
温泉卵	84	5.10
いちごジャムゼリー	56	0.04
バナナ（1本）	100	0.10
合計	797	8.77

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 国内临床II期、III期试验（退行性骨质疏松症）

绝经后及老年性骨质疏松症的疗效为：中度改善以上者占51.9%（164例/316例），轻度改善以上者占84.5%（267例/316例），确认了骨量维持效果和疼痛改善效果。此外，通过双盲试验确认了本药的有用性⁵⁾^,⁶⁾ 。
另外，在双盲试验（III期比较试验）中，疼痛改善效果在本药单药给药时为57.2%（87例/152例），联用镇痛药时为61.1%（66例/108例）。
II期试验中的副作用发生频率为：本药15mg给药组10.8%（8例/74例），45mg给药组2.5%（2例/79例），90mg给药组4.2%（3例/72例），135mg给药组5.9%（5例/85例）。各给药组中出现2例以上的副作用为：15mg给药组胃痛2.7%（2例/74例），135mg给药组心窝部痛2.4%（2例/85例）⁵⁾ 。
III期试验中的副作用发生频率为：本药45mg给药组5.9%（16例/272例）。主要副作用为：皮疹·发疹·药疹1.1%（3例/272例），胃部不适感及颈部痛·项部·后头部痛0.7%（2例/272例）⁶⁾ 。

注）本品获批的用法用量为以四烯甲萘醌计每日45mg。

17.1.1 国内臨床第II、第III相試験（退行期骨粗鬆症）

閉経後及び老人性骨粗鬆症における効果は、中等度改善以上で51.9%（164例／316例）、軽度改善以上で84.5%（267例／316例）であり、骨量維持効果と疼痛改善効果が認められた。また二重盲検試験によって本剤の有用性が確認されている⁵⁾^,⁶⁾ 。
なお、二重盲検試験（第III相比較試験）における疼痛改善効果は本剤単独投与時では57.2%（87例／152例）、鎮痛剤併用時では61.1%（66例／108例）であった。
第II相試験における副作用発現頻度は、本剤15mg投与群で10.8%（8例／74例）、45mg投与群で2.5%（2例／79例）、90mg投与群で4.2%（3例／72例）、135mg投与群で5.9%（5例／85例）であった。各投与群で2例以上発現した副作用は、15mg投与群で胃痛2.7%（2例／74例）、135mg投与群で心窩部痛2.4%（2例／85例）であった⁵⁾ 。
第III相試験における副作用発現頻度は、本剤45mg投与群で5.9%（16例／272例）であった。主な副作用は、発疹・皮疹・薬疹1.1%（3例／272例）、胃部不快感及び頸部痛・項部・後頭部痛0.7%（2例／272例）であった⁶⁾ 。

注）本剤の承認された用法・用量はメナテトレノンとして1日45mgである。

17.1.2 国内临床试验（继发性骨质疏松症）

包括肾性骨营养不良、酒精性骨质减少症及类固醇性骨质减少症在内的继发性骨质疏松症的疗效为：中度改善以上者占30.9%（17例/55例），轻度改善以上者占60.0%（33例/55例）。

17.1.2 国内臨床試験（二次性骨粗鬆症）

腎性骨異栄養症、アルコール性骨減少症及びステロイド性骨減少症を含む二次性骨粗鬆症における効果は中等度改善以上で30.9%（17例／55例）、軽度改善以上では60.0%（33例／55例）であった。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

四烯甲萘醌直接作用于成骨细胞，生成骨基质蛋白骨钙素的γ-羧基谷氨酸残基（Gla化），同时通过促进骨形成来提高骨代谢周转。同时抑制骨吸收，改善骨质疏松症的骨代谢失衡，显示维持骨量的作用。

メナテトレノンは骨芽細胞に直接作用し、骨基質蛋白質であるオステオカルシンのγ-カルボキシグルタミン酸残基を生成（Gla化）すると共に、骨形成を促進することにより骨代謝回転を高める。同時に骨吸収を抑制し、骨粗鬆症の骨代謝の不均衡を改善し、骨量の維持作用を示す。

