フォシーガ錠

1. 5.1 对于重度肾功能损害患者或正在接受透析的终末期肾衰竭患者，由于无法期待本药的降血糖作用，故不得给药。,
2. 5.2 对于中度肾功能损害患者，可能无法充分获得本药的降血糖作用，因此应慎重判断给药的必要性。,,,
3. 5.3 仅在充分进行作为糖尿病治疗基础的饮食疗法和运动疗法后效果不佳时，才考虑应用本品。

1. 5.1 重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の血糖降下作用が期待できないため、投与しないこと。,
2. 5.2 中等度の腎機能障害のある患者では本剤の血糖降下作用が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。,,,
3. 5.3 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

1. 5.4 仅在充分进行适当的胰岛素治疗后血糖控制不佳的情况下，方可应用本品。

1. 5.4 本剤の適用はあらかじめ適切なインスリン治療を十分に行った上で、血糖コントロールが不十分な場合に限ること。

1. 5.5 在充分熟知“临床疗效”项的内容，并充分理解纳入临床试验患者的背景（既往治疗等）的基础上，选择适应症患者。

1. 5.5 「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。

1. 5.6 eGFR低于25mL/min/1.73m²²的患者中，可能无法充分获得本品的肾脏保护作用，且在给药期间eGFR可能下降，存在肾功能损害恶化的风险，因此应慎重判断给药的必要性。eGFR低于25mL/min/1.73m²²的患者为对象的临床试验尚未实施。,
2. 5.7 在充分熟知“临床疗效”项的内容，并充分理解纳入临床试验患者的背景（原发病、合并用药、肾功能等）的基础上，参考慢性肾脏病指南中的诊断标准和严重程度分类等，选择适应症患者。

1. 5.6 eGFRが25mL/min/1.73m²未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があること、本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがあることから、投与の必要性を慎重に判断すること。eGFRが25mL/min/1.73m²未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。,
2. 5.7 「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（原疾患、併用薬、腎機能等）を十分に理解した上で、慢性腎臓病に対するガイドラインにおける診断基準や重症度分類等を参考に、適応患者を選択すること。

1. 7.1 本药并非胰岛素制剂的替代药物。若停用胰岛素制剂，可能会引发急剧高血糖或酮症酸中毒，因此在使用本药时不得停用胰岛素制剂。,,
2. 7.2 本品与胰岛素制剂联用时，为降低低血糖风险，应考虑减少胰岛素制剂的用量。但是，过度减量会增加酮症酸中毒的风险，故需注意。此外，在临床试验中，建议胰岛素制剂的每日（1日）给药量减幅在20%以内¹⁾。,,,,

1. 7.1 本剤はインスリン製剤の代替薬ではない。インスリン製剤の投与を中止すると急激な高血糖やケトアシドーシスが起こるおそれがあるので、本剤の投与にあたってはインスリン製剤を中止しないこと。,,
2. 7.2 本剤とインスリン製剤の併用にあたっては、低血糖リスクを軽減するためにインスリン製剤の減量を検討すること。ただし、過度な減量はケトアシドーシスのリスクを高めるので注意すること。なお、臨床試験では、インスリン製剤の1日投与量の減量は20%以内とすることが推奨された¹⁾。,,,,

1. 7.3 **尚未确认每日（1日）1次5mg对慢性心力衰竭及慢性肾脏病的有效性，因此需注意以下事项。
   1. 7.3.1 对于合并1型糖尿病的患者，应在精通糖尿病治疗的医师或其指导下，在能够进行适当应对的管理下，从每日（1日）1次5mg开始给药。此外，在充分观察病程并调整胰岛素用量后，增量至每日（1日）1次10mg。,,,,
   2. 7.3.2 **即使对于合并2型糖尿病的患者，若以治疗慢性心力衰竭或慢性肾脏病为目的，也应给予每日（1日）1次10mg。

1. 7.3 **慢性心不全及び慢性腎臓病に対して5mg1日1回の有効性は確認されていないため以下の点に留意すること。
   1. 7.3.1 1型糖尿病を合併する患者では、糖尿病治療に精通した医師あるいはその指導のもとで、適切な対応が行える管理下で5mg1日1回から投与を開始すること。また、経過を十分に観察しながらインスリン量を調整した後、10mg1日1回に増量すること。,,,,
   2. 7.3.2 **2型糖尿病を合併する患者においても、慢性心不全又は慢性腎臓病の治療を目的とする場合は10mg1日1回を投与すること。

1. 8.6.1 由于可能不伴有显著的血糖升高，应注意以下事项。,,,
   1. (1) 若观察到恶心/呕吐、食欲减退、腹痛、过度口渴、倦怠感、呼吸困难、意识障碍等症状，应实施包括血液或尿液酮体测定在内的检查。若发现异常，应停止给药并采取适当的处置。
   2. (2) 特别是对于1型糖尿病患者、胰岛素分泌能力低下、减少或停用胰岛素制剂、过度限制碳水化合物摄入、进食不良、伴有感染或脱水的情况，易发生酮症酸中毒，因此应进行充分观察。
   3. (3) 应对患者指导以下事项。
      • • 酮症酸中毒的症状（恶心/呕吐、食欲减退、腹痛、过度口渴、倦怠感、呼吸困难、意识障碍等）。
        • 若出现酮症酸中毒的症状，应立即就医。
        • 即使血糖值不高，也可能发生酮症酸中毒。
      • 特别是对于1型糖尿病患者，除上述3点外，还应说明发生酮症酸中毒的风险较高。
2. 8.6.2 *已有报告称，停用包括本品在内的SGLT2抑制剂后，尿葡萄糖排泄及酮症酸中毒的持续时间比从血浆半衰期预期的更长，因此应根据需要测定尿糖等，进行充分观察。,,

1. 8.6.1 著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。,,,
   1. (1) 悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
   2. (2) 特に、1型糖尿病の患者、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。
   3. (3) 患者に対し、以下の点を指導すること。
      • • ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）。
        • ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診すること。
        • 血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうること。
      • 特に、1型糖尿病患者に対しては、上記3点に加えて、ケトアシドーシス発現のリスクが高いことも説明すること。
2. 8.6.2 *本剤を含むSGLT2阻害薬の投与中止後、血漿中半減期から予想されるより長く尿中グルコース排泄及びケトアシドーシスが持続した症例が報告されているため、必要に応じて尿糖を測定するなど観察を十分に行うこと。,,

本品的利尿作用可能导致脱水。,,

本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある。,,

可能使症状恶化。,

症状を悪化させるおそれがある。,

• 患有垂体功能不全或肾上腺功能不全的患者
• 营养不良状态
• 饥饿状态
• 饮食摄入不规律
• 饮食摄入量不足或衰弱状态的患者
• 进行剧烈肌肉运动的患者
• 过度饮酒者

• 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全を有する患者
• 栄養不良状態
• 飢餓状態
• 不規則な食事摂取
• 食事摂取量の不足又は衰弱状態の患者
• 激しい筋肉運動を行う患者
• 過度のアルコール摂取者

可能引起酮症酸中毒。尚未对合并1型糖尿病的慢性心力衰竭患者及慢性肾脏病患者进行临床试验。,,

ケトアシドーシスを起こすおそれがある。1型糖尿病を合併する慢性心不全患者及び慢性腎臓病患者を対象とした臨床試験は実施していない。,,

不得以改善血糖控制为目的给药。不能期待本剂的降血糖作用。

血糖コントロール改善を目的として投与しないこと。本剤の血糖降下作用が期待できない。

应慎重判断给药的必要性。已有报告称，本剂可因肾功能降低导致血药浓度升高。给药期间eGFR可能降低，肾功能损害可能恶化。此外，eGFR为25mL/min/1.73m²²以下或终末期肾衰竭患者的临床试验尚未实施。

