リクシアナ錠30mg

1. 2.1 对本剂成分有过敏史的患者
2. 2.2 正在出血的患者（颅内出血、腹膜后出血或其他重要器官出血等）［可能促进出血。］
3. 2.3 急性细菌性心内膜炎患者［可能出现伴随血栓脱落的血栓栓塞样症状。］

1. 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 2.2 出血している患者（頭蓋内出血、後腹膜出血又は他の重要器官における出血等）［出血を助長するおそれがある。］
3. 2.3 急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある。］

1. 2.4 肾功能不全（肌酐清除率低于15mL/min）的患者,
2. 2.5 伴有凝血异常的肝病患者,

1. 2.4 腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）のある患者,
2. 2.5 凝血異常を伴う肝疾患の患者,

1. 2.6 重度肾功能障碍（肌酐清除率低于30mL/min）的患者,

1. 2.6 高度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）のある患者,

全膝关节置换术、全髋关节置换术、髋关节骨折手术

膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術

1. 5.1 〈参考〉

   功效或效果	片剂15mg	片剂30mg	片剂60mg
   非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中及全身性栓塞的发病抑制	○注1),注2)	○	○
   静脉血栓栓塞症（深静脉血栓形成及肺血栓栓塞症）的治疗及复发抑制	○注2)	○	○
   *慢性血栓栓塞性肺高血压患者中血栓及栓塞形成的抑制	○注2)	○	○
   下肢骨科手术患者中静脉血栓栓塞症的发病抑制	○	○	－
   ○：有适应症，－：无适应症 注1) 根据年龄及患者状态予以考虑 注2) 由本品切换至华法林时

1. 5.1 〈参考〉

   効能又は効果	錠15mg	錠30mg	錠60mg
   非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制	○注1),注2)	○	○
   静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制	○注2)	○	○
   *慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者における血栓・塞栓形成の抑制	○注2)	○	○
   下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制	○	○	－
   ○：効能あり、－：効能なし 注1) 年齢及び患者の状態に応じ考慮する 注2) 本剤からワルファリンへの切り替え時

1. 5.2 对于休克或低血压持续等血流动力学不稳定的患者，或需要使用血栓溶解剂或进行血栓摘除术的患者，应在血流动力学稳定后给予本品。有效性和安全性尚未确立。
2. 5.3 本品应在对急性期进行了适当的初始治疗（如给予肝素等）之后给予。,,,

1. 5.2 ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な患者又は血栓溶解剤の使用や血栓摘除術が必要な患者では、本剤は血行動態安定後に投与すること。有効性及び安全性は確立していない。
2. 5.3 本剤は急性期への適切な初期治療（ヘパリン投与等）がなされた後に投与すること。,,,

1. 5.4 *在肺高血压症WHO功能分级III级及IV级中的有效性和安全性尚未确立。
2. 5.5 *应熟知“17.临床结果”项的内容，在充分理解纳入临床试验患者的背景（既往治疗等）的基础上，选择适应症患者。
3. 5.6 *应在具备慢性血栓栓塞性肺高血压症治疗充分知识和经验的医师指导下，对本品给药判断为合适的患者适用。

1. 5.4 *肺高血圧症のWHO機能分類クラスⅢ及びⅣにおける有効性及び安全性は確立していない。
2. 5.5 *「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。
3. 5.6 *慢性血栓塞栓性肺高血圧症の治療に十分な知識及び経験を有する医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対して適用すること。

通常，成人按依度沙班计，按以下剂量每1日口服1次。

体重60kg以下：30mg
体重超过60kg：60mg。另应根据肾功能、合用药物，减量为每1日口服1次，每次30mg。

此外，对于出血风险较高的老年患者，可根据年龄、患者状况，减量为每1日口服1次，每次15mg。

通常、成人には、エドキサバンとして以下の用量を1日1回経口投与する。

体重60kg以下：30mg
体重60kg超：60mg　なお、腎機能、併用薬に応じて1日1回30mgに減量する。

また、出血リスクが高い高齢の患者では、年齢、患者の状態に応じて1日1回15mgに減量できる。

通常，成人按依度沙班计，按以下剂量每1日口服1次。

体重60kg以下：30mg
体重超过60kg：60mg。另应根据肾功能、合用药物，减量为每1日口服1次，每次30mg。

通常、成人には、エドキサバンとして以下の用量を1日1回経口投与する。

体重60kg以下：30mg
体重60kg超：60mg　なお、腎機能、併用薬に応じて1日1回30mgに減量する。

通常，成人按依度沙班计，每次30mg，每1日口服1次。

通常、成人には、エドキサバンとして30mgを1日1回経口投与する。

1. 7.1 肾功能损害患者中，应根据肾功能按如下方式给药。,,,,,

   肌酐清除率（CLcr）值（mL/min）	给药方法
   30≦CLcr≦50	30mg每日1次口服。
   15≤CLcr＜30	因有效性和安全性尚未确立，应慎重判断是否适合本品给药。给药时应30mg每日1次口服注3)。
   注3) 用于“非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中及全身性栓塞症的发生抑制”时，应根据年龄及患者状态考虑减至15mg每日1次。

2. 7.2 与具有P-糖蛋白抑制作用的药物合用时，应根据合用药物按如下方法给药。,,,,,,,,,

   合用药物	给药方法
   硫酸奎尼丁水合物、盐酸维拉帕米、红霉素、环孢素	联用时应将本品30mg每日1次口服。
   阿奇霉素、克拉霉素、伊曲康唑、地尔硫卓、盐酸胺碘酮、HIV蛋白酶抑制剂（利托那韦等）等	充分权衡治疗获益和风险，仅对判断适宜与本品联用的患者联合使用。联用时应考虑本品30mg每日1次口服。

1. 7.1 腎機能障害のある患者では、腎機能に応じて次のように投与すること。,,,,,

   クレアチニンクリアランス（CLcr）値（mL/min）	投与法
   30≦CLcr≦50	30mgを1日1回経口投与すること。
   15≦CLcr＜30	有効性及び安全性は確立していないので、本剤投与の適否を慎重に判断すること。投与する場合は30mgを1日1回経口投与すること注3)。
   注3) 「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」の場合には、年齢、患者の状態に応じて15mg 1日1回に減量することを考慮すること。

2. 7.2 P糖蛋白阻害作用を有する薬剤を併用する場合には、併用薬に応じて次のように投与すること。,,,,,,,,,

   併用薬	投与法
   キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、エリスロマイシン、シクロスポリン	併用する場合には、本剤30mgを1日1回経口投与すること。
   アジスロマイシン、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ジルチアゼム、アミオダロン塩酸塩、HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）等	治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤との併用が適切と判断される患者にのみ併用すること。併用する場合には、本剤30mgを1日1回経口投与することを考慮すること。

1. 7.3 老年患者（以80岁及以上为参考）符合以下全部条件时，应权衡治疗获益和出血风险，慎重判断本品给药是否合适；给药时应考虑本品15mg每日1次口服。,,,,,,,
   • ●具有以下至少1项出血性素因。
     • 颅内、眼内、消化道等重要器官的出血史
     • 低体重（45kg以下）
     • 肌酐清除率为15mL/min及以上、低于30mL/min
     • 常用非甾体抗炎镇痛药
     • 使用抗血小板药
   • ●因出血风险，无法以本品的常用剂量或其他口服抗凝剂的批准剂量给药。

1. 7.3 高齢の患者（80歳以上を目安とする）で、以下のいずれも満たす場合、治療上の有益性と出血リスクを考慮して本剤投与の適否を慎重に判断し、投与する場合には本剤15mgを1日1回経口投与することを考慮すること。,,,,,,,
   • ●次の出血性素因を1つ以上有する。
     • 頭蓋内、眼内、消化管等重要器官での出血の既往
     • 低体重（45kg以下）
     • クレアチニンクリアランス15mL/min以上30mL/min未満
     • 非ステロイド性消炎鎮痛剤の常用
     • 抗血小板剤の使用
   • ●本剤の通常用量又は他の経口抗凝固剤の承認用量では出血リスクのため投与できない。

1. 7.4 对肌酐清除率为30mL/min及以上、低于50mL/min的患者，应评估每位患者的静脉血栓栓塞症发生风险及出血风险后，考虑减量至15mg每日1次。,
2. 7.5 联用具有P-糖蛋白抑制作用的药物时，应考虑将本品减量至15mg每日1次。,,,,,,
3. 7.6 本药的首次给药应在术后经过12小时，并确认手术创口等无出血后进行。
4. 7.7 本药的首次给药应在拔除硬膜外导管或腰椎穿刺后至少经过2小时进行。此外，若在首次给药后进行这些操作，应与上次给药间隔足够的时间（12小时以上），并在计划下次给药的至少2小时前实施。

