エリキュース錠2.5mg

1. 1.1 本品的给药可能导致出血，严重出血时可能致死。使用本品时，应考虑出血风险，慎重判断是否适合给予本品。由于尚未确立能准确评估本品出血风险的指标，因此在给予本品期间，不仅要监测凝血相关检查值，还要充分观察出血或贫血等体征。若发现这些体征，应立即采取适当措施。

1. 1.1 本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には、死亡に至るおそれがある。本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断すること。本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。

1. 1.2 与椎管内麻醉、硬膜外麻醉或腰椎穿刺等联用时，穿刺部位可能发生血肿，因神经受压而出现麻痹。对于发生静脉血栓栓塞症的患者，若在留置硬膜外导管期间，或在椎管内麻醉、硬膜外麻醉或腰椎穿刺后不久，应避免给予本品。

1. 1.2 脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により、穿刺部位に血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある。静脈血栓塞栓症を発症した患者が、硬膜外カテーテル留置中、もしくは脊椎・硬膜外麻酔又は腰椎穿刺後日の浅い場合は、本剤の投与を控えること。

1. 2.1 对本品成分有过敏史的患者
2. 2.2 存在临床上有问题的出血症状的患者［可能加重出血。］
3. 2.3 患有血液凝固异常及具有临床重要出血风险的肝病患者［可能增加出血风险。］

1. 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 2.2 臨床的に問題となる出血症状のある患者［出血を助長するおそれがある。］
3. 2.3 血液凝固異常及び臨床的に重要な出血リスクを有する肝疾患患者［出血の危険性が増大するおそれがある。］

1. 2.4 **肾衰竭（肌酐清除率（CLcr）小于15mL/min）的患者

1. 2.4 **腎不全（クレアチニンクリアランス（CLcr）15mL/min未満）の患者

1. 2.5 重度肾功能障碍（CLcr小于30mL/min）的患者

1. 2.5 重度の腎障害（CLcr30mL/min未満）の患者

1. 5.1 由于在血流动力学不稳定（如休克或低血压持续）的肺血栓栓塞症患者，或需要使用溶栓剂或进行肺栓塞摘除术的肺血栓栓塞症患者中，本品的有效性和安全性尚未确立，因此不得对这些患者给予本品作为肝素的替代疗法。
2. 5.2 由于在下腔静脉滤器置入患者中使用本品的经验较少，因此在对这些患者给药时，应充分考虑风险与获益。

1. 5.1 ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な肺血栓塞栓症患者又は血栓溶解剤の使用や肺塞栓摘出術が必要な肺血栓塞栓症患者における有効性及び安全性は確立していないため、これらの患者に対してヘパリンの代替療法として本剤を投与しないこと。
2. 5.2 下大静脈フィルターが留置された患者における本剤の使用経験が少ないため、これらの患者に投与する場合には、リスクとベネフィットを十分考慮すること。

1. 5.3 请参阅阿米万妥单抗（基因重组）和拉泽替尼的电子说明书。

1. 5.3 アミバンタマブ（遺伝子組換え）及びラゼルチニブの電子添文を参照すること。

通常，成人以阿哌沙班计，每次5mg，每日2次口服。
根据年龄、体重及肾功能，减量为以阿哌沙班计每次2.5mg、每日2次。

通常、成人にはアピキサバンとして1回5mgを1日2回経口投与する。
なお、年齢、体重、腎機能に応じて、アピキサバンとして1回2.5mg 1日2回投与へ減量する。

通常，成人以阿哌沙班计，每次10mg、每日2次口服，连续7天后，改为每次5mg、每日2次口服。

通常、成人にはアピキサバンとして1回10mgを1日2回、7日間経口投与した後、1回5mgを1日2回経口投与する。

1. 7.1 符合下列标准中至少2项的患者，出血风险高且本品血药浓度可能升高，应每次2.5mg、每日2次口服。
   • 80岁以上
   • 体重60kg以下
   • 血清肌酐1.5mg/dL以上

1. 7.1 次の基準の2つ以上に該当する患者は、出血のリスクが高く、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、1回2.5mg 1日2回経口投与する。
   • 80歳以上
   • 体重60kg以下
   • 血清クレアチニン1.5mg/dL以上

