プラザキサカプセル110mg

中文名称：Pradaxa胶囊110mg

英文名称：Prazaxa Capsules 110mg

直接凝血酶抑制剂处方药口服

一句话认识

用于抑制非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中及全身性栓塞的发生。

药品说明书

说明书编号

添付文書番号

3339001M1024_1_19

企业代码

企業コード

650168

编制或修订年月

作成又は改訂年月

＊＊	2025年11月修订（第5版）
＊	2025年6月修订（第4版）

＊＊	2025年11月改訂(第5版)
＊	2025年6月改訂(第4版)

日本标准商品分类编号

日本標準商品分類番号

873339

药效分类名称

薬効分類名

直接凝血酶抑制剂

直接トロンビン阻害剤

批准信息

承認等

普拉扎沙胶囊75mg

プラザキサカプセル75mg

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

3339001M1024

销售名英文表記

販売名英語表記

Prazaxa Capsules 75mg

销售名平假名

販売名ひらがな

ぷらざきさかぷせる75mg

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

22300AMX00433000

上市年月

販売開始年月

2011年3月

贮藏方法及有效期

貯法・有効期間

贮藏方法

貯法

室温保存

有效期

有効期間

3年

管制分类

規制区分

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意—凭医师等处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

Pradaxa胶囊110mg

プラザキサカプセル110mg

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

3339001M2020

销售名称（英文）

販売名英語表記

Prazaxa Capsules 110mg

销售名称（平假名）

販売名ひらがな

ぷらざきさかぷせる110mg

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

22300AMX00434000

上市年月

販売開始年月

2011年3月

贮藏方法·有效期

貯法・有効期間

贮藏方法

貯法

室温保存

有效期

有効期間

3年

管制分类

規制区分

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意—凭医师等处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

通用名称

一般的名称

甲磺酸达比加群酯

ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩

1. 警告

已有因服用本品导致消化道出血等出血致死的病例报告。使用本品时，应考虑出血风险，慎重判断是否适用本品。

本剤の投与により消化管出血等の出血による死亡例が認められている。本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤の投与の適否を慎重に判断すること。

由于尚未确立能准确评估本品出血风险的指标，因此在服用本品期间，不仅要监测凝血相关检查值，还要充分观察出血和贫血等体征。若发现这些体征，应立即采取适当措施。

本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。

2. 禁忌（下列患者不得给药）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 对本品成分有过敏史的患者

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2 包括透析患者在内的重度肾功能障碍（肌酐清除率低于30mL/min）的患者

2.2 透析患者を含む高度の腎障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）のある患者

2.3 有出血症状的患者、有出血倾向的患者及有止血障碍的患者［可能促进出血。］

2.3 出血症状のある患者、出血性素因のある患者及び止血障害のある患者［出血を助長するおそれがある。］

2.4 具有临床显著出血风险的器质性病变（包括6个月内的出血性卒中）的患者

2.4 臨床的に問題となる出血リスクのある器質的病変（6ヶ月以内の出血性脳卒中を含む）の患者

2.5 留置脊柱/硬膜外导管的患者及拔除后1小时以内的患者［因创伤性或频繁穿刺或术后留置硬膜外导管，脊髓血肿或硬膜外血肿的风险增加。］

2.5 脊椎・硬膜外カテーテルを留置している患者及び抜去後1時間以内の患者［外傷性や頻回の穿刺や術後の硬膜外カテーテルの留置によって脊髄血腫や硬膜外血腫の危険性が増大する。］

2.6 正在接受伊曲康唑（口服制剂）给药的患者

2.6 イトラコナゾール（経口剤）を投与中の患者

3. 组成及性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Prazaxa胶囊75mg

プラザキサカプセル75mg

有效成分	每粒胶囊中达比加群酯甲磺酸盐 86.48mg （作为达比加群酯75mg）
添加剂	酒石酸、阿拉伯胶粉、羟丙甲纤维素、聚二甲基硅氧烷、滑石粉、羟丙基纤维素胶囊本体含有卡拉胶、氯化钾、二氧化钛、羟丙甲纤维素。

有効成分	1カプセル中ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩　86.48mg （ダビガトランエテキシラートとして75mg）
添加剤	酒石酸、アラビアゴム末、ヒプロメロース、ジメチルポリシロキサン、タルク、ヒドロキシプロピルセルロースカプセル本体にカラギーナン、塩化カリウム、酸化チタン、ヒプロメロースを含有する。

Prazaxa胶囊110mg

プラザキサカプセル110mg

有效成分	每粒胶囊中达比加群酯甲磺酸盐 126.83mg （作为达比加群酯110mg）
添加剂	酒石酸、阿拉伯胶粉、羟丙甲纤维素、二甲基聚硅氧烷、滑石粉、羟丙基纤维素胶囊本体含有卡拉胶、氯化钾、二氧化钛、食用蓝色2号、羟丙甲纤维素。

有効成分	1カプセル中ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩　126.83mg （ダビガトランエテキシラートとして110mg）
添加剤	酒石酸、アラビアゴム末、ヒプロメロース、ジメチルポリシロキサン、タルク、ヒドロキシプロピルセルロースカプセル本体にカラギーナン、塩化カリウム、酸化チタン、食用青色2号、ヒプロメロースを含有する。

3.2 制剂的性状

3.2 製剤の性状

Praxa胶囊75mg

プラザキサカプセル75mg

外观	表面
大小	直径	约6mm
大小	全长	约18mm
号数		2
质量		约0.28g
识别代码		R75
颜色·剂型		帽部和体部均为不透明白色的硬胶囊剂
内容物		淡黄色颗粒

外形	表面
大きさ	直径	約6mm
大きさ	全長	約18mm
号数		2
質量		約0.28g
識別コード		R75
色・剤形		頭部及び胴部不透明な白色の硬カプセル剤
内容物		淡黄色の顆粒

Praxa胶囊110mg

プラザキサカプセル110mg

外观	表面
大小	直径	约7mm
大小	全长	约19mm
号数		1
质量		约0.39g
识别代码		R110
颜色及剂型		帽部不透明淡蓝色、体部不透明淡蓝色的硬胶囊
内容物		淡黄色颗粒

外形	表面
大きさ	直径	約7mm
大きさ	全長	約19mm
号数		1
質量		約0.39g
識別コード		R110
色・剤形		頭部不透明な淡青色、胴部不透明な淡青色の硬カプセル剤
内容物		淡黄色の顆粒

4. 适应症或功效

4. 効能又は効果

抑制非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中及全身性栓塞的发生

非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制

5. 与适应症或功效相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

本品不得用于人工心脏瓣膜置换术后的抗凝治疗。

本剤を人工心臓弁置換術後の抗凝固療法には使用しないこと。

6. 用法及用量

6. 用法及び用量

通常，成人按达比加群酯计，每次150mg（75mg胶囊2粒），每日2次口服。必要时，应减量至按达比加群酯计每次110mg（110mg胶囊1粒）、每日2次。

通常、成人にはダビガトランエテキシラートとして1回150mg（75mgカプセルを2カプセル）を1日2回経口投与する。なお、必要に応じて、ダビガトランエテキシラートとして1回110mg（110mgカプセルを1カプセル）を1日2回投与へ減量すること。

7. 与用法及用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 以下患者的达比加群血药浓度可能升高，因此应考虑本品每次110mg、每日2次给药。

