レボホリナート点滴静注用25mg「ヤクルト」

中文名称：左亚叶酸静脉滴注用25mg「ヤクルト」

英文名称：Levofolinate for I.V. infusion 25mg 「Yakult」

活性型叶酸制剂处方药注射

一句话认识

用于左亚叶酸·氟尿嘧啶疗法增强氟尿嘧啶对胃癌（不可手术或复发）及结肠癌、直肠癌的抗肿瘤效果；左亚叶酸-氟尿嘧啶持续静脉输注联合疗法增强氟尿嘧啶对结肠癌、直肠癌、小肠癌、不可治愈性切除的胰腺癌以及不可治愈性切除的进展期或复发性胃癌的抗肿瘤作用。

药品说明书

说明书编号

添付文書番号

3929407D1136_2_02

企业代码

企業コード

431222

编制或修订年月

作成又は改訂年月

＊＊	2026年7月修订（第3版）
＊	2024年4月修订（第2版）

＊＊	2026年7月改訂(第3版)
＊	2024年4月改訂(第2版)

日本标准商品分类编号

日本標準商品分類番号

873929

药效分类名称

薬効分類名

活性型叶酸制剂

活性型葉酸製剤

批准信息

承認等

左亚叶酸静脉滴注用25mg“Yakult”

レボホリナート点滴静注用25mg「ヤクルト」

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

3929407D1136

销售名英文标注

販売名英語表記

Levofolinate for I.V. infusion 25mg “Yakult”

Levofolinate for I.V. infusion 25mg 「Yakult」

销售名平假名

販売名ひらがな

れぼほりなーとてんてきじょうちゅうよう25mg“やくると”

れぼほりなーとてんてきじょうちゅうよう25mg「やくると」

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

21900AMX00310

上市年月

販売開始年月

2007年7月

贮藏方法·有效期

貯法・有効期間

贮藏方法

貯法

室温保存

有效期

有効期間

3年

管制分类

規制区分

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意—凭医师等处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

左亚叶酸静脉滴注用100mg“Yakult”

レボホリナート点滴静注用100mg「ヤクルト」

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

3929407D2060

销售名称英文标注

販売名英語表記

Levofolinate for I.V. infusion 100mg “Yakult”

Levofolinate for I.V. infusion 100mg 「Yakult」

销售名称平假名

販売名ひらがな

れぼほりなーとてんてきじょうちゅうよう100mg“やくると”

れぼほりなーとてんてきじょうちゅうよう100mg「やくると」

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

21900AMX00329

上市年月

販売開始年月

2007年7月

贮藏方法・有效期

貯法・有効期間

贮藏方法

貯法

室温保存

有效期

有効期間

3年

管制分类

規制区分

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意—凭医师等处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

通用名称

一般的名称

左亚叶酸钙水合物静脉滴注用

レボホリナートカルシウム水和物点滴静注用

1. 警告

1.1 左亚叶酸·氟尿嘧啶疗法及持续静脉注射联合疗法是增强氟尿嘧啶细胞毒性的疗法，已观察到被认为与本疗法相关的死亡病例。由于本疗法伴随高度风险，应在能够充分应对紧急情况的医疗机构中，由具备充足癌症化疗知识和经验的医师，参照“2.禁忌”、“9.特定背景患者注意事项”项，慎重选择适应患者，仅对本疗法判断为合适的病例实施。
此外，在开始治疗前，应向患者或其家属充分说明有效性和危险性，获得同意后方可实施。

1.1 レボホリナート・フルオロウラシル療法及び持続静注併用療法はフルオロウラシルの細胞毒性を増強する療法であり、本療法に関連したと考えられる死亡例が認められている。本療法は高度の危険性を伴うので、緊急時に十分に対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、「2.禁忌」、「9.特定の背景を有する患者に関する注意」の項を参照して適応患者の選択を慎重に行い、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。
また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから施行すること。

1.2 本疗法可能发生严重的骨髓抑制、剧烈腹泻等，其结果可能导致致命性经过，因此应定期（特别是给药初期应频繁）进行临床检查（血液检查、肝功能·肾功能检查等），充分观察患者状态，若发现异常，应立即采取适当措施。,,,,

1.2 本療法は重篤な骨髄抑制、激しい下痢等が起こることがあり、その結果、致命的な経過をたどることがあるので、定期的（特に投与初期は頻回）に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。,,,,

1.3 尚未确立与本疗法以外的其他化疗或放射线照射联用，以及对曾接受过化疗的患者的安全性。由于可能增强严重骨髓抑制等副作用的发生，应充分观察患者状态，若发现异常，应立即采取适当措施。,,,,

1.3 本療法以外の他の化学療法又は放射線照射との併用、前化学療法を受けていた患者に対する安全性は確立していない。重篤な骨髄抑制等の副作用の発現が増強するおそれがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。,,,,

1.4 对于对本剂成分或氟尿嘧啶有严重过敏史的患者，不得实施本疗法。

1.4 本剤の成分又はフルオロウラシルに対し重篤な過敏症の既往歴のある患者には本療法を施行しないこと。

1.5 由于与替吉奥（替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾）复方制剂联用可能导致出现严重血液障碍等副作用，因此不得与本疗法联用。,

1.5 テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤との併用により、重篤な血液障害等の副作用が発現するおそれがあるので、本療法との併用を行わないこと。,