投与の必要性を慎重に判断すること。本剤では腎機能低下に伴う血中濃度の上昇が報告されている。本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある。また、eGFRが25mL/min/1.73m²未満あるいは末期腎不全の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

eGFR为25mL/min/1.73m²²以下的患者中，应慎重判断给药的必要性。eGFR为25mL/min/1.73m²²的患者中，可能无法充分获得本剂的肾脏保护作用。此外，在本剂给药期间eGFR可能会下降，存在肾功能损害恶化的风险。eGFR为25mL/min/1.73m²的患者为对象的临床试验尚未实施。

,,,

eGFRが25mL/min/1.73m²未満の患者では、投与の必要性を慎重に判断すること。eGFRが25mL/min/1.73m²未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性がある。また、本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある。eGFRが25mL/min/1.73m²未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

,,,

应慎重判断给药的必要性。由于本剂的糖排泄作用依赖于肾功能，因此对于eGFR持续下降至45mL/min/1.73m²以下的患者，可能无法充分获得本剂的疗效。,,,

投与の必要性を慎重に判断すること。本剤の糖排泄効果は腎機能に依存するため、継続的にeGFRが45mL/min/1.73m²未満に低下した患者では、本剤の効果が十分に得られない可能性がある。,,,

可能出现低血糖，若出现低血糖症状，应摄入含糖食品等进行适当处置。但是，与α-葡萄糖苷酶抑制剂联用时，应给予葡萄糖。,,,,,,,,

低血糖があらわれることがあるので、低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時はブドウ糖を投与すること。,,,,,,,,

可能出现肾盂肾炎、外阴及会阴部坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽），并可能导致败血症（包括败血症性休克）。,

腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。,

出现口渴、多尿、尿频、血压下降等症状，怀疑脱水时，应采取停药或补液等适当措施。已有报告称，在脱水后继发出现包括脑梗死在内的血栓栓塞症等病例。,,,

口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。,,,

即使血糖值不高，也可能出现酮症酸中毒（包括糖尿病酮症酸中毒）。尤其在1型糖尿病患者中多见。,,,,,,,,,

血糖値が高値でなくとも、ケトアシドーシス（糖尿病ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある。特に1型糖尿病患者において多く認められている。,,,,,,,,,

对6例健康成年男性空腹单次口服给予本品2.5^注3)及10mg时，达格列净的血浆浓度在给药后约1小时达到峰值，消除半衰期约为8～12小时。

健康成人男性6例に本剤2.5^注3)及び10mgを空腹時に単回経口投与したとき、ダパグリフロジンの血漿中濃度は投与約1時間後に最高値に達し、消失半減期は約8～12時間であった。

对9例2型糖尿病患者给予本品2.5^注3)及10mg，每日（1日）1次重复口服给药14日时，给药第14日空腹给药后的C_max分别为48及191ng/mL，AUC_τ分别为157及727ng·h/mL，蓄积系数分别为1.28及1.21²⁾。对10例1型糖尿病患者给予本品5及10mg，每日（1日）1次重复口服给药7日时，给药第7日空腹给药后的C_max分别为69及162ng/mL，AUC_τ分别为322及670ng·h/mL³⁾。

2型糖尿病患者9例に本剤2.5^注3)及び10mgを1日1回14日間反復経口投与したとき、投与14日目における空腹時投与後のC_maxは48及び191ng/mL、AUC_τは157及び727ng・h/mLであり、累積係数は1.28及び1.21であった²⁾。1型糖尿病患者10例に本剤5及び10mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、投与7日目における空腹時投与後のC_maxは69及び162ng/mL、AUC_τは322及び670ng・h/mLであった³⁾。

向29例健康成人空腹或高脂高热量饮食后（餐后）给予本品10mg时，与空腹给药相比，餐后给药的达格列净C_max及AUC_inf的几何均值比（90%置信区间）分别为0.550（0.499, 0.606）和0.973（0.943, 1.004）。餐后给药的t_max的中位数较空腹给药延迟1.25小时（国外数据）⁴⁾。

健康成人29例に本剤10mgを空腹時又は高脂肪高カロリー食摂取後（食後）に投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のダパグリフロジンのC_max及びAUC_infの幾何平均比（90%信頼区間）は、それぞれ0.550（0.499, 0.606）及び0.973（0.943, 1.004）であった。食後投与のt_maxの中央値は、空腹時投与と比べ1.25時間遅延した（外国人データ）⁴⁾。

向健康成人及2型糖尿病患者单次给予本品50mg^注3)时，相对于肾功能正常的受试者（健康成人（8例）及CLcr＞80mL/min的2型糖尿病患者（12例）），轻度肾功能损害患者（50＜CLcr≦80mL/min的2型糖尿病患者（8例））、中度肾功能损害患者（30≦CLcr≦50mL/min的2型糖尿病患者（8例））及重度肾功能损害患者（CLcr＜30mL/min且未接受透析的2型糖尿病患者（4例））的C_max及AUC_inf的几何均值比（90%置信区间）分别为1.142（1.052, 1.239）及1.278（1.189, 1.374）、1.256（1.091, 1.445）及1.523（1.346, 1.724）以及1.355（1.123, 1.633）及1.753（1.486, 2.068）（国外数据）^7),14)。
对2型糖尿病患者给予本品20mg^注3)，每日（1日）1次重复给药7日时，稳态下24小时尿糖排泄量在肾功能正常的2型糖尿病患者中为85g/日，轻度肾功能损害的2型糖尿病患者中为52g/日，中度肾功能损害的2型糖尿病患者中为18g/日，重度肾功能损害的2型糖尿病患者中为11g/日（外国人数据）¹²⁾。,

健康成人及び2型糖尿病患者に本剤50mg^注3)を単回投与したとき、腎機能が正常な被験者（健康成人（8例）及びCLcr＞80mL/minである2型糖尿病患者（12例））に対する、軽度腎機能障害患者（50＜CLcr≦80mL/minである2型糖尿病患者（8例））、中等度腎機能障害患者（30≦CLcr≦50mL/minである2型糖尿病患者（8例））及び重度腎機能障害患者（CLcr＜30mL/minであり透析を受けていない2型糖尿病患者（4例））のC_max及びAUC_infの幾何平均の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.142（1.052, 1.239）及び1.278（1.189, 1.374）、1.256（1.091, 1.445）及び1.523（1.346, 1.724）並びに1.355（1.123, 1.633）及び1.753（1.486, 2.068）であった（外国人データ）^7),14)。
2型糖尿病患者に本剤20mg^注3)を1日1回7日間反復投与したとき、定常状態における24時間の尿糖排泄量は、腎機能が正常である2型糖尿病患者では85g/日、軽度の腎機能障害を持つ2型糖尿病患者では52g/日、中等度の腎機能障害を持つ2型糖尿病患者では18g/日、重度の腎機能障害を持つ2型糖尿病患者では11g/日であった（外国人データ）¹²⁾。,

向健康成人及肝功能损害者单次给予本品10mg时，相对于健康成人（6例），轻度（Child-Pugh分级A（6例））、中度（Child-Pugh分级B（6例））及重度（Child-Pugh分级C（6例））肝功能损害者中达格列净的C_max及AUC_inf的几何均值比（90%置信区间）分别为0.882（0.598, 1.301）及1.033（0.765, 1.396）、1.122（0.761, 1.654）及1.359（1.007, 1.836）以及1.395（0.946, 2.056）及1.669（1.236, 2.255）（国外数据）^8),15)。

健康成人及び肝機能障害者に本剤10mgを単回投与したとき、健康成人（6例）に対する軽度（Child-Pugh分類でA（6例））、中等度（Child-Pugh分類でB（6例））及び重度（Child-Pugh分類でC（6例））の肝機能障害者におけるダパグリフロジンのC_max及びAUC_infの幾何平均の比（90%信頼区間）は、それぞれ0.882（0.598, 1.301）及び1.033（0.765, 1.396）、1.122（0.761, 1.654）及び1.359（1.007, 1.836）並びに1.395（0.946, 2.056）及び1.669（1.236, 2.255）であった（外国人データ）^8),15)。

吡格列酮^16),17)、西格列汀¹⁶⁾、格列美脲¹⁶⁾、二甲双胍¹⁶⁾合用时，达格列净或这些药物的药代动力学未受到具有临床意义的影响（国外数据）。
伏格列波糖¹⁸⁾合用时，达格列净的药代动力学未受到影响。

