フェブキソスタット錠20mg「トーワ」

1. 5.1 在应用本药时，应参考最新的治疗指南等，以需要药物治疗的患者为对象。

1. 5.1 本剤の適用にあたっては、最新の治療指針等を参考に、薬物治療が必要とされる患者を対象とすること。

1. 5.2 在应用本药时，应考虑肿瘤溶解综合征的发生风险，选择适应症患者。
2. 5.3 由于本药不具有分解已生成尿酸的作用，因此不能期待其具有快速降低血中尿酸值的效果。
3. 5.4 尚未确立本品对癌症化疗后发病的高尿酸血症的有效性和安全性。

1. 5.2 本剤の適用にあたっては、腫瘍崩壊症候群の発症リスクを考慮して適応患者を選択すること。
2. 5.3 本剤は既に生成された尿酸を分解する作用はないため、血中尿酸値を急速に低下させる効果は期待できない。
3. 5.4 がん化学療法後に発症した高尿酸血症に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

成人通常以非布司他计，从1日10mg开始，1日1次口服。此后在监测血尿酸值的同时，根据需要逐渐增量。维持剂量通常为1日1次40mg，可根据患者情况适当增减，但最大给药量为1日1次60mg。

通常、成人にはフェブキソスタットとして1日10mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回40mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回60mgとする。

以非布司他计，成人通常口服60mg，1日1次。

通常、成人にはフェブキソスタットとして60mgを1日1回経口投与する。

1. 7.1 降尿酸药治疗初期，血尿酸值急剧下降可能诱发痛风性关节炎（痛风发作），因此本品应从10mg、1日1次开始，并逐渐增量，例如在开始给药至少2周后采用20mg、1日1次，在开始给药至少6周后采用40mg、1日1次。增量后应充分观察病情变化。,,,

1. 7.1 尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、本剤の投与は10mg1日1回から開始し、投与開始から2週間以降に20mg1日1回、投与開始から6週間以降に40mg1日1回投与とするなど、徐々に増量すること。なお、増量後は経過を十分に観察すること。,,,

1. 7.2 本品应从癌症化疗开始前1～2天开始给药。
2. 7.3 在监测临床症状及血尿酸值的同时，给药至化疗开始后第5天。此外，根据患者状态适当延长给药期间。

1. 7.2 本剤は、がん化学療法開始1～2日前から投与を開始すること。
2. 7.3 臨床症状及び血中尿酸値をモニタリングしながら、化学療法開始5日目まで投与すること。なお、患者の状態に応じて、投与期間を適宜延長すること。

1. 8.1 可能出现肝功能损害，因此在给予本品期间，应定期进行检验等，充分观察患者状态。
2. 8.2 在给予本品期间，应确认有无甲状腺相关所见，若发现异常，应实施甲状腺功能相关检查。
3. 8.3 在针对患有心血管疾病的痛风患者的海外临床试验中，有报告称与别嘌醇组相比，非布司他组的心血管死亡率较高。给予本品时，应注意心血管疾病恶化或新发。

1. 8.1 肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
2. 8.2 本剤投与中は甲状腺関連の所見の有無を確認し、異常が認められた場合には甲状腺機能関連の検査を実施すること。
3. 8.3 心血管疾患を有する痛風患者を対象とした海外臨床試験において、アロプリノール群に比較してフェブキソスタット群で心血管死の発現割合が高かったとの報告がある。本剤を投与する場合には心血管疾患の増悪や新たな発現に注意すること。

1. 8.4 本品为降尿酸药，在痛风性关节炎（痛风发作）出现时降低血尿酸值可能会加重痛风性关节炎（痛风发作）。如果在给予本品前观察到痛风性关节炎（痛风发作），则在症状消退之前不要开始给予本品。
   此外，如果在给予本品期间出现痛风性关节炎（痛风发作），则在不改变本品剂量的情况下继续给药，并根据症状联合使用秋水仙碱、非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素等。

1. 8.4 本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがある。本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。
   また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。

尚未对患有重度肾功能损害的患者进行临床试验。

重度の腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

可能出现伴有AST、ALT等升高的肝功能障碍。

AST、ALT等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

可能出现全身性皮疹、发疹等过敏反应。

全身性皮疹、発疹などの過敏症があらわれることがある。

对30例健康成年男性，以非布司他计给予10、20、40及80mg^注1)空腹下单次口服给药时，血浆中非布司他的药代动力学参数如下所示。^4),5)

健康成人男性30例に、フェブキソスタットとして10、20、40及び80mg^注1)を絶食下で単回経口投与したとき、血漿中フェブキソスタットの薬物動態パラメータは以下のとおりである。^4),5)