2. 禁忌（不得对下列患者给药）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 患有严重骨髓抑制的患者［因骨髓抑制恶化可能并发严重感染，甚至导致死亡。］

2.1 重篤な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制の増悪により重症感染症を併発し、致命的となることがある。］

2.2 患有腹泻的患者［腹泻恶化可能导致脱水、电解质异常、循环衰竭，甚至导致死亡。］

2.2 下痢のある患者［下痢が増悪して脱水、電解質異常、循環不全を起こし致命的となることがある。］

2.3 合并严重感染的患者［因骨髓抑制可能导致感染恶化，甚至导致死亡。］

2.3 重篤な感染症を合併している患者［骨髄抑制により感染症が増悪し、致命的となることがある。］

2.4 患有大量腹水、胸水的患者［可能出现严重副作用，甚至导致死亡。］

2.4 多量の腹水、胸水のある患者［重篤な副作用が発現し、致命的となることがある。］

2.5 患有严重心脏疾病或有其既往史的患者［可能因症状恶化或复发而导致死亡。］

2.5 重篤な心疾患又はその既往歴のある患者［症状の増悪又は再発により、致命的となることがある。］

2.6 全身状态恶化的患者［可能出现严重副作用，并可能导致死亡。］

2.6 全身状態が悪化している患者［重篤な副作用が発現し、致命的となることがある。］

2.7 对本剂成分或氟尿嘧啶有严重过敏症既往史的患者

2.7 本剤の成分又はフルオロウラシルに対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

2.8 正在接受替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾复方制剂给药的患者以及停药后7天内的患者,

2.8 テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中の患者及び投与中止後7日以内の患者,

3. 组成及性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

左亚叶酸静脉滴注用25mg“Yakult”

レボホリナート点滴静注用25mg「ヤクルト」

每1瓶中
有效成分	日局左亚叶酸钙水合物 31.8mg （以左亚叶酸计 25.0mg ）
添加剂	D-甘露醇 25.0mg
	盐酸适量
	氢氧化钠适量

1バイアル中
有効成分	日局レボホリナートカルシウム水和物 31.8mg （レボホリナートとして 25.0mg ）
添加剤	D-マンニトール 25.0mg
	塩酸適量
	水酸化ナトリウム適量

左亚叶酸静脉滴注用100mg“Yakult”

レボホリナート点滴静注用100mg「ヤクルト」

每1瓶中
有效成分	日局左亚叶酸钙水合物 127.1mg （以左亚叶酸计 100.0mg ）
添加剂	D-甘露醇 100.0mg
	盐酸适量
	氢氧化钠适量

1バイアル中
有効成分	日局レボホリナートカルシウム水和物 127.1mg （レボホリナートとして 100.0mg ）
添加剤	D-マンニトール 100.0mg
	塩酸適量
	水酸化ナトリウム適量

3.2 制剂的性状

3.2 製剤の性状

左亚叶酸静脉滴注用25mg“Yakult”

レボホリナート点滴静注用25mg「ヤクルト」

pH		6.8～8.2（左亚叶酸10mg/mL注射用水）
渗透压比		约0.2（左亚叶酸5mg/mL注射用水）（相对于生理盐水的比值）
性状		带微黄白色至淡黄白色的粉末或块状物，为临用时溶解使用的注射剂。

pH		6.8～8.2（レボホリナート10mg/mL注射用水）
浸透圧比		約0.2（レボホリナート5mg/mL注射用水）（生理食塩液に対する比）
性状		帯微黄白色～淡黄白色の粉末又は塊で、用時溶解して用いる注射剤である。

左亚叶酸静脉滴注用100mg“Yakult”

レボホリナート点滴静注用100mg「ヤクルト」

pH		6.8～8.2（左亚叶酸10mg/mL注射用水）
渗透压比		约0.2（左亚叶酸5mg/mL注射用水）（相对于生理盐水的比值）
性状		带微黄白色至淡黄白色的粉末或块状物，为临用时溶解使用的注射剂。

pH		6.8～8.2（レボホリナート10mg/mL注射用水）
浸透圧比		約0.2（レボホリナート5mg/mL注射用水）（生理食塩液に対する比）
性状		帯微黄白色～淡黄白色の粉末又は塊で、用時溶解して用いる注射剤である。

4. 功效或效果

4. 効能又は効果

左亚叶酸·氟尿嘧啶疗法

增强氟尿嘧啶对胃癌（不可手术或复发）及结肠癌、直肠癌的抗肿瘤效果

レボホリナート・フルオロウラシル療法

胃癌（手術不能又は再発）及び結腸・直腸癌に対するフルオロウラシルの抗腫瘍効果の増強

左亚叶酸-氟尿嘧啶持续静脉输注联合疗法

增强氟尿嘧啶对结肠癌、直肠癌、小肠癌、不可治愈性切除的胰腺癌以及不可治愈性切除的进展期或复发性胃癌的抗肿瘤作用

レボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法

結腸・直腸癌、小腸癌、治癒切除不能な膵癌及び治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対するフルオロウラシルの抗腫瘍効果の増強