ピオグリタゾン^16),17)、シタグリプチン¹⁶⁾、グリメピリド¹⁶⁾、メトホルミン¹⁶⁾との併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。
ボグリボース¹⁸⁾との併用により、ダパグリフロジンの薬物動態は影響を受けなかった。

氢氯噻嗪¹⁹⁾、布美他尼²⁰⁾合用时，达格列净或这些药物的药代动力学未受到具有临床意义的影响（国外数据）。

ヒドロクロロチアジド¹⁹⁾、ブメタニド²⁰⁾との併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。

1. (1) 缬沙坦^21),22)、辛伐他汀^21),22)

   联合用药时，达格列净或这些药物的药代动力学未受到具有临床意义的影响（国外数据）。

2. (2) 利福平²³⁾、甲芬那酸²³⁾

   联合用药时，达格列净的药代动力学未受到具有临床意义的影响（国外数据）。

3. (3) 华法林²²⁾、地高辛²²⁾

   联合用药时，达格列净未影响这些药物的药代动力学（国外数据）。

   注3) 本品的批准剂量为5～10mg/日。

1. (1) バルサルタン^21),22)、シンバスタチン^21),22)

   併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。

2. (2) リファンピシン²³⁾、メフェナム酸²³⁾

   併用により、ダパグリフロジンの薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。

3. (3) ワルファリン²²⁾、ジゴキシン²²⁾

   併用により、ダパグリフロジンはこれらの薬剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

   注3) 本剤の承認用量は5～10mg/日である。

1. (1) 国内临床试验

   在国内临床试验中，对本品5mg或10mg每日（1日）1次给药的1012例患者中，有172例（17.0%）观察到副作用。主要副作用为尿频36例（3.6%）、口干18例（1.8%）、生殖器感染17例（1.7%）、尿路感染17例（1.7%）等。（首次批准时）

   • 剂量反应试验（单药治疗，D1692C00005试验）²⁴⁾

     通过给予本品1、2.5、5及10mg共12周，HbA1c较安慰剂显著降低（本品批准的剂量为每日（1日）1次5或10mg）。HbA1c与安慰剂（54例）的差值〔平均值±标准误〕在5mg组（58例）为-0.74±0.10%，在10mg组（52例）为-0.80±0.10%。低血糖不良事件发生率在安慰剂组为1.9%（1例/54例），在5mg组为0%（0例/58例），在10mg组为1.9%（1例/52例），未观察到重度低血糖。

   • 安慰剂对照双盲比较试验（单药治疗，D1692C00006试验）^25),26)

     通过给予本品5及10mg治疗24周，HbA1c变化量的结果如下，较安慰剂显著降低。此外，体重与安慰剂的差值〔平均值±标准误〕在5mg组和10mg组分别为-1.29±0.35kg和-1.38±0.35kg。低血糖不良事件发生率在安慰剂组为0%（0例/87例），5mg组为0%（0例/86例），10mg组为2.3%（2例/88例），未观察到重度低血糖。

     表1 安慰剂对照双盲比较试验（24周时）的结果

     	HbA1c（NGSP值）（%）			空腹血糖（mg/dL）
     	基线平均值 （SD）	较基线值的变化量注4)（SE）	与安慰剂的差值（SE）	较基线值的变化量注4)（SE）	与安慰剂的差值（SE）
     安慰剂 （n=87）	7.50 （0.63）	-0.06 （0.06）	－	5.8 （2.17）	－
     本品5mg （n=86）	7.50 （0.72）	-0.41 （0.06）	-0.35※ （0.09）	-8.6 （2.19）	-14.4※ (2.90)
     本品10mg （n=88）	7.46 （0.61）	-0.45 （0.06）	-0.39※ （0.09）	-13.7 （2.15）	-19.5※ （2.89）
     ※p<0.0001 SD：标准差、SE：标准误

     注4) 调整后平均变化量

     按肾功能分层的HbA1c变化量结果如下。

     表2 按肾功能分层（24周时）的结果

     	HbA1c（NGSP值）（%）
     	基线平均值（SD）	较基线的变化量注5)（SE）	与安慰剂的差值 （SE）
     eGFR 60至90mL/min/1.73m2未満
     安慰剂（n=57）	7.59（0.63）	-0.01（0.07）	－
     本品5mg（n=61）	7.52（0.79）	-0.37（0.07）	-0.37（0.10）
     本品10mg（n=61）	7.43（0.58）	-0.50（0.07）	-0.49（0.10）
     eGFR 45至<60mL/min/1.73m²2未満
     安慰剂（n=24）	7.34（0.62）	-0.10（0.11）	－
     本品5mg（n=23）	7.44（0.53）	-0.46（0.12）	-0.37（0.16）
     本品10mg（n=24）	7.55（0.70）	-0.31（0.11）	-0.21（0.16）
     SD：标准差、SE：标准误 eGFR ≥90mL/min/1.73m²2以上因例数较少（安慰剂5例、本品5mg 2例、本品10mg 2例），未列入本表。

     注5) 调整后的平均变化量
   • 非盲态长期给药试验（单药及与其他降糖药联合治疗，D1692C00012试验）^27),28)

     本品5mg（包括增至10mg）单药及联合治疗的HbA1c变化量结果如下。此外，单药治疗组在第52周时相对于基线值的空腹血糖变化量〔平均值±标准差〕为-14.3±21.4mg/dL，体重变化量〔平均值±标准差〕为-2.58±2.29kg。低血糖不良事件的发生率分别为：单药治疗组2.4%（6例/249例）、磺酰脲类药物联合组6.6%（8例/122例）、DPP-4抑制剂联合组3.2%（2例/62例）、α-葡萄糖苷酶抑制剂联合组0%（0例/61例）、双胍类药物联合组2.8%（2例/71例）、噻唑烷二酮类药物联合组1.6%（1例/64例）、速效胰岛素分泌促进剂联合组6.1%（3例/49例）、GLP-1受体激动剂联合组6.0%（3例/50例）。未观察到重度低血糖。

     表3 非盲态长期给药试验（第52周时）的结果

     	HbA1c（NGSP值）（%）
     	基线 平均值（SD）	基线值 的变化量（SD）
     本品单药治疗组（n=249）	7.53（0.76）	-0.66（0.71）
     磺酰脲类药物联合组（n=122）	8.02（0.84）	-0.65（0.70）
     DPP-4抑制剂联合组（n=62）	7.80（0.91）	-0.60（0.57）
     α-葡萄糖苷酶抑制剂联合组（n=61）	7.59（0.73）	-0.81（0.67）
     双胍类药物联用组（n=69）	7.63（0.85）	-0.63（0.69）
     噻唑烷二酮类药物联用组（n=64）	7.94（0.92）	-0.86（0.76）
     速效型胰岛素分泌促进剂联用组（n=49）	7.49（0.73）	-0.76（0.65）
     GLP-1受体激动剂联用组（n=50）	8.11（0.92）	-0.49（0.80）
     SD：标准差

     本品单药治疗组按肾功能分层的HbA1c变化量结果如下。

     表4 按肾功能分层（第52周时）的结果

     	HbA1c（NGSP值）（%）
     	基线平均值（SD）	较基线值的 变化量（SD）
     eGFR 90mL/min/1.73m²2以上
     本品单药治疗组（n=13）	7.68（0.68）	-0.86（0.78）
     eGFR 60以上90mL/min/1.73m²2未満
     本品单药治疗组（n=175）	7.61（0.78）	-0.73（0.63）
     eGFR 45以上60mL/min/1.73m²2未満
     本品单药治疗组（n=61）	7.28（0.67）	-0.43（0.85）
     SD：标准差

2. (2) 海外临床试验
   • 以外国人为对象的针对中度肾功能损害患者的安慰剂对照双盲试验（单药疗法、MB102029试验）^29),30)