中度肾功能障碍（肌酐清除率30-50mL/min）的患者

合用P-糖蛋白抑制剂（口服制剂）的患者

7.1 以下の患者では、ダビガトランの血中濃度が上昇するおそれがあるため、本剤1回110mg1日2回投与を考慮すること。

中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス30-50mL/min）のある患者

P-糖蛋白阻害剤（経口剤）を併用している患者

7.2 对于以下判断为出血风险较高的患者，应考虑本品每次110mg、每日2次给药，并谨慎给药。

70岁以上的患者

有消化道出血史的患者

7.2 以下のような出血の危険性が高いと判断される患者では、本剤1回110mg1日2回投与を考慮し、慎重に投与すること。

70歳以上の患者

消化管出血の既往を有する患者

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 使用本剂时，应考虑到患者状态（肾功能、高龄、消化道出血史等）导致的出血风险，慎重判断本剂给药的适宜性。

8.1 本剤の使用にあたっては、患者の状態（腎機能、高齢者、消化管出血の既往等）による出血の危険性を考慮し、本剤の投与の適否を慎重に判断すること。

8.2 由于本剂主要通过肾脏排泄，在肾功能障碍患者中，本剂血药浓度可能升高，出血风险可能增加。给予本剂前，务必确认肾功能。此外，给予本剂期间应适时进行肾功能检查，若观察到肾功能恶化，应考虑停药或减量。

8.2 本剤は主に腎臓を介して排泄されるため、腎障害のある患者では、本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。本剤を投与する前に、必ず腎機能を確認すること。また、本剤投与中は適宜、腎機能検査を行い、腎機能の悪化が認められた場合には、投与の中止や減量を考慮すること。

8.3 由于尚未确立能够准确评估本剂所致出血风险的指标，因此在给予本剂期间，不仅要监测凝血相关检查值，还要充分观察出血和贫血等体征。若观察到这些体征，应立即采取停药或止血等适当措施。尤其应注意“9. 具有特定背景患者的注意事项”项下所列出的患者。
应注意给予本剂期间的出血可能发生在任何部位，注意血红蛋白、红细胞比容、血压下降或血尿等出血体征。尤其需注意消化道出血，若观察到呕血、便血等症状，应停药。

8.3 本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。これらの徴候が認められた場合には、直ちに投与の中止や止血など適切な処置を行うこと。特に「9．特定の背景を有する患者に関する注意」の項に掲げられた患者には注意すること。
本剤投与中の出血はどの部位にも発現する可能性があることに留意し、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血圧の低下あるいは血尿などの出血の徴候に注意すること。特に消化管出血には注意が必要であり、吐血、血便などの症状が認められた場合は投与を中止すること。

8.4 应向患者说明其易发生出血，并指导若观察到鼻出血、牙龈出血、皮下出血、血尿、便血等异常出血时，应立即联系医生。

8.4 患者には出血しやすくなることを説明し、鼻出血、歯肉出血、皮下出血、血尿、血便等の異常な出血が認められた場合には、直ちに医師に連絡するよう指導すること。

8.5 从本剂切换至其他抗凝剂（注射剂）时，应在给予本剂后间隔12小时。

8.5 本剤から他の抗凝固剤（注射剤）へ切り替える際には、本剤投与後12時間の間隔を空けること。

8.6 从其他抗凝剂（注射剂）切换至本剂时，应在其他抗凝剂（注射剂）下次预定给药时间前2小时开始，或在停止持续静脉输注（例如，未分级肝素）时给予本剂。

8.6 他の抗凝固剤（注射剤）から本剤へ切り替える際には、他の抗凝固剤（注射剤）の次回投与予定時間の2時間前から、あるいは持続静注（例えば、未分画ヘパリン）中止時に本剤を投与すること。

8.7 从维生素K拮抗剂（华法林）切换至本剂时，应停止给予维生素K拮抗剂，当PT-INR低于2.0时即可给药。

8.7 ビタミンK拮抗薬（ワルファリン）から本剤へ切り替える際には、ビタミンK拮抗薬を投与中止し、PT-INRが2.0未満になれば投与可能である。

8.8 aPTT（活化部分凝血活酶时间）可能作为判断出血患者是否存在过度抗凝作用的参考指标。在包括日本人在内的III期国际多中心试验中，谷值aPTT超过80秒时大出血较多。

8.8 aPTT（活性化部分トロンボプラスチン時間）は、出血している患者では過度の抗凝固作用を判断する目安となる可能性がある。日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験においては、トラフ時aPTTが80秒を超える場合は大出血が多かった。

8.9 在进行活体组织检查、严重外伤、细菌性心内膜炎等出血风险增加的情况下，应充分注意出血或贫血的体征。

8.9 生体組織検査、大きな外傷、細菌性心内膜炎など出血の危険性が増大する場合、出血や貧血の徴候に十分注意すること。

8.10 对于接受手术或有创操作的患者，由于出血风险增加，应根据风险暂时停用本药。如可能，应在手术或有创操作前24小时停药。在进行需要完全止血功能的大手术或针对出血风险高的患者时，应考虑在手术前2天以上停药，并考虑使用替代疗法（肝素等），这与传统抗凝疗法相同。此外，术后应在确认止血后重新开始给药。

8.10 手術や侵襲的手技を実施する患者では、出血の危険性が増大するため危険性に応じて本剤の投与を一時中止すること。可能であれば、手術や侵襲的手技の24時間前までに投与中止すること。完全な止血機能を要する大手術を実施する場合や出血の危険性が高い患者を対象とする場合には、手術の2日以上前までの投与中止を考慮し、従来の抗凝固療法と同様に代替療法（ヘパリン等）の使用を考慮すること。また、手術後は止血を確認した後に、本剤の投与を再開すること。

8.11 应进行充分的用药指导，以免患者自行判断停止服用本药。如果忘记服用本药，应在当天尽早服用1次剂量，并与下次服药间隔6小时以上。即使忘记服用，也务必指导患者切勿服用2次剂量。

8.11 患者の判断で本剤の服用を中止することのないよう十分な服薬指導をすること。本剤を服用し忘れた場合、同日中にできるだけ早く1回量を服用するとともに次の服用まで6時間以上空けさせること。服用し忘れた場合でも決して2回量を服用しないよう指導すること。

8.12 对于正在接受本药治疗的患者，当出现危及生命的出血或难以止血的出血时，或者在预计会发生重大出血且需要紧急进行的手术或处置实施过程中需要中和本药的抗凝作用时，务必参照中和剂依达赛珠单抗（重组）的电子说明书，确认禁忌、重要的基本注意事项、关于具有特定背景患者的注意事项、副作用等使用注意事项的记载。

8.12 本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時、もしくは重大な出血が予想される緊急を要する手術又は処置の施行時に本剤の抗凝固作用の中和を必要とする場合には、中和剤であるイダルシズマブ（遺伝子組換え）の電子添文を必ず参照し、禁忌、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、副作用等の使用上の注意の記載を確認すること。

8.13 如果本药滞留在食道，可能会出现食道溃疡及食道炎，因此应对患者指导以下事项。

为了使本药迅速到达胃部，应伴随足量（约1杯）的水服用本药。

如果出现食道疾病的症状（吞咽困难或吞咽痛、胸骨后疼痛、严重且持续的烧心等），请咨询主治医生。

8.13 本剤が食道に滞留した場合、食道潰瘍及び食道炎があらわれるおそれがあるので、以下の点を患者に指導すること。

本剤を速やかに胃に到達させるため、十分量（コップ 1 杯程度）の水とともに本剤を服用すること。

食道疾患の症状（嚥下困難又は嚥下痛、胸骨後部の痛み、高度の持続する胸やけ等）があらわれた場合には、担当医に相談すること。

9. 关于具有特定背景患者的注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 患有合并症、有既往史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 有消化道出血既往史的患者及有上消化道溃疡既往史的患者