1. 7.4 クレアチニンクリアランス30mL/min以上50mL/min未満の患者では、個々の患者の静脈血栓塞栓症発現リスク及び出血リスクを評価した上で、15mg 1日1回に減量することを考慮すること。,
2. 7.5 P糖蛋白阻害作用を有する薬剤を併用する場合には、本剤15mg 1日1回に減量することを考慮すること。,,,,,,
3. 7.6 本剤の初回投与は、手術後12時間を経過し、手術創等からの出血がないことを確認してから行うこと。
4. 7.7 本剤の初回投与は、硬膜外カテーテル抜去あるいは腰椎穿刺から少なくとも2時間を経過してから行うこと。また、初回投与以降にこれらの処置を行う場合には、前回投与から12時間以上の十分な時間を空け、かつ、予定している次回の投与の少なくとも2時間以上前に実施すること。

1. 8.1 凝血酶原时间-国际标准化比值（PT-INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）等常规凝血功能检查不能作为监测本药药效的指标，因此应充分观察临床症状。
2. 8.2 由于可能引起出血等不良反应，建议根据需要实施血常规（血红蛋白值及血小板计数）和粪便隐血试验等临床检查。,,
3. 8.3 应指导患者，若出现鼻出血、皮下出血、牙龈出血、血尿、咯血、呕血及便血等异常出血征象时，联系医生。
4. 8.4 应给予充分的用药指导，防止患者自行判断停止服用本药。若漏服，不应一次服用2次的量，而应立即服用1次的量，并指导患者在下一次服药前留出12小时以上的时间。
5. 8.5 在本品与其他抗凝剂转换时，应注意以下事项。
   1. 8.5.1 从华法林转换为本品时，应在停止给予华法林后，实施PT-INR等血液凝固功能检查，确认已降至治疗范围下限以下后，尽快开始给予本品。
   2. 8.5.2 从未分级肝素转换为本品时，应在停止持续静脉注射4±1小时后开始给予本品。
   3. 8.5.3 从其他抗凝剂（华法林及未分级肝素除外）转换为本品时，应从计划下一次给药的时间开始给予本品。在健康成人中，给予利伐沙班或阿哌沙班3天后转换为单次给予本品时，对凝血酶原时间（PT）、APTT或抗FXa活性的影响与本品重复给药第4天相当。同样，从达比加群转换为本品时的APTT与达比加群重复给药第3天相当。
   4. 8.5.4 由本品转换为华法林时，应注意维持抗凝作用；在PT-INR超过治疗范围下限之前，正在接受本品30mg的患者应以本品15mg每日1次联合华法林，接受本品60mg的患者应以本品30mg每日1次联合华法林。或者，结束本品给药后，在PT-INR超过治疗范围下限之前，联合给予华法林和非口服抗凝剂（肝素等）。此外，本品给药结束后24小时内，PT-INR不能准确反映华法林的抗凝作用，因此须在本品下次给药即刻之前测定PT-INR。,,,
   5. 8.5.5 从本品转换为华法林以外的其他抗凝剂时，应停止给予本品，并在计划下一次给予本品的时间开始给予抗凝剂。
6. 8.6 在给予本品期间进行手术或有创操作时，建议在本品给药后经过24小时以上再进行。若无法推迟手术或有创操作的开始时间，应评估紧急性和出血风险。重新开始给予本品应在手术或有创操作后，确认患者临床状态无问题且无出血后，尽快进行。此外，必要时考虑使用替代疗法（肝素等）。
7. 8.7 对于正在接受本品治疗的患者，当出现危及生命的出血或难以止血的出血而需要中和本品的抗凝作用时，务必参照中和剂安德塞奈特α（重组）的电子说明书，并确认“2.禁忌”、“7.用法用量相关的注意”、“8.重要的基本注意”、“9.具有特定背景患者的注意”、“11.副作用”等使用注意事项的记载。

1. 8.1 プロトロンビン時間－国際標準比（PT-INR）や活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）等の通常の凝固能検査は、本剤の薬効をモニタリングする指標とはならないので、臨床症状を十分に観察すること。
2. 8.2 出血等の副作用を生じることがあるので、必要に応じて血算（ヘモグロビン値及び血小板数）及び便潜血検査等の臨床検査を実施することが望ましい。,,
3. 8.3 患者には、鼻出血、皮下出血、歯肉出血、血尿、喀血、吐血及び血便等、異常な出血の徴候が認められた場合、医師に連絡するよう指導すること。
4. 8.4 患者の判断で本剤の服用を中止することのないよう十分な服薬指導をすること。服用を忘れた場合は、一度に2回分を服用せず、直ちに本剤を1回分服用し、次の服用まで12時間以上空けるよう、患者に指導すること。
5. 8.5 本剤と他の抗凝固剤との切り替えの際は、次の事項に留意すること。
   1. 8.5.1 ワルファリンから本剤に切り替える場合は、ワルファリンの投与を中止した後、PT-INR等、血液凝固能検査を実施し、治療域の下限以下になったことを確認した後、可及的速やかに本剤の投与を開始すること。
   2. 8.5.2 未分画ヘパリンから本剤へ切り替える場合は、持続静注中止4±1時間後に本剤の投与を開始すること。
   3. 8.5.3 他の抗凝固剤（ワルファリン及び未分画ヘパリン以外）から本剤へ切り替える場合は、次回の投与が予定される時間から本剤の投与を開始すること。健康成人にリバーロキサバン又はアピキサバンを3日間投与後、本剤単回投与に切り替えたときのプロトロンビン時間（PT）、APTT又は抗FXa活性への影響は、本剤反復投与4日目と同程度であった。同様に、ダビガトランから本剤に切り替えたときのAPTTは、ダビガトラン反復投与3日目と同程度であった。
   4. 8.5.4 本剤からワルファリンに切り替える場合は、抗凝固作用が維持されるよう注意し、PT-INRが治療域の下限を超えるまでは、本剤30mgを投与している患者では15mg 1日1回とワルファリン、60mgを投与している患者では30mg 1日1回とワルファリンを併用投与すること。もしくは、本剤の投与終了後、PT-INRが治療域の下限を超えるまでは、ワルファリンと非経口抗凝固剤（ヘパリン等）を併用投与すること。なお、本剤の投与終了後24時間を経過するまでは、PT-INRはワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しないため、PT-INRは本剤の次回投与直前に測定する必要がある。,,,
   5. 8.5.5 本剤からワルファリン以外の他の抗凝固剤に切り替える場合は、本剤の投与を中止し、次回の本剤投与が予定される時間に抗凝固剤の投与を開始すること。
6. 8.6 本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合、本剤の投与後24時間以上経過した後に行うことが望ましい。手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は、緊急性と出血リスクを評価すること。本剤の投与再開は、手術や侵襲的処置後、患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから、可及的速やかに行うこと。なお、必要に応じて代替療法（ヘパリン等）の使用を考慮すること。
7. 8.7 本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時に本剤の抗凝固作用の中和を必要とする場合には、中和剤であるアンデキサネット アルファ（遺伝子組換え）の電子添文を必ず参照し、「2. 禁忌」「7. 用法及び用量に関連する注意」「8. 重要な基本的注意」「9. 特定の背景を有する患者に関する注意」「11. 副作用」等の使用上の注意の記載を確認すること。

1. 8.8 原则上，仅限术后住院期间使用。
2. 8.9 本品的给药期限应根据每位患者的静脉血栓栓塞症及出血风险来决定，在静脉血栓栓塞症风险降低后不应随意继续给药。此外，在国内临床试验中，尚未探讨对下肢骨科手术患者给药15天以上的有效性和安全性。

1. 8.8 原則として、術後の入院中に限って使用すること。
2. 8.9 本剤の投与期間については、患者個々の静脈血栓塞栓症及び出血のリスクを考慮して決定すべきであり、静脈血栓塞栓症のリスク低下後に漫然と継続投与しないこと。なお、国内臨床試験において、下肢整形外科手術施行患者を対象として15日間以上投与した場合の有効性及び安全性は検討されていない。

在有出血倾向、先天性或后天性出血性疾病、无法控制的严重高血压、消化道溃疡或其既往史、消化道出血既往史、胃肠血管发育异常、糖尿病视网膜病变、恶性肿瘤或其既往史、贫血、颅内出血后或脑脊髓及眼部手术后不久的患者等中，可能会引起出血。,