1. 7.2 尤其在静脉血栓栓塞症发病后最初7天，每次10mg、每日2次给药期间，应充分注意出血风险。

1. 7.2 特に静脈血栓塞栓症発症後の初期7日間の1回10mg 1日2回投与中は、出血のリスクに十分注意すること。

1. 8.1 凝血功能检查（凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）等）不能作为监测本剂抗凝作用的指标，因此在本剂给药期间应充分观察出血及贫血等征象。此外，必要时实施血常规（血红蛋白值）、便潜血等检查，确认血红蛋白值或血压急剧下降等出血征象。若发现具有临床意义的出血或贫血征象，应停止本剂给药，确认出血原因。此外，应根据症状采取适当处置。
2. 8.2 应指导患者，若发现鼻出血、皮下出血、牙龈出血、血尿、咯血、呕血及黑便等异常出血征象时，联系医生。
3. 8.3 与2种抗血小板药联用时，出血风险可能特别增大，因此应更加慎重地探讨与本剂的联用，仅在判断治疗获益超过风险时，才与这些药物联用。
4. 8.4 从维生素K拮抗剂（华法林）转换为本剂时，应停止维生素K拮抗剂的给药，待非瓣膜性心房颤动患者的PT-INR低于2.0、静脉血栓栓塞症患者的PT-INR低于治疗范围下限后，开始本剂给药。
5. 8.5 从本品转换为维生素K拮抗剂（华法林）时，应联合使用本品和华法林，直至PT-INR超过治疗范围下限。
6. 8.6 从其他抗凝剂（注射剂）转换为本品时，应间隔至下次预定给药时间，再开始给予本品。但是，从持续静脉输注抗凝剂（肝素等）转换时，应在停止持续静脉输注的同时开始给予本品。
7. 8.7 从本品转换为其他抗凝剂（注射剂）时，应间隔至下次预定给药时间，再开始给予转换后的药物。
8. 8.8 对于接受择期手术或侵入性操作的患者，应根据患者的出血风险和血栓风险，暂时停用本品。实施出血低风险或出血有限且可控的手术/侵入性操作时，建议距上次给药至少间隔24小时以上。此外，实施出血中～高风险或可能引起临床重要出血的手术/侵入性操作时，应距上次给药至少间隔48小时以上。另外，必要时考虑使用替代疗法（肝素等）。对于需要紧急手术或侵入性操作的患者，应充分比较考量紧急性与出血风险的增加。
9. 8.9 因择期手术、侵入性操作等而暂时中止抗凝疗法（包括本品）会增加栓塞症的风险。术后，在确认患者临床状态无问题且无出血后，应尽快恢复用药。
10. 8.10 应充分进行用药指导，避免患者自行判断而停药。若漏服本品，应指导患者发现时立即服用1次剂量，此后照常每日服用2次。即使漏服，也不得一次服用2次剂量。
11. 8.11 对于接受本品治疗的患者，当出现危及生命的出血或难以止血的出血，需要中和本品的抗凝作用时，务必参照中和剂andexanet alfa（重组）的电子说明书，确认禁忌、用法用量相关的注意事项、重要的基本注意事项、特定背景患者相关的注意事项、副作用等使用注意事项的记载。

1. 8.1 凝固能検査（プロトロンビン時間（PT）、国際標準比（INR）、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）等）は、本剤の抗凝固能をモニタリングする指標とはならないため、本剤投与中は出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。また、必要に応じて、血算値（ヘモグロビン値）、便潜血等の検査を実施し、急激なヘモグロビン値や血圧の低下等の出血徴候を確認すること。臨床的に問題となる出血や貧血の徴候が認められた場合には、本剤の投与を中止し、出血の原因を確認すること。また、症状に応じて、適切な処置を行うこと。
2. 8.2 患者には、鼻出血、皮下出血、歯肉出血、血尿、喀血、吐血及び血便等、異常な出血の徴候が認められた場合、医師に連絡するよう指導すること。
3. 8.3 抗血小板薬2剤との併用時には、出血リスクが特に増大するおそれがあるため、本剤との併用についてはさらに慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、これらの薬剤と併用すること。
4. 8.4 ビタミンK拮抗剤（ワルファリン）から本剤へ切り替える際には、ビタミンK拮抗剤の投与を中止し、PT-INRが非弁膜症性心房細動患者では2.0未満、静脈血栓塞栓症患者では治療域の下限未満となってから本剤の投与を開始すること。
5. 8.5 本剤からビタミンK拮抗剤（ワルファリン）に切り替える際には、PT-INRが治療域の下限を超えるまでは、本剤とワルファリンを併用すること。
6. 8.6 他の抗凝固剤（注射剤）から本剤に切り替える場合、次回に投与を予定していた時間まで間隔をあけて、本剤の投与を開始すること。ただし、抗凝固剤（ヘパリン等）の持続静注から切り替える場合は、持続静注中止と同時に本剤の投与を開始すること。
7. 8.7 本剤から他の抗凝固剤（注射剤）へ切り替える場合は、次回に投与を予定していた時間まで間隔をあけて、切り替える薬剤の投与を開始すること。
8. 8.8 待機的手術又は侵襲的手技を実施する患者では、患者の出血リスクと血栓リスクに応じて、本剤の投与を一時中止すること。出血に関して低リスク又は出血が限定的でコントロールが可能な手術・侵襲的手技を実施する場合は、前回投与から少なくとも24時間以上の間隔をあけることが望ましい。また、出血に関して中～高リスク又は臨床的に重要な出血を起こすおそれのある手術・侵襲的手技を実施する場合は、前回投与から少なくとも48時間以上の間隔をあけること。なお、必要に応じて代替療法（ヘパリン等）の使用を考慮すること。緊急を要する手術又は侵襲的手技を実施する患者では、緊急性と出血リスクが増大していることを十分に比較考慮すること。
9. 8.9 待機的手術、侵襲的手技等による抗凝固療法（本剤を含む）の一時的な中止は、塞栓症のリスクを増大させる。手術後は、患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから、可及的速やかに再開すること。
10. 8.10 患者の判断で本剤の服用を中止することのないよう十分な服薬指導をすること。本剤を服用し忘れた場合には、気づいたときにすぐに1回量を服用し、その後通常どおり1日2回服用するよう指導すること。服用し忘れた場合でも一度に2回量を服用しないよう指導すること。
11. 8.11 本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時に本剤の抗凝固作用の中和を必要とする場合には、中和剤であるアンデキサネット アルファ（遺伝子組換え）の電子添文を必ず参照し、禁忌、用法及び用量に関連する注意、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、副作用等の使用上の注意の記載を確認すること 。

1. 8.12 本品的给药期限应在评估每例患者的静脉血栓栓塞症复发风险及出血风险后决定，不得随意持续给药。在国内临床试验中，没有本品给药6个月以上的经验。

1. 8.12 本剤の投与期間については、症例ごとの静脈血栓塞栓症の再発リスク及び出血リスクを評価した上で決定し、漫然と継続投与しないこと。国内臨床試験において、本剤を6ヵ月以上投与した経験はない。