出血风险可能会增加。

9.1.1 消化管出血の既往を有する患者及び上部消化管の潰瘍の既往のある患者

出血の危険性が増大するおそれがある。

9.1.2 出血风险高的患者

9.1.2 出血の危険性が高い患者

9.2 肾功能损害患者

9.2 腎機能障害患者

9.2.1 包括透析患者在内的重度肾损害（肌酐清除率低于30mL/min）患者

不得给予本药。达比加群的血药浓度可能会升高。

9.2.1 透析患者を含む高度の腎障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）のある患者

本剤を投与しないこと。ダビガトランの血中濃度が上昇するおそれがある。

9.5 孕妇

9.5 妊婦

仅当判断治疗上的获益超过风险时，方可对孕妇或可能妊娠的女性给药。
动物实验（大鼠）中已确认其可转移至胎儿。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
動物実験（ラット）で胎児に移行することが認められている。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应综合考虑治疗上的获益及母乳喂养的获益，慎重考虑是否继续或停止哺乳。
动物实验（大鼠）中已确认其可转移至乳汁中。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

通常肾功能降低，达比加群的血药浓度可能升高。

一般に腎機能が低下しダビガトランの血中濃度が上昇する可能性がある。

10. 相互作用

本药是P-糖蛋白的底物。

本剤はP-糖蛋白の基質である。

10.1 禁忌合用（不得合用）

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

药物名称等	临床症状·处理方法	机制·危险因素
P-糖蛋白抑制剂（口服制剂）伊曲康唑（口服制剂）	合用会导致达比加群血药浓度升高，增加出血风险，因此不得合用。	本药的抗凝作用可能会增强。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
P-糖蛋白阻害剤（経口剤）イトラコナゾール（経口剤）	併用によりダビガトランの血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大することがあるので、併用しないこと。	本剤による抗凝固作用が増強することがある。

10.2 慎用合用（注意合用）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状·处理方法	机制·危险因素
具有血小板聚集抑制作用的药物阿司匹林、双嘧达莫、盐酸噻氯匹定、硫酸氯吡格雷等	与这些药物联用可能会增加发生大出血（表现为血红蛋白降低2g/dL以上）的风险，因此应注意。若不得已需联用时，应充分考虑治疗上的获益与风险，仅对判断为本药给药合适的患者进行联用。	由于本药具有抗凝作用，与这些药物联用可能会促进出血。
抗凝剂华法林钾、未分级肝素、肝素衍生物、低分子肝素、磺达肝癸钠等血栓溶解剂尿激酶、t-PA制剂等非甾体抗炎镇痛药双氯芬酸钠等	与这些药物联用可能会增加出血风险。	由于本药具有抗凝作用，与这些药物联用可能会促进出血。
P-糖蛋白抑制剂（口服制剂）盐酸维拉帕米	合用可能使达比加群血药浓度升高，因此应考虑本品每次110mg、每日2次给药。另外，同时开始本品与盐酸维拉帕米联用，或在服用本品期间新开始盐酸维拉帕米联用时，在开始联用后的3天内，应使患者在服用盐酸维拉帕米至少2小时前服用本品。	本药的抗凝作用可能会增强。
P-糖蛋白抑制剂（口服制剂）盐酸胺碘酮、硫酸奎尼丁水合物、他克莫司、环孢素、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、格卡瑞韦水合物·匹布仑塔韦复方制剂等	与这些药物合用可能使达比加群血药浓度升高，因此应考虑本品每次110mg、每日2次给药。	本药的抗凝作用可能会增强。
P-糖蛋白抑制剂（口服制剂）克拉霉素	虽不受上述P-糖蛋白抑制剂那样的显著影响，但联用可能导致达比加群的血药浓度升高。	本药的抗凝作用可能会增强。
P-糖蛋白诱导剂利福平、卡马西平、含圣约翰草（St. John’s Wort，贯叶连翘）的食品等	与这些药物合用可能导致达比加群的血药浓度降低。	本品的抗凝作用可能减弱。
选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）血清素及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）	有报告称，与这些药物合用会增加出血风险。	机制不明。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
血小板凝集抑制作用を有する薬剤アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル硫酸塩等	これらの薬剤との併用により、ヘモグロビン2g/dL以上の減少を示すような大出血の危険性が増大することがあるので注意すること。やむを得ず併用する場合には治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用投与すること。	本剤は抗凝固作用を有するため、これら薬剤と併用すると出血を助長するおそれがある。
抗凝固剤ワルファリンカリウム、未分画ヘパリン、ヘパリン誘導体、低分子ヘパリン、フォンダパリヌクスナトリウム等血栓溶解剤ウロキナーゼ、t-PA製剤等非ステロイド性消炎鎮痛剤ジクロフェナクナトリウム等	これらの薬剤との併用により、出血の危険性が増大する可能性がある。	本剤は抗凝固作用を有するため、これら薬剤と併用すると出血を助長するおそれがある。
P-糖蛋白阻害剤（経口剤）ベラパミル塩酸塩	併用によりダビガトランの血中濃度が上昇することがあるため、本剤1回110mg1日2回投与を考慮すること。また、本剤と同時にベラパミル塩酸塩の併用を開始、もしくは本剤服用中に新たにベラパミル塩酸塩の併用を開始する場合は、併用開始から3日間はベラパミル塩酸塩服用の2時間以上前に本剤を服用させること。	本剤による抗凝固作用が増強することがある。
P-糖蛋白阻害剤（経口剤）アミオダロン塩酸塩、キニジン硫酸塩水和物、タクロリムス、シクロスポリン、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、グレカプレビル水和物・ピブレンタスビル配合剤等	これらの薬剤との併用により、ダビガトランの血中濃度が上昇することがあるため、本剤1回110mg1日2回投与を考慮すること。	本剤による抗凝固作用が増強することがある。
P-糖蛋白阻害剤（経口剤）クラリスロマイシン	上記のP-糖蛋白阻害剤のような顕著な影響は受けないが、併用によりダビガトランの血中濃度が上昇することがある。	本剤による抗凝固作用が増強することがある。
P-糖蛋白誘導剤リファンピシン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort，セント・ジョーンズ・ワート）含有食品等	これらの薬剤との併用により、ダビガトランの血中濃度が低下することがある。	本剤による抗凝固作用が減弱することがある。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）	これらの薬剤との併用により、出血の危険性が増大したとの報告がある。	機序は不明である。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 **出血（消化道出血、颅内出血等）