     外国人的中度肾功能损害患者（eGFR为30以上60mL/min/1.73m²²未満）的HbA1c变化量结果如下。

     表5 安慰剂对照双盲比较试验（24周时）的结果

     	HbA1c（NGSP值）（%）
     	基线平均值（SD）	自基线值的 变化量注6)（SE）	与安慰剂的差值 （SE）
     总体
     安慰剂（n=82）	8.53（1.29）	-0.32（0.17）	－
     本品5mg（n=83）	8.30（1.04）	-0.41（0.17）	-0.08（0.14）
     本品10mg（n=82）	8.22（0.97）	-0.44（0.17）	-0.11（0.15）
     eGFR 30至<45mL/min/1.73m²2以下
     安慰剂（n=33）	8.23（1.20）	-0.52（0.28）	－
     本品5mg（n=41）	8.49（1.16）	-0.47（0.27）	0.05（0.21）
     本品10mg（n=45）	8.12（1.00）	-0.45（0.25）	0.07（0.21）
     eGFR 45以上60mL/min/1.73m²2以下
     安慰剂（n=40）	8.78（1.32）	-0.11（0.23）	－
     本品5mg（n=35）	8.13（0.93）	-0.47（0.25）	-0.37（0.23）
     本品10mg（n=32）	8.25（0.89）	-0.44（0.25）	-0.33（0.24）
     SD：标准差、SE：标准误

     注6) 调整后的平均变化量

     此外，在eGFR为45以上60mL/min/1.73m²未満的中度肾功能损害患者中，开始给药24周后，本品5mg及10mg组的调整后平均变化量与安慰剂的差值（平均值±标准误）分别为：空腹血糖-24.8±12.4mg/dL及-24.4±12.7mg/dL，体重分别为-1.9±0.7kg及-2.3±0.7kg。

     ,,,

1. (1) 国内臨床試験

   国内の臨床試験において、本剤5mg又は10mgを1日1回投与した1012例中172例（17.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、頻尿36例（3.6%）、口渇18例（1.8%）、性器感染17例（1.7%）、尿路感染17例（1.7%）等であった。（初回承認時）

   • 用量反応試験（単独療法、D1692C00005試験）²⁴⁾

     本剤1、2.5、5及び10mgの12週間投与により、HbA1cはプラセボに比べて有意に低下した（本剤の承認された用量は1日1回5又は10mg）。HbA1cのプラセボ（54例）との差〔平均値±標準誤差〕は、5mg群（58例）で-0.74±0.10%、10mg群（52例）で-0.80±0.10%であった。低血糖の有害事象発現割合は、プラセボ群で1.9%（1例/54例）、5mg群で0%（0例/58例）、10mg群で1.9%（1例/52例）であり、重度の低血糖は認められなかった。

   • プラセボ対照二重盲検比較試験（単独療法、D1692C00006試験）^25),26)

     本剤5及び10mgの24週間投与によりHbA1c変化量の結果は以下のとおりであり、プラセボに比べて有意に低下した。また、体重のプラセボとの差〔平均値±標準誤差〕は、5及び10mg群でそれぞれ-1.29±0.35kg及び-1.38±0.35kgであった。低血糖の有害事象発現割合は、プラセボ群で0%（0例/87例）、5mg群で0%（0例/86例）、10mg群で2.3%（2例/88例）であり、重度の低血糖は認められなかった。

     表1　プラセボ対照二重盲検比較試験（24週時）の結果

     	HbA1c（NGSP値）（%）			空腹時血糖（mg/dL）
     	ベースライン平均値 （SD）	ベースライン値からの変化量注4)（SE）	プラセボとの差（SE）	ベースライン値からの変化量注4)（SE）	プラセボとの差（SE）
     プラセボ （n=87）	7.50 （0.63）	-0.06 （0.06）	－	5.8 （2.17）	－
     本剤5mg （n=86）	7.50 （0.72）	-0.41 （0.06）	-0.35※ （0.09）	-8.6 （2.19）	-14.4※ (2.90)
     本剤10mg （n=88）	7.46 （0.61）	-0.45 （0.06）	-0.39※ （0.09）	-13.7 （2.15）	-19.5※ （2.89）
     ※p<0.0001　SD：標準偏差、SE：標準誤差

     注4) 調整済み平均変化量

     腎機能別のHbA1c変化量の結果は以下のとおりであった。

     表2　腎機能別（24週時）の結果

     	HbA1c（NGSP値）（%）
     	ベースライン平均値（SD）	ベースライン値からの変化量注5)（SE）	プラセボとの差 （SE）
     eGFR 60以上90mL/min/1.73m2未満
     プラセボ（n=57）	7.59（0.63）	-0.01（0.07）	－
     本剤5mg（n=61）	7.52（0.79）	-0.37（0.07）	-0.37（0.10）
     本剤10mg（n=61）	7.43（0.58）	-0.50（0.07）	-0.49（0.10）
     eGFR 45以上60mL/min/1.73m2未満
     プラセボ（n=24）	7.34（0.62）	-0.10（0.11）	－
     本剤5mg（n=23）	7.44（0.53）	-0.46（0.12）	-0.37（0.16）
     本剤10mg（n=24）	7.55（0.70）	-0.31（0.11）	-0.21（0.16）
     SD：標準偏差、SE：標準誤差 eGFR 90mL/min/1.73m2以上については例数が少ないため（プラセボ5例、本剤5mg2例、本剤10mg2例）、本表には含めなかった。

     注5) 調整済み平均変化量
   • 非盲検長期投与試験（単独及び他の糖尿病用薬との併用療法、D1692C00012試験）^27),28)

     本剤5mg（10mgへの増量を含む）の単独及び併用療法によるHbA1c変化量の結果は以下のとおりであった。また、単独療法群における52週時のベースライン値からの空腹時血糖変化量〔平均値±標準偏差〕は、-14.3±21.4mg/dL、体重変化量〔平均値±標準偏差〕は、-2.58±2.29kgであった。低血糖の有害事象発現割合は、単独療法群2.4%（6例/249例）、スルホニルウレア剤併用群6.6%（8例/122例）、DPP-4阻害剤併用群3.2%（2例/62例）、α-グルコシダーゼ阻害剤併用群0%（0例/61例）、ビグアナイド系薬剤併用群2.8%（2例/71例）、チアゾリジン系薬剤併用群1.6%（1例/64例）、速効型インスリン分泌促進剤併用群6.1%（3例/49例）、GLP-1受容体作動薬併用群6.0%（3例/50例）であった。重度の低血糖は認められなかった。

     表3　非盲検長期投与試験（52週時）の結果

     	HbA1c（NGSP値）（%）
     	ベースライン 平均値（SD）	ベースライン値 からの変化量（SD）
     本剤単独療法群（n=249）	7.53（0.76）	-0.66（0.71）
     スルホニルウレア剤併用群（n=122）	8.02（0.84）	-0.65（0.70）
     DPP-4阻害剤併用群（n=62）	7.80（0.91）	-0.60（0.57）
     α-グルコシダーゼ阻害剤併用群（n=61）	7.59（0.73）	-0.81（0.67）
     ビグアナイド系薬剤併用群（n=69）	7.63（0.85）	-0.63（0.69）
     チアゾリジン系薬剤併用群（n=64）	7.94（0.92）	-0.86（0.76）
     速効型インスリン分泌促進剤併用群（n=49）	7.49（0.73）	-0.76（0.65）
     GLP-1受容体作動薬併用群（n=50）	8.11（0.92）	-0.49（0.80）
     SD：標準偏差

     本剤単独療法群の腎機能別のHbA1c変化量の結果は以下のとおりであった。

     表4　腎機能別（52週時）の結果

     	HbA1c（NGSP値）（%）
     	ベースライン平均値（SD）	ベースライン値からの 変化量（SD）
     eGFR 90mL/min/1.73m2以上
     本剤単独療法群（n=13）	7.68（0.68）	-0.86（0.78）
     eGFR 60以上90mL/min/1.73m2未満
     本剤単独療法群（n=175）	7.61（0.78）	-0.73（0.63）
     eGFR 45以上60mL/min/1.73m2未満
     本剤単独療法群（n=61）	7.28（0.67）	-0.43（0.85）
     SD：標準偏差