• 〈适应症共通〉

  对6例健康成年男性以非布司他计40mg，每日1次早餐后连续7天反复口服时，血浆非布司他浓度于开始给药后3天达到稳态，未见反复给药导致的蓄积。⁶⁾

  剂量	观察日	Cmax（ng/mL）	tmax（小时）	AUC0,24小时（ng·hr/mL）	t1/2（小时）
  40mg/日 （n=6）	第1天	1019.1±343.2	1.8±0.8	3658.5±625.6	6.3±1.6
  	第7天	1299.8±312.6	1.5±0.3	4442.1±729.5	8.8±2.2
  （平均值±标准差）

• 〈痛风、高尿酸血症〉

  对10例高尿酸血症患者给予非布司他10mg/日共2周，继以20mg/日共4周，均每日1次早餐后给药，开始给药后第6周的药代动力学参数如下。⁷⁾

  给药组	Cmax（ng/mL）	tmax（小时）	AUC0,24小时（ng·hr/mL）	t1/2（小时）
  20mg（n=10）	541.8±227.8	2.2±1.6	2092.3±463.2	8.2±2.4
  （平均值±标准差）

• 〈効能共通〉

  健康成人男性6例に、フェブキソスタットとして40mgを朝食後に1日1回7日間反復経口投与したとき、血漿中フェブキソスタット濃度は投与開始後3日で定常状態に達し、反復投与による蓄積性は認められなかった。⁶⁾

  用量	観察日	Cmax（ng/mL）	tmax（hr）	AUC0,24hr（ng・hr/mL）	t1/2（hr）
  40mg/日 （n=6）	1日目	1019.1±343.2	1.8±0.8	3658.5±625.6	6.3±1.6
  	7日目	1299.8±312.6	1.5±0.3	4442.1±729.5	8.8±2.2
  （平均値±標準偏差）

• 〈痛風、高尿酸血症〉

  高尿酸血症患者10例にフェブキソスタット10mg/日で2週間、20mg/日を4週間1日1回朝食後に投与したとき、投与開始後6週における薬物動態パラメータは以下のとおりであった。⁷⁾

  投与群	Cmax（ng/mL）	tmax（hr）	AUC0,24hr（ng・hr/mL）	t1/2（hr）
  20mg（n=10）	541.8±227.8	2.2±1.6	2092.3±463.2	8.2±2.4
  （平均値±標準偏差）

• 〈非布司他片20mg“Towa”〉

  采用交叉设计，分别将非布司他片20mg“トーワ”与フェブリク片20mg各1片（以非布司他计20mg），在空腹状态下单次口服给予健康成年男性（n＝29），测定血浆中原形药物浓度，对所得药代动力学参数（AUC、C_max）采用90%置信区间法进行统计分析，结果均位于log(0.80)～log(1.25)范围内，确认了两制剂的生物等效性。⁸⁾

  

  	判定参数		参考参数
  	AUC0,24hr （ng·hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
  非布司他片20mg“Towa”	2696±637	1062±216	1.922±1.150	7.08±2.84
  菲布力片20mg	2670±739	1089±373	1.991±1.377	6.83±2.19
  （平均值±标准差，n=29） 血浆浓度以及AUC、Cmax等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。

• 〈非布司他片40mg“Towa”〉

  采用交叉设计，将非布司他片40mg“Towa”和非布力克片40mg各1片（作为非布司他40mg）在空腹状态下单次口服给予健康成年男性受试者（n＝28），测定血浆中原形药物浓度，并对获得的药代动力学参数（AUC、C_max）采用90%置信区间法进行统计分析，结果均处于log(0.80)～log(1.25)范围内，确认了两制剂的生物等效性。⁹⁾

  

  

  	判定参数		参考参数
  	AUC0,24hr （ng·hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （小时）	t1/2 （小时）
  非布司他片40mg“Towa”	6296±1727	2295±622	1.518±0.799	7.85±2.36
  非布司他片40mg（Feburic）	6481±1703	2518±657	1.393±1.148	7.65±1.43
  （平均值±标准差，n=28） 血浆浓度以及AUC、Cmax等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。

• 〈フェブキソスタット錠20mg「トーワ」〉

  フェブキソスタット錠20mg「トーワ」とフェブリク錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（フェブキソスタットとして20mg）健康成人男子（n＝29）に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁸⁾

  

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0,24hr （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
  フェブキソスタット錠20mg「トーワ」	2696±637	1062±216	1.922±1.150	7.08±2.84
  フェブリク錠20mg	2670±739	1089±373	1.991±1.377	6.83±2.19
  （平均値±標準偏差，n=29） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈フェブキソスタット錠40mg「トーワ」〉

  フェブキソスタット錠40mg「トーワ」とフェブリク錠40mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（フェブキソスタットとして40mg）健康成人男子（n＝28）に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁹⁾

  

  

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0,24hr （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
  フェブキソスタット錠40mg「トーワ」	6296±1727	2295±622	1.518±0.799	7.85±2.36
  フェブリク錠40mg	6481±1703	2518±657	1.393±1.148	7.65±1.43
  （平均値±標準偏差，n=28） 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

对16例健康成人餐后单次口服给予非布司他40mg时，与空腹给药相比，C_max及AUC_inf分别降低了28%和18%。⁴⁾

健康成人16例に、フェブキソスタット40mgを食後に単回経口投与したとき、空腹時投与に比べて、C_max及びAUC_infはそれぞれ28及び18%低下した。⁴⁾

非布司他（添加浓度为0.4～10μg/mL时）的人血浆蛋白结合率为97.8～99.0%，主要结合蛋白为白蛋白（体外试验）。¹⁰⁾

フェブキソスタット（0.4～10μg/mL添加時）のヒト血漿蛋白結合率は97.8～99.0%であり、主な結合蛋白はアルブミンであった（in vitro試験)。¹⁰⁾

对轻度（5例）及中度（7例）肾功能下降患者给予非布司他20mg，每日1次早餐后连续7天反复口服时，第7天轻度肾功能下降组非布司他的C_max与肾功能正常组（9例）相比无变化，但AUC_0,24hr较肾功能正常组增加53%。中度肾功能下降组的C_max及AUC_0,24hr较肾功能正常组分别增加26%及68%。¹³⁾
对轻度（6例）、中度（7例）及重度（7例）肾功能低下患者，以非布司他80mg^注1)，每日1次早餐前连续7天反复口服时，第7天非布司他的C_max及AUC_0,24hr与肾功能正常组（11例）相比，轻度、中度及重度肾功能低下组分别升高了41%及48%、2%及48%、4%及76%（国外数据）。¹⁴⁾

軽度（5例）及び中等度（7例）の腎機能低下患者にフェブキソスタット20mgを1日1回朝食後に7日間反復経口投与したとき、投与後7日における軽度腎機能低下群のフェブキソスタットのC_maxは腎機能正常群（9例）と変わらなかったが、AUC_0,24hrは腎機能正常群に比較して53%増加した。中等度腎機能低下群のC_max及びAUC_0,24hrは腎機能正常群に比較して、それぞれ26及び68%増加した。¹³⁾
軽度（6例）、中等度（7例）及び重度（7例）の腎機能低下患者にフェブキソスタット80mg^注1)を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、投与後7日におけるフェブキソスタットのC_max及びAUC_0,24hrは、腎機能正常群（11例）に比較して軽度、中等度、重度腎機能低下群でそれぞれ41及び48%、2及び48%、4及び76%上昇した（外国人のデータ)。¹⁴⁾

对轻度（8例）及中度（8例）肝功能低下患者（Child-Pugh A、B）给予非布司他80mg^注1)，每日1次早餐前连续7天反复口服时，轻度肝功能下降组第7天非布司他的C_max及AUC_0,24hr与肝功能正常组（11例）相比，分别升高了24%及30%。此外，中度肝功能低下组的C_max及AUC_0,24hr分别升高了53%及55%（国外数据）。¹⁵⁾

軽度（8例）及び中等度（8例）の肝機能低下患者（Child-Pugh A、B）にフェブキソスタット80mg^注1)を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、軽度肝機能低下群の投与後7日におけるフェブキソスタットのC_max及びAUC_0,24hrは、肝機能正常群（11例）と比較してそれぞれ24及び30%上昇した。また、中等度肝機能低下群のC_max及びAUC_0,24hrはそれぞれ53及び55%上昇した（外国人のデータ)。¹⁵⁾

对老年人（65岁以上，24例）和年轻人（18～40岁，24例）给予非布司他80mg^注1)，每日1次早餐前连续7天反复口服时，第7天老年人的C_max及AUC_0,24hr与年轻人相比分别降低1%及升高12%（外国人的数据）。¹⁶⁾

高齢者（65歳以上、24例）と若年者（18～40歳、24例）にフェブキソスタット80mg^注1)を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、投与後7日における高齢者のC_max及びAUC_0,24hrは若年者に対してそれぞれ1%低下及び12%上昇した（外国人のデータ)。¹⁶⁾

非布司他80mg^注1)，每日1次早餐前连续7天反复口服时，第7天女性受试者组（24例）的C_max及AUC_0,24hr与男性受试者组（24例）相比分别高24%及12%（外国人的数据）。¹⁶⁾

フェブキソスタット80mg^注1)を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、投与後7日における女性被験者群（24例）のC_max及びAUC_0,24hrは男性被験者群（24例）に比較してそれぞれ24及び12%高かった（外国人のデータ)。¹⁶⁾