可能出现消化道出血（1.6％）、颅内出血（频率不明）、导致脾破裂的脾脏出血（频率不明）等出血症状。

11.1.1 **出血（消化管出血、頭蓋内出血等）

消化管出血（1.6％）、頭蓋内出血（頻度不明）、脾破裂に至る脾臓出血（頻度不明）等の出血があらわれることがある。

11.1.2 间质性肺炎（频率不明）

若出现咳嗽、呼吸困难、发热、肺部听诊异常等，应立即进行胸部X线、胸部CT、血清标志物等检查。若发现异常，应停药并采取给予肾上腺皮质激素等适当措施。

11.1.2 間質性肺炎（頻度不明）

咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.3 速发严重过敏反应（频率不明）

可能出现速发严重过敏反应（荨麻疹、面部肿胀、呼吸困难等）。

11.1.3 アナフィラキシー（頻度不明）

アナフィラキシー（じん麻疹、顔面腫脹、呼吸困難等）があらわれることがある。

11.1.4 急性肝衰竭（频率不明）、肝功能损害（频率不明）、黄疸（频率不明）

11.1.4 急性肝不全（頻度不明）、肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

11.1.5 食道溃疡（频率不明）、食管炎（频率不明）

11.1.5 食道潰瘍（頻度不明）、食道炎（頻度不明）

11.1.6 急性肾损伤（频率不明）

口服抗凝药给药后可能出现急性肾损伤。据报道，在口服抗凝药给药后的急性肾损伤病例中，有的出现血尿，有的经肾活检发现肾小管内存在大量红细胞管型。¹⁾^,²⁾。

11.1.6 急性腎障害（頻度不明）

経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。経口抗凝固薬投与後の急性腎障害の中には、血尿を認めるもの、腎生検により尿細管内に赤血球円柱を多数認めるものが報告されている¹⁾^,²⁾。

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	1%以上	不足1%	频率不明
血液及淋巴系统障碍		贫血、凝血异常、嗜酸性粒细胞增多症	血小板减少症、中性粒细胞减少症
免疫系统障碍			**药物过敏症、瘙痒、支气管痉挛、血管性水肿
神经系统障碍		漂浮性眩晕、嗜睡
眼障碍		结膜出血、结膜息肉
心脏障碍		充血性心力衰竭、心悸
血管障碍		高血压、创伤性出血	血肿、出血
呼吸系统障碍	鼻出血（1.3%）	口咽部不适感、口咽痛、呃逆、胸腔积液、咽喉紧缩感	咯血
胃肠道障碍	消化不良（4.7%）、胃食管炎（3.1%）、恶心（2.8%）、腹部不适感（2.2%）、上腹痛（1.9%）、心窝部不适感（1.6%）、呕吐（1.3%）、消化道溃疡（1.3%）	便秘、牙龈出血、腹胀、牙龈炎、痔疮出血、口腔内出血、吞咽困难、腹泻、胃肠障碍、胃食管反流病、呕血、便血、痔、胃酸过多、口腔感觉异常	腹痛
肝胆系统障碍		胆囊息肉、肝功能障碍
皮肤及皮下组织障碍	皮下出血（3.1%）	皮疹、湿疹、荨麻疹、皮肤干燥、皮肤出血	脱发症
肌肉骨骼系统及结缔组织障碍		背痛、关节肿胀、肌肉痉挛	出血性关节病
肾脏及尿路障碍	血尿（1.3%）	肾功能障碍、肾衰竭、排尿困难	泌尿生殖系统出血
生殖系统及乳房疾病		良性前列腺增生症、男性乳房发育
全身性疾病及给药部位反应	胸痛（2.2%）、水肿（1.6%）	异常感、热感、胸部不适感、疲劳、行走障碍	注射部位出血、导管留置部位出血
临床检查		血胆红素升高、便潜血阳性、γ-谷氨酰转移酶升高、血红蛋白降低、肝酶升高、血小板计数减少	白细胞计数减少、血肌酸磷酸激酶升高
损伤、中毒及操作并发症		硬膜下血肿、创伤	外伤性出血、切开部位出血

	1％以上	1％未満	頻度不明
血液及びリンパ系障害		貧血、凝血異常、好酸球増加症	血小板減少症、好中球減少症
免疫系障害			**薬物過敏症、そう痒、気管支痙攣、血管性浮腫
神経系障害		浮動性めまい、傾眠
眼障害		結膜出血、結膜ポリープ
心臓障害		うっ血性心不全、動悸
血管障害		高血圧、創傷出血	血腫、出血
呼吸器障害	鼻出血（1.3％）	口腔咽頭不快感、口腔咽頭痛、しゃっくり、胸水、咽喉絞扼感	喀血
胃腸障害	消化不良（4.7％）、胃食道炎（3.1％）、悪心（2.8％）、腹部不快感（2.2％）、上腹部痛（1.9％）、心窩部不快感（1.6％）、嘔吐（1.3％）、消化管潰瘍（1.3％）	便秘、歯肉出血、腹部膨満、歯肉炎、痔出血、口腔内出血、嚥下障害、下痢、胃腸障害、胃食道逆流性疾患、吐血、血便排泄、痔核、胃酸過多、口の錯感覚	腹痛
肝胆道系障害		胆嚢ポリープ、肝障害
皮膚及び皮下組織障害	皮下出血（3.1％）	発疹、湿疹、じん麻疹、皮膚乾燥、皮膚出血	脱毛症
筋骨格系及び結合組織障害		背部痛、関節腫脹、筋痙縮	出血性関節症
腎及び尿路障害	血尿（1.3％）	腎機能障害、腎不全、排尿困難	尿生殖器出血
生殖系及び乳房障害		良性前立腺肥大症、女性化乳房
全身障害及び投与局所様態	胸痛（2.2％）、浮腫（1.6％）	異常感、熱感、胸部不快感、疲労、歩行障害	注射部位出血、カテーテル留置部位出血
臨床検査		血中ビリルビン増加、便潜血陽性、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、ヘモグロビン減少、肝酵素上昇、血小板数減少	白血球数減少、血中クレアチンホスホキナーゼ増加
傷害、中毒及び処置合併症		硬膜下血腫、創傷	外傷性出血、切開部位出血

13. 过量用药

13. 過量投与

13.1 症状

本药过量用药会增加出血风险。

13.1 症状

本剤の過量投与により、出血の危険性が増大する。

13.2 处置

若出现出血性并发症，应停用本药并确认出血原因。由于本药大部分经肾脏排泄，应采取适当的利尿措施。此外，应考虑开始外科止血或输注新鲜冰冻血浆等适当处置。

13.2 処置

出血性の合併症が発現した場合は本剤を投与中止し、出血の原因を確認すること。本剤は大部分が腎臓から排泄されるため、適切な利尿処置を施すこと。また、外科的止血や新鮮凍結血漿輸液など適切な処置の開始を検討すること。

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 配药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

14.1.1 应指导患者将PTP包装的药物从PTP铝箔中取出后服用。误吞PTP铝箔可能导致其坚硬锐角刺入食道黏膜，甚至引起穿孔，并发纵隔炎等严重并发症。

14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.1.2 本药具有吸湿性，应指导患者在服用前立即从PTP包装中取出。此外，铝箔枕式袋包装^注）进行调剂为宜。
注）1个铝箔枕式袋包装中含有28粒胶囊（含14粒胶囊的PTP板×2）。

14.1.2 本剤は吸湿性があるので、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。また、アルミピロー包装^注）のまま調剤を行うことが望ましい。
注）1アルミピロー包装中に28カプセル（14カプセル入りPTPシート×2）を含む。

14.1.3 应指导患者不要打开胶囊服用。

14.1.3 カプセルを開けて服用しないよう指導すること。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

15.1.1 虽属超适应症使用，但在海外针对机械心脏瓣膜置换术后患者（术后3～7天内或术后3个月以上的患者）进行的本品与华法林的II期比较及剂量设定试验（共252例）中，与华法林给药组相比，本品给药组的血栓栓塞事件及出血事件较多见。特别是，在术后3～7天内开始给予本品的患者中，观察到出血性心包积液。