2. (2) 海外臨床試験
   • 外国人の中等度腎機能障害患者を対象としたプラセボ対照二重盲検試験（単独療法、MB102029試験）^29),30)

     外国人の中等度腎機能障害患者（eGFRが30以上60mL/min/1.73m²未満）におけるHbA1c変化量の結果は以下のとおりであった。

     表5　プラセボ対照二重盲検比較試験（24週時）の結果

     	HbA1c（NGSP値）（%）
     	ベースライン平均値（SD）	ベースライン値からの 変化量注6)（SE）	プラセボとの差 （SE）
     全体
     プラセボ（n=82）	8.53（1.29）	-0.32（0.17）	－
     本剤5mg（n=83）	8.30（1.04）	-0.41（0.17）	-0.08（0.14）
     本剤10mg（n=82）	8.22（0.97）	-0.44（0.17）	-0.11（0.15）
     eGFR30以上45mL/min/1.73m2未満
     プラセボ（n=33）	8.23（1.20）	-0.52（0.28）	－
     本剤5mg（n=41）	8.49（1.16）	-0.47（0.27）	0.05（0.21）
     本剤10mg（n=45）	8.12（1.00）	-0.45（0.25）	0.07（0.21）
     eGFR45以上60mL/min/1.73m2未満
     プラセボ（n=40）	8.78（1.32）	-0.11（0.23）	－
     本剤5mg（n=35）	8.13（0.93）	-0.47（0.25）	-0.37（0.23）
     本剤10mg（n=32）	8.25（0.89）	-0.44（0.25）	-0.33（0.24）
     SD：標準偏差、SE：標準誤差

     注6) 調整済み平均変化量

     また、eGFRが45以上60mL/min/1.73m²未満の中等度腎機能障害患者における投与開始24週後の本剤5及び10mg群の調整済み平均変化量のプラセボとの差（平均値±標準誤差）は、空腹時血糖でそれぞれ-24.8±12.4mg/dL及び-24.4±12.7mg/dL、体重でそれぞれ-1.9±0.7kg及び-2.3±0.7kgであった。

     ,,,

在安慰剂对照双盲比较试验及国内第III相长期给药试验中，每日（1日）1次给予本品5mg或10mg的1265例患者（包括247例日本人）中有406例（32.1%）观察到副作用，主要副作用为生殖器感染116例（9.2%）、尿频76例（6.0%）、尿路感染56例（4.4%）、口干43例（3.4%）、尿量增加41例（3.2%）等。（批准追加1型糖尿病的适应症和用法用量时）

1. (1) 国际多中心安慰剂对照双盲比较试验（作为胰岛素制剂的联合辅助疗法、MB102230试验）^31),32)

   以胰岛素制剂治疗血糖控制不佳的1型糖尿病患者（安慰剂组272例（其中日本人58例）、本品5mg组271例（其中日本人55例）、本品10mg组270例（其中日本人41例））为对象，每日（1日）1次给予安慰剂、本品5mg或10mg，持续52周。建议合并用药胰岛素制剂的给药量在首次给予试验药后将每日（1日）总胰岛素给药量最多减少20%。结果如下。
   低血糖不良事件的发生率分别为：安慰剂组87.1%（237例/272例）、本品5mg组85.2%（231例/271例）、本品10mg组86.7%（234例/270例）；重度低血糖分别为：安慰剂组8.5%（23例/272例）、本品5mg组8.9%（24例/271例）、本品10mg组9.6%（26例/270例）。
   糖尿病酮症酸中毒^注7)的发生率分别为：安慰剂组0.4%（1例/272例）、本品5mg组4.1%（11例/271例）、本品10mg组3.7%（10例/270例）。

   注7) 由独立判定委员会判定为确诊糖尿病酮症酸中毒的不良事件

   表6 国际多中心安慰剂对照双盲比较试验（第24周时）的结果

   	HbA1c（NGSP值）（%）			每日（1日）胰岛素给药量（IU）的变化率（%）
   	基线平均值 （SD）	较基线值的变化量注8)（SE）	与安慰剂的差值（SE）	较基线值的变化率注9)（SE）	与安慰剂的差值（SE）
   安慰剂 （n=272）	8.40 （0.63）	0.03 （0.05）	－	2.29 （1.39）	－
   本品5mg （n=271）	8.45 （0.69）	-0.34 （0.05）	-0.37※ （0.06）	-8.73 （1.22）	-10.8※ （1.53）
   本品10mg （n=270）	8.39 （0.67）	-0.39 （0.05）	-0.42※ （0.06）	-9.05 （1.23）	-11.1※ （1.53）
   ※p<0.0001 SD：标准差、SE：标准误

   注8) 校正后平均变化量
   注9) 调整后的平均变化率

   表7 国际多中心安慰剂对照双盲比较试验（第52周时）的结果

   	HbA1c（NGSP值）（%）
   	较基线值的 变化量注10)（SE）	与安慰剂的差值（SE）
   安慰剂组（n=272）	0.09（0.05）	－
   本品5mg组（n=271）	-0.11（0.05）	-0.20（0.07）
   本品10mg组（n=270）	-0.16（0.05）	-0.25（0.07）
   SE：标准误

   注10) 调整后平均变化量
2. (2) 非盲态长期给药试验（作为胰岛素制剂的联合辅助疗法，D1695C00001试验Part B）³³⁾

   以胰岛素制剂治疗血糖控制不佳的1型糖尿病患者（本品5mg组76例、本品10mg组75例）为对象，每日（1日）1次给予本品5mg或10mg，持续52周。建议合并用药胰岛素制剂的给药量在首次给予试验药后将每日（1日）总胰岛素给药量最多减少20%。52周时相对于基线值的HbA1c调整平均变化量〔平均值±标准误〕为本品5mg组-0.33%±0.09%、本品10mg组-0.36%±0.09%。
   低血糖不良事件的发生率在本品5mg组为98.7%（75例/76例）、本品10mg组为100%（75例/75例），重度低血糖在本品5mg组为2.6%（2例/76例）、本品10mg组为6.7%（5例/75例）。
   糖尿病酮症酸中毒^注11)的发生率为本品5mg组2.6%（2例/76例）、本品10mg组1.3%（1例/75例）。,,

   注11) 经独立判定委员会判定为确诊糖尿病酮症酸中毒的不良事件

プラセボ対照二重盲検比較試験及び国内第III相長期投与試験において、本剤5mg又は10mgを1日1回投与した1265例（日本人247例を含む）中406例（32.1%）に副作用が認められ、主な副作用は、性器感染116例（9.2%）、頻尿76例（6.0%）、尿路感染56例（4.4%）、口渇43例（3.4%）、尿量増加41例（3.2%）等であった。（1型糖尿病の効能・効果追加承認時）

1. (1) 国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（インスリン製剤への併用補助療法、MB102230試験）^31),32)

   インスリン製剤による治療で血糖コントロールが不十分な1型糖尿病患者（プラセボ群272例（うち日本人58例）、本剤5mg群271例（うち日本人55例）、本剤10mg群270例（うち日本人41例））を対象に、プラセボ、本剤5mg又は10mgを1日1回52週間投与した。併用薬であるインスリン製剤の投与量は、治験薬の初回投与後に総インスリン1日投与量を最大20%減量することが推奨された。結果は以下のとおりであった。
   低血糖の有害事象発現割合は、プラセボ群87.1%（237例/272例）、本剤5mg群85.2%（231例/271例）、本剤10mg群86.7%（234例/270例）であり、重度の低血糖は、プラセボ群8.5%（23例/272例）、本剤5mg群8.9%（24例/271例）、本剤10mg群9.6%（26例/270例）であった。
   糖尿病ケトアシドーシス^注7)の発現割合は、プラセボ群0.4%（1例/272例）、本剤5mg群4.1%（11例/271例）、本剤10mg群3.7%（10例/270例）であった。