可能会增加出血的危险性。

出血の危険性が増大するおそれがある。

出血风险可能增加。

出血の危険性が増大するおそれがある。

1. 9.2.1 **肾衰竭（CLcr <15mL/min）患者

   不得给药。尚未开展以肾衰竭（CLcr <15mL/min）患者为对象、以有效性和安全性为指标的临床试验。

2. 9.2.2 **肾损害（CLcr 15～50mL/min）患者

   出血风险可能增加。

1. 9.2.1 **腎不全（CLcr 15mL/min未満）の患者

   投与しないこと。腎不全（CLcr 15mL/min未満）の患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

2. 9.2.2 **腎障害（CLcr 15～50mL/min）のある患者

   出血の危険性が増大するおそれがある。

1. 9.2.3 重度肾损害（CLcr <30mL/min）患者

   不得给药。尚未开展以重度肾损害（CLcr <30mL/min）患者为对象、以有效性和安全性为指标的临床试验。

2. 9.2.4 肾损害（CLcr 30～50mL/min）患者

   出血风险可能增加。

1. 9.2.3 重度の腎障害（CLcr 30mL/min未満）のある患者

   投与しないこと。重度の腎障害（CLcr 30mL/min未満）のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

2. 9.2.4 腎障害（CLcr 30～50mL/min）のある患者

   出血の危険性が増大するおそれがある。

尚未开展以重度肝损害患者为对象、以有效性和安全性为指标的临床试验。

重度の肝障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

可能会出现颅内出血（频率不明）、消化道出血（0.6%）、眼内出血（0.3%）、导致脾破裂的脾脏出血（频率不明）等出血。

頭蓋内出血（頻度不明）、消化管出血（0.6％）、眼内出血（0.3％）、脾破裂に至る脾臓出血（頻度不明）等の出血があらわれることがある。

如果出现咳嗽、血痰、气短、呼吸困难、发热、肺部听诊音异常等，应立即进行胸部X线、胸部CT、血清标志物等检查。如果怀疑间质性肺病，应停药并进行适当的处理，如给予肾上腺皮质激素类药物。

咳嗽、血痰、息切れ、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

可能会出现伴有AST、ALT升高等的肝功能障碍。

AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

口服抗凝药给药后可能会出现急性肾损伤。据报道，在口服抗凝药给药后的急性肾损伤中，有的病例可见血尿，有的病例经肾活检可见肾小管内大量红细胞管型。^6),7)。

経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。経口抗凝固薬投与後の急性腎障害の中には、血尿を認めるもの、腎生検により尿細管内に赤血球円柱を多数認めるものが報告されている^6),7)。

本药过量给药会导致出血风险增加。

本剤の過量投与により、出血リスクが増大する。

若观察到出血体征，应采取适当措施。此外，应考虑采用活性炭进行处理。
在外国健康成人中，口服给予本品20mg后2小时及6小时口服给予活性炭时，阿哌沙班的Cmax未发生变化，但AUC分别降低约50%及27%，消除半衰期从未给予活性炭时的13.4小时缩短至5.3小时及4.9小时⁸⁾。
血液透析清除无效。
发生出血时，应根据症状考虑外科止血或输注新鲜冰冻血浆等。

出血の徴候が認められた場合には、適切な処置を行うこと。また、活性炭による処置を考慮すること。
外国人健康成人において、本剤20mgを経口投与後2及び6時間に活性炭を経口投与したとき、アピキサバンのCmaxは変化しなかったが、AUCは約50％及び27％低下し、消失半減期は活性炭非投与時の13.4時間から5.3及び4.9時間に短縮した⁸⁾。
血液透析による除去は有効ではない。
出血した場合には、症状に応じて外科的止血や新鮮凍結血漿の輸注等も考慮すること。

健康成人空腹时单次口服给予阿哌沙班2.5及10 mg（各剂量组12例），给药后3～3.5小时达到最高血药浓度，消除半衰期为6～8小时¹¹⁾。

各剂量组12例，C_max及AUC_0-∞为几何平均值（变异系数%），T_max为中位数（范围），※N＝10
T_1/2为算术平均值（标准差）
C_max：最高血浆浓度
AUC_0-∞：无限大时间内的血药浓度-时间曲线下面积
T_max：达峰时间
T_1/2：消除半衰期

健康成人に、アピキサバン2.5及び10mg（各投与量12例）を空腹時に単回経口投与した時、投与後3～3.5時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期は6～8時間であった¹¹⁾。

各投与量12例、C_max及びAUC_0-∞は幾何平均値（変動係数%）、T_maxは中央値（範囲）、※N＝10
T_1/2は算術平均値（標準偏差）
C_max：最高血漿中濃度
AUC_0-∞：無限大時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積
T_max：最高血漿中濃度到達時間
T_1/2：消失半減期

健康成人6例反复给予阿哌沙班，每次2.5、5或10mg、每日2次，给药第3天达到稳态，蓄积系数为1.7～2.0¹²⁾。

健康成人6例に、アピキサバン1回2.5、5及び10mg 1日2回反復投与したとき、投与3日目に定常状態に到達し、累積係数は1.7～2.0であった¹²⁾。

在22名健康成人中，空腹及餐后单次口服给予阿哌沙班5mg时，餐后给药的C_max及AUC与空腹时相比分别减少约15%及约20%¹³⁾（国外数据）。

健康成人22例において、絶食時及び食後にアピキサバンを5mg単回経口投与したとき、食後投与におけるC_max及びAUCは、絶食時と比較してそれぞれ約15％及び約20％減少した¹³⁾（外国人データ）。