15.1.1 適応外であるが、海外で実施された機械式心臓弁置換術後患者（術後3～7日以内又は術後3ヶ月以上経過した患者）を対象とした本剤とワルファリンの第Ⅱ相比較・用量設定試験（計252例）において、血栓塞栓事象及び出血事象がワルファリン投与群と比較して本剤投与群で多くみられた。特に、術後3～7日以内に本剤の投与を開始した患者において、出血性心嚢液貯留が認められた。

15.1.2 有报告称，海外对3种抗体（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体）均阳性且有血栓形成既往史的抗磷脂抗体综合征患者开展了直接口服抗凝药（利伐沙班）与华法林的开放标签随机试验，华法林组61例中未观察到血栓栓塞事件复发，而利伐沙班组59例中有7例发生复发³⁾。

15.1.2 海外において実施された3抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、抗β2グリコプロテインI抗体）のいずれもが陽性で、血栓症の既往がある抗リン脂質抗体症候群患者を対象とした直接作用型経口抗凝固薬（リバーロキサバン）とワルファリンの非盲検無作為化試験において、血栓塞栓性イベントの再発が、ワルファリン群61例では認められなかったのに対し、リバーロキサバン群では59例中7例に認められたとの報告がある³⁾。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

本品口服后迅速吸收，经酯酶水解转化为活性代谢物达比加群。部分达比加群进一步经葡萄糖醛酸结合，形成具有与达比加群相同药理活性的葡萄糖醛酸结合物。健康受试者空腹口服本品后，总达比加群（达比加群与其葡萄糖醛酸结合物之和）于给药后0.5～2小时达到最高血浆浓度。下列为日本健康成年男性餐后单次口服本品110mg及150mg，或每日2次连续7天反复口服时，总达比加群的药代动力学参数及血浆浓度变化⁴⁾。

本剤は経口投与後速やかに吸収され、エステラーゼで加水分解されて活性代謝物であるダビガトランとなる。ダビガトランの一部は、さらにグルクロン酸抱合を受け、ダビガトランと同様の薬理活性を有するグルクロン酸抱合体を生成する。本剤を健康被験者に対して空腹時に経口投与したとき、投与後0.5～2時間で総ダビガトラン（ダビガトランとグルクロン酸抱合体の総和）は最高血漿中濃度に達する。日本人健康成人男性に本剤110mg及び150mgを食後に単回投与もしくは1日2回7日間反復経口投与したときの、総ダビガトランの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を示す⁴⁾。

达比加群酯餐后口服给药后的
总达比加群的药代动力学参数
a）gCV表示几何变异系数。 b）中位数（最小值-最大值） c）τ为12小时，ss表示稳态参数。
	药代动力学参数几何平均值（%gCV^a））
首次给药	AUC_0-12 [ng·h/mL]	C_max [ng/mL]	t_max^b） [h]
110mg N=12	485 （19.6）	94.4 （26.3）	4.00 （3.00-4.00）
150mg N=12	623 （23.0）	116 （27.9）	4.00 （2.00-6.00）
每日2次反复给药	AUC_τ,ss^c） [ng·h/mL]	C_max,ss [ng/mL]	t_max,ss^b） [h]	t_1/2,ss [h]
110mg N=11	818 （18.8）	124 （25.5）	4.00 （3.00-6.00）	10.7 （19.8）
150mg N=12	1100 （19.1）	169 （26.3）	4.00 （2.00-4.00）	11.8 （13.7）

ダビガトランエテキシラート食後経口投与後の
総ダビガトランの薬物動態パラメータ
a）gCVは幾何変動係数を表す。 b）中央値（最小値-最大値） c）τは12時間、ssは定常状態のパラメータを示す。
	薬物動態パラメータ幾何平均値（％gCV^a））
初回投与	AUC_0-12 ［ng・h/mL］	C_max ［ng/mL］	t_max^b）［h］
110mg N=12	485 （19.6）	94.4 （26.3）	4.00 （3.00-4.00）
150mg N=12	623 （23.0）	116 （27.9）	4.00 （2.00-6.00）
1日2回反復投与	AUC_τ,ss^c）［ng・h/mL］	C_max,ss ［ng/mL］	t_max,ss^b）［h］	t_1/2,ss ［h］
110mg N=11	818 （18.8）	124 （25.5）	4.00 （3.00-6.00）	10.7 （19.8）
150mg N=12	1100 （19.1）	169 （26.3）	4.00 （2.00-4.00）	11.8 （13.7）

达比加群酯口服给药后总达比加群的血浆浓度变化（算术平均值±SD）

ダビガトランエテキシラート経口投与後の総ダビガトランの血漿中濃度推移（算術平均値±SD）

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 食物的影响

在健康受试者中，于高脂、高热量早餐后给予本品时，与空腹给药相比，AUC_0-∞增加约27%，但C_max上升约9%。t_max延长约2小时⁵⁾，但认为对生物利用度无显著影响（国外数据）。

16.2.1 食事の影響

健康被験者に、高脂質、高カロリーの朝食後に本剤を投与したとき、空腹時投与に比べてAUC_0-∞は約27％増加したが、C_maxは約9％の上昇であった。t_maxは約2時間延長した⁵⁾が、バイオアベイラビリティに顕著な影響はないと考えられる（外国人データ）。

16.3 分布

达比加群的人血浆蛋白结合率在体外为28.2～31.5%⁶⁾。
¹⁴C标记达比加群酯的动物实验（大鼠）中，向胎儿⁷⁾及乳汁⁸⁾中观察到放射性转移。

ダビガトランのヒト血漿蛋白結合率は、in vitroで28.2～31.5％であった⁶⁾。
¹⁴C標識ダビガトランエテキシラートを投与した動物実験（ラット）において、胎児⁷⁾及び乳汁⁸⁾への放射能移行が認められている。

16.4 代谢

16.4 代謝

体外中，达比加群酯经酯酶水解转化为达比加群⁹⁾，部分发生葡萄糖醛酸结合¹⁰⁾。不经药物代谢酶P-450代谢⁹⁾。

In vitroにおいて、ダビガトランエテキシラートはエステラーゼによる加水分解によってダビガトランへ変換され⁹⁾、その一部はグルクロン酸抱合される¹⁰⁾。薬物代謝酵素P-450による代謝は受けない⁹⁾。

16.5 排泄

向健康受试者静脉给予¹⁴C标记达比加群（活性代谢物）后，截至给药168小时，给药量的85%经尿液排泄、6%经粪便排泄¹¹⁾（国外数据）。

健康被験者に¹⁴C標識ダビガトラン（活性代謝物）を静脈内投与したとき、投与168時間後までに投与量の85％が尿中に、6％が糞便中に排泄された¹¹⁾（外国人データ）。

16.6 特定背景患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 肾损害患者

对轻度至重度肾损害患者（轻度：肌酐清除率＞50mL/min且≤80mL/min，中度：＞30mL/min且≤50mL/min，重度：≤30mL/min）单次给予本品150mg时，总达比加群的AUC_0-∞的几何平均值分别为健康受试者（肌酐清除率＞80mL/min）的1.5倍、3.2倍及6.3倍¹²⁾（国外数据）。