出血傾向、先天性又は後天性の出血性疾患、コントロールできない重症の高血圧症、消化管潰瘍又はその既往、消化管出血の既往、胃腸管血管異形成、糖尿病性網膜症、悪性腫瘍又はその既往、貧血、頭蓋内出血後又は脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者等では出血を生じるおそれがある。,

出血风险可能增加。尚未在体重低于40kg的患者中开展以有效性及安全性为指标、60mg或30mg每日1次给药的临床试验。,

出血の危険性が増大するおそれがある。体重40kg未満の患者に60mg又は30mg 1日1回投与で有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。,

1. 9.2.1 本品经肾脏排泄，因此血药浓度可能升高，出血风险可能增加。,,

1. 9.2.1 本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。,,

1. 9.2.2 肾衰竭（肌酐清除率低于15mL/min）的患者

   不得给药。可能出现超过获益的出血风险。已在临床试验中排除。,

1. 9.2.2 腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）のある患者

   投与しないこと。ベネフィットを上回る出血のリスクが生じるおそれがある。臨床試験では除外されている。,

1. 9.2.3 重度肾功能损害（肌酐清除率低于30mL/min）的患者

   不得给药。可能发生超过静脉血栓栓塞症发病抑制效果的出血风险。在临床试验中已被排除。,

1. 9.2.3 高度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）のある患者

   投与しないこと。静脈血栓塞栓症発症抑制効果を上回る出血のリスクが生じるおそれがある。臨床試験では除外されている。,

1. 9.3.1 重度肝功能损害患者

   凝血因子生成可能降低，出血风险可能增加。

1. 9.3.1 高度の肝機能障害のある患者

   凝固因子の産生が低下していることがあり、出血の危険性が増大するおそれがある。

1. 9.3.2 伴有凝血异常的肝病患者

   不得给药。出血风险可能增加。,

1. 9.3.2 凝血異常を伴う肝疾患の患者

   投与しないこと。出血の危険性が増大するおそれがある。,

1. 9.8.1 应在观察患者状态的同时谨慎给药。通常生理功能多有降低。

1. 9.8.1 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 9.8.2 高龄（以80岁以上为参考）且出血风险高的患者，必要时考虑减量。可能会增加出血的危险性。

1. 9.8.2 高齢（80歳以上を目安とする）で出血リスクが高い場合には、必要に応じて減量を考慮すること。出血の危険性が増大するおそれがある。

可发生累及所有组织和器官的严重出血，如胃肠道出血（1.3%）、颅内出血（0.3%）、眼内出血（0.2%）、创伤性出血（<0.1%）、腹膜后出血（频率不明）、导致脾破裂的脾出血（频率不明）等，也有导致死亡的病例报告。若出现临床上有问题的出血或出血恶化，应停药。

消化管出血（1.3%）、頭蓋内出血（0.3%）、眼内出血（0.2%）、創傷出血（0.1%未満）、後腹膜出血（頻度不明）、脾破裂に至る脾臓出血（頻度不明）等の重大な出血があらゆる組織及び器官に生じることがあり、死亡に至った症例も報告されている。臨床的に問題となる出血又は出血の増悪がみられた場合には投与を中止すること。

口服抗凝药给药后可能出现急性肾损伤。据报道，在口服抗凝药给药后的急性肾损伤中，有的可见血尿，有的经肾活检可见肾小管内大量红细胞管型^1),2)。

経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。経口抗凝固薬投与後の急性腎障害の中には、血尿を認めるもの、腎生検により尿細管内に赤血球円柱を多数認めるものが報告されている^1),2)。

可能出现伴有AST、ALT升高等的肝功能损害、黄疸。

AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

有时伴有咯血、肺泡出血。若观察到咳嗽、气短、呼吸困难、发热、肺部听诊异常等，应立即进行胸部X线、胸部CT、血清标志物等检查。若怀疑间质性肺病，应停药并采取给予肾上腺皮质激素等适当措施。

血痰、肺胞出血を伴う場合もある。咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

过量给予本品时，可能引起出血性并发症。

本剤を過量投与した場合、出血性の合併症を引き起こすおそれがある。

本品难以通过血液透析清除³⁾。应根据症状，考虑开始外科止血、血液制剂（浓缩红细胞输血、新鲜冰冻血浆输注）等适当治疗。

本剤は血液透析により除去されにくい³⁾。症状に応じて、外科的止血、血液製剤（濃厚赤血球輸血、新鮮凍結血漿輸注）等の適切な治療の開始を検討すること。

健康成年男性空腹单次口服依度沙班30mg时的血浆浓度变化及药代动力学参数如下所示。此外，餐后给药时Cmax升高13%，但未观察到对AUC的影响。⁵⁾。

对39例健康成人单次口服给予依度沙班30～150mg^注）时，Cmax及AUC大致随剂量成比例增加。
基于给药后72小时内血浆浓度数据的t_1/2为10～14小时（国外数据）。

健康成人男性にエドキサバン30mgを空腹時単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。また、食後に投与したときCmaxは13%上昇したが、AUCに影響は認められなかった⁵⁾。

健康成人39例にエドキサバン30～150mg^注）を単回経口投与したとき、Cmax及びAUCは概ね投与量に比例して上昇した。
投与後72時間までの血漿中濃度データに基づくt_1/2は10～14時間であった（外国人データ）。

对9例健康成年男性给予依度沙班120mg^注）连续8天重复口服给药时，未观察到蓄积性⁶⁾。

健康成人男性9例にエドキサバン120mg^注）を8日間反復経口投与したとき、蓄積性は認められなかった⁶⁾。

对18例健康成年男性单次口服给予依度沙班90mg及120mg^注）时，给药后2、6及12小时的体外血浆蛋白结合率为40.0～58.9%（外国人数据）。

健康成人男性18例にエドキサバン90mg及び120mg^注）を単回経口投与したとき、投与2、6及び12時間後のex vivo血漿蛋白結合率は40.0～58.9%であった（外国人データ）。

对35例健康成年男性单次静脉内给予依度沙班30mg时，本药的分布容积为107L（外国人数据）。

健康成人男性35例にエドキサバン30mgを単回静脈内投与したとき、本剤の分布容積は107Lであった（外国人データ）。

对4例健康老年男性给予依度沙班90mg^注）每日1次重复口服8天时，与健康成年男性相比，AUC_tau高33%（外国人数据）。

健康高齢男性4例にエドキサバン90mg^注）を1日1回8日間反復経口投与したとき、健康成人男性と比較しAUC_tauは33%高値を示した（外国人データ）。

对24例肾功能损害患者单次口服给予依度沙班15mg时，伴随肌酐清除率（CLcr）降低，t_1/2延长且AUC_0-inf升高⁷⁾（国外数据）。,

腎機能障害患者24例にエドキサバン15mgを単回経口投与したとき、クレアチニンクリアランス（CLcr）の低下に伴いt_1/2の遅延とAUC_0-infの上昇が認められた⁷⁾（外国人データ）。,

据估计，在具有重度肾功能损害（15mL/min≦CLcr＜30mL/min）的非瓣膜性心房颤动患者中，稳态时的AUC和Cmax与向肾功能正常或轻度肾功能损害（50mL/min≦CLcr）的非瓣膜性心房颤动患者给予相同剂量时相比，分别为其2倍和1.6倍。⁸⁾。

高度腎機能障害（15mL/min≦CLcr＜30mL/min）を有する非弁膜症性心房細動患者での定常状態でのAUCとCmaxは、腎機能正常又は軽度腎機能障害（50mL/min≦CLcr）を有する非弁膜症性心房細動患者に同じ用量を投与したときと比べて、それぞれ2倍、1.6倍と推定された⁸⁾。

向16例轻度及中度肝功能损害患者单次口服给予依度沙班15mg时，与健康成人相比，药代动力学未观察到显著差异。⁹⁾（外国人数据）。

軽度及び中等度の肝機能障害患者16例にエドキサバン15mgを単回経口投与したとき、健康成人と比較し薬物動態に大きな差異は認められなかった⁹⁾（外国人データ）。

地高辛（0.25mg/日）与依度沙班（60mg/日）合用时，对地高辛及依度沙班的药代动力学影响甚微（国外数据）。

ジゴキシン（0.25mg/日）とエドキサバン（60mg/日）を併用したとき、ジゴキシン及びエドキサバンの薬物動態への影響はわずかであった（外国人データ）。

酮康唑（400mg/日，口服制剂：日本国内未批准）与依度沙班60mg合用时，依度沙班的Cmax及AUC均升高至1.9倍（国外数据）。,,

ケトコナゾール（400mg/日、経口剤：国内未承認）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのCmax及びAUCは、ともに1.9倍に上昇した（外国人データ）。,,