对24例健康成人单次口服给予抗酸药（每5mL含氢氧化镁200mg及氢氧化铝225mg的复方制剂）后，单次口服给予非布司他80mg^注1)时，非布司他的C_max及AUC_inf分别降低32%及15%（国外人群数据）。^17),18)

健康成人24例に制酸剤（5mL中に水酸化マグネシウム200mg及び水酸化アルミニウム225mgを含有する配合剤）を単回経口投与後にフェブキソスタット80mg^注1)を単回経口投与したとき、フェブキソスタットのC_max及びAUC_infはそれぞれ32及び15%低下した（外国人のデータ)。^17),18)

对22例健康成人给予非布司他40mg，每日1次连续7天反复口服，并于第4～7天给予秋水仙碱1.2mg/日、每日分2次反复口服时，非布司他的C_max及AUC_0,24hr分别升高12%及7%（国外人群数据）。¹⁹⁾
对26例健康成年人，以非布司他120mg^注1)每日1次，合并秋水仙碱1.2mg/日、每日分2次，连续14天反复口服时，秋水仙碱在早餐前给药后或晚餐后给药后的C_max分别降低12%及升高2%。此外，AUC_0,24hr降低3%。¹⁹⁾

健康成人22例にフェブキソスタット40mgを1日1回7日間反復経口投与し、更に4～7日目にコルヒチンを1.2mg/日で1日2回反復経口投与したとき、フェブキソスタットのC_max及びAUC_0,24hrはそれぞれ12及び7%上昇した（外国人のデータ)。¹⁹⁾
健康成人26例にフェブキソスタット120mg^注1)を1日1回及びコルヒチンを1.2mg/日で1日2回14日間反復経口投与したとき、コルヒチンの朝食前投与後もしくは夕食後投与後のC_maxはそれぞれ12%低下及び2%上昇した。また、AUC_0,24hrは3%低下した。¹⁹⁾

对26例健康成人给予非布司他80mg^注1)每日1次，合并吲哚美辛100mg/日、每日分2次，连续5天反复口服时，非布司他的C_max降低7%，AUC_0,24hr升高2%。此外，吲哚美辛的C_max及AUC_0,24hr的降低在2%以内（国外人群数据）。²⁰⁾

健康成人26例にフェブキソスタット80mg^注1)を1日1回及びインドメタシン100mg/日で1日2回5日間反復経口投与したとき、フェブキソスタットのC_maxは7%低下し、AUC_0,24hrは2%上昇した。また、インドメタシンのC_max及びAUC_0,24hrの低下は2%以内であった（外国人のデータ)。²⁰⁾

对25例健康成年人，以非布司他80mg^注1)每日1次，合并萘普生1000mg/日、每日分2次，连续7天反复口服时，因合用萘普生，非布司他的C_max及AUC_0,24hr分别升高了28%和40%。另一方面，由于合用非布司他，萘普生的C_max的升高及AUC_0,24hr的降低均在1%以内（国外人群数据）。²⁰⁾

健康成人25例にフェブキソスタット80mg^注1)を1日1回及びナプロキセン1000mg/日を1日2回7日間反復経口投与したとき、ナプロキセンの併用により、フェブキソスタットのC_max及びAUC_0,24hrはそれぞれ28及び40%上昇した。一方、フェブキソスタットの併用によるナプロキセンのC_maxの上昇及びAUC_0,24hrの低下は1%以内であった（外国人のデータ)。²⁰⁾

对18例健康成人给予非布司他120mg^注1)，每日1次连续9天反复口服，并于开始给药后第6天单次口服地昔帕明（日本国内未获批）25mg时，地昔帕明的C_max及AUC_inf分别升高了16%和22%（外国人的数据）。²¹⁾

健康成人18例にフェブキソスタット120mg^注1)を1日1回9日間反復経口投与し、投与開始後6日にデシプラミン（国内未承認）25mgを単回経口投与したとき、デシプラミンのC_max及びAUC_infはそれぞれ16及び22%上昇した（外国人のデータ)。²¹⁾

对13例健康成人给予非布司他120mg^注1)与华法林钠（日本国内未获批）（剂量依据INR设定），每日1次连续14天反复口服时，R-及S-华法林的C_max及AUC_0,24hr的升高在5%以内。此外，华法林的药效学变化（INR_max的升高、INR_mean,24h的降低及第Ⅶ因子活性平均值的升高）在7%以内（外国人的数据）。²²⁾
对27例健康成人给予非布司他80mg^注1)与华法林钠（日本国内未获批）（剂量依据INR设定），每日1次连续14天反复口服时，R-华法林的C_max及AUC_0,24hr的降低在2%以内。此外，S-华法林的C_max的降低及AUC_0,24hr的升高在1%以内。此外，华法林的药效学变化（INR_max和INR_mean,24h的降低及第Ⅶ因子活性平均值的升高）在4%以内（外国人的数据）。²²⁾