5. 与适应症或功效相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

**〈左亚叶酸-氟尿嘧啶疗法、左亚叶酸-氟尿嘧啶持续静脉输注联合疗法〉

5.1 在日本国内，本疗法作为术后辅助治疗的有效性和安全性尚未确立。

**〈レボホリナート・フルオロウラシル療法、レボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法〉

5.1 国内では、本療法による手術後の補助療法については有効性及び安全性は確立していない。

**〈胃癌的术前及术后辅助疗法〉

5.2 与度伐利尤单抗（重组）、氟尿嘧啶、奥沙利铂及多西他赛联合使用时的用法和用量，请参阅度伐利尤单抗（重组）的电子说明书。

**〈胃癌における術前・術後補助療法〉

5.2 デュルバルマブ（遺伝子組換え）、フルオロウラシル、オキサリプラチン及びドセタキセルと併用する際の用法及び用量は、デュルバルマブ（遺伝子組換え）の電子添文を参照すること。

6. 用法和用量

6. 用法及び用量

〈左亚叶酸-氟尿嘧啶疗法〉

通常成人以左亚叶酸计，每次250mg/m²（体表面积），历时2小时静脉滴注。在左亚叶酸静脉滴注开始1小时后，以氟尿嘧啶计，每次600mg/m²（体表面积），在3分钟以内缓慢静脉注射。每周1次，共重复6次后停药2周。此为1个疗程。

〈レボホリナート・フルオロウラシル療法〉

通常、成人にはレボホリナートとして1回250mg/m²（体表面積）を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射開始1時間後にフルオロウラシルとして1回600mg/m²（体表面積）を3分以内で緩徐に静脈内注射する。1週間ごとに6回繰り返した後、2週間休薬する。これを1クールとする。

〈针对结肠癌、直肠癌的左亚叶酸-氟尿嘧啶持续静脉输注联合疗法〉

通常成人以左亚叶酸计，每次100mg/m²（体表面积），历时2小时进行静脉滴注。在左亚叶酸静脉滴注结束后立即，按氟尿嘧啶计400mg/m²（体表面积）进行静脉注射，同时按氟尿嘧啶计600mg/m²（体表面积）持续静脉注射22小时。连续进行2天，每2周重复一次。

通常成人以左亚叶酸计，每次250mg/m²（体表面积）静脉滴注2小时。左亚叶酸静脉滴注结束后立即以氟尿嘧啶计2600mg/m²（体表面积）持续静脉注射24小时。每周重复1次，共6次后，停药2周。将此作为1个疗程。

通常成人以左亚叶酸计，每次200mg/m²（体表面积）静脉滴注2小时。左亚叶酸静脉滴注结束后立即以氟尿嘧啶计400mg/m²（体表面积）静脉注射，同时以氟尿嘧啶计2400～3000mg/m²（体表面积）持续静脉注射46小时。每2周重复一次。

〈結腸・直腸癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法〉

通常、成人にはレボホリナートとして1回100mg/m²（体表面積）を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして400mg/m²（体表面積）を静脈内注射するとともに、フルオロウラシルとして600mg/m²（体表面積）を22時間かけて持続静脈内注射する。これを2日間連続して行い、2週間ごとに繰り返す。

通常、成人にはレボホリナートとして1回250mg/m²（体表面積）を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして2600mg/m²（体表面積）を24時間かけて持続静脈内注射する。1週間ごとに6回繰り返した後、2週間休薬する。これを1クールとする。

通常、成人にはレボホリナートとして1回200mg/m²（体表面積）を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして400mg/m²（体表面積）を静脈内注射するとともに、フルオロウラシルとして2400～3000mg/m²（体表面積）を46時間かけて持続静脈内注射する。これを2週間ごとに繰り返す。

〈针对小肠癌、无法治愈性切除的胰腺癌及无法治愈性切除的进展期/复发性胃癌的左亚叶酸与氟尿嘧啶持续静脉注射联合疗法〉

通常成人以左亚叶酸计，每次200mg/m²（体表面积）静脉滴注2小时。左亚叶酸静脉滴注结束后立即以氟尿嘧啶计400mg/m²（体表面积）静脉注射，同时以氟尿嘧啶计2400mg/m²（体表面积）持续静脉注射46小时。每2周重复一次。

〈小腸癌、治癒切除不能な膵癌及び治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法〉

通常、成人にはレボホリナートとして1回200mg/m²（体表面積）を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして400mg/m²（体表面積）を静脈内注射するとともに、フルオロウラシルとして2400mg/m²（体表面積）を46時間かけて持続静脈内注射する。これを2週間ごとに繰り返す。

7. 用法用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 实施本疗法时，应充分注意白细胞、血小板的波动，若通过给药当日的白细胞数或血小板数等检查发现严重骨髓抑制，应推迟给药直至骨髓功能恢复。,,,,,

7.1 本療法の施行に際しては、白血球、血小板の変動に十分注意し、投与当日の白血球数あるいは血小板数等の検査により重篤な骨髄抑制が認められた場合には、骨髄機能が回復するまで投与を延期すること。,,,,,

7.2 对于出现腹泻、严重口腔炎、严重白细胞减少或血小板减少的患者，应推迟本疗法直至这些所见恢复。重新开始本疗法时，应考虑减少氟尿嘧啶剂量或延长给药间隔等。

7.2 下痢、重篤な口内炎、重篤な白血球減少又は血小板減少のみられた患者では、それらの所見が回復するまで本療法を延期する。本療法を再開する場合には、フルオロウラシルの減量や投与間隔の延長等を考慮すること。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