肾功能对总达比加群药代动力学参数的影响
对象	肌酐清除率［mL/min］	例数	药代动力学参数几何平均值
对象	肌酐清除率［mL/min］	例数	AUC_0-∞ [ng·h/mL]	C_max [ng/mL]	t_1/2 [h]
健康受试者	>80	6	781	78.6	13.4
轻度肾损害中度肾损害重度肾损害	>50且≤80 >30且≤50 ≤30	6 6 11	1170 2460 4930	87.6 133 166	15.3 18.4 27.2

在针对心房颤动及接受骨科手术患者的群体药代动力学分析中，估算肌酐清除率在120mL/min以下的患者中，肌酐清除率每降低1mL/min，本药的CL/F（表观清除率）降低0.64%。以肌酐清除率为88mL/min的男性心房颤动患者为基准，当肌酐清除率降至50mL/min及30mL/min时，AUC_τ,ss预计分别增加至1.4倍、1.9倍¹³⁾（国外数据）。

16.6.1 腎障害患者

軽度～高度の腎障害患者（軽度：クレアチニンクリアランス50mL/min超80mL/min以下、中等度：30mL/min超50mL/min以下、高度：30mL/min以下）に本剤150mgを単回投与した時の総ダビガトランのAUC_0-∞の幾何平均値は健康被験者（クレアチニンクリアランス80mL/min超）に比べて、それぞれ1.5倍、3.2倍及び6.3倍高くなった¹²⁾（外国人データ）。

総ダビガトランの薬物動態パラメータに及ぼす腎機能の影響
対象	クレアチニンクリアランス［mL/min］	例数	薬物動態パラメータ幾何平均値
対象	クレアチニンクリアランス［mL/min］	例数	AUC_0-∞ ［ng・h/mL］	C_max ［ng/mL］	t_1/2 ［h］
健康被験者	80超	6	781	78.6	13.4
軽度腎障害中等度腎障害高度腎障害	50超80以下 30超50以下 30以下	6 6 11	1170 2460 4930	87.6 133 166	15.3 18.4 27.2

心房細動及び整形外科手術施行患者を対象とした母集団薬物動態解析では、クレアチニンクリアランスが120mL/min以下の患者ではクレアチニンクリアランスが1mL/min低下するごとに本薬のCL/F（みかけのクリアランス）が0.64％低下すると推定された。クレアチニンクリアランスが88mL/minの男性の心房細動患者を基準とすると、クレアチニンクリアランスが50mL/min及び30mL/minに低下した場合、AUC_τ,ssがそれぞれ1.4倍、1.9倍に増加すると推定される¹³⁾（外国人データ）。

16.6.2 肝功能障碍患者

中度肝功能障碍患者单次服用本品150mg时的总达比加群AUC_0-∞与健康受试者相当¹⁴⁾（国外数据）。

16.6.2 肝障害患者

中等度の肝障害患者に本剤150mgを単回投与した時の総ダビガトランのAUC_0-∞は健康被験者と同程度であった¹⁴⁾（外国人データ）。

16.6.3 老年人

超过65岁的老年男性受试者的稳态AUC_τ,ss约为18～40岁健康男性受试者的2.2倍。年轻受试者与老年受试者之间的暴露量差异，被认为是由于老年人肌酐清除率降低所致¹⁵⁾（国外数据）。

16.6.3 高齢者

65歳を超える高齢男性被験者における定常状態のAUC_τ,ssは、18～40歳の健康男性被験者に比べて約2.2倍であった。若年被験者と高齢被験者との曝露の差は、高齢者ではクレアチニンクリアランスが低下しているためと考えられる¹⁵⁾（外国人データ）。

16.6.4 女性

在以健康男女受试者为对象的Ⅰ期临床试验中，女性受试者的AUC_0-∞略高于男性受试者，但其差异通常小于50％¹⁵⁾。一般认为，女性肌酐清除率通常低于男性是原因之一。在临床试验中，由于男女间的有效性和安全性无差异，因此认为无需调整剂量（国外数据）。

16.6.4 女性

健康男女被験者を対象とした第Ⅰ相試験において、女性被験者のAUC_0-∞は男性被験者よりも若干高かったが、その差は概して50％未満であった¹⁵⁾。一般的に女性では男性よりもクレアチニンクリアランスが低いことが、原因のひとつであると考えられた。臨床試験において、男女間で有効性及び安全性に違いがなかったことから、用量調節は必要ないと考えられる（外国人データ）。

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

达比加群酯及达比加群In vitro显示不抑制也不诱导药物代谢酶P-450¹⁶⁾^,¹⁷⁾。

ダビガトランエテキシラート及びダビガトランは、In vitroにおいて薬物代謝酵素P-450を阻害及び誘導しないことが示されている¹⁶⁾^,¹⁷⁾。

16.7.1 阿托伐他汀

阿托伐他汀¹⁸⁾的口服给药相互作用研究表明，其不影响本品的药代动力学或药效学作用；反之，本品也未对阿托伐他汀产生具有临床意义的影响（外国人数据）。

16.7.1 アトルバスタチン

アトルバスタチン¹⁸⁾との経口投与での相互作用を検討したところ、本剤の薬物動態又は薬力学的作用に影響を及ぼさず、また逆に本剤がアトルバスタチンに問題となる影響を与えることもなかった（外国人データ）。

16.7.2 双氯芬酸钠

双氯芬酸钠¹⁹⁾的口服给药相互作用研究表明，其不影响本品的药代动力学或药效学作用；反之，本品也未对双氯芬酸钠产生具有临床意义的影响（外国人数据）。

16.7.2 ジクロフェナクナトリウム

ジクロフェナクナトリウム¹⁹⁾との経口投与での相互作用を検討したところ、本剤の薬物動態又は薬力学的作用に影響を及ぼさず、また逆に本剤がジクロフェナクナトリウムに問題となる影響を与えることもなかった（外国人データ）。

16.7.3 地高辛

地高辛²⁰⁾的口服给药相互作用研究表明，其不影响本品的药代动力学或药效学作用；反之，本品也未对地高辛产生具有临床意义的影响（外国人数据）。

16.7.3 ジゴキシン

ジゴキシン²⁰⁾との経口投与での相互作用を検討したところ、本剤の薬物動態又は薬力学的作用に影響を及ぼさず、また逆に本剤がジゴキシンに問題となる影響を与えることもなかった（外国人データ）。

16.7.4 胺碘酮

胺碘酮²¹⁾与本品口服合用时，总达比加群的AUC_τ,ss及C_max,ss的几何平均值分别增加至1.58倍和1.50倍。该相互作用被认为是由P-糖蛋白抑制所致（国外数据）。

16.7.4 アミオダロン

アミオダロン²¹⁾と本剤を経口投与で併用した場合、総ダビガトランのAUC_τ,ss及びC_max,ssの幾何平均値はそれぞれ1.58倍及び1.50倍に増加した。この相互作用はP-糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。

16.7.5 维拉帕米

维拉帕米²²⁾在本品给药前1小时单次口服时，总达比加群的AUC_0-∞及C_max的几何平均值分别增加至2.43倍及2.79倍；但在维拉帕米反复口服给药时，若在维拉帕米给药2小时前给予本品，则未观察到具有临床意义的相互作用（AUC_0-∞为1.18倍，C_max增加至1.12倍）。认为该相互作用是由于P-糖蛋白抑制所致（国外数据）。