奎尼丁（300mg×3/日）与依度沙班60mg合用时，依度沙班的Cmax及AUC分别升高至1.9倍、1.8倍（国外数据）。,,

キニジン（300mg×3/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのCmax及びAUCは、それぞれ1.9倍、1.8倍に上昇した（外国人データ）。,,

维拉帕米（240mg/日）与依度沙班60mg合用时，依度沙班的Cmax及AUC均升高至1.5倍（国外数据）。,,

ベラパミル（240mg/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのCmax及びAUCは、ともに1.5倍に上昇した（外国人データ）。,,

红霉素（500mg×4/日）与依度沙班60mg合用时，依度沙班的Cmax及AUC分别升高至1.7倍、1.9倍（国外数据）。,,

エリスロマイシン（500mg×4/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのCmax及びAUCは、それぞれ1.7倍、1.9倍に上昇した（外国人データ）。,,

环孢素（500mg/日）与依度沙班60mg合用时，依度沙班的Cmax及AUC均升高至1.7倍（国外数据）。,,

シクロスポリン（500mg/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのCmax及びAUCは、ともに1.7倍に上昇した（外国人データ）。,,

当胺碘酮（400mg/日）与依度沙班60mg合用时，依度沙班的Cmax及AUC分别升高至1.7倍和1.4倍（外国人数据）。,,

アミオダロン（400mg/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのCmax及びAUCは、それぞれ1.7倍、1.4倍に上昇した（外国人データ）。,,

当利福平（600mg/日）与依度沙班60mg合用时，依度沙班的AUC降低约34%，但未观察到对PT及APTT的影响（外国人数据）。

リファンピシン（600mg/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、エドキサバンのAUCは約34%低下したが、PT及びAPTTには影響が認められなかった（外国人データ）。

当阿司匹林（100mg/日或325mg/日）与依度沙班60mg合用时，与单独给药相比，出血时间延长至1.3～1.6倍（外国人数据）。

アスピリン（100mg/日あるいは325mg/日）とエドキサバン60mgを併用したとき、単独投与時に比べて出血時間が1.3～1.6倍に延長した（外国人データ）。

重复口服华法林钠（日本国内未批准），将PT-INR调整至2.0～3.0后，在最后一次给予华法林24小时后转换为依度沙班60mg每日1次给药时，依度沙班给药1小时后PT-INR从给药前2.31（算术平均）升至3.83，但24小时后降至与安慰剂组相当的水平（1.81）。未见药代动力学相互作用（国外数据）。

ワルファリンナトリウム（国内未承認）を反復経口投与しPT-INRが2.0～3.0となるように調整後、ワルファリン最終投与の24時間後にエドキサバン60mg 1日1回投与に切り替えたとき、エドキサバン投与1時間後にPT-INRは投与前の2.31（算術平均）から3.83まで上昇したが、24時間後にはプラセボ群と同程度（1.81）まで低下した。なお、薬物動態学的な相互作用は認められなかった（外国人データ）。

1. 17.1.1 国际多中心III期试验

   在包括日本的国际多中心III期双盲试验中，对心房颤动患者（有效性评价21,105例，安全性评价21,026例）给予依度沙班30mg（低剂量组，减量标准^注7)符合者15mg）或60mg（高剂量组，减量标准^注7)符合者30mg），或作为对照药的华法林钠，每日1次口服。观察期中位数为2.8年。就主要评价指标脑卒中或全身性栓塞症发生率而言，验证了各依度沙班组相对于对照药组的非劣效性¹⁰⁾。

   注7) 随机分组时体重60kg以下、CLcr 30mL/min以上50mL/min以下、合并使用维拉帕米、奎尼丁或决奈达隆（日本国内未批准）,

   心房颤动患者中的有效性终点及大出血发生率（国际共同III期试验/全人群）

   终点	事件发生例数/受试者数 （年发生率）
   	相对于华法林组的风险比 （置信区间）
   	依度沙班低剂量组注8)	艾多沙班高剂量组	华法林组
   卒中或全身性栓塞注9)	253/7,002 （1.61%）	182/7,012 （1.18%）	232/7,012 （1.50%）
   	1.07注12) （0.87-1.31）注13)	0.79注12) （0.63-0.99）注13)	－
   缺血性脑卒中注9)	226/7,002 （1.43%）	135/7,012 （0.87%）	144/7,012 （0.93%）
   	1.54 （1.25-1.90）注14)	0.94 （0.75-1.19）注14)	－
   出血性卒中注9)	18/7,002 （0.11%）	40/7,012 （0.26%）	76/7,012 （0.49%）
   	0.23 （0.14-0.39）注14)	0.53 （0.36-0.78）注14)	－
   全身性栓塞注9)	11/7,002 （0.07%）	8/7,012 （0.05%）	13/7,012 （0.08%）
   	0.83 （0.37-1.85）注14)	0.62 （0.26-1.50）注14)	－
   心血管死亡注10)	527/7,034 （2.71%）	530/7,035 （2.74%）	611/7,036 （3.17%）
   	0.85 （0.76-0.96）注14)	0.86 （0.77-0.97）注14)	－
   全死亡注10)	737/7,034 （3.80%）	773/7,035 （3.99%）	839/7,036 （4.35%）
   	0.87 （0.79-0.96）注14)	0.92 （0.83-1.01）注14)	－
   重大心血管事件注15)、注10)	913/7,034 （4.90%）	827/7,035 （4.41%）	926/7,036 （4.98%）
   	0.98 （0.87-1.11）注16)	0.89 （0.78-1.00）注16)	－
   非致死性心肌梗死注10)	148/7,034 （0.78%）	117/7,035 （0.62%）	125/7,036 （0.66%）
   	1.18 （0.93-1.49）注14)	0.93 （0.72-1.20）注14)	－
   大出血注11)	254/7,002 （1.61%）	418/7,012 （2.75%）	524/7,012 （3.43%）
   	0.47 （0.41-0.55）注14)	0.80 （0.71-0.91）注14)	－
   注8) 本适应症的批准剂量为15mg（需根据年龄及出血风险减量的患者）、30mg（体重60kg以下的患者，或需根据肾功能、合并用药减量的患者）及60mg。 注9) mITT（服用过至少1次试验药的全部受试者），针对试验药给药期间加3天的分析 注10) ITT（所有受试者），针对从随机分组日至最后一次访视日期间的分析 注11) 安全性分析集，针对试验药给药期间+3天的分析 注12) 非劣性容许界限设定为风险比1.38。 注13) 97.5%置信区间（为各剂量非劣性检验进行的多重性调整） 注14) 95%置信区间 注15) 非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、非致死性全身性栓塞、心血管疾病或出血死亡的复合终点 注16) 99%置信区间

   试验结束时，在PT-INR稳定达到2.0及以上之前，联合华法林与本品30mg（已减量患者15mg）每日1次，从依度沙班高剂量组转换至华法林时，转换后30天内的脑卒中或全身性栓塞症发生率与华法林组相当。
   不良反应发生频率在依多沙班高剂量组为28.9%（2,024/7,012例）。主要不良反应为鼻出血6.2%（434/7,012例）、血尿3.5%（247/7,012例）。
   在日本人群（有效性评价1,010例，安全性评价1,010例）中获得了以下结果，有效性和安全性均显示出与试验整体结果相同的趋势。

   心房颤动患者有效性终点及大出血发生率（国际多中心III期试验/日本人群）

   终点	事件发生例数/受试者人数 （年发生率）
   	相对于华法林组的风险比 （95%置信区间）
   	艾多沙班低剂量组注17)	艾多沙班高剂量组	华法林组
   卒中或全身性栓塞注18)	18/337 （2.24%）	12/336 （1.47%）	13/337 （1.56%）
   	1.46 （0.65-3.31）	0.95 （0.39-2.34）	－
   大出血注19)	14/337 （1.74%）	27/336 （3.38%）	33/337 （4.03%）
   	0.44 （0.24-0.82）	0.84 （0.51-1.40）	－
   注17) 本适应症的批准剂量为15mg（需根据年龄及出血风险减量的患者）、30mg（体重60kg以下的患者，或需根据肾功能、合并用药减量的患者）及60mg。 注18) mITT（服用过至少1次试验药的全部受试者），针对试验药给药期间加3天的分析 注19) 安全性分析对象人群，针对研究药物给药期间+3天的分析