阿哌沙班给药剂量达10mg时的绝对生物利用度约为50%^14),15)（国外数据）。

アピキサバンの投与量10mgまでの絶対バイオアベイラビリティは約50％であった^14),15)（外国人データ）。

在向患有轻度（CLcr：51～80mL/min，10例）、中度（CLcr：30～50mL/min，7例）及重度（CLcr：15～29mL/min，7例）肾功能损害的受试者给药时，与CLcr正常的受试者相比，阿哌沙班的AUC分别增加了16%、29%及44%（回归模型的估算值）²²⁾（国外数据）。
向患有终末期肾病（ESRD）的受试者在血液透析结束后立即单次给予阿哌沙班5mg时，与肾功能正常的受试者相比，AUC增加了36%。向患有ESRD的受试者单次给予阿哌沙班5mg并在2小时后进行血液透析时，与在血液透析结束后立即给予阿哌沙班的情况相比，AUC减少了14%，阿哌沙班的透析清除率为18mL/min²³⁾（国外数据）。

軽度（CLcr：51～80mL/min、10例）、中等度（CLcr：30～50mL/min、7例）及び重度（CLcr：15～29mL/min、7例）の腎機能障害を有する被験者への投与において、アピキサバンのAUCは、正常なCLcrの被験者と比較して、それぞれ16、29及び44％増加した（回帰モデルによる推定値）²²⁾（外国人データ）。
末期腎疾患（ESRD）を有する被験者に血液透析直後にアピキサバン5mgを単回投与したとき、AUCは腎機能が正常な被験者と比較して36％増加した。ESRDを有する被験者にアピキサバン5mgを単回投与し2時間後に血液透析を行ったとき、血液透析直後にアピキサバンを投与した場合と比較してAUCは14％減少し、アピキサバンの透析クリアランスは18mL/minであった²³⁾（外国人データ）。

向轻度（Child-Pugh A级）及中度（Child-Pugh B级）肝功能损害受试者（各8例）及健康成人（16例）单次口服给予阿哌沙班5mg时，肝损害受试者与健康成人的药代动力学相似²⁴⁾（国外数据）。

軽度（Child-Pugh A）及び中等度（Child-Pugh B）の肝機能障害被験者（各8例）及び健康成人（16例）にアピキサバン5mgを単回経口投与したとき、肝障害被験者及び健康成人の薬物動態は類似していた²⁴⁾（外国人データ）。

对21～40岁的男女40例及65～79岁的男女39例单次给予阿哌沙班20mg^注）时，C_max未见年龄的影响，但AUC在老年人中显示略高值（32％）。
此外，女性受试者的C_max及AUC与男性受试者相比，分别高约18％及约15％²⁵⁾（外国人数据）。

21～40歳の男女40例及び65～79歳の男女39例にアピキサバン20mg^注）を単回投与したとき、C_maxに年齢の影響は認められなかったが、AUCは高齢者でやや高い値（32％）を示した。
また、女性被験者のC_max及びAUCは男性被験者と比較して、約18％及び約15％高かった²⁵⁾（外国人データ）。

对体重50kg以下（18例）、65～85kg（18例）及120kg以上（19例）的受试者55例单次给予阿哌沙班10mg时的C_max及AUC，与65～85kg组相比，50kg以下组高约30％及约20％，120kg以上组低约30％及约20％²⁶⁾（外国人数据）。

体重50kg以下（18例）、65～85kg（18例）、及び120kg以上（19例）の被験者55例にアピキサバン10mgを単回投与したときのC_max及びAUCは、65～85kg群と比較して50kg以下群では約30％及び約20％高く、120kg以上群では約30％及び約20％低かった²⁶⁾（外国人データ）。

以健康成人18例为对象，联合给予CYP3A4及P-糖蛋白强效抑制剂酮康唑（每次400mg、每日1次口服）和阿哌沙班（10mg单次给药）时，阿哌沙班的AUC及C_max的平均值与阿哌沙班单独给药相比，分别升至2及1.6倍²⁷⁾（国外数据）。

健康成人18例を対象に、CYP3A4及びP-糖蛋白の強力な阻害剤であるケトコナゾール（1回400mg 1日1回経口投与）とアピキサバン（10mg単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びC_maxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ2及び1.6倍増加した²⁷⁾（外国人データ）。

以健康成人18例为对象，联合给予地尔硫卓（每次360mg、每日1次）和阿哌沙班（10mg单次给药）时，阿哌沙班的AUC及C_max的平均值与阿哌沙班单独给药相比，分别升至1.4及1.3倍²⁷⁾（国外数据）。

健康成人18例を対象に、ジルチアゼム（1回360mg 1日1回投与）とアピキサバン（10mg単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びC_maxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ1.4及び1.3倍増加した²⁷⁾（外国人データ）。

以21例健康成人为对象，联合给予萘普生（500mg单次给药）和阿哌沙班（10mg单次给药）时，阿哌沙班的AUC及C_max的平均值与阿哌沙班单独给药相比，分别升至1.5及1.6倍²⁸⁾（国外数据）。

健康成人21例を対象に、ナプロキセン（500mg単回投与）とアピキサバン（10mg単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びC_maxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ1.5及び1.6倍増加した²⁸⁾（外国人データ）。

以健康成人20例为对象，联合给予利福平（每次600mg、每日1次）和阿哌沙班（10mg单次给药）时，阿哌沙班的AUC及C_max的平均值与阿哌沙班单独给药相比，分别减少了54%及42%²⁹⁾（国外数据）。

健康成人20例を対象に、リファンピシン（1回600mg 1日1回投与）とアピキサバン（10mg単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びC_maxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ54％及び42％減少した²⁹⁾（外国人データ）。

以20例健康成人为对象，联合给予依诺肝素（单次给药40mg）和阿哌沙班（单次给药5mg）时，对Xa因子的抑制呈相加作用³⁰⁾（国外数据）。

健康成人20例を対象に、エノキサパリン（40mg単回投与）とアピキサバン（5mg単回投与）を併用投与したとき、Xa因子の阻害は相加的であった³⁰⁾（外国人データ）。