健康成人13例にフェブキソスタット120mg^注1)とワルファリンナトリウム（国内未承認）（用量はINRを基準に設定）を1日1回14日間反復経口投与したとき、R-及びS-ワルファリンのC_max及びAUC_0,24hrの上昇は5%以内であった。また、ワルファリンの薬力学の変化（INR_maxの上昇、INR_mean,24hの低下及び第Ⅶ因子活性平均値の上昇）は7%以内であった（外国人のデータ)。²²⁾
健康成人27例にフェブキソスタット80mg^注1)とワルファリンナトリウム（国内未承認）（用量はINRを基準に設定）を1日1回14日間反復経口投与したとき、R-ワルファリンのC_max及びAUC_0,24hrの低下は2%以内であった。また、S-ワルファリンのC_maxの低下及びAUC_0,24hrの上昇は1%以内であった。また、ワルファリンの薬力学の変化（INR_maxとINR_mean,24hの低下及び第Ⅶ因子活性平均値の上昇）は4%以内であった（外国人のデータ)。²²⁾

对33例健康成人给予非布司他80mg^注1)与氢氯噻嗪50mg单次口服给药时，非布司他的C_max及AUC_inf的升高在4%以内（外国人数据）。²³⁾

健康成人33例にフェブキソスタット80mg^注1)とヒドロクロロチアジド50mgを単回経口投与したとき、フェブキソスタットのC_max及びAUC_infの上昇は4%以内であった（外国人のデータ)。²³⁾

对23例健康成人给予非布司他80mg^注1)，每日1次连续7天反复口服，并于开始给药后第5天单次口服茶碱400mg时，茶碱的C_max及AUC_inf的升高在5%以内（外国人数据）。²⁴⁾

健康成人23例にフェブキソスタット80mg^注1)を1日1回7日間反復経口投与し、投与開始後5日にテオフィリン400mgを単回経口投与したとき、テオフィリンのC_max及びAUC_infの上昇は5%以内であった（外国人のデータ)。²⁴⁾

对36例健康成人给予非布司他120mg^注1)，每日1次连续9天反复口服，并于开始给药后第5天单次口服罗格列酮（日本国内未获批）4mg时，罗格列酮的C_max降低及AUC_inf的升高在6%以内。²⁵⁾

健康成人36例にフェブキソスタット120mg^注1)を1日1回9日間反復経口投与し、投与開始後5日にロシグリタゾン（国内未承認）4mgを単回経口投与したとき、ロシグリタゾンのC_maxの低下及びAUC_infの上昇は6%以内であった。²⁵⁾

以非布司他片20mg“Towa”为标准制剂时，判定非布司他片10mg“Towa”的溶出行为相当，视为生物等效。²⁶⁾

フェブキソスタット錠10mg「トーワ」は、フェブキソスタット錠20mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。²⁶⁾

1. 17.1.1 日本国内后期第Ⅱ相试验

   对包括痛风在内的高尿酸血症患者202例进行了安慰剂对照随机双盲剂量反应比较试验。从非布司他10mg/日开始给药，逐步增加剂量至各组的固定维持剂量（20、40、60或80mg^注2)/日）。增加剂量的时机为开始给药后第2、6及10周，此后维持剂量至第16周。另外，女性患者在安慰剂组为1/38例，非布司他20mg/日组为2/43例，非布司他40mg/日组为0/41例，非布司他60mg/日组为1/36例，非布司他80mg/日组为1/41例。在开始给药后第16周时（包括逐步增加剂量至各组维持剂量的期间），血清尿酸值达到6.0mg/dL以下的患者比例（达标率）如下表所示。²⁷⁾

   开始给药后16周血清尿酸值6.0mg/dL以下达标率

   给药组	血清尿酸值6.0mg/dL 以下达标率	与安慰剂组的差值
   安慰剂（38例）	2.6%	－
   20mg/日（43例）	46.5%	43.9%
   40mg/日（41例）	82.9%	80.3%
   60mg/日（36例）	83.3%	80.7%
   80mg/日（41例）	87.8%	85.2%