   副作用发生频率在依度沙班高剂量组为49.7%（167/336例）。主要副作用为鼻出血8.6%（29/336例）、血尿5.7%（19/336例）。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相试验

   在日本进行的第Ⅲ相双盲试验中，针对80岁以上、出血风险高且^注20)难以按批准的用法及用量给予现有口服抗凝药^注21)给药的非瓣膜性心房颤动患者（有效性评价984例、安全性评价982例），每日1次口服依度沙班15mg或安慰剂。观察期中位数为1.3年。就主要评价指标脑卒中或全身性栓塞症发生率而言，验证了依度沙班组的优效性¹¹⁾。

   注20) 符合以下至少1项：重度肾功能损害（CLcr为15mL/min及以上、低于30mL/min）、重要器官（颅内、眼内、消化道等）出血史、低体重（45kg以下）、连续使用酸性非甾体抗炎镇痛药或联用1种抗血小板药
   注21) 华法林（PT-INR控制在1.6～2.6）、达比加群110mg每日2次、利伐沙班10mg每日1次、阿哌沙班2.5mg每日2次或依度沙班30mg每日1次

   心房颤动患者中的有效性终点及大出血发生率（国内III期试验）

   终点	事件发生例数/受试者数 （年发生率）		风险比 （95%置信区间）
   	依度沙班组	安慰剂组
   卒中或全身性栓塞注22)	15/492 （2.3%）	44/492 （6.7%）	0.34 （0.19-0.61）
   大出血注23)	20/492 （3.3%）	11/490 （1.8%）	1.87 （0.90-3.89）
   注22) ITT（所有随机化受试者），针对从随机化后至试验用药结束检查/中止时检查的分析 注23) 安全性分析对象人群，针对试验用药期间+3天的分析

   副作用发生频率在依度沙班组为11.4%（56/492例）。主要副作用为贫血3.3%（16/492例）、尿潜血阳性1.2%（6/492例）。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   日本を含む国際共同第Ⅲ相二重盲検試験において、心房細動患者（有効性評価21,105例、安全性評価21,026例）に、エドキサバン30mg（低用量群、減量基準^注7)を満たす患者では15mg）又は60mg（高用量群、減量基準^注7)を満たす患者では30mg）、もしくは対照薬としたワルファリンナトリウムを1日1回経口投与した。観察期間の中央値は2.8年であった。主要評価項目とした脳卒中又は全身性塞栓症の発現率について、対照薬群に対する各エドキサバン群の非劣性が検証された¹⁰⁾。

   注7) 無作為割付時の体重60kg以下、CLcr 30mL/min以上50mL/min以下、ベラパミル、キニジン又はドロネダロン（国内未承認）併用,

   心房細動患者における有効性エンドポイント及び大出血の発現率（国際共同第Ⅲ相試験/全体集団）

   エンドポイント	イベント発現例数/被験者数 （年間発現率）
   	ワルファリン群に対するハザード比 （信頼区間）
   	エドキサバン低用量群注8)	エドキサバン高用量群	ワルファリン群
   脳卒中又は全身性塞栓症注9)	253/7,002 （1.61%）	182/7,012 （1.18%）	232/7,012 （1.50%）
   	1.07注12) （0.87-1.31）注13)	0.79注12) （0.63-0.99）注13)	－
   虚血性脳卒中注9)	226/7,002 （1.43%）	135/7,012 （0.87%）	144/7,012 （0.93%）
   	1.54 （1.25-1.90）注14)	0.94 （0.75-1.19）注14)	－
   出血性脳卒中注9)	18/7,002 （0.11%）	40/7,012 （0.26%）	76/7,012 （0.49%）
   	0.23 （0.14-0.39）注14)	0.53 （0.36-0.78）注14)	－
   全身性塞栓症注9)	11/7,002 （0.07%）	8/7,012 （0.05%）	13/7,012 （0.08%）
   	0.83 （0.37-1.85）注14)	0.62 （0.26-1.50）注14)	－
   心血管死注10)	527/7,034 （2.71%）	530/7,035 （2.74%）	611/7,036 （3.17%）
   	0.85 （0.76-0.96）注14)	0.86 （0.77-0.97）注14)	－
   全死亡注10)	737/7,034 （3.80%）	773/7,035 （3.99%）	839/7,036 （4.35%）
   	0.87 （0.79-0.96）注14)	0.92 （0.83-1.01）注14)	－
   重大な心血管系イベント注15)、注10)	913/7,034 （4.90%）	827/7,035 （4.41%）	926/7,036 （4.98%）
   	0.98 （0.87-1.11）注16)	0.89 （0.78-1.00）注16)	－
   非致死性心筋梗塞注10)	148/7,034 （0.78%）	117/7,035 （0.62%）	125/7,036 （0.66%）
   	1.18 （0.93-1.49）注14)	0.93 （0.72-1.20）注14)	－
   大出血注11)	254/7,002 （1.61%）	418/7,012 （2.75%）	524/7,012 （3.43%）
   	0.47 （0.41-0.55）注14)	0.80 （0.71-0.91）注14)	－
   注8) 本適応の承認用量は15mg（年齢及び出血リスクに応じて減量が必要な患者）、30mg（体重60kg以下の患者、又は腎機能、併用薬に応じて減量が必要な患者）、及び60mgである。 注9) mITT（治験薬を1回以上服薬した全被験者）、治験薬投与期間+3日間を対象とした解析 注10) ITT（全被験者）、無作為割付日から最終来院日までの期間を対象とした解析 注11) 安全性解析対象集団、治験薬投与期間+3日間を対象とした解析 注12) 非劣性の許容限界値はハザード比1.38と設定した。 注13) 97.5%信頼区間（用量ごとの非劣性検証のための多重性調整） 注14) 95%信頼区間 注15) 非致死性の心筋梗塞、非致死性の脳卒中、非致死性の全身性塞栓症、心血管疾患又は出血による死亡の複合エンドポイント 注16) 99%信頼区間

   試験終了時、PT-INRが2.0以上で安定するまでワルファリンと本剤30mg（本剤を減量している患者では15mg）1日1回を併用してエドキサバン高用量群からワルファリンへ切り替えた際、切り替えから30日間の脳卒中又は全身性塞栓症の発現率は、ワルファリン群と同程度であった。
   副作用発現頻度は、エドキサバン高用量群で28.9%（2,024/7,012例）であった。主な副作用は、鼻出血6.2%（434/7,012例）、血尿3.5%（247/7,012例）であった。
   日本人集団（有効性評価1,010例、安全性評価1,010例）では次の成績が得られ、有効性・安全性ともに試験全体の成績と同様の傾向が認められた。

   心房細動患者における有効性エンドポイント及び大出血の発現率（国際共同第Ⅲ相試験/日本人集団）

   エンドポイント	イベント発現例数/被験者数 （年間発現率）
   	ワルファリン群に対するハザード比 （95%信頼区間）
   	エドキサバン低用量群注17)	エドキサバン高用量群	ワルファリン群
   脳卒中又は全身性塞栓症注18)	18/337 （2.24%）	12/336 （1.47%）	13/337 （1.56%）
   	1.46 （0.65-3.31）	0.95 （0.39-2.34）	－
   大出血注19)	14/337 （1.74%）	27/336 （3.38%）	33/337 （4.03%）
   	0.44 （0.24-0.82）	0.84 （0.51-1.40）	－
   注17) 本適応の承認用量は15mg（年齢及び出血リスクに応じて減量が必要な患者）、30mg（体重60kg以下の患者、又は腎機能、併用薬に応じて減量が必要な患者）、及び60mgである。 注18) mITT（治験薬を1回以上服薬した全被験者）、治験薬投与期間+3日間を対象とした解析 注19) 安全性解析対象集団、治験薬投与期間+3日間を対象とした解析

   副作用発現頻度は、エドキサバン高用量群で49.7%（167/336例）であった。主な副作用は、鼻出血8.6%（29/336例）、血尿5.7%（19/336例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   国内で実施した第Ⅲ相二重盲検試験において、80歳以上で出血リスクが高く^注20)既存の経口抗凝固薬を承認された用法及び用量^注21)で投与することが困難な非弁膜症性心房細動患者（有効性評価984例、安全性評価982例）に、エドキサバン15mg又はプラセボを1日1回経口投与した。観察期間の中央値は1.3年であった。主要評価項目とした脳卒中又は全身性塞栓症の発現率について、エドキサバン群の優越性が検証された¹¹⁾。