18.2 对实验性骨质疏松症的改善作用

18.2 実験的骨粗鬆症に対する改善作用

18.2.1 切除40周龄大鼠的双侧卵巢，用低钙饲料饲养3个月以制作骨质疏松症模型后，经口给予四烯甲萘醌30及100mg／kg／日，连续6个月，抑制了股骨断裂强度、骨中钙量及羟脯氨酸量的下降。另外，在切除卵巢的同时开始经口给予四烯甲萘醌3及30mg／kg／日，并持续6个月，抑制了骨断裂强度、骨干中钙量及羟脯氨酸量的下降⁷⁾ 。

18.2.1 40週齢のラットの両側卵巣を摘除し、低カルシウム飼料で3カ月間飼育することにより骨粗鬆症病態を作製した後、メナテトレノンの30及び100mg／kg／日を6カ月間経口投与すると大腿骨の破断強度、骨中カルシウム量及びハイドロキシプロリン量の低下が抑制された。また卵巣摘除と同時にメナテトレノンの3及び30mg／kg／日の経口投与を開始し、6カ月間継続すると、骨破断強度、骨幹部中カルシウム量及びハイドロキシプロリン量の低下が抑制された⁷⁾ 。

18.2.2 切除13周龄大鼠的双侧卵巢，给予四烯甲萘醌30mg／kg／日，连续8周，抑制了松质骨骨小梁中三维结构连通性的减少⁸⁾ 。

18.2.2 13週齢のラットの両側卵巣を摘除し、メナテトレノンの30mg／kg／日を8週間投与すると、海綿骨骨梁における三次元構造の連結性の減少が抑制された⁸⁾ 。

18.2.3 大鼠肌内注射肾上腺皮质激素（泼尼松龙10mg／kg／日，每周3次）4周后出现的骨断裂强度及骨中钙量的下降，经经口给予四烯甲萘醌21mg／kg／日，连续4周，得到抑制⁹⁾ 。

18.2.3 ラットにおける副腎皮質ホルモン（プレドニゾロン10mg／kg／日、週3回）の4週間筋注後にみられる骨破断強度及び骨中カルシウム量の低下はメナテトレノンの21mg／kg／日の4週間経口投与により抑制された⁹⁾ 。

18.3 促进骨形成作用

18.3 骨形成促進作用

在人成骨细胞培养系统中，四烯甲萘醌2.25×10^-6mol／L单独存在以及与1,25(OH)₂D₃共存下促进了矿化。另外，细胞层中的骨钙素量在1,25(OH)₂D₃在共存下增加¹⁰⁾^,¹¹⁾ 。

ヒト骨芽細胞培養系において、メナテトレノン2.25×10^-6mol／Lは単独及び1,25（OH）₂D₃との共存下で石灰化を促進した。また細胞層中のオステオカルシン量も1,25（OH）₂D₃の共存下で増加した¹⁰⁾^,¹¹⁾ 。

18.4 骨吸收抑制作用

18.4 骨吸収抑制作用

在小鼠顶骨器官培养系统中，四烯甲萘醌对IL-1α、PGE₂、PTH及1,25（OH）₂D₃诱导的骨吸收在3×10^-6～3×10^-5mol／L浓度下予以抑制。此外，在小鼠骨髓细胞培养系统中，四烯甲萘醌对1,25（OH）₂D₃诱导的破骨细胞分化在3×10^-6～1×10^-5mol/L的浓度下抑制¹²⁾^,¹³⁾ 。

マウス頭頂骨の器官培養系において、メナテトレノンはIL-1α,PGE₂,PTH及び1,25（OH）₂D₃により惹起される骨吸収を3×10^-6～3×10^-5mol／Lの濃度で抑制した。また、マウス骨髄細胞培養系において、メナテトレノンは1,25（OH）₂D₃による破骨細胞の分化誘導を3×10^-6～1×10^-5mol／Lの濃度で抑制した¹²⁾^,¹³⁾ 。