〈适应症共通〉

8.1 可能发生骨髓抑制、弥散性血管内凝血综合征（DIC）等严重副作用，有时可呈致命性经过，因此应定期进行临床检查（血液检查、肝功能·肾功能检查等）（尤其在给药初期应频繁进行），充分观察患者状态。,,,,,

〈効能共通〉

8.1 骨髄抑制、播種性血管内凝固症候群（DIC）等の重篤な副作用が起こることがあり、ときに致命的な経過をたどることがあるので、定期的（特に投与初期は頻回）に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分観察すること。,,,,,

〈小肠癌、无法治愈性切除的进展期·复发性胃癌〉

8.2 将本品用于小肠癌、无法治愈性切除的进展期·复发性胃癌时，应熟读相关文献（《高医疗需求未批准药·超适应症药审议会关于符合公知申请的报告书》¹⁾^,²⁾等）。

〈小腸癌、治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉

8.2 小腸癌、治癒切除不能な進行・再発の胃癌に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書」¹⁾^,²⁾等）を熟読すること。

9. 具有特定背景患者的注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 患有合并症、有既往史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 患有骨髓抑制的患者（不包括患有严重骨髓抑制的患者）

可能因骨髓抑制加重而并发严重感染。,,,,

9.1.1 骨髄抑制のある患者（重篤な骨髄抑制のある患者を除く）

骨髄抑制の増悪により重症感染症が併発することがある。,,,,

9.1.2 合并感染的患者（不包括合并严重感染的患者）

可能因骨髓抑制导致感染恶化。,,,,

9.1.2 感染症を合併している患者（重篤な感染症を合併している患者を除く）

骨髄抑制により感染症が増悪することがある。,,,,

9.1.3 患有心脏疾病或有其既往史的患者（不包括患有严重心脏疾病或有其既往史的患者）

可能导致症状恶化或复发。

9.1.3 心疾患又はその既往歴のある患者（重篤な心疾患又はその既往歴のある患者を除く）

症状を増悪又は再発させることがある。

9.1.4 患有高度进展性肝转移的患者

可能出现血小板减少。

9.1.4 高度に進行した肝転移のある患者

血小板減少があらわれることがある。

9.1.5 患有消化道溃疡或出血的患者

可能加重症状。

9.1.5 消化管潰瘍又は出血のある患者

症状を増悪させることがある。

9.1.6 水痘患者

可能出现致命的全身性障碍。

9.1.6 水痘患者

致命的な全身障害があらわれるおそれがある。

9.1.7 曾接受过化疗的患者

骨髓抑制等副作用可能增强。

9.1.7 前化学療法を受けていた患者

骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。

9.2 肾功能损害患者

9.2 腎機能障害患者

副作用可能强烈出现。

副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.3 肝功能损害患者

9.3 肝機能障害患者

副作用可能强烈出现。

副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.4 具有生殖能力者

9.4 生殖能を有する者

如需用于育龄期患者，应考虑对性腺的影响。

生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

9.5 孕妇

9.5 妊婦

不建议用于孕妇或可能怀孕的妇女。在氟尿嘧啶的动物实验（大鼠、小鼠）中，已报告有多指症、腭裂等致畸作用。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。フルオロウラシルの動物実験（ラット、マウス）で多指症、口蓋裂等の催奇形作用が報告されている。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

建议避免哺乳。

授乳しないことが望ましい。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

应注意剂量及给药间隔，在观察患者状态的同时谨慎给药。由于生理功能往往低下，特别容易出现骨髓抑制、消化系统障碍（严重腹泻、重度口腔炎等）、皮肤障碍以及精神神经系统副作用。

用量並びに投与間隔に留意するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、特に骨髄抑制、消化器障害（激しい下痢、重篤な口内炎等）、皮膚障害、精神神経系の副作用があらわれやすい。

10. 相互作用

10.1 禁忌合用（不得合用）

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
替加氟·吉美嘧啶·奥替拉西钾复方制剂（ティーエスワン） ,	由于可能早期出现严重的血液障碍或腹泻、口腔炎等消化道障碍，因此在给予替加氟·吉美嘧啶·奥替拉西钾复方制剂期间及停药后至少7天内，不得实施本疗法。	吉美嘧啶抑制氟尿嘧啶的分解代谢，导致血中氟尿嘧啶浓度显著升高。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（ティーエスワン） ,	早期に重篤な血液障害や下痢、口内炎等の消化管障害等が発現するおそれがあるので、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中及び投与中止後少なくとも7日以内は本療法を施行しないこと。	ギメラシルがフルオロウラシルの異化代謝を阻害し、血中フルオロウラシル濃度が著しく上昇する。