   注20) 高度腎機能障害（CLcr 15mL/min以上30mL/min未満）、重要器官（頭蓋内、眼内、消化管等）での出血の既往、低体重（45kg以下）、酸性非ステロイド性消炎鎮痛剤の連用又は抗血小板剤1剤の併用のいずれか1つ以上に該当する場合
   注21) ワルファリン（PT-INR1.6～2.6でコントロール）、ダビガトラン110mg 1日2回、リバーロキサバン10mg 1日1回、アピキサバン2.5mg 1日2回又はエドキサバン30mg 1日1回

   心房細動患者における有効性エンドポイント及び大出血の発現率（国内第Ⅲ相試験）

   エンドポイント	イベント発現例数/被験者数 （年間発現率）		ハザード比 （95%信頼区間）
   	エドキサバン群	プラセボ群
   脳卒中又は全身性塞栓症注22)	15/492 （2.3%）	44/492 （6.7%）	0.34 （0.19-0.61）
   大出血注23)	20/492 （3.3%）	11/490 （1.8%）	1.87 （0.90-3.89）
   注22) ITT（無作為割付された全被験者）、無作為割付後から治験薬投与終了時検査/中止時検査を対象とした解析 注23) 安全性解析対象集団、治験薬投与期間+3日間を対象とした解析

   副作用発現頻度は、エドキサバン群で11.4%（56/492例）であった。主な副作用は、貧血3.3%（16/492例）、尿中血陽性1.2%（6/492例）であった。

1. 17.1.3 国际多中心III期临床试验

   在包括日本在内的国际多中心III期双盲试验中，对急性症状性静脉血栓栓塞症患者（有效性评价8,240例，安全性评价8,240例）进行肝素初始治疗^注24)后，依度沙班60mg（符合减量标准^注25)的患者为30mg），或作为对照药的华法林钠，每日1次口服3～12个月^注26)。对于将随机分组后12个月内症状性静脉血栓栓塞症的复发（深静脉血栓形成、非致死性肺栓塞、致死性肺栓塞的复合终点）作为主要评价项目，验证了依度沙班组相对于对照药组的非劣效性¹²⁾。

   注24) 在依度沙班组，给予低分子量肝素（依诺肝素钠（以下称依诺肝素，本适应症在日本未获批））或普通肝素；在华法林组，给予低分子量肝素（依诺肝素［本适应症在日本未获批］）或普通肝素与华法林钠，直至PT-INR达到规定值，给药5～12天后，切换至各试验药物。
   注25) 随机分组时体重60kg以下、CLcr 30mL/min以上50mL/min以下、合并使用维拉帕米或奎尼丁，以及随机分组后合并使用酮康唑（口服制剂：日本未获批）、伊曲康唑、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素或决奈达隆（日本未获批）,
   注26) 在整个试验的给药结束后切换至华法林的情况下，联合使用低分子量肝素（依诺肝素（本适应症在日本未获批），在日本为普通肝素）或磺达肝癸钠（静脉血栓栓塞症的复发抑制在日本未获批）与华法林，直至PT-INR达到2.0～3.0。

   急性症状性静脉血栓栓塞症患者中症状性静脉血栓栓塞症复发/大出血或临床重要出血的发生率（国际多中心III期试验/全人群）

   终点	事件发生例数/受试者数 （发生率）		风险比 （95%置信区间）
   	依度沙班组	华法林组
   症状性VTE复发注27)	130/4,118 （3.2%）	146/4,122 （3.5%）	0.89注29) （0.70-1.13）
   入组时：症状性DVT注27)	83/2,468 （3.4%）	81/2,453 （3.3%）	1.02 （0.75-1.38）
   入组时：症状性PE注27)	47/1,650 （2.8%）	65/1,669 （3.9%）	0.73 （0.50-1.06）
   大出血或临床重要出血注28)	349/4,118 （8.5%）	423/4,122 （10.3%）	0.81 （0.71-0.94）
   VTE：静脉血栓栓塞症、DVT：深静脉血栓形成、PE：肺栓塞 注27) mITT（服用过至少1次试验药的全部受试者），针对随机分组日至12个月后的分析 注28) 安全性分析对象人群，针对试验药物给药期间+3天的分析 注29) 非劣效性的容许限度设定为风险比1.5。

   不良反应发生频率在依度沙班组为25.0%（1,029/4,118例）。主要不良反应为鼻出血3.3%（134/4,118例）、月经过多2.1%（85/4,118例）。
   此外，在日本人亚组（有效性评价209例，安全性评价209例）中获得了如下结果。

   急性症状性静脉血栓栓塞症患者中症状性静脉血栓栓塞症复发/大出血或临床重要出血的发生率（国际共同III期临床试验/日本人亚组）

   终点	事件发生例数/受试者人数 （发生率）		风险比 （95%置信区间）
   	艾多沙班组	华法林组
   症状性VTE复发注30)	5/106 （4.7%）	5/103 （4.9%）	1.00 （0.28-3.66）
   大出血或临床重要出血注31)	11/106 （10.4%）	16/103 （15.5%）	0.67 （0.31-1.47）
   VTE：静脉血栓栓塞症 注30) mITT（服用过至少1次研究药物的所有受试者），针对从随机分组日起至12个月后的分析 注31) 安全性分析人群，针对研究药物给药期间+3天的分析

   不良反应发生频率在依度沙班组为49.1%（52/106例）。主要不良反应为肝酶升高7.5%（8/106例）。

1. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相試験

   日本を含む国際共同第Ⅲ相二重盲検試験において、急性症候性静脈血栓塞栓症患者（有効性評価8,240例、安全性評価8,240例）に、ヘパリンによる初期治療^注24)後、エドキサバン60mg（減量基準^注25)を満たす患者では30mg）又は対照薬としたワルファリンナトリウムを1日1回、3～12ヵ月間経口投与した^注26)。主要評価項目とした無作為割付後12ヵ月間での症候性静脈血栓塞栓症の再発（深部静脈血栓症、非致死性肺塞栓症、致死性肺塞栓症の複合エンドポイント）について、対照薬群に対するエドキサバン群の非劣性が検証された¹²⁾。

   注24) エドキサバン群では低分子量ヘパリン（エノキサパリンナトリウム（以下、エノキサパリン、本適応は国内未承認））又は未分画ヘパリン、ワルファリン群では低分子量ヘパリン（エノキサパリン［本適応は国内未承認］）又は未分画ヘパリンとワルファリンナトリウムを、PT-INRが規定の値に達するまで5～12日間投与した後、各治験薬に切り替えた。
   注25) 無作為割付時の体重60kg以下、CLcr 30mL/min以上50mL/min以下、ベラパミル又はキニジン併用、及び無作為割付後のケトコナゾール（経口剤：国内未承認）、イトラコナゾール、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、又はドロネダロン（国内未承認）併用,
   注26) 試験全体の投与終了日後にワルファリンに切り替える場合、PT-INRが2.0～3.0に到達するまで低分子量ヘパリン（エノキサパリン（本適応は国内未承認）、日本では未分画ヘパリン）又はフォンダパリヌクス（静脈血栓塞栓症の再発抑制は国内未承認）とワルファリンを併用した。

   急性症候性静脈血栓塞栓症患者における症候性静脈血栓塞栓症再発/大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（国際共同第Ⅲ相試験/全体集団）

   エンドポイント	イベント発現例数/被験者数 （発現率）		ハザード比 （95%信頼区間）
   	エドキサバン群	ワルファリン群
   症候性VTE再発注27)	130/4,118 （3.2%）	146/4,122 （3.5%）	0.89注29) （0.70-1.13）
   登録時：症候性DVT注27)	83/2,468 （3.4%）	81/2,453 （3.3%）	1.02 （0.75-1.38）
   登録時：症候性PE注27)	47/1,650 （2.8%）	65/1,669 （3.9%）	0.73 （0.50-1.06）
   大出血又は臨床的に重要な出血注28)	349/4,118 （8.5%）	423/4,122 （10.3%）	0.81 （0.71-0.94）
   VTE：静脈血栓塞栓症、DVT：深部静脈血栓症、PE：肺塞栓症 注27) mITT（治験薬を1回以上服薬した全被験者）、無作為割付日から12ヵ月後までを対象とした解析 注28) 安全性解析対象集団、治験薬投与期間+3日間を対象とした解析 注29) 非劣性の許容限界値はハザード比1.5と設定した。

   副作用発現頻度は、エドキサバン群で25.0%（1,029/4,118例）であった。主な副作用は、鼻出血3.3%（134/4,118例）、月経過多2.1%（85/4,118例）であった。
   なお、日本人集団（有効性評価209例、安全性評価209例）では次に示す成績が得られた。