以健康成人40例为对象，给予阿哌沙班每次50mg^注）、每日1次、连续3天，经安慰剂校正的QTc间期未延长³¹⁾（国外数据）。
注：本品获批剂量为：非瓣膜性心房颤动每次2.5mg或5mg、每日2次；静脉血栓栓塞症每次10mg、每日2次、连续7天后，改为每次5mg、每日2次。

健康成人40例を対象に、アピキサバン1回50mg^注）1日1回3日間投与したとき、プラセボで補正したQTc間隔は延長しなかった³¹⁾（外国人データ）。
注：本剤の承認用量は、非弁膜症性心房細動には1回2.5mg又は5mgを1日2回、静脈血栓塞栓症には1回10mgを1日2回7日間投与後1回5mgを1日2回投与である。

1. 17.1.1 国际多中心III期试验

   以18,201例非瓣膜性心房颤动患者（包括336例日本患者）为对象，给予阿哌沙班5mg、每日2次（下称5mg BID；但血清肌酐1.5mg/dL以上、体重60kg以下、年龄80岁以上3项中符合2项者为2.5mg、每日2次，下称2.5mg BID），或对照药华法林（适当调整使PT-INR为2.0～3.0），进行双盲组间比较试验（ARISTOTLE试验）。以主要有效性评价指标，即首次发生脑卒中（缺血性、出血性及无法分类）或全身性栓塞的时间为指标，验证阿哌沙班相对于华法林的非劣效性（非劣效界值=1.38，显著性水平0.025（单侧））。
   对意向治疗（Intention-to-treat）人群进行分析的结果显示，发生率在阿哌沙班组为1.27％/年，华法林组为1.60％/年，确认了在有效性方面对华法林有21％的抑制作用（风险比（HR）0.79、95％置信区间（CI）0.66～0.95），确认了本品的非劣性。此外，全死因死亡率的发生率在阿哌沙班组为3.52％/年，在华法林组为3.94％/年（HR 0.89、95％CI 0.80～1.00）。
   另一方面，出血事件（ISTH标准的大出血）的发生率在阿哌沙班组为2.13％/年，在华法林组为3.09％/年，阿哌沙班较华法林减少（HR 0.69、95％CI 0.60～0.80）。此外，结果显示，阿哌沙班与阿司匹林联用使出血风险从1.8％/年增加至3.4％/年，华法林与阿司匹林联用使出血风险从2.7％/年增加至4.6％/年^32),33)。
   阿哌沙班组副作用发生频率为27.8%（2,524/9,088例）。主要副作用为鼻出血5.0%（456/9,088例）、血尿2.6%（234/9,088例）、挫伤1.7%（151/9,088例）、血肿1.4%（129/9,088例）及贫血1.1%（103/9,088例）。

   ARISTOTLE试验中主要有效性/安全性评价项目结果（平均给药期间：阿哌沙班组1.71年，华法林组1.68年）

   主要有效性/ 安全性事件	事件发生例数/患者数 （年事件发生率）		风险比 （95%置信区间）
   	阿哌沙班	华法林
   卒中/全身性栓塞 复合评价项目	212/9120 （1.27%/年）	265/9081 （1.60%/年）	0.79 （0.66, 0.95）
   全因死亡	603/9120 （3.52%/年）	669/9081 （3.94%/年）	0.89 （0.80, 1.00）
   ISTH标准的大出血	327/9088 （2.13%/年）	462/9052 （3.09%/年）	0.69 （0.60, 0.80）
   致死性出血	10/9088 （0.06%/年）	37/9052 （0.24%/年）	—
   颅内出血	52/9088 （0.33%/年）	122/9052 （0.80%/年）	—
   消化道出血	118/9088 （0.76%/年）	130/9052 （0.86%/年）	—

   在日本人群体中，有效性事件（卒中/全身性栓塞）的发生率为阿哌沙班组3/161例（0.87％/年），华法林组6/175例（1.67％/年）。此外，关于安全性，出血性事件（ISTH标准的大出血）的发生率为阿哌沙班组4/160例（1.26％/年），华法林组18/175例（5.99％/年），在日本人群体中，阿哌沙班组的大出血年发生率也低于华法林组。此外，与总体结果相比，这些结果显示出类似的趋势。
   日本人群体阿哌沙班组的副作用发生频率为28.1%（45/160例）。主要副作用为鼻出血6.9%（11/160例）、皮下出血5.0%（8/160例）、结膜出血2.5%（4/160例）、挫伤、皮下血肿、便潜血及血尿各1.9%（3/160例）。

   ARISTOTLE试验日本亚群的主要有效性/安全性评价项目结果（平均给药期间：阿哌沙班组约2.00年，华法林组约1.75年）

   主要有效性/ 安全性事件	事件发生例数/患者数 （年事件发生率）
   	阿哌沙班	华法林
   卒中/全身性栓塞 复合评价项目	3/161 （0.87％/年）	6/175 （1.67％/年）
   全因死亡	6/161 （1.74％/年）	11/175 （3.02％/年）
   ISTH标准的大出血	4/160 （1.26%/年）	18/175 （5.99%/年）
   致死性出血	0/160 （0%/年）	2/175 （0.65%/年）
   颅内出血	0/160 （0%/年）	6/175 （1.97%/年）
   消化道出血	2/160 （0.63%/年）	6/175 （1.97%/年）