   在本试验非布司他安全性评价对象199例中，副作用（包括临床检查值异常）的发生频率为：安慰剂组18.4%（7/38例）、非布司他20mg/日组23.3%（10/43例）、非布司他40mg/日组29.3%（12/41例）、非布司他60mg/日组13.9%（5/36例）、非布司他80mg/日组29.3%（12/41例）。非布司他组的主要副作用为：非布司他20mg/日组痛风性关节炎4例（9.3%）、倦怠感2例（4.7%）；非布司他40mg/日组痛风性关节炎3例（7.3%）、TSH升高2例（4.9%）；非布司他60mg/日组痛风性关节炎3例（8.3%）；非布司他80mg/日组痛风性关节炎8例（19.5%）、关节痛2例（4.9%）、四肢不适感2例（4.9%）、ALT升高2例（4.9%）、CK升高2例（4.9%）。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相试验

   以包括痛风在内的高尿酸血症患者244例为对象，进行了以别嘌醇为对照的随机双盲比较试验。给予非布司他10mg/日或别嘌醇100mg/日给药12天，之后分别增量至40mg/日或200mg/日并给药44天。此外，女性患者在非布司他组为3/122例，在别嘌醇组为3/121例。在给药开始后8周的血清尿酸值变化率（主要评价指标）方面，显示非布司他40mg/日组对别嘌醇200mg/日组的非劣性（P＜0.001：非劣性界值为5%）。另外，给药开始后8周的血清尿酸值6.0mg/dL以下达标率（次要评价指标）为非布司他40mg/日组82.0%、别嘌醇200mg/日组70.0%。各给药期间痛风性关节炎的发生比例如下表所示。^28),29)

   给药开始后8周的血清尿酸值变化率（%）

   给药组	血清尿酸初始值 （mg/dL）	血清尿酸值 变化率a)(%)	变化率的组间差 ［95%置信区间］ （%）	协方差 分析
   	平均值（标准差）	平均值（标准差）
   别嘌醇200mg/日 （120例）	8.89（1.24）	-35.2（14.7）	-6.24 ［-9.65,-2.84］	P＜0.001#)
   非布司他40mg/日 （122例）	8.83（1.32）	-41.5（12.1）
   a）血清尿酸初始值（给药开始前的血清尿酸值）至给药开始后8周的血清尿酸值变化率 #）非劣性检验的P值

   痛风性关节炎的发生比例

   给药组	0～12天及以下	超过12天至6周及以下	超过6周至8周及以下
   别嘌醇200mg/日 （121例）	1.7%（100mg/日）	3.3%（200mg/日）	0.8%（200mg/日）
   非布司他40mg/日 （122例）	1.6%（10mg/日）	6.6%（40mg/日）	3.3%（40mg/日）
   （ ）内为该时期别嘌醇或非布司他的剂量

   在本试验非布司他安全性评价对象243例中，副作用（包括临床检查值异常）的发生频率为，非布司他组8.2%（10/122例）、别嘌醇组11.6%（14/121例）。非布司他组的主要副作用为痛风性关节炎4例（3.3%）。

3. 17.1.3 日本长期给药试验

   对171例血清尿酸值9.0mg/dL以上的包括痛风在内的高尿酸血症患者实施了长期给药试验。从非布司他10mg/日开始给药，在开始给药后第3周增至非布司他20mg/日，在开始给药后第7周增至非布司他40mg/日。若开始给药后第10周的血清尿酸值超过6.0mg/dL，则从开始给药后第15周起增至非布司他60mg/日，若血清尿酸值为6.0mg/dL以下，则维持非布司他40mg/日。此外，女性患者在非布司他40mg/日组为131例中的5例，在非布司他60mg/日组为40例中的1例。在开始给药后第18周、第26周、第52周，血清尿酸值达到6.0mg/dL以下的患者比例（达标率）在非布司他40mg/日组分别为93.5%、91.5%、86.4%，在非布司他60mg/日组分别为74.4%、71.4%、87.5%。³⁰⁾
   在本试验中，非布司他的安全性评价对象171例中，副作用（包括临床检查值异常）的发生频率在非布司他40mg/日组为37.4%（131例中的49例），在非布司他60mg/日组为35.0%（40例中的14例）。非布司他组的主要副作用（包括临床检查值异常）为：非布司他40mg/日组中痛风性关节炎26例（19.8%）、关节痛7例（5.3%）、四肢疼痛4例（3.1%）；非布司他60mg/日组中痛风性关节炎9例（22.5%）、关节痛3例（7.5%）、四肢疼痛3例（7.5%）、四肢不适感2例（5.0%）。

1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験

   痛風を含む高尿酸血症患者202例を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検用量反応比較試験を行った。フェブキソスタット10mg/日から投与を開始し、各群の固定維持用量（20、40、60又は80mg^注2)/日）まで用量を段階的に増量した。増量のタイミングは投与開始後2、6及び10週とし、これ以降16週まで用量を維持した。なお、女性患者はプラセボ群1/38例、フェブキソスタット20mg/日群2/43例、フェブキソスタット40mg/日群0/41例、フェブキソスタット60mg/日群1/36例、フェブキソスタット80mg/日群1/41例であった。投与開始後16週時（各群の維持用量まで用量を段階的に増量した期間を含む）に、血清尿酸値が6.0mg/dL以下に到達した患者の割合（達成率）は、下表のとおりであった。²⁷⁾