   急性症候性静脈血栓塞栓症患者における症候性静脈血栓塞栓症再発/大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（国際共同第Ⅲ相試験/日本人集団）

   エンドポイント	イベント発現例数/被験者数 （発現率）		ハザード比 （95%信頼区間）
   	エドキサバン群	ワルファリン群
   症候性VTE再発注30)	5/106 （4.7%）	5/103 （4.9%）	1.00 （0.28-3.66）
   大出血又は臨床的に重要な出血注31)	11/106 （10.4%）	16/103 （15.5%）	0.67 （0.31-1.47）
   VTE：静脈血栓塞栓症 注30) mITT（治験薬を1回以上服薬した全被験者）、無作為割付日から12ヵ月後までを対象とした解析 注31) 安全性解析対象集団、治験薬投与期間+3日間を対象とした解析

   副作用発現頻度は、エドキサバン群で49.1%（52/106例）であった。主な副作用は、肝酵素上昇7.5%（8/106例）であった。

1. 17.1.4 *日本国内第Ⅲ相研究者发起的临床试验

   在日本国内实施的第Ⅲ相单盲研究者发起的临床试验中，对慢性血栓栓塞性肺高血压患者（有效性评价72例，安全性评价74例）口服给予依度沙班60mg（符合减量标准^注32)的患者为30mg），或作为对照药的华法林钾，每日1次口服12个月^注33)。本试验以稳定持续接受华法林抗凝治疗的患者为对象^注34)。就作为主要评价项目的相对于基线的随机分组1年后静息时肺血管阻力比而言，验证了依多沙班组相对于对照药组的非劣性¹³⁾。在大出血或临床重要出血的发生率方面，给药组间未观察到明显差异。

   注32) 随机分组时体重60kg以下、CLcr 15mL/min以上50mL/min以下、合并使用具有P-糖蛋白抑制作用的药物（硫酸奎尼丁水合物、盐酸维拉帕米、红霉素、环孢素、阿奇霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、地尔硫卓、盐酸胺碘酮、HIV蛋白酶抑制剂）,
   注33) 依度沙班组由本品转换为华法林时，须注意维持抗凝作用；在PT-INR超过治疗范围下限之前，接受本品30mg的患者以本品15mg每日1次联合华法林，接受本品60mg的患者以本品30mg每日1次联合华法林。
   注34) 所有入组的受试者均有肺动脉血栓内膜剥脱术（PEA）或球囊肺动脉成形术（BPA）的实施史。

   慢性血栓栓塞性肺高血压患者中相对于基线的1年后静息时肺血管阻力比（对数转换值）/大出血或临床重要出血的发生率（国内第Ⅲ相研究者发起的临床试验）

   	依多沙班组	华法林组
   基线的平均值（标准差）（例数）	2.406（1.003） （36）	2.597（1.127） （36）
   给药1年后的平均值（标准差）（例数）	2.274（0.932） （36）	2.582（0.941） （34）
   静息时肺血管阻力比（对数转换值）的最小二乘平均值注36)（例数） [95%置信区间]	-0.069 （36） ［-0.149～0.010］	0.014 （34） ［-0.068～0.096］
   静息时肺血管阻力比（对数转换值）的最小二乘平均值的组间差异 [95%置信区间]	-0.083 ［-0.198～0.031］注35)
   大出血或临床重要出血注37) 事件发生例数/受试者人数（发生率）	1/37 （2.7%）	2/37 （5.4%）
   注35) 非劣性界值设定为0.172。 注36) 对符合试验方案的72例对象人群中，随机分组1年后获得静息肺血管阻力数据的70例进行的分析。以给药组为因子，基线静息肺血管阻力的对数转换值为协变量进行协方差分析。 注37) 安全性分析对象人群（服用过1次以上试验药物的所有受试者）

   副作用发生频率在依度沙班组为27.0%（10/37例）。主要副作用为牙龈出血8.1%（3/37例）、鼻出血5.4%（2/37例）。

1. 17.1.4 *国内第Ⅲ相医師主導治験

   国内で実施した第Ⅲ相単盲検医師主導治験において、慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者（有効性評価72例、安全性評価74例）に、エドキサバン60mg（減量基準^注32)を満たす患者では30mg）又は対照薬としたワルファリンカリウムを1日1回、12ヵ月間経口投与した^注33)。本試験は、ワルファリンによる抗凝固療法が安定して継続されている患者を対象とした^注34)。主要評価項目としたベースラインに対する無作為割付1年後の安静時の肺血管抵抗比について、対照薬群に対するエドキサバン群の非劣性が検証された¹³⁾。大出血又は臨床的に重要な出血の発現率に、投与群間で明らかな違いは認められなかった。

   注32) 無作為割付時の体重60kg以下、CLcr 15mL/min以上50mL/min以下、P糖蛋白阻害作用を有する薬剤（キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、エリスロマイシン、シクロスポリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ジルチアゼム、アミオダロン塩酸塩、HIVプロテアーゼ阻害剤）併用,
   注33) エドキサバン群で本剤からワルファリンに切り替える場合は、抗凝固作用が維持されるよう注意し、PT-INRが治療域の下限を超えるまでは、本剤30mgを投与している患者では15mg 1日1回とワルファリン、60mgを投与している患者では30mg 1日1回とワルファリンを併用投与することとした。
   注34) 組み入れられた被験者全員が肺動脈血栓内膜摘除術（PEA）又はバルーン肺動脈形成術（BPA）の施行歴を有していた。

   慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者におけるベースラインに対する1年後の安静時肺血管抵抗比（対数変換値）/大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（国内第Ⅲ相医師主導治験）

   	エドキサバン群	ワルファリン群
   ベースラインの平均値（標準偏差）（例数）	2.406（1.003） （36）	2.597（1.127） （36）
   投与1年後の平均値（標準偏差）（例数）	2.274（0.932） （36）	2.582（0.941） （34）
   安静時肺血管抵抗比（対数変換値）の最小二乗平均値注36)（例数） ［95%信頼区間］	-0.069 （36） ［-0.149～0.010］	0.014 （34） ［-0.068～0.096］
   安静時肺血管抵抗比（対数変換値）の最小二乗平均の群間差 ［95%信頼区間］	-0.083 ［-0.198～0.031］注35)
   大出血又は臨床的に重要な出血注37) イベント発現例数/被験者数（発現率）	1/37 （2.7%）	2/37 （5.4%）
   注35) 非劣性マージンは0.172と設定した。 注36) 治験実施計画書に適合した対象集団72例のうち、無作為割付から1年後に安静時肺血管抵抗が得られた70例を対象とした解析。投与群を因子、ベースラインの安静時肺血管抵抗の対数変換値を共変量とした共分散分析。 注37) 安全性解析対象集団（治験薬を1回以上服薬した全被験者）

   副作用発現頻度は、エドキサバン群で27.0%（10/37例）であった。主な副作用は、歯肉出血8.1%（3/37例）、鼻出血5.4%（2/37例）であった。

1. 17.1.5 国际多中心III期试验（接受人工膝关节全置换术的患者）

   在日本及台湾开展的Ⅲ期双盲试验中，对接受人工全膝关节置换术的患者（有效性评价594例、安全性评价703例），口服依度沙班30mg每日1次共11～14天，或皮下注射对照药依诺肝素2,000IU每日2次共11～14天。就静脉血栓栓塞症发生率而言，验证了依度沙班组相对于对照药组的非劣效性。大出血或临床重要出血发生率组间无显著差异。依度沙班组4例发生大出血，其中3例为血红蛋白下降超过2g/dL，1例需要超过4单位的输血且血红蛋白下降超过2g/dL¹⁴⁾。

   接受人工膝关节全置换术的患者中静脉血栓栓塞症/大出血或临床重要出血的发生率（国际多中心III期试验）

   		依度沙班组	依诺肝素组
   总体人群	静脉血栓栓塞症发生率（例数） [95%置信区间]	7.4% （22/299） ［4.9～10.9］	13.9% （41/295） ［10.4～18.3］
   	静脉血栓栓塞症发生率的组间差异 [95%置信区间]	-6.5% ［-11.6～-1.6］
   	大出血或临床重要出血的发生率（例数） [95%置信区间]	6.2% （22/354） ［4.1～9.2］	3.7% （13/349） ［2.2～6.3］
   日本人群体	静脉血栓栓塞症发生率（例数） ［95%置信区间］	7.3% （20/273） ［4.8～11.0］	12.2% （33/270） ［8.8～16.7］
   	静脉血栓栓塞症发生率的组间差异 ［95%置信区间］	-4.9% ［-10.0～0.1］
   	大出血或临床重要出血的发生率（例数） ［95%置信区间］	6.2% （20/323） ［4.0～9.4］	4.0% （13/323） ［2.4～6.8］
   非劣性界值设定为5%。