16.7.5 ベラパミル

ベラパミル²²⁾を本剤投与の1時間前に単回経口投与した場合、総ダビガトランのAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値はそれぞれ2.43倍及び2.79倍に増加したが、ベラパミルの反復経口投与において、本剤をベラパミルの2時間前に投与した場合、臨床的に問題となる相互作用は認められなかった（AUC_0-∞は1.18倍、C_maxは1.12倍に増加）。この相互作用はP-糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。

16.7.6 酮康唑

酮康唑²³⁾单次或反复口服给药与本品合用时，总达比加群暴露量最大增加至约2.5倍。认为该相互作用由P-糖蛋白抑制所致（外国人数据）。

16.7.6 ケトコナゾール

ケトコナゾール²³⁾の単回又は反復経口投与と本剤の併用では、総ダビガトランの曝露量が最大約2.5倍に増加した。この相互作用はP-糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。

16.7.7 奎尼丁

奎尼丁²⁴⁾口服给药联用时，总达比加群的暴露量增加至1.53～1.56倍。认为该相互作用是由于P-糖蛋白抑制所致（国外数据）。

16.7.7 キニジン

キニジン²⁴⁾の経口投与との併用では、総ダビガトランの曝露量が1.53～1.56倍に増加した。この相互作用はP-糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。

16.7.8 利福平

利福平²⁵⁾口服给药联用时，总达比加群的暴露量降低至约1/3。认为该相互作用是由于P-糖蛋白诱导所致（国外数据）。

16.7.8 リファンピシン

リファンピシン²⁵⁾の経口投与との併用では、総ダビガトランの曝露量が約1/3に低下した。この相互作用はP-糖蛋白の誘導によるものと考えられる（外国人データ）。

16.7.9 克拉霉素

克拉霉素²⁶⁾与口服给药联用时，总达比加群的暴露量未受到显著影响（外国人数据）。

16.7.9 クラリスロマイシン

クラリスロマイシン²⁶⁾の経口投与との併用では、総ダビガトランの曝露量は顕著な影響を受けなかった（外国人データ）。

17. 临床成绩

17. 臨床成績

17.1 有效性和安全性相关试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 国际多中心III期试验

开展了一项以18,113例非瓣膜性心房颤动患者（其中日本人326例）为对象的国际多中心试验，旨在验证本品每次110mg每日2次及每次150mg每日2次给药相对于华法林的非劣效性，获得以下结果²⁷⁾^,²⁸⁾。

整体试验中卒中/全身性栓塞的
年事件发生率（给药期间1.84年（中位数））
a）年事件发生率＝（发生事件的患者例数/患者年）×100 b）非劣效性容许限值设定为风险比1.46。
事件发生例数/给药例数（年事件发生率^a））			风险比^b）（95%置信区间）
本品110mg 每日2次	本品150mg 每日2次	华法林	本品110mg 每日2次对比华法林	本品150mg 每日2次对比华法林
182/6015 （1.53％）	133/6076 （1.10％）	198/6022 （1.68％）	0.91 （0.75，1.12）	0.66 （0.53，0.82）

此外，整个试验中，本品每次110mg每日2次组、每次150mg每日2次组及华法林组的血管性死亡例数（年事件发生率）分别为288/6,015例（2.42%）、273/6,076例（2.27%）及317/6,022例（2.69%）。
整个试验中，无论是否与本品及华法林相关，大出血的发生例数（年事件发生率）在本品每次110mg每日2次组、每次150mg每日2次组及华法林组分别为318/6,015例（2.67%）、375/6,076例（3.11%）及396/6,022例（3.36%）。
在日本人群体中获得了以下结果，与整体结果相比显示出相似的趋势。

日本人群体中卒中/全身性栓塞的
年事件发生率（给药期间1.33年（中位值））
a）年事件发生率＝（发生事件的患者数/患者年）×100
事件发生例数/给药例数（年事件发生率^a））			风险比（95%置信区间）
本品110mg 每日2次	本品150mg 每日2次	华法林	本品110mg 每日2次对比华法林	本品150mg 每日2次对比华法林
2/107 （1.38％）	1/111 （0.67％）	4/108 （2.65％）	0.52 （0.10，2.84）	0.25 （0.03，2.27）

此外，日本人群中，本品每次110mg每日2次组、每次150mg每日2次组及华法林组的血管性死亡例数（年事件发生率）分别为1/107例（0.69%）、1/111例（0.67%）及4/108例（2.65%）。
日本人群中，无论是否与本品及华法林相关，大出血的发生例数（年事件发生率）在本品每次110mg每日2次组、每次150mg每日2次组及华法林组分别为8/107例（5.53%）、5/111例（3.33%）及5/108例（3.31%）。
在安全性分析对象群体中，接受本品给药的12,043例患者中，报告不良反应的病例为2,575例（21.4％）。主要不良反应为消化不良365例（3.0％）、腹泻136例（1.1％）、上腹痛134例（1.1％）、鼻出血133例（1.1％）、恶心131例（1.1％）。在安全性分析对象群体中，接受本品给药的日本患者216例中，报告不良反应的病例为86例（39.8％）。主要不良反应为消化不良12例（5.6％）、恶心8例（3.7％）、胸痛7例（3.2％）、上腹痛6例（2.8％）。

17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

非弁膜症性心房細動患者18,113例（うち、日本人326例）を対象として、ワルファリンに対する本剤1回110mg1日2回投与及び1回150mg1日2回投与の非劣性の検証を目的とした国際共同試験が実施され、以下の成績が得られた²⁷⁾^,²⁸⁾。

試験全体における脳卒中/全身性塞栓症の
年間イベント発現率（投与期間1.84年（中央値））
a）年間イベント発現率＝（イベント発生患者の例数/患者年）×100 b）非劣性の許容限界値はハザード比1.46とされた。
イベント発現例数/投与例数（年間イベント発現率^a））			ハザード比^b）（95％信頼区間）
本剤110mg 1日2回	本剤150mg 1日2回	ワルファリン	本剤110mg 1日2回vs ワルファリン	本剤150mg 1日2回vs ワルファリン
182/6015 （1.53％）	133/6076 （1.10％）	198/6022 （1.68％）	0.91 （0.75，1.12）	0.66 （0.53，0.82）

また、試験全体における血管死の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ288/6,015例（2.42％）、273/6,076例（2.27％）及び317/6,022例（2.69％）であった。
なお、試験全体における本剤及びワルファリンとの関連性を問わない大出血の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ318/6,015例（2.67％）、375/6,076例（3.11％）及び396/6,022例（3.36％）であった。
日本人集団では以下の成績が得られ、全体の成績と比較して同様の傾向がみられた。

日本人集団における脳卒中/全身性塞栓症の
年間イベント発現率（投与期間1.33年（中央値））
a）年間イベント発現率=（イベント発生患者の例数/患者年）×100
イベント発現例数/投与例数（年間イベント発現率^a））			ハザード比（95％信頼区間）
本剤110mg 1日2回	本剤150mg 1日2回	ワルファリン	本剤110mg 1日2回vs ワルファリン	本剤150mg 1日2回vs ワルファリン
2/107 （1.38％）	1/111 （0.67％）	4/108 （2.65％）	0.52 （0.10，2.84）	0.25 （0.03，2.27）