   注7) 独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実と判定された有害事象

   表6　国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（24週時）の結果

   	HbA1c（NGSP値）（%）			インスリンの1日投与量（IU）の変化率（%）
   	ベースライン平均値 （SD）	ベースライン値からの変化量注8)（SE）	プラセボとの差（SE）	ベースライン値からの変化率注9)（SE）	プラセボとの差（SE）
   プラセボ （n=272）	8.40 （0.63）	0.03 （0.05）	－	2.29 （1.39）	－
   本剤5mg （n=271）	8.45 （0.69）	-0.34 （0.05）	-0.37※ （0.06）	-8.73 （1.22）	-10.8※ （1.53）
   本剤10mg （n=270）	8.39 （0.67）	-0.39 （0.05）	-0.42※ （0.06）	-9.05 （1.23）	-11.1※ （1.53）
   ※p<0.0001　SD：標準偏差、SE：標準誤差

   注8) 調整済み平均変化量
   注9) 調整済み平均変化率

   表7　国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（52週時）の結果

   	HbA1c（NGSP値）（%）
   	ベースライン値からの 変化量注10)（SE）	プラセボとの差（SE）
   プラセボ（n=272）	0.09（0.05）	－
   本剤5mg（n=271）	-0.11（0.05）	-0.20（0.07）
   本剤10mg（n=270）	-0.16（0.05）	-0.25（0.07）
   SE：標準誤差

   注10) 調整済み平均変化量
2. (2) 非盲検長期投与試験（インスリン製剤への併用補助療法、D1695C00001試験Part B）³³⁾

   インスリン製剤による治療で血糖コントロールが不十分な1型糖尿病患者（本剤5mg群76例、本剤10mg群75例）を対象に、本剤5mg又は10mgを1日1回52週間投与した。併用薬であるインスリン製剤の投与量は、治験薬の初回投与後に総インスリン1日投与量を最大20%減量することが推奨された。52週時のベースライン値からのHbA1c調整済み平均変化量〔平均値±標準誤差〕は、本剤5mg群-0.33%±0.09%、本剤10mg群-0.36%±0.09%であった。
   低血糖の有害事象発現割合は本剤5mg群98.7%（75例/76例）、本剤10mg群100%（75例/75例）であり、重度の低血糖は、本剤5mg群2.6%（2例/76例）、本剤10mg群6.7%（5例/75例）であった。
   糖尿病ケトアシドーシス^注11)の発現割合は、本剤5mg群2.6%（2例/76例）、本剤10mg群1.3%（1例/75例）であった。,,

   注11) 独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実と判定された有害事象

1. (1) 国际多中心安慰剂对照双盲比较试验（D1699C00001试验）³⁴⁾

   NYHA心功能分级为II～IV级、左室射血分数（LVEF）为40%以下、eGFR为30mL/min/1.73m²以上，²以上，且接受使用ACE抑制剂、ARB或沙库巴曲缬沙坦钠水合物、β受体阻滞剂及MRA等的标准治疗并得到适当治疗的慢性心力衰竭患者被随机分配（本品10mg组2373例（其中日本人164例），安慰剂组2371例（其中日本人179例））。此外，合并2型糖尿病患者^注12)为本品10mg组1075例（其中日本人73例）、安慰剂组1064例（其中日本人77例），非合并2型糖尿病患者为本品10mg组1298例（其中日本人91例）、安慰剂组1307例（其中日本人102例）。每日（1日）1次给予本品10mg最长28个月（中位数18个月）时的心血管死亡或心力衰竭事件（因心力衰竭住院或因心力衰竭急诊就诊）的发生情况如下。

   注12) 病历中有2型糖尿病诊断记录的患者，或筛选时和随机分组时2次HbA1c值均为6.5%以上的患者

   表8 国际多中心安慰剂对照双盲比较试验的结果

   	本品10mg （n=2373）	安慰剂 （n=2371）	风险比a [95%置信区间]	p值a,b
   心血管死亡或心力衰竭事件 （因心力衰竭住院或紧急就诊）	386例 （11.6/100人·年）	502例 （15.6/100人年）	0.74 ［0.65, 0.85］	p<0.0001
   a：按随机分组时是否合并2型糖尿病进行分层，以给药组、因心力衰竭住院史为因子，通过Cox比例风险模型估算。 b：最终分析的显著性水平考虑到实施中期分析，设定为双侧0.04992。

   图1 国际多中心安慰剂对照双盲比较试验的结果

   在本试验中，每日（1日）1次给予本品10mg的2368例（其中日本人163例）及给予安慰剂的2368例（其中日本人179例）中，值得关注的不良事件为体液量减少^注13)本品10mg组170例（7.2%）及安慰剂组153例（6.5%），糖尿病酮症酸中毒^注14)本品10mg组3例（0.1%）及安慰剂组0例，重度低血糖为本品10mg组4例（0.2%）及安慰剂组4例（0.2%）。此外，本试验收集了有效性潜在终点事件、严重不良事件、导致试验药减量中断或停药的不良事件以及值得关注的不良事件，未收集不符合任何上述条件的非严重不良事件。（慢性心力衰竭适应症/功效追加批准时）

   注13) 不良事件“低血压”“血容量减少症”“脱水”“晕厥”“直立性低血压”“血压下降”“循环衰竭”“低血容量性休克”等
   注14) 经独立判定委员会判定为确诊糖尿病酮症酸中毒的不良事件
2. (2) 国际多中心安慰剂对照双盲比较试验（D169CC00001试验）^35),36)

   NYHA心功能分级为II～IV级、左室射血分数（LVEF）超过40%、eGFR为25mL/min/1.73m²以上的慢性心力衰竭患者被随机分配（本品10mg组3131例（其中日本人210例）、安慰剂组3132例（其中日本人212例））。本试验纳入了接受ACE抑制剂、ARB、沙库巴曲缬沙坦钠水合物、β受体阻滞剂、MRA等治疗的患者。此外，合并2型糖尿病患者^注15)为本品10mg组1401例（其中日本人75例）、安慰剂组1405例（其中日本人77例），非合并2型糖尿病患者为本品10mg组1730例（其中日本人135例）、安慰剂组1727例（其中日本人135例）。每日（1日）1次给予本品10mg最长42个月（中位数27个月）时的心血管死亡或心力衰竭事件（因心力衰竭住院或因心力衰竭急诊就诊）的发生情况如下。

   注15) 病历中有诊断为2型糖尿病记录的患者

   表9 国际多中心安慰剂对照双盲比较试验的结果

   	本品10mg （n=3131）	安慰剂 （n=3132）	风险比a [95%置信区间]	p值a,b
   心血管死亡或心力衰竭事件（因心力衰竭住院或 急诊就诊）	512例 （7.8/100人·年）	610例 （9.6/100人·年）	0.82 ［0.73, 0.92］	p=0.0008
   a：按随机分组时是否合并2型糖尿病进行分层，采用以给药组和心力衰竭住院史为因素的Cox比例风险模型估算。 b：最终分析的显著性水平考虑到实施中期分析，定为双侧0.048。

   图2 国际多中心安慰剂对照双盲比较试验的结果

   在本试验中，每日（1日）1次给予本品10mg的3126例（其中日本人210例）及给予安慰剂的3127例（其中日本人212例）中，提示体液量减少的严重不良事件^注16)在本品10mg组为35例（1.1%），在安慰剂组为31例（1.0%），糖尿病酮症酸中毒^注17)为本药10mg组2例（0.1%）及安慰剂组0例，重度低血糖为本药10mg组6例（0.2%）及安慰剂组7例（0.2%）。此外，本试验仅收集导致停药的不良事件、截肢、导致截肢的不良事件、具有下肢截肢风险的不良事件、可能为糖尿病酮症酸中毒的事件、重度低血糖、心肌缺血事件（心肌梗死、不稳定型心绞痛）及脑卒中、导致试验药物中断给药的不良事件，未收集不符合上述任何情况的非严重不良事件。