2. 17.1.2 国内II期试验

   以222例非瓣膜性心房颤动患者为对象，将阿哌沙班（2.5mg BID或5mg BID）与华法林（适当调节使PT-INR达到2.0～3.0）作为对照药，进行了为期12周的部分盲态比较试验（阿哌沙班2个剂量组为双盲，华法林组为非盲）（ARISTOTLE-J试验）。对作为安全性主要评价项目的大出血和临床相关非大出血（CRNM）的复合评价项目的发生率进行分析，结果显示，阿哌沙班2.5mg BID组为1/72例（1.4%），阿哌沙班5mg BID组为1/71例（1.4%），低于华法林组的4/75例（5.3%）。此外，所有不良事件的发生率在各组间未见差异。另外，在有效性方面，华法林组有3/74例（4.1%）发生卒中，而阿哌沙班组未发生。全身性栓塞、心肌梗死及全因死亡事件在阿哌沙班组和华法林组均未发生³⁴⁾。
   阿哌沙班两个剂量组的不良反应发生频率为23.8%（34/143例）。主要不良反应为鼻出血3.5%（5/143例）、尿潜血阳性2.1%（3/143例）。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   非弁膜症性心房細動患者18,201例（日本人336例を含む）を対象に、アピキサバン5mg 1日2回（以下、5mg BID）（ただし、血清クレアチニン1.5mg/dL以上、体重60kg以下、年齢80歳以上の3項目のうち2項目を満たす患者は2.5mg 1日2回（以下、2.5mg BID））、又は対照薬としてワルファリン（PT-INR 2.0～3.0となるように適宜調節）を投与した二重盲検群間比較試験（ARISTOTLE試験）を実施し、主要有効性評価項目である脳卒中（虚血性、出血性、及び特定不能）又は全身性塞栓症の初回発現までの期間を指標にアピキサバンのワルファリンに対する非劣性を検証した（非劣性マージン＝1.38及び有意水準0.025（片側））。
   Intention-to-treat集団を対象に解析した結果、発現率はアピキサバン群1.27％/年に対しワルファリン群1.60％/年であり、有効性に関してワルファリンに対し21％の抑制（ハザード比（HR）0.79、95％信頼区間（CI）0.66～0.95）が確認され、本剤の非劣性が確認された。また、全死亡の発現率は、アピキサバン群で3.52％/年、ワルファリン群で3.94％/年であった（HR 0.89、95％CI 0.80～1.00）。
   一方、出血性イベント（ISTH基準の大出血）の発現率は、アピキサバン群2.13％/年に対してワルファリン群3.09％/年であり、アピキサバンはワルファリンに比べ減少した（HR 0.69、95％CI 0.60～0.80）。また、アピキサバンとアスピリンの併用により、出血リスクは1.8％/年から3.4％/年へ増大、ワルファリンとアスピリンの併用により、2.7％/年から4.6％/年へ増大することが示された^32),33)。
   アピキサバン群における副作用発現頻度は、27.8%（2,524/9,088例）であった。主な副作用は、鼻出血5.0%（456/9,088例）、血尿2.6%（234/9,088例）、挫傷1.7%（151/9,088例）、血腫1.4%（129/9,088例）及び貧血1.1%（103/9,088例）であった。

   ARISTOTLE試験における主要有効性/安全性評価項目結果（平均投与期間：アピキサバン群1.71年、ワルファリン群1.68年）

   主要有効性/ 安全性イベント	イベント発現例数/患者数 （年間イベント発現率）		ハザード比 （95％信頼区間）
   	アピキサバン	ワルファリン
   脳卒中/全身性塞栓症 複合評価項目	212/9120 （1.27%/年）	265/9081 （1.60%/年）	0.79 （0.66, 0.95）
   全死亡	603/9120 （3.52%/年）	669/9081 （3.94%/年）	0.89 （0.80, 1.00）
   ISTH基準の大出血	327/9088 （2.13%/年）	462/9052 （3.09%/年）	0.69 （0.60, 0.80）
   致死性出血	10/9088 （0.06%/年）	37/9052 （0.24%/年）	—
   頭蓋内出血	52/9088 （0.33%/年）	122/9052 （0.80%/年）	—
   消化管出血	118/9088 （0.76%/年）	130/9052 （0.86%/年）	—

   日本人集団においては、有効性イベント（脳卒中/全身性塞栓症）の発現率は、アピキサバン群3/161例（0.87％/年）、ワルファリン群6/175例（1.67％/年）であった。また、安全性に関して、出血性イベント（ISTH基準の大出血）の発現率は、アピキサバン群4/160例（1.26％/年）、ワルファリン群18/175例（5.99％/年）であり、日本人集団においてもアピキサバン群はワルファリン群に比べ、大出血の年間イベント発現率は低かった。また、これらの結果は、全体の結果と比較して同様の傾向がみられた。
   日本人集団のアピキサバン群における副作用発現頻度は、28.1%（45/160例）であった。主な副作用は、鼻出血6.9%（11/160例）、皮下出血5.0%（8/160例）、結膜出血2.5%（4/160例）、挫傷、皮下血腫、便潜血及び血尿 各1.9%（3/160例）であった。

   ARISTOTLE試験の日本人部分集団における主要有効性/安全性評価項目結果（平均投与期間：アピキサバン群約2.00年、ワルファリン群約1.75年）

   主要有効性/ 安全性イベント	イベント発現例数/患者数 （年間イベント発現率）
   	アピキサバン	ワルファリン
   脳卒中/全身性塞栓症 複合評価項目	3/161 （0.87％/年）	6/175 （1.67％/年）
   全死亡	6/161 （1.74％/年）	11/175 （3.02％/年）
   ISTH基準の大出血	4/160 （1.26％/年）	18/175 （5.99％/年）
   致死性出血	0/160 （0％/年）	2/175 （0.65％/年）
   頭蓋内出血	0/160 （0％/年）	6/175 （1.97％/年）
   消化管出血	2/160 （0.63％/年）	6/175 （1.97％/年）

2. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験

   非弁膜症性心房細動患者222例を対象としてアピキサバン（2.5mg BID、あるいは5mg BID）についてワルファリン（PT-INR 2.0～3.0となるように適宜調節）を対照薬として12週間投与で行われた部分盲検比較試験（アピキサバン2用量群は二重盲検、ワルファリン群は非盲検）（ARISTOTLE-J試験）で、安全性主要評価項目である大出血、臨床的に重要な非大出血（CRNM）の複合評価項目の発現割合を解析したところ、アピキサバン2.5mg BID群1/72例（1.4％）、アピキサバン5mg BID群1/71例（1.4％）で、ワルファリン群4/75例（5.3％）と比較して本剤で低かった。なお、全ての有害事象の発現割合は各群間に差は認められなかった。また、有効性に関して、脳卒中は、ワルファリン群で3/74例（4.1％）に対してアピキサバン群では発現はなかった。全身性塞栓症、心筋梗塞、全死亡イベントに関しては、アピキサバン群、ワルファリン群ともに発現しなかった³⁴⁾。
   アピキサバン2用量群における副作用発現頻度は、23.8%（34/143例）であった。主な副作用は、鼻出血3.5%（5/143例）、尿中血陽性2.1%（3/143例）であった。

1. 17.1.3 国内III期试验

   以80例急性症状性静脉血栓栓塞症（VTE）患者为对象，在给予阿哌沙班10mg BID治疗7天后，给予阿哌沙班5mg BID，或作为对照药给予肝素（UFH）5天以上及华法林（适当调整使PT-INR达到1.5～2.5）6个月^注1）实施了非盲态组间比较试验（AMPLIFY-J试验）。
   
   注1）允许作为前期非口服抗凝治疗使用每日1次的磺达肝癸最多2次，或持续静脉输注UFH不超过36小时。至开始给予试验药当天，已使用非口服抗凝药的患者数，阿哌沙班组40例中30例，UFH/华法林组39例中39例。
   此外，作为VTE治疗的辅助疗法，在随机化时留置下腔静脉滤器的患者数，在阿哌沙班组40例中有5例（深静脉血栓形成（DVT）2例、肺血栓栓塞症（PE）3例），在UFH/华法林组40例中有6例（DVT 4例、PE 2例）。
   
   对作为主要安全性评价指标的大出血/临床相关非大出血（CRNM）复合评价指标的发生比例进行分析，结果显示阿哌沙班组为3/40例（7.5％），UFH/华法林组为11/39例（28.2％），阿哌沙班组较低。此外，关于有效性，VTE/VTE相关死亡的发生比例，UFH/华法林组为1/40例（2.5％），而阿哌沙班组未发生³⁵⁾。
   阿哌沙班组的副作用发生频率为32.5%（40例中的13例）。主要副作用为鼻出血7.5％（40例中的3例）。

   AMPLIFY-J试验中有效性/安全性评价指标结果

   有效性/ 安全性事件	事件发生例数/患者数（发生比例）
   	阿哌沙班	UFH/华法林
   VTE/VTE相关死亡	0/38（0%）	1/40（2.5%）
   大出血/CRNM	3/40（7.5%）	11/39（28.2%）
   大出血	0/40（0%）	2/39（5.1%）
   CRNM	3/40（7.5%）	9/39（23.1%）
   小出血	6/40（15.0%）	10/39（25.6%）
   全出血	7/40（17.5%）	17/39（43.6%）

2. 17.1.4 海外第Ⅲ相试验

   以5,395例急性症状性静脉血栓栓塞症（VTE）患者为对象，在给予阿哌沙班10mg BID治疗7天后，给予阿哌沙班5mg BID，或作为对照药给予依诺肝素5天以上及华法林（适当调整使PT-INR达到2.0～3.0）治疗6个月^注2）实施了双盲组间比较试验（AMPLIFY试验）。
   
   注2）允许作为前期非口服抗凝治疗使用每日1次的磺达肝癸或依诺肝素最多2次、每日2次的依诺肝素最多3次，或持续静脉输注UFH不超过36小时。随机化前未使用非口服抗凝药者（无前期治疗），阿哌沙班组2,691例中358例、依诺肝素/华法林组2,704例中381例；已使用者（有前期治疗）分别为2,691例中2,327例、2,704例中2,317例。
   
   以主要有效性评价项目即症状性VTE复发或VTE相关死亡的发生率为指标，验证了阿哌沙班对依诺肝素/华法林的非劣性。
   另一方面，出血事件（ISTH标准的大出血）的发生率，阿哌沙班组为0.56％，依诺肝素/华法林组为1.82％，阿哌沙班组较依诺肝素/华法林组减少了69％（相对风险（RR）0.31，95％CI 0.17～0.55，p＜0.0001）³⁶⁾。
   阿哌沙班组的副作用发生频率为19.4%（520/2,676例）。主要副作用为鼻出血2.4%（63/2,676例）、挫伤1.3%（34/2,676例）、月经过多1.2%（33/2,676例）及血尿1.2%（32/2,676例）。