また、日本人集団における血管死の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ1/107例（0.69％）、1/111例（0.67％）及び4/108例（2.65％）であった。
なお、日本人集団における本剤及びワルファリンとの関連性を問わない大出血の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ8/107例（5.53％）、5/111例（3.33％）及び5/108例（3.31％）であった。
安全性解析対象集団のうち本剤が投与された12,043例中、副作用が報告された症例は2,575例（21.4％）であった。主な副作用は、消化不良365例（3.0％）、下痢136例（1.1％）、上腹部痛134例（1.1％）、鼻出血133例（1.1％）、悪心131例（1.1％）であった。安全性解析対象集団のうち本剤が投与された日本人216例中、副作用が報告された症例は86例（39.8％）であった。主な副作用は、消化不良12例（5.6％）、悪心8例（3.7％）、胸痛7例（3.2％）、上腹部痛6例（2.8％）であった。

17.1.2 国内第Ⅱ相试验

在以166例非瓣膜性心房颤动患者为对象的日本国内II期试验中，关于血栓栓塞事件，华法林组1例（1.6%）发生缺血性脑卒中，而本品每次110mg每日2次组及每次150mg每日2次组均未发生²⁹⁾。

血栓栓塞事件发生例数（给药期间84日（中位数））
事件发生例数/给药例数（发生率）
本品110mg，每日2次	本品150mg，每日2次	华法林
0/46（0％）	0/58（0％）	1/62（1.6％）

无论是否与本品及华法林相关，大出血发生例数（发生率）在本品每次110mg每日2次组、每次150mg每日2次组及华法林组分别为0/46例（0%）、1/58例（1.7%）及2/62例（3.2%）。
在安全性分析对象群体中，接受本品给药的104例患者中，报告不良反应的病例为30例（28.8％）。主要不良反应为皮下出血7例（6.7％）、血尿3例（2.9％）、消化不良3例（2.9％）。

17.1.2 国内第Ⅱ相試験

非弁膜症性心房細動患者166例を対象とした国内第Ⅱ相試験において、血栓塞栓症イベントはワルファリン投与群で1例（1.6％）に虚血性脳卒中が発現したが、本剤1回110mg1日2回、150mg1日2回投与群ではみられなかった²⁹⁾。

血栓塞栓症イベント発現例数（投与期間84日（中央値））
イベント発現例数/投与例数（発現率）
本剤110mg1日2回	本剤150mg1日2回	ワルファリン
0/46（0％）	0/58（0％）	1/62（1.6％）

なお、本剤及びワルファリンとの関連性を問わない大出血の発現例数（発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ0/46例（0％）、1/58例（1.7％）及び2/62例（3.2％）であった。
安全性解析対象集団のうち本剤が投与された104例中、副作用が報告された症例は30例（28.8％）であった。主な副作用は、皮下出血7例（6.7％）、血尿3例（2.9％）、消化不良3例（2.9％）であった。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

作为活性代谢物的达比加群选择性地且可逆地结合于凝血酶的活性部位，抑制凝血酶催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白的反应。³⁰⁾。

活性代謝物であるダビガトランは選択的かつ可逆的にトロンビンの活性部位に結合し、フィブリノゲンからフィブリンに変換するトロンビンの触媒反応を阻害する³⁰⁾。

18.2 对凝血时间的作用

18.2 凝固時間に対する作用

作为活性代谢物的达比加群以浓度依赖性方式延长使用人血浆测定的活化部分凝血活酶时间（aPTT）、依卡林凝固时间（ECT）及凝血酶原时间（PT）。使各参数延长至2倍所需的达比加群浓度（ED₂₀₀）分别为0.23、0.18及0.83μM。³¹⁾。使用大鼠、兔及恒河猴的血浆也显示出同样的抗凝作用。³¹⁾。此外，在ex vivo条件下，达比加群在大鼠³²⁾、恒河猴³³⁾及兔³⁴⁾中均显示出剂量依赖性的抗凝作用（aPTT延长作用）。

活性代謝物であるダビガトランはヒトの血漿を用いた活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）、エカリン凝固時間（ECT）及びプロトロンビン時間（PT）を濃度依存的に延長させた。それぞれのパラメータを2倍に延長させるのに必要なダビガトランの濃度（ED₂₀₀）はそれぞれ0.23、0.18及び0.83μMであった³¹⁾。ラット、ウサギ及びアカゲザルの血漿を用いても、同様に抗凝固作用を示した³¹⁾。また、ex vivoにおいても、ダビガトランはラット³²⁾、アカゲザル³³⁾及びウサギ³⁴⁾において、用量依存的な抗凝固作用（aPTTの延長作用）を示した。

18.3 对静脉血栓模型的作用

18.3 静脈血栓症モデルに対する作用

使用大鼠及兔的静脉血栓模型，考察了达比加群静脉给药和本药口服给药的抗血栓作用。达比加群静脉给药抑制血栓形成的ED₅₀（50%有效剂量）在大鼠和兔中分别为0.033mg/kg³²⁾、0.066mg/kg³⁴⁾。此外，达比加群完全抑制血栓的剂量在大鼠和兔中分别为0.1mg/kg、0.5mg/kg。
给大鼠口服给药本品5～30mg/kg时，5mg/kg剂量在给药30分钟后观察到约80%的血栓形成抑制，20mg/kg以上剂量观察到完全的血栓形成抑制³⁵⁾。在兔中也观察到同样的血栓形成抑制作用³⁶⁾。

ダビガトランの静脈内投与と本薬の経口投与による抗血栓作用をラット及びウサギの静脈血栓症モデルを用いて検討した。静脈内投与によるダビガトランの血栓形成阻害のED₅₀（50％有効用量）は、ラット及びウサギでそれぞれ0.033mg/kg³²⁾、0.066mg/kg³⁴⁾であった。また、完全に血栓を阻害するダビガトランの用量はラット及びウサギでそれぞれ0.1mg/kg、0.5mg/kgであった。
ラットに本薬5～30mg/kgを経口投与したところ、5mg/kgでは投与30分後に約80％の血栓形成阻害がみられ、20mg/kg以上の用量では完全な血栓形成阻害がみられた³⁵⁾。ウサギにおいても同様の血栓形成阻害作用がみられた³⁶⁾。

18.4 对止血的影响

18.4 止血に及ぼす影響

切开大鼠尾部使其出血，考察了对出血停止时间的作用。达比加群静脉内给药后，出血时间呈剂量依赖性延长，引起出血时间显著延长的最小剂量为0.5mg/kg³⁷⁾。在大鼠静脉血栓模型中，静脉内给药与完全抑制血栓的剂量（0.1mg/kg）相比，显示出5倍的安全范围。

ラット尾部に切開を行い出血させ、出血が止まるまでの時間に及ぼす作用を検討した。ダビガトランは静脈内投与により、用量依存的に出血時間を延長し、有意に出血時間の延長を生じた最小用量は0.5mg/kgであった³⁷⁾。ラットの静脈血栓症モデルにおいて静脈内投与により、完全に血栓を阻害する用量（0.1mg/kg）と比較すると、5倍の安全域があることが示された。

19. 有关有效成分的理化性质

19. 有効成分に関する理化学的知見

通用名称

一般的名称

达比加群酯甲磺酸盐（JAN）
（Dabigatran Etexilate Methanesulfonate）（JAN）
（Dabigatran Etexilate）（INN）

ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩（JAN）
（Dabigatran Etexilate Methanesulfonate）（JAN）
（Dabigatran Etexilate）（INN）

化学名

Ethyl 3-（｛［2-（｛［4-（amino｛［（hexyloxy）carbonyl］imino｝methyl）phenyl］amino｝methyl）-1-methyl-1H-benzoimidazol-5-yl］carbonyl｝（pyridin-2-yl）amino）propanoate monomethanesulfonate