   注16) 不良事件“晕厥”“低血压”“脱水”“血容量减少症”“直立性低血压”“循环衰竭”“休克”“充血性肝障碍”“低血容量性休克”
   注17) 由独立判定委员会判定为糖尿病酮症酸中毒确定或可能性高的不良事件

1. (1) 国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（D1699C00001試験）³⁴⁾

   NYHA心機能分類がII～IV度、左室駆出率（LVEF）が40%以下、eGFRが30mL/min/1.73m²以上、かつACE阻害薬、ARB又はサクビトリルバルサルタンナトリウム水和物、β遮断薬及びMRA等を用いた標準治療により適切に治療されている慢性心不全患者を無作為割付けした（本剤10mg群2373例（うち日本人164例）、プラセボ群2371例（うち日本人179例））。なお、2型糖尿病合併患者^注12)は本剤10mg群1075例（うち日本人73例）、プラセボ群1064例（うち日本人77例）、2型糖尿病非合併患者は本剤10mg群1298例（うち日本人91例）、プラセボ群1307例（うち日本人102例）であった。本剤10mgを1日1回最長28カ月（中央値18カ月）間投与したときの心血管死又は心不全イベント（心不全による入院又は心不全による緊急受診）の発現割合は以下のとおりであった。

   注12) 診療録に2型糖尿病と診断された記録のある患者、又は、スクリーニング時と無作為割付け時の2回のHbA1cの値がいずれも6.5%以上である患者

   表8　国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果

   	本剤10mg （n=2373）	プラセボ （n=2371）	ハザード比a ［95%信頼区間］	p値a,b
   心血管死又は心不全イベント （心不全による入院又は緊急受診）	386例 （11.6/100人・年）	502例 （15.6/100人・年）	0.74 ［0.65, 0.85］	p<0.0001
   a：無作為割付け時の2型糖尿病の合併の有無で層別し、投与群、心不全による入院歴を因子としたCox比例ハザードモデルにより推定した。 b：最終解析の有意水準は、中間解析の実施を考慮して両側0.04992とされた。

   図1　国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果

   本試験において本剤10mgを1日1回投与した2368例（うち日本人163例）及びプラセボを投与した2368例（うち日本人179例）中、注目すべき有害事象は、体液量減少^注13)が本剤10mg群170例（7.2%）及びプラセボ群153例（6.5%）、糖尿病ケトアシドーシス^注14)が本剤10mg群3例（0.1%）及びプラセボ群0例、重度の低血糖が本剤10mg群4例（0.2%）及びプラセボ群4例（0.2%）であった。なお、本試験では、有効性の潜在的なエンドポイントイベント、重篤な有害事象、治験薬の減量中断又は投与中止に至った有害事象、及び注目すべき有害事象を収集し、このいずれにも該当しない非重篤な有害事象は収集しなかった。（慢性心不全の効能・効果追加承認時）

   注13) 有害事象「低血圧」「血液量減少症」「脱水」「失神」「起立性低血圧」「血圧低下」「循環虚脱」「血液量減少性ショック」等
   注14) 独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実と判定された有害事象
2. (2) 国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（D169CC00001試験）^35),36)

   NYHA心機能分類がII～IV度、左室駆出率（LVEF）が40%超、eGFRが25mL/min/1.73m²以上の慢性心不全患者を無作為割付けした（本剤10mg群3131例（うち日本人210例）、プラセボ群3132例（うち日本人212例））。本試験ではACE阻害薬、ARB、サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物、β遮断薬、MRA等が投与されていた患者が組み入れられた。なお、2型糖尿病合併患者^注15)は本剤10mg群1401例（うち日本人75例）、プラセボ群1405例（うち日本人77例）、2型糖尿病非合併患者は本剤10mg群1730例（うち日本人135例）、プラセボ群1727例（うち日本人135例）であった。本剤10mgを1日1回最長42カ月（中央値27カ月）間投与したときの心血管死又は心不全イベント（心不全による入院又は心不全による緊急受診）の発現割合は以下のとおりであった。

   注15) 診療録に2型糖尿病と診断された記録のある患者

   表9 国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果

   	本剤10mg （ n=3131）	プラセボ （n=3132）	ハザード比a ［95%信頼区間］	p値a,b
   心血管死又は心不全イベント（心不全による入院又は 緊急受診）	512例 （7.8/100人・年）	610例 （9.6/100人・年）	0.82 ［0.73, 0.92］	p=0.0008
   a：無作為割付け時の2型糖尿病の合併の有無で層別し、投与群を因子としたCox比例ハザードモデルにより推定した。 b：最終解析の有意水準は、中間解析の実施を考慮して両側0.048とされた。

   図2 国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果

   本試験において本剤10mgを1日1回投与した3126例（うち日本人210例）及びプラセボを投与した3127例（うち日本人212例）中、体液量減少を示唆する重篤な有害事象^注16)が本剤10mg群35例（1.1%）及びプラセボ群31例（1.0%）、糖尿病ケトアシドーシス^注17)が本剤10mg群2例（0.1%）及びプラセボ群0例、重度の低血糖が本剤10mg群6例（0.2%）及びプラセボ群7例（0.2%）であった。なお、本試験では、投与中止に至った有害事象、切断、切断に至った有害事象、下肢切断のリスクとなる有害事象、糖尿病ケトアシドーシスの可能性がある事象、重度の低血糖、心虚血性イベント（心筋梗塞、不安定狭心症）及び脳卒中、治験薬の投与中断に至った有害事象に該当する場合のみ非重篤な有害事象を収集した。

   注16) 有害事象「失神」「低血圧」「脱水」「血液量減少症」「起立性低血圧」「循環虚脱」「ショック」「うっ血性肝障害」「血液量減少性ショック」
   注17) 独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実又は可能性が高いと判定された有害事象

1. (1) 国际多中心安慰剂对照双盲比较试验（D169AC00001试验）³⁷⁾

   eGFR为25～75mL/min/1.73m²²、UACR为200～5000mg/gCr，且服用ACE抑制剂或ARB的慢性肾脏病患者^注18)进行随机分组（本药10mg组2152例（其中日本人128例）、安慰剂组2152例（其中日本人116例））。此外，合并2型糖尿病患者^注19)为本品10mg组1455例（其中日本人67例）、安慰剂组1451例（其中日本人66例），非合并2型糖尿病患者为本品10mg组697例（其中日本人61例）、安慰剂组701例（其中日本人50例）。每日（1日）1次给予本品10mg最长39.2个月（中位数28.5个月）时的复合终点（eGFR持续下降50%以上、进展至ESKD^注20)、肾脏死亡或心血管死亡）的首次事件发生情况如下。此外，即使在给药期间eGFR降至25mL/min/1.73m²以下时也允许继续给予本药，即使在需要透析的情况下也允许继续给予本药。

   注18) 排除患有1型糖尿病、常染色体显性或常染色体隐性多囊肾、狼疮性肾炎以及ANCA相关性血管炎的CKD患者
   注19) 病历中有2型糖尿病诊断记录的患者，或筛选时和随机分组时2次HbA1c值均为6.5%以上的患者
   注20) eGFR<15mL/min/1.73m²的持续状态、慢性透析治疗或肾脏移植

   表10 国际多中心安慰剂对照双盲比较试验的结果

   	本药10mg （n=2152）	安慰剂 （n=2152）	风险比※ [95%置信区间]	p值※
   复合终点	4.6/100人·年 （197例：eGFR持续降低50%以上59例，进展至ESKD 83例，肾脏死亡0例，心血管死亡55例）	7.5/100人·年 （312例：eGFR持续降低50%以上133例，进展至ESKD 108例，肾脏死亡2例，心血管死亡69例）	0.61 ［0.51, 0.72］	p<0.0001
   ※：按随机分组时是否合并2型糖尿病及UACR进行分层，以给药组为因子，经eGFR调整的Cox比例风险模型计算得出。 eGFR：估算肾小球滤过率、ESKD：终末期肾病、UACR：尿白蛋白/肌酐比值