   AMPLIFY试验中主要有效性/安全性评价项目结果

   主要有效性/ 安全性事件	事件发生例数/患者数 （发生率）		相对风险 （95%置信区间）
   	阿哌沙班	依诺肝素/华法林
   VTE/VTE相关死亡a）	59/2609 （2.26%）	71/2635 （2.69%）	0.84 （0.60, 1.18）
   入组时： PEb）	21/900 （2.33%）	23/886 （2.60%）	0.90 （0.50, 1.61）
   入组时： DVTb）	38/1698 （2.24%）	47/1736 （2.71%）	0.83 （0.54, 1.26）
   ISTH标准的大出血	15/2676 （0.56%）	49/2689 （1.82%）	0.31 （0.17, 0.55）
   大出血/临床相关非重大出血（CRNM）	115/2676 （4.30%）	261/2689 （9.71%）	0.44 （0.36, 0.55）
   全出血	402/2676 （15.02%）	676/2689 （25.14%）	0.59 （0.53, 0.66）

   a）非劣效性界值设定为相对风险1.8。
   b）对于未判定为目标事件的患者，未纳入按PE（肺血栓栓塞症）及DVT（深静脉血栓形成）划分的亚组。

1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

   急性症候性静脈血栓塞栓症（VTE）患者80例を対象に、アピキサバン10mg BID 7日間投与後、アピキサバン5mg BID、又は対照薬としてヘパリン（UFH）を5日間以上及びワルファリン（PT-INR 1.5～2.5になるように適宜調整）を6ヵ月間投与した^注1）非盲検群間比較試験（AMPLIFY-J試験）を実施した。
   
   注1）非経口抗凝固薬による前治療として1日1回投与のフォンダパリヌクスは2回まで、36時間を超えないUFHの持続静注を可とした。治験薬投与開始日までに非経口抗凝固薬が用いられた患者数は、アピキサバン群40例中30例、UFH/ワルファリン群39例中39例であった。
   また、VTE治療の補助療法として無作為化時に下大静脈フィルターが留置されていた患者数は、アピキサバン群40例中5例（深部静脈血栓症（DVT）2例、肺血栓塞栓症（PE）3例）、UFH/ワルファリン群40例中6例（DVT4例、PE2例）であった。
   
   主要安全性評価項目である大出血/CRNMの複合評価項目の発現割合を解析したところ、アピキサバン群3/40例（7.5％）、UFH/ワルファリン群11/39例（28.2％）で、アピキサバン群で低かった。また、有効性に関して、VTE/VTE関連死の発現割合は、UFH/ワルファリン群1/40例（2.5％）に対し、アピキサバン群での発現はなかった³⁵⁾。
   アピキサバン群における副作用発現頻度は、32.5%（13/40例）であった。主な副作用は、鼻出血7.5％（3/40例）であった。

   AMPLIFY-J試験における有効性/安全性評価項目結果

   有効性/ 安全性イベント	イベント発現例数/患者数（発現割合）
   	アピキサバン	UFH/ワルファリン
   VTE/VTE関連死	0/38（0%）	1/40（2.5%）
   大出血/CRNM	3/40（7.5%）	11/39（28.2%）
   大出血	0/40（0%）	2/39（5.1%）
   CRNM	3/40（7.5%）	9/39（23.1%）
   小出血	6/40（15.0%）	10/39（25.6%）
   全出血	7/40（17.5%）	17/39（43.6%）

2. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験

   急性症候性静脈血栓塞栓症患者5,395例を対象に、アピキサバン10mg BID 7日間投与後、アピキサバン5mg BID、又は対照薬としてエノキサパリン5日間以上投与及びワルファリン（PT-INR 2.0～3.0になるように適宜調整）を6ヵ月投与した^注2）二重盲検群間比較試験（AMPLIFY試験）を実施した。
   
   注2）非経口抗凝固薬による前治療として1日1回投与のフォンダパリヌクス又はエノキサパリンは2回まで、1日2回投与のエノキサパリンは3回まで、36時間を超えないUFHの持続静注を可とした。ランダム化前に非経口抗凝固薬が投与されなかった患者数（前治療なし）は、アピキサバン群2,691例中358例、エノキサパリン/ワルファリン群2,704例中381例であり、非経口抗凝固薬が投与された患者数（前治療あり）は、アピキサバン群2,691例中2,327例、エノキサパリン/ワルファリン群2,704例中2,317例であった。
   
   主要有効性評価項目である症候性VTEの再発又はVTE関連死の発現割合を指標にアピキサバンのエノキサパリン/ワルファリンに対する非劣性が検証された。
   一方、出血性イベント（ISTH基準の大出血）の発現割合は、アピキサバン群0.56％に対しエノキサパリン/ワルファリン群1.82％であり、アピキサバン群はエノキサパリン/ワルファリン群に比べ69％減少した（相対リスク（RR）0.31 95％CI 0.17～0.55、p＜0.0001）³⁶⁾。
   アピキサバン群における副作用発現頻度は、19.4%（520/2,676例）であった。主な副作用は、鼻出血2.4%（63/2,676例）、挫傷1.3%（34/2,676例）、月経過多1.2%（33/2,676例）及び血尿1.2%（32/2,676例）であった。

   AMPLIFY試験における主要有効性/安全性評価項目結果

   主要有効性/ 安全性イベント	イベント発現例数/患者数 （発現割合）		相対リスク （95％信頼区間）
   	アピキサバン	エノキサパリン/ワルファリン
   VTE/VTE関連死a）	59/2609 （2.26%）	71/2635 （2.69%）	0.84 （0.60, 1.18）
   登録時： PEb）	21/900 （2.33%）	23/886 （2.60%）	0.90 （0.50, 1.61）
   登録時： DVTb）	38/1698 （2.24%）	47/1736 （2.71%）	0.83 （0.54, 1.26）
   ISTH基準の大出血	15/2676 （0.56%）	49/2689 （1.82%）	0.31 （0.17, 0.55）
   大出血/CRNM	115/2676 （4.30%）	261/2689 （9.71%）	0.44 （0.36, 0.55）
   全出血	402/2676 （15.02%）	676/2689 （25.14%）	0.59 （0.53, 0.66）

   a）非劣性の許容限界は相対リスク1.8と設定した。
   b）対象イベントが判定されなかった患者については、PE（肺血栓塞栓症）及びDVT（深部静脈血栓症）別の部分集団には含めなかった。

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