10.2 合并用药注意（需注意合并用药）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
苯妥英	可能出现构音障碍、运动失调、意识障碍等苯妥英中毒症状。	机制尚不明确，但氟尿嘧啶会使苯妥英的血药浓度升高。
华法林钾	由于氟尿嘧啶可能增强华法林钾的作用，因此应注意凝血功能的变化。	机制尚不明确。
其他化疗、放射治疗	由于血液障碍、消化道障碍等副作用可能增强，因此应充分观察患者状态。若发现异常，应采取减量、停药等适当措施。	副作用相互增强。
叶酸代谢拮抗剂（磺胺甲噁唑·甲氧苄啶等）	这些药物的作用可能减弱。	推测是由于亚叶酸钙使叶酸代谢拮抗作用减弱所致。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
フェニトイン	構音障害、運動失調、意識障害等のフェニトイン中毒があらわれることがある。	機序は不明であるがフルオロウラシルがフェニトインの血中濃度を上昇させる。
ワルファリンカリウム	フルオロウラシルがワルファリンカリウムの作用を増強させることがあるので、凝固能の変動に注意すること。	機序は不明である。
他の化学療法、放射線治療	血液障害、消化管障害等の副作用が増強することがあるので、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。	副作用が相互に増強される。
葉酸代謝拮抗剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム等）	これらの薬剤の作用が減弱することがある。	ホリナートによって葉酸代謝拮抗作用が減弱するためと考えられる。

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 严重腹泻（5%以上）

可能出现严重腹泻，甚至导致脱水症状，因此出现腹泻时应停药，并进行补液等适当处置。

11.1.1 激しい下痢（5%以上）

激しい下痢があらわれ、脱水症状にまで至ることがあるので、下痢があらわれた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行うこと。

11.1.2 严重肠炎（0.1%至低于5%^a））

可能出现出血性肠炎、缺血性肠炎、坏死性肠炎等严重肠炎，因此出现剧烈腹痛、腹泻等症状时应停药，并进行适当处置。

11.1.2 重篤な腸炎（0.1～5%未満^a））

出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等の重篤な腸炎があらわれることがあるので、激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.3 骨髓抑制（5%以上^a））

可能出现全血细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等骨髓抑制。,,,,,

11.1.3 骨髄抑制（5%以上^a））

汎血球減少、白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少等の骨髄抑制があらわれることがある。,,,,,

11.1.4 休克（低于0.1%^a））、过敏反应（频率不明）

若出现皮疹、呼吸困难、血压下降等症状，应立即停药，并采取适当措施。

11.1.4 ショック（0.1%未満^a））、アナフィラキシー（頻度不明）

発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.5 白质脑病、精神及神经障碍（均0.1%至低于5%^a））

可能出现白质脑病（初期症状：行走时摇晃、四肢末端麻木感、口齿不清等），以及锥体外系症状、语言障碍、运动失调、眼球震颤、意识障碍、痉挛、面瘫、定向力障碍、谵妄、记忆力减退、自发性降低、尿失禁等精神神经症状，若出现此类症状，应停药。

11.1.5 白質脳症、精神・神経障害（いずれも0.1～5%未満^a））

白質脳症（初期症状：歩行時のふらつき、四肢末端のしびれ感、舌のもつれ等）、また、錐体外路症状、言語障害、運動失調、眼振、意識障害、痙攣、顔面麻痺、見当識障害、せん妄、記憶力低下、自発性低下、尿失禁等の精神神経症状があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

11.1.6 充血性心力衰竭、心肌梗死、静息型心绞痛（均频率不明）

可能出现充血性心力衰竭、心肌梗死、静息型心绞痛。

11.1.6 うっ血性心不全、心筋梗塞、安静狭心症（いずれも頻度不明）

うっ血性心不全、心筋梗塞、安静狭心症があらわれることがある。

11.1.7 肝功能损害（0.1%至低于5%^a））、黄疸（频率不明）

可能出现伴有AST、ALT、Al-P、γ-GTP升高等的肝功能损害或黄疸，并可能导致肝衰竭。

11.1.7 肝機能障害（0.1～5%未満^a））、黄疸（頻度不明）

AST、ALT、Al-P、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれ、肝不全に至ることがある。

11.1.8 急性肾损伤（0.1%至低于5%^a））

可能出现急性肾损伤等严重肾损害。

11.1.8 急性腎障害（0.1～5%未満^a））

急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。

11.1.9 间质性肺炎（小于0.1%^a））

出现发热、咳嗽、呼吸困难等呼吸系统症状时，应停药，进行胸部X线等检查，并给予肾上腺皮质激素类药物给药等适当处置。

11.1.9 間質性肺炎（0.1%未満^a））

発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状があらわれた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を実施するとともに副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.10 消化道溃疡（0.1%至低于5%^a））、重度口腔炎（0.1%至低于5%）