   投与開始後16週の血清尿酸値6.0mg/dL以下達成率

   投与群	血清尿酸値6.0mg/dL 以下達成率	プラセボ群との差
   プラセボ（38例）	2.6%	－
   20mg/日（43例）	46.5%	43.9%
   40mg/日（41例）	82.9%	80.3%
   60mg/日（36例）	83.3%	80.7%
   80mg/日（41例）	87.8%	85.2%

   本試験におけるフェブキソスタットの安全性評価対象199例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、プラセボ群18.4%（7/38例）、フェブキソスタット20mg/日群23.3%（10/43例）、フェブキソスタット40mg/日群29.3%（12/41例）、フェブキソスタット60mg/日群13.9%（5/36例）、フェブキソスタット80mg/日群29.3%（12/41例）であった。フェブキソスタット群における主な副作用は、フェブキソスタット20mg/日群で痛風関節炎4例（9.3%）、倦怠感2例（4.7%）、フェブキソスタット40mg/日群で痛風関節炎3例（7.3%）、TSH増加2例（4.9%）、フェブキソスタット60mg/日群で痛風関節炎3例（8.3%）、フェブキソスタット80mg/日群で痛風関節炎8例（19.5%）、関節痛2例（4.9%）、四肢不快感2例（4.9%）、ALT増加2例（4.9%）、CK増加2例（4.9%）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   痛風を含む高尿酸血症患者244例を対象としたアロプリノール対照無作為化二重盲検比較試験を行った。フェブキソスタット10mg/日又はアロプリノール100mg/日を12日間投与し、その後、それぞれ40mg/日又は200mg/日に増量し44日間投与した。なお、女性患者はフェブキソスタット群3/122例、アロプリノール群3/121例であった。投与開始後8週の血清尿酸値変化率（主要評価項目）において、フェブキソスタット40mg/日群のアロプリノール200mg/日群に対する非劣性が示された（P＜0.001：非劣性マージンは5%）。また、投与開始後8週の血清尿酸値6.0mg/dL以下達成率（副次評価項目）は、フェブキソスタット40mg/日群82.0%、アロプリノール200mg/日群70.0%であった。各投与期間での痛風関節炎の発現割合は下表のとおりであった。^28),29)

   投与開始後8週の血清尿酸値変化率（%）

   投与群	血清尿酸初期値 （mg/dL）	血清尿酸値 変化率a)(%)	変化率の群間差 ［95%信頼区間］ （%）	共分散 分析
   	平均（標準偏差）	平均（標準偏差）
   アロプリノール200mg/日 （120例）	8.89（1.24）	-35.2（14.7）	-6.24 ［-9.65,-2.84］	P＜0.001#)
   フェブキソスタット40mg/日 （122例）	8.83（1.32）	-41.5（12.1）
   a）血清尿酸初期値（投与開始前の血清尿酸値）に対する投与開始後8週の血清尿酸値の変化率 #）非劣性検定におけるP値

   痛風関節炎の発現割合

   投与群	0～12日以下	12日超6週以下	6週超8週以下
   アロプリノール200mg/日 （121例）	1.7%（100mg/日）	3.3%（200mg/日）	0.8%（200mg/日）
   フェブキソスタット40mg/日 （122例）	1.6%（10mg/日）	6.6%（40mg/日）	3.3%（40mg/日）
   （　）内は当該時期のアロプリノール又はフェブキソスタットの用量

   本試験におけるフェブキソスタットの安全性評価対象243例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、フェブキソスタット群8.2%（10/122例）、アロプリノール群11.6%（14/121例）であった。フェブキソスタット群における主な副作用は、痛風関節炎4例（3.3%）であった。