   依度沙班组的不良反应发生率为38.1%（135/354例）。主要不良反应为γ-GTP升高8.8%（31/354例）、皮下出血6.2%（22/354例）。

2. 17.1.6 国内III期试验（接受人工全髋关节置换术的患者）

   在日本国内开展的Ⅲ期双盲试验中，对接受人工全髋关节置换术的患者（有效性评价503例、安全性评价604例），口服依度沙班30mg每日1次共11～14天，或皮下注射对照药依诺肝素2,000IU每日2次共11～14天。就静脉血栓栓塞症发生率而言，验证了依度沙班组相对于对照药组的非劣效性。大出血或临床重要出血发生率组间无显著差异。依度沙班组2例发生大出血，均为血红蛋白下降超过2g/dL¹⁵⁾。

   接受人工全髋关节置换术的患者中静脉血栓栓塞症/大出血或临床重要出血的发生率（国内III期试验）

   	依度沙班组	依诺肝素组
   静脉血栓栓塞症发生率（例数） [95%置信区间]	2.4% （6/255） ［1.1～5.0］	6.9% （17/248） ［4.3～10.7］
   静脉血栓栓塞症发生率的组间差 [95%置信区间]	-4.5% ［-8.6～-0.9］
   大出血或临床重要出血的发生率（例数） [95%置信区间]	2.6% （8/303） ［1.3～5.1］	3.7% （11/301） ［2.1～6.4］
   非劣性界值设定为8%。

   依度沙班组的不良反应发生率为39.9%（121/303例）。主要不良反应为γ-GTP升高12.5%（38/303例）、ALT升高8.3%（25/303例）。

3. 17.1.7 国内III期试验（髋关节骨折手术患者）

   在日本国内开展的Ⅲ期试验中，对接受髋关节骨折手术的患者（有效性评价73例、安全性评价88例），以开放方式口服依度沙班30mg每日1次共11～14天，或皮下注射依诺肝素2,000IU每日2次共11～14天。静脉血栓栓塞症发生率及大出血或临床重要出血发生率如下。依度沙班组1例发生大出血，为血红蛋白下降超过2g/dL¹⁶⁾。

   髋关节骨折手术患者中静脉血栓栓塞症/大出血或临床重要出血的发生率（国内III期试验）

   	依度沙班组	依诺肝素组注38)
   静脉血栓栓塞症发生率（例数） [95%置信区间]	6.5% （3/46） ［2.2～17.5］	3.7% （1/27） ［0.7～18.3］
   大出血或临床重要出血的发生率（例数） [95%置信区间]	3.4% （2/59） ［0.9～11.5］	6.9% （2/29） ［1.9～22.0］
   注38) 为参考而设置的组，并非统计学比较对照组。

   不良反应发生频率在依度沙班组为37.3%（22/59例）。主要不良反应为尿潜血阳性6.8%（4/59例）。

1. 17.1.5 国際共同第Ⅲ相試験（人工膝関節全置換術施行患者）

   日本及び台湾で実施した第Ⅲ相二重盲検試験において、人工膝関節全置換術施行患者（有効性評価594例、安全性評価703例）に、エドキサバン30mgを1日1回、11～14日間経口投与、又は対照薬としたエノキサパリン2,000IUを1日2回、11～14日間皮下注射した。静脈血栓塞栓症の発現率について、対照薬群に対するエドキサバン群の非劣性が検証された。大出血又は臨床的に重要な出血の発現率には、投与群間の有意な差は認められなかった。エドキサバン群で大出血は4例に発現し、その内訳は、ヘモグロビン量が2g/dLを超えて低下した症例が3例、4単位を超える輸血を必要とし、かつ、ヘモグロビン量が2g/dLを超えて低下した症例が1例であった¹⁴⁾。

   人工膝関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓症/大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（国際共同第Ⅲ相試験）

   		エドキサバン群	エノキサパリン群
   全体集団	静脈血栓塞栓症発現率（例数） ［95%信頼区間］	7.4% （22/299） ［4.9～10.9］	13.9% （41/295） ［10.4～18.3］
   	静脈血栓塞栓症発現率の群間差 ［95%信頼区間］	-6.5% ［-11.6～-1.6］
   	大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（例数） ［95%信頼区間］	6.2% （22/354） ［4.1～9.2］	3.7% （13/349） ［2.2～6.3］
   日本人集団	静脈血栓塞栓症発現率（例数） ［95%信頼区間］	7.3% （20/273） ［4.8～11.0］	12.2% （33/270） ［8.8～16.7］
   	静脈血栓塞栓症発現率の群間差 ［95%信頼区間］	-4.9% ［-10.0～0.1］
   	大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（例数） ［95%信頼区間］	6.2% （20/323） ［4.0～9.4］	4.0% （13/323） ［2.4～6.8］
   非劣性の許容限界値は5%と設定した。

   副作用発現頻度は、エドキサバン群で38.1%（135/354例）であった。主な副作用は、γ-GTP上昇8.8%（31/354例）、皮下出血6.2%（22/354例）であった。

2. 17.1.6 国内第Ⅲ相試験（人工股関節全置換術施行患者）

   国内で実施した第Ⅲ相二重盲検試験において、人工股関節全置換術施行患者（有効性評価503例、安全性評価604例）に、エドキサバン30mgを1日1回、11～14日間経口投与、又は対照薬としたエノキサパリン2,000IUを1日2回、11～14日間皮下注射した。静脈血栓塞栓症の発現率について、対照薬群に対するエドキサバン群の非劣性が検証された。大出血又は臨床的に重要な出血の発現率には、投与群間の有意な差は認められなかった。エドキサバン群で大出血は2例に発現し、いずれもヘモグロビン量が2g/dLを超えて低下した症例であった¹⁵⁾。

   人工股関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓症/大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（国内第Ⅲ相試験）

   	エドキサバン群	エノキサパリン群
   静脈血栓塞栓症発現率（例数） ［95%信頼区間］	2.4% （6/255） ［1.1～5.0］	6.9% （17/248） ［4.3～10.7］
   静脈血栓塞栓症発現率の群間差 ［95%信頼区間］	-4.5% ［-8.6～-0.9］
   大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（例数） ［95%信頼区間］	2.6% （8/303） ［1.3～5.1］	3.7% （11/301） ［2.1～6.4］
   非劣性の許容限界値は8%と設定した。

   副作用発現頻度は、エドキサバン群で39.9%（121/303例）であった。主な副作用は、γ-GTP上昇12.5%（38/303例）、ALT上昇8.3%（25/303例）であった。

3. 17.1.7 国内第Ⅲ相試験（股関節骨折手術施行患者）

   国内で実施した第Ⅲ相試験において、股関節骨折手術施行患者（有効性評価73例、安全性評価88例）に、オープンラベルでエドキサバン30mgを1日1回、11～14日間経口投与、もしくはエノキサパリン2,000IUを1日2回、11～14日間皮下注射した。静脈血栓塞栓症の発現率と、大出血又は臨床的に重要な出血の発現率は、次のとおりであった。エドキサバン群で大出血は1例に発現し、ヘモグロビン量が2g/dLを超えて低下した症例であった¹⁶⁾。

   股関節骨折手術施行患者における静脈血栓塞栓症/大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（国内第Ⅲ相試験）

   	エドキサバン群	エノキサパリン群注38)
   静脈血栓塞栓症発現率（例数） ［95%信頼区間］	6.5% （3/46） ［2.2～17.5］	3.7% （1/27） ［0.7～18.3］
   大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（例数） ［95%信頼区間］	3.4% （2/59） ［0.9～11.5］	6.9% （2/29） ［1.9～22.0］
   注38) 参考として設定した群であり、統計学的な比較対照群ではない。

   副作用発現頻度は、エドキサバン群で37.3%（22/59例）であった。主な副作用は、尿中血陽性6.8%（4/59例）であった。

• （塑料瓶：散装） 100片
• （PTP） 100片（10片×10） 140片（14片×10）

• （プラスチックボトル：バラ）　100錠
• （PTP）　100錠（10錠×10）　140錠（14錠×10）

• （塑料瓶：散装） 100片
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• （プラスチックボトル：バラ）　100錠
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• （塑料瓶：散装） 100片
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