11.1.10 消化管潰瘍（0.1～5%未満^a））、重篤な口内炎（0.1～5%未満）

11.1.11 手足综合征（0.1%至低于5%^a））

可能出现手足综合征（手掌、足底红斑、疼痛性红肿、感觉过敏等）。

11.1.11 手足症候群（0.1～5%未満^a））

手足症候群（手掌、足蹠の紅斑、疼痛性発赤腫脹、知覚過敏等）があらわれることがある。

11.1.12 弥散性血管内凝血综合征（DIC）（0.1%至低于5%^a））

11.1.12 播種性血管内凝固症候群（DIC）（0.1～5%未満^a））

11.1.13 嗅觉丧失（频率不明）

可能出现嗅觉障碍（多见于长期给药病例），并可能导致嗅觉丧失。

11.1.13 嗅覚脱失（頻度不明）

嗅覚障害（長期投与症例に多い）があらわれ、嗅覚脱失まで至ることがある。

11.1.14 高氨血症（频率不明）

可能出现伴有意识障碍的高氨血症。

11.1.14 高アンモニア血症（頻度不明）

意識障害を伴う高アンモニア血症があらわれることがある。

11.1.15 急性胰腺炎（频率不明）

出现腹痛、血清淀粉酶升高等情况时，应停药并进行适当处置。

11.1.15 急性膵炎（頻度不明）

腹痛、血清アミラーゼ上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.2 其他副作用

11.2 その他の副作用

	5%以上	0.1%至低于5%	低于0.1%	频率不明
消化系统	食欲不振、恶心・呕吐	味觉异常、腹痛、心窝部痛、口干、便秘、牙龈炎、唇炎・口角炎^a）、舌炎^a）、腹部胀满感^a）	便血^a）	烧心
肝脏	AST升高、ALT升高、胆红素升高	ALP升高、LDH升高
肾脏		BUN升高、肌酐升高、蛋白尿、血尿^a）		肌酐清除率降低
精神神经系统		麻木、头晕^a）、周围神经障碍^a）
皮肤	色素沉着、脱发	脱屑、红斑、表皮剥脱、角化、瘙痒感^a）、指甲异常^a）	水肿^a）、潮红^a）、光敏反应^a）、糜烂^a）	水疱
过敏反应		皮疹
循环系统		胸痛^a）	心电图异常（ST段抬高、T波倒置、心律失常等）^a）	胸闷
眼		流泪、结膜充血、眼分泌物	结膜炎^a）
其他	发热、低蛋白血症、低白蛋白血症	倦怠感、糖尿、头重感、呼吸困难、面部浮肿、手指肿胀、鼻出血、肌肉痛、电解质异常（低钠血症、低钾血症、高钾血症、低氯血症、高氯血症、低钙血症）、头痛^a）、白细胞增多^a）、CRP升高^a）、嗜酸性粒细胞增多^a）		糖耐量异常

	5%以上	0.1～5%未満	0.1%未満	頻度不明
消化器	食欲不振、悪心・嘔吐	味覚異常、腹痛、心窩部痛、口渇、便秘、歯肉炎、口唇炎・口角炎^a）、舌炎^a）、腹部膨満感^a）	下血^a）	胸やけ
肝臓	AST上昇、ALT上昇、ビリルビン上昇	Al-P上昇、LDH上昇
腎臓		BUN上昇、クレアチニン上昇、蛋白尿、血尿^a）		クレアチニンクリアランス低下
精神神経系		しびれ、めまい^a）、末梢神経障害^a）
皮膚	色素沈着、脱毛	落屑、紅斑、表皮剥離、角化、そう痒感^a）、爪の異常^a）	浮腫^a）、紅潮^a）、光線過敏症^a）、糜爛^a）	水疱
過敏症		発疹
循環器		胸痛^a）	心電図異常（ST上昇、T逆転、不整脈等）^a）	胸内苦悶
眼		流涙、眼充血、眼脂	結膜炎^a）
その他	発熱、低蛋白血症、低アルブミン血症	倦怠感、糖尿、頭重感、呼吸困難、顔面浮腫、手指の腫脹、鼻出血、筋肉痛、電解質異常（低ナトリウム血症、低カリウム血症、高カリウム血症、低クロール血症、高クロール血症、低カルシウム血症）、頭痛^a）、白血球増多^a）、CRP上昇^a）、好酸球増多^a）		耐糖能異常

a：根据使用成绩调查计算频率

a：使用成績調査より頻度を算出

14. 适用上的注意

14. 適用上の注意

14.1 药物配制时的注意

14.1 薬剤調製時の注意

14.1.1 注射液的配制方法

给予左亚叶酸时，对于25mg制剂，使用3～5mL的5%葡萄糖液、生理盐水或电解质维持液等溶解液；对于100mg制剂，使用10～15mL的上述溶解液，将各小瓶中的左亚叶酸内容物溶解并抽取后，再用同一溶解液使总量达到200～500mL（作为左亚叶酸约为0.75mg/mL），进行静脉滴注。此外，由于本品不含防腐剂，配制时应充分注意细菌污染，并在配制后24小时内使用。

14.1.1 注射液の調製法

レボホリナートを投与する際には、25mg製剤の場合は3～5mL、100mg製剤の場合は10～15mLの5%ブドウ糖液、生理食塩液又は電解質維持液等の溶解液を用いてレボホリナートの各バイアル内容物を溶解・採取した後、同一の溶解液を用いて全量を200～500mL（レボホリナートとして約0.75mg/mL）とし点滴静脈内注射する。なお、本剤は防腐剤を含有していないので、調製にあたっては細菌汚染に十分注意し、調製後は24時間以内に使用すること。

14.2 药物给药时的注意

14.2 薬剤投与時の注意

14.2.1 给药途径

本药应静脉滴注给药，不得皮下或肌肉注射。

14.2.1 投与経路

本剤は点滴静脈内投与とし、皮下、筋肉内に投与しないこと。

14.2.2 给药时

静脉注射本药可能引起血管痛、血栓性静脉炎，因此应对注射部位、注射方法等予以充分注意。

14.2.2 投与時

本剤の静脈内投与により、血管痛、血栓性静脈炎を起こすおそれがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意すること。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

15.1.1 有报告称，在联合使用氟尿嘧啶类药物与其他抗肿瘤药物的患者中，发生了急性白血病（有时伴有白血病前期）、骨髓增生异常综合征（MDS）。

15.1.1 フルオロウラシル系薬剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。

15.1.2 极少数患者存在氟尿嘧啶分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏等情况，对此类患者给予氟尿嘧啶类药物时，有报告称在给药初期会出现严重副作用（口腔炎、腹泻、血液障碍、神经障碍等）。