3. 17.1.3 国内長期投与試験

   血清尿酸値9.0mg/dL以上の痛風を含む高尿酸血症患者171例を対象とした長期投与試験を実施した。フェブキソスタット10mg/日から投与を開始し、投与開始後3週目にフェブキソスタット20mg/日、投与開始後7週目にフェブキソスタット40mg/日に増量した。投与開始後10週目の血清尿酸値が6.0mg/dLを超えていた場合は投与開始後15週目よりフェブキソスタット60mg/日に増量し、血清尿酸値が6.0mg/dL以下の場合はフェブキソスタット40mg/日を維持した。なお、女性患者はフェブキソスタット40mg/日群5/131例、フェブキソスタット60mg/日群1/40例であった。投与開始後18週、26週、52週で血清尿酸値が6.0mg/dL以下に到達した患者の割合（達成率）は、フェブキソスタット40mg/日群では、それぞれ93.5、91.5、86.4%、また、フェブキソスタット60mg/日群では、それぞれ74.4、71.4、87.5%であった。³⁰⁾
   本試験におけるフェブキソスタットの安全性評価対象171例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、フェブキソスタット40mg/日群37.4%（49/131例）、フェブキソスタット60mg/日群35.0%（14/40例）であった。フェブキソスタット群における主な副作用（臨床検査値の異常を含む）は、フェブキソスタット40mg/日群で痛風関節炎26例（19.8%）、関節痛7例（5.3%）、四肢痛4例（3.1%）、フェブキソスタット60mg/日群で痛風関節炎9例（22.5%）、関節痛3例（7.5%）、四肢痛3例（7.5%）、四肢不快感2例（5.0%）であった。

1. 17.1.4 国内第Ⅲ相试验

   以99例预定实施化疗的恶性肿瘤患者为对象，进行了以别嘌醇为对照的非盲随机比较试验。非布司他60mg/日或别嘌醇300mg/日［肾功能损害患者（30≦eGFR＜45mL/min/1.73m²）则为200mg/日］，从化疗开始前24小时起给药6天。在截至开始给药后第6天的血清尿酸值AUC（主要评价指标）方面，显示非布司他组相对于别嘌醇组的非劣效性（非劣效界值为150mg・h/dL）。此外，给予非布司他60mg/日后，血清尿酸值截至开始给药后第6天随时间降低。^31),32)
   在本试验中，非布司他60mg/日的安全性评价对象49例中有1例（2.0%）观察到副作用。该副作用为AST升高、ALT升高。

   开始给药后6天内的血清尿酸值AUC

   给药组	血清尿酸值AUC（mg·h/dL）	组间差 [95%置信区间]
   	最小二乘均值±标准误
   别嘌醇200～300mg/日（50例）	513.44±13.13	-33.61 ［-70.67,3.45］
   非布司他60mg/日（49例）	479.82±13.26
   组间差：非布司他组-别嘌醇组

   血清尿酸值随时间变化图
   注2) 本药在批准的用法及用量下的最大给药量为60mg/日。

1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

   化学療法施行予定の悪性腫瘍患者99例を対象にアロプリノール対照非盲検無作為化比較試験を行った。フェブキソスタット60mg/日又はアロプリノールは300mg/日［腎機能障害のある患者（30≦eGFR＜45mL/min/1.73m²）では200mg/日］を化学療法施行開始24時間前から6日間投与した。投与開始6日後までの血清尿酸値AUC（主要評価項目）は、アロプリノール群に対するフェブキソスタット群の非劣性が示された（非劣性マージンは150mg・h/dL）。また、フェブキソスタット60mg/日の投与により血清尿酸値は投与開始6日後まで経時的に減少した。^31),32)
   本試験におけるフェブキソスタット60mg/日の安全性評価対象49例中1例（2.0%）に副作用が認められた。その副作用は、AST増加、ALT増加であった。

   投与開始6日後までの血清尿酸値AUC

   投与群	血清尿酸値AUC（mg・h/dL）	群間差 ［95%信頼区間］
   	最小二乗平均値±標準誤差
   アロプリノール200～300mg/日（50例）	513.44±13.13	-33.61 ［-70.67,3.45］
   フェブキソスタット60mg/日（49例）	479.82±13.26
   群間差：フェブキソスタット群-アロプリノール群

   血清尿酸値の経時推移図
   注2) 本剤の承認された用法及び用量における最大投与量は60mg/日である。

在大鼠（正常、高尿酸血症模型）中，非布司他经口给药降低了血中尿酸值。³⁴⁾

ラット（正常、高尿酸血症モデル）でフェブキソスタットは経口投与により、血中尿酸値を低下させた。³⁴⁾

在大鼠中，非布司他经口给药降低了尿中尿酸值。³⁴⁾

ラットでフェブキソスタットは経口投与により、尿中尿酸値を低下させた。³⁴⁾

100片［10片×10：PTP］

500片［10片×50：PTP］

300片［散装，含干燥剂］

100錠［10錠×10：PTP］

500錠［10錠×50：PTP］

300錠［バラ、乾燥剤入り］

100片［10片×10：PTP］

500片［10片×50：PTP］

300片［散装，含干燥剂］

100錠［10錠×10：PTP］

500錠［10錠×50：PTP］

300錠［バラ、乾燥剤入り］

100片［10片×10：PTP］

100錠［10錠×10：PTP］