   图3 国际多中心安慰剂对照双盲比较试验的结果

   在本试验中，每日（1日）1次给予本品10mg的2149例（其中日本人128例）及给予安慰剂的2149例（其中日本人116例）中，值得关注的不良事件为体液量减少^注21)在本品10mg组为120例（5.6%），安慰剂组为84例（3.9%）；糖尿病酮症酸中毒^注22)为本药10mg组0例及安慰剂组2例（0.1%），重度低血糖为本药10mg组14例（0.7%）及安慰剂组28例（1.3%）。此外，本试验收集了潜在有效性终点事件、严重不良事件、导致试验药物减量、中断或停药的不良事件以及值得关注的不良事件，未收集不符合上述任何一项的非严重不良事件。（慢性肾脏病适应症/功效追加批准时）

   注21) 不良事件“低血压”“血容量减少症”“脱水”“晕厥”“直立性低血压”“血压下降”“低血容量性休克”“尿流减少”“尿量减少”
   注22) 由独立判定委员会判定为糖尿病酮症酸中毒确诊或可能性高的不良事件

1. (1) 国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（D169AC00001試験）³⁷⁾

   eGFRが25～75mL/min/1.73m²、UACRが200～5000mg/gCr、かつACE阻害薬又はARBを服用している慢性腎臓病患者^注18)を無作為割付けした（本剤10mg群2152例（うち日本人128例）、プラセボ群2152例（うち日本人116例））。なお、2型糖尿病合併患者^注19)は本剤10mg群1455例（うち日本人67例）、プラセボ群1451例（うち日本人66例）、2型糖尿病非合併患者は本剤10mg群697例（うち日本人61例）、プラセボ群701例（うち日本人50例）であった。本剤10mgを1日1回最長39.2カ月（中央値28.5カ月）間投与したときの複合エンドポイント（eGFRの50%以上の持続的な低下、ESKDへの進展^注20)、腎臓死又は心血管死）の初回イベントの発現状況は以下のとおりであった。なお、本剤投与中にeGFRが25mL/min/1.73m²未満に低下した場合も本剤投与を継続可とし、さらに透析が必要となった場合でも本剤投与は継続可とした。

   注18) 1型糖尿病、常染色体優性又は常染色体劣性多発嚢胞腎、ループス腎炎並びにANCA関連血管炎が認められたCKD患者は本試験の対象から除外された
   注19) 診療録に2型糖尿病と診断された記録のある患者、又は、スクリーニング時と無作為割付け時の2回のHbA1cの値がいずれも6.5%以上である患者
   注20) eGFRの15mL/min/1.73m²未満の持続、慢性透析療法又は腎臓移植

   表10　国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果

   	本剤10mg （n=2152）	プラセボ （n=2152）	ハザード比※ ［95%信頼区間］	p値※
   複合エンドポイント	4.6/100人・年 （197例：eGFRの50%以上の持続的な低下59例、ESKDへの進展83例、腎臓死0例、心血管死55例）	7.5/100人・年 （312例：eGFRの50%以上の持続的な低下133例、ESKDへの進展108例、腎臓死2例、心血管死69例）	0.61 ［0.51, 0.72］	p<0.0001
   ※：無作為割付け時の2型糖尿病の合併の有無及びUACRで層別し、投与群を因子とし、eGFRで調整したCox比例ハザードモデルにより算出した。 eGFR：推算糸球体濾過量、ESKD：末期腎不全、UACR：尿中アルブミン／クレアチニン比

   図3　国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果

   本試験において本剤10mgを1日1回投与した2149例（うち日本人128例）及びプラセボを投与した2149例（うち日本人116例）中、注目すべき有害事象は、体液量減少^注21)が本剤10mg群120例（5.6%）及びプラセボ群84例（3.9%）、糖尿病ケトアシドーシス^注22)が本剤10mg群0例及びプラセボ群2例（0.1%）、重度の低血糖が本剤10mg群14例（0.7%）及びプラセボ群28例（1.3%）であった。なお、本試験では、有効性の潜在的なエンドポイントイベント、重篤な有害事象、治験薬の減量中断又は投与中止に至った有害事象、及び注目すべき有害事象を収集し、このいずれにも該当しない非重篤な有害事象は収集しなかった。（慢性腎臓病の効能・効果追加承認時）

   注21) 有害事象「低血圧」「血液量減少症」「脱水」「失神」「起立性低血圧」「血圧低下」「血液量減少性ショック」「尿流量減少」「尿量減少」
   注22) 独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実又は可能性高いと判定された有害事象

1. (1) 安慰剂对照双盲比较试验（与胰岛素制剂联合疗法，包括与DPP-4抑制剂联用，D1692C00013试验）^38),39)

   eGFR为45mL/min/1.73m²以上的2型糖尿病患者为对象，在胰岛素制剂〔长效型、中效型、预混型、速效型及超速效型中的任意最多2种，0.2单位/kg/日以上且15单位/日以上〕单用或与DPP-4抑制剂联合疗法的基础上，加用本药5mg联合给药16周时的HbA1c变化量结果如下。低血糖不良事件的发生率，在16周双盲给药期为本药联合组19.5%（24例/123例）、安慰剂联合组23.3%（14例/60例）。

   表11 与胰岛素制剂联合疗法试验（16周时）的结果

   	HbA1c（NGSP值）（%）
   	基线平均值（SD）	较基线的变化量注23)（SE）	与安慰剂的差值 （SE）
   安慰剂联用组 （n=60）	8.49（0.925）	0.05（0.0904）	-0.60※（0.1053）
   本药联用组 （n=122）	8.26（0.792）	-0.55（0.0638）
   ※p<0.0001 SD：标准差、SE：标准误

   注23) 调整后平均变化量

   在16周双盲期被分配至本品联用组、转入36周非盲期并持续给药本品52周（包括增加至本品10mg）的病例中，HbA1c（NGSP值）的变化量（标准差）为-0.74（0.746）%（122例）。52周本品联用给药组的低血糖不良事件发生率为35.0%（43例/123例），未观察到重度低血糖。

1. (1) プラセボ対照二重盲検比較試験（DPP-4阻害薬との併用を含むインスリン製剤との併用療法、D1692C00013試験）^38),39)

   eGFRが45mL/min/1.73m²以上の2型糖尿病患者を対象とし、インスリン製剤〔持効型、中間型、混合型、速効型及び超速効型のいずれか2剤まで、0.2単位/kg/日以上かつ15単位/日以上〕の単独又はDPP-4阻害薬との併用療法に加え、本剤5mg併用16週間投与におけるHbA1c変化量の結果は以下のとおりであった。低血糖の有害事象発現割合は、16週間の二重盲検投与期では本剤併用群19.5%（24例/123例）、プラセボ併用群23.3%（14例/60例）であった。

   表11　インスリン製剤との併用療法試験（16週時）の結果

   	HbA1c（NGSP値）（%）
   	ベースライン平均値（SD）	ベースライン値からの変化量注23)（SE）	プラセボとの差 （SE）
   プラセボ併用群 （n=60）	8.49（0.925）	0.05（0.0904）	-0.60※（0.1053）
   本剤併用群 （n=122）	8.26（0.792）	-0.55（0.0638）
   ※p<0.0001 SD：標準偏差、SE：標準誤差

   注23) 調整済み平均変化量

   16週間の二重盲検期に本剤併用群に割り付けられ、36週間の非盲検期に移行し、本剤を52週間継続投与（本剤10mgへの増量を含む）した症例において、HbA1c（NGSP値）の変化量（標準偏差）は、-0.74（0.746）%（122例）であった。低血糖の有害事象発現割合は52週間本剤併用投与群で35.0%（43例/123例）であり、重度の低血糖は認められなかった。

100片[10片(PTP)×10]
140片[14片(PTP)×10]
500片[10片(PTP)×50]
500片[瓶装、散装、含干燥剂]

100錠［10錠(PTP)×10］
140錠［14錠(PTP)×10］
500錠［10錠(PTP)×50］
500錠［瓶、バラ、乾燥剤入り］

100片[10片(PTP)×10]
140片[14片(PTP)×10]

100錠［10錠(PTP)×10］
140錠［14錠(PTP)×10］