15.1.2 フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。

15.1.3 有报告称，叶酸的给药会掩盖因维生素B₁₂缺乏所致的巨幼细胞性贫血（恶性贫血等）。

15.1.3 葉酸の投与により、ビタミンB₁₂欠乏による巨赤芽球性貧血（悪性貧血等）が隠蔽されるとの報告がある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次给药

向健康成人给予左亚叶酸125mg/m²，历时2小时静脉滴注给药时，左亚叶酸的最高血浆浓度出现在滴注开始2小时后，其值为7.5μg/mL。此外，半衰期为0.67小时³⁾。
向癌症患者给予左亚叶酸125、250mg/m²，历时2小时静脉滴注给药时，左亚叶酸的最高血浆浓度均出现在滴注开始2小时后，其值分别为9.7、25.9μg/mL。此外，半衰期分别为0.92、1.17小时⁴⁾。

16.1.1 単回投与

健康成人にレボホリナート125mg/m²を2時間点滴静脈内投与した時のレボホリナートの最高血漿中濃度は点滴開始2時間後にみられ、その値は7.5μg/mLである。また、半減期は0.67時間である³⁾。
癌患者にレボホリナート125、250mg/m²を2時間点滴静脈内投与した時のレボホリナートの最高血漿中濃度はそれぞれ点滴開始2時間後にみられ、その値は9.7、25.9μg/mLである。また、半減期は0.92、1.17時間である⁴⁾。

16.4 代谢

16.4 代謝

在健康成人及癌症患者静脉给予左亚叶酸后的血浆中，作为代谢物检测到S-甲基四氢叶酸（S-5-CH₃-THF）。S-5-CH₃-THF的C_max及AUC在2小时静脉滴注给药和静脉注射给药两种给药方式下均随左亚叶酸给药剂量的增加而增加³⁾^,⁵⁾。

健康成人及び癌患者にレボホリナートを静脈内投与後の血漿中には、代謝物としてS-methyl tetrahydrofolate（S-5-CH₃-THF）が検出されている。S-5-CH₃-THFのC_max及びAUCは、2時間点滴静脈内投与及び静脈内投与の両投与でレボホリナートの投与量に依存して増加する³⁾^,⁵⁾。

16.5 排泄

向健康成人给予左亚叶酸125mg/m²，历时2小时静脉滴注时，以左亚叶酸或S-5-CH₃-THF形式排泄至尿中，给药24小时后的累积尿中排泄率分别为给药量的46.4%、31.8%³⁾。

健康成人にレボホリナート125mg/m²を2時間点滴静脈内投与した時、レボホリナートあるいはS-5-CH₃-THFとして尿中に排泄され、それぞれの累積尿中排泄率は投与24時間後で投与量の46.4%、31.8%である³⁾。

17. 临床疗效

17. 臨床成績

17.1 有效性和安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

〈针对胃癌及结肠癌、直肠癌的左亚叶酸·氟尿嘧啶疗法〉

17.1.1 国内临床试验
在日本实施的左亚叶酸·氟尿嘧啶疗法的临床试验结果概要如下⁶⁾^,⁷⁾^,⁸⁾^,⁹⁾^,¹⁰⁾^,¹¹⁾。
疾病名称
缓解率（有效及以上病例/符合资格病例）
胃癌
29.8%（50/168）
结肠癌·直肠癌
30.2%（54/179）

〈胃癌及び結腸・直腸癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル療法〉

17.1.1 国内臨床試験
国内で実施されたレボホリナート・フルオロウラシル療法の臨床試験成績の概要は以下のとおりである⁶⁾^,⁷⁾^,⁸⁾^,⁹⁾^,¹⁰⁾^,¹¹⁾。
疾患名
奏効率（有効以上例/適格例）
胃癌
29.8%（50/168）
結腸・直腸癌
30.2%（54/179）

〈针对不可治愈性切除的胰腺癌的左亚叶酸·氟尿嘧啶持续静脉注射联合疗法〉

17.1.2 海外第Ⅱ/Ⅲ期试验

针对未经化疗的伴有远处转移的胰腺癌的第Ⅱ/Ⅲ期临床试验¹²⁾^,¹³⁾中的FOLFIRINOX方案组（以2周为1个疗程，第1天奥沙利铂85mg/m²、亚叶酸400mg/m^2注1）、伊立替康盐酸盐水合物180mg/m²静脉滴注，随后氟尿嘧啶400mg/m²静脉快速推注，氟尿嘧啶2400mg/m²持续静脉输注46小时）与盐酸吉西他滨（GEM）单药给药组（GEM 1000mg/m²每周1次静脉滴注，连续7周，第8周停药。此后，每周1次静脉滴注，连续3周，第4周停药，每4周重复此方案）的中期分析结果如下表所示。受试患者为ECOG^注2）体能状态为0及1。入组时未针对两种基因多态性（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28）的标准。此外，入组时的选择标准包括中性粒细胞计数（1,500/mm³以上）、总胆红素值（机构正常值上限的1.5倍以下）等。

注1：亚叶酸400mg/m²相当于本品200mg/m²。注2：Eastern Cooperative Oncology Group 注3：log-rank检验
疾病名称	给药组	例数（ITT）	生存期（主要终点）
疾病名称	给药组	例数（ITT）	中位数（月）	风险比 P值^注3）
既往未接受化疗的伴有远处转移的胰腺癌	FOLFIRINOX方案	127	10.5	0.62 P＜0.001
既往未接受化疗的伴有远处转移的胰腺癌	吉西他滨单药给药	128	6.9	0.62 P＜0.001

17.1.3 国内Ⅱ期试验
在针对既往未接受化疗的伴有远处转移的胰腺癌的Ⅱ期临床试验中，FOLFIRINOX方案（以2周为1个周期，第1天静脉滴注奥沙利铂85mg/m²、本品200mg/m²、伊立替康盐酸盐水合物180mg/m²静脉滴注，随后氟尿嘧啶400mg/m²快速静脉注射，氟尿嘧啶2400mg/m²持续静脉输注46小时）的结果如下表所示¹⁴⁾。受试患者为ECOG^注1）体能状态为0及1。对于两种基因多态性（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28），将其中任一为纯合子（UGT1A1^＊6/^＊6、UGT1A1^＊28/^＊28）或均为杂合子（UGT1A1^＊6/^＊28）的患者被排除。此外，设定了第1个周期的给药条件，如中性粒细胞计数（2,000/mm³以上）、总胆红素值（机构标准值上限以下）等。
疾病名称
缓解率（有效病例/符合资格病例）
未经化疗的伴有远处转移的胰腺癌
38.9%（14/36）
注1：Eastern Cooperative Oncology Group

〈治癒切除不能な膵癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法〉

17.1.2 海外第Ⅱ/Ⅲ相試験

化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験¹²⁾^,¹³⁾におけるFOLFIRINOX法群（1クールを2週間として第1日目にオキサリプラチン85mg/m²、ホリナート400mg/m^2注1）、イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m²を点滴静注し、引き続きフルオロウラシル400mg/m²を急速静脈内投与、フルオロウラシル2400mg/m²を46時間かけて持続静注）とゲムシタビン塩酸塩（GEM）単独投与群（GEM1000mg/m²の週1回点滴投与を7週連続し、8週目は休薬する。その後は、週1回点滴投与を3週連続し、4週目は休薬として、これを4週毎に繰り返す）の中間解析時の成績は次表のとおりであった。対象患者はECOG^注2）Performance status 0及び1であった。登録において2つの遺伝子多型（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28）に関する基準は設定されなかった。また、登録時の選択基準として、好中球数（1,500/mm³以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限の1.5倍以下）等が設定された。

注1：ホリナート400mg/m²は本剤200mg/m²に相当する。注2：Eastern Cooperative Oncology Group 注3：log-rank検定
疾患名	投与群	例数（ITT）	生存期間（主要評価項目）
疾患名	投与群	例数（ITT）	中央値（月）	ハザード比 P値^注3）
化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌	FOLFIRINOX法	127	10.5	0.62 P＜0.001
化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌	GEM単独投与	128	6.9	0.62 P＜0.001

17.1.3 国内第Ⅱ相試験
化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第Ⅱ相臨床試験におけるFOLFIRINOX法（1サイクルを2週間として第1日目にオキサリプラチン85mg/m²、本剤200mg/m²、イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m²を点滴静注し、引き続きフルオロウラシル400mg/m²を急速静脈内投与、フルオロウラシル2400mg/m²を46時間かけて持続静注）の成績は次表のとおりであった¹⁴⁾。対象患者はECOG^注1）Performance status 0及び1であった。2つの遺伝子多型（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28）について、いずれかをホモ接合体（UGT1A1^＊6/^＊6、UGT1A1^＊28/^＊28）又はいずれもヘテロ接合体（UGT1A1^＊6/^＊28）としてもつ患者は除外された。また、1サイクル目の投与可能条件として、好中球数（2,000/mm³以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限以下）等が設定された。
疾患名
奏効率（有効例/適格例）
化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌
38.9%（14/36）
注1：Eastern Cooperative Oncology Group

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

左亚叶酸通过生化调节增强氟尿嘧啶的抗肿瘤作用。氟尿嘧啶的活性代谢物氟脱氧尿苷一磷酸（FdUMP）与胸苷酸合成酶（thymidylate synthase：TS）结合，抑制TS活性，从而抑制胸苷酸合成并阻碍DNA合成。左亚叶酸在细胞内被还原为5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH₂-THF）。该5,10-CH₂-THF与FdUMP、TS形成稳定的三元复合物（ternary complex），延缓TS的解离，从而增强氟尿嘧啶的抗肿瘤作用⁴⁾^,¹⁵⁾^,¹⁶⁾。

レボホリナートは、Biochemical Modulationによりフルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。フルオロウラシルは活性代謝物であるフルオロデオキシウリジン一リン酸（FdUMP）が、チミジル酸合成酵素（thymidylate synthase：TS）と結合し、TS活性を阻害することにより、チミジル酸合成を抑制しDNA合成を阻害する。レボホリナートは細胞内で還元され、5,10メチレンテトラヒドロ葉酸（5,10-CH₂-THF）となる。この5,10-CH₂-THFはFdUMP、TSと強固な三元複合体（ternary complex）を形成し、TSの解離を遅延させることにより、フルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる⁴⁾^,¹⁵⁾^,¹⁶⁾。