デベルザ錠20mg

中文名称：デベルザ片20mg

英文名称：DEBERZA Tablets 20mg

2型糖尿病口服糖尿病

一句话认识

用于2型糖尿病。

药品说明书

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 对本品成分有过敏史的患者

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2 重症酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期患者［必须通过输液、胰岛素迅速纠正高血糖，因此不适合使用本品。］

2.2 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］

2.3 严重感染、手术前后、有严重外伤的患者［因期望通过胰岛素注射进行血糖管理，故不适合使用本品。］

2.3 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Deberza片20mg

デベルザ錠20mg

有效成分	托格列净一水合物（每1片中以托格列净计20mg）
添加剂	乳糖水合物、结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、硬化油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉、二氧化钛、黄色三氧化二铁

有効成分	トホグリフロジン水和物（1錠中トホグリフロジンとして20mg）
添加剤	乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースNa、ステアリン酸Mg、硬化油、ヒプロメロース、マクロゴール6000、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Deberza片20mg

デベルザ錠20mg

识别代码		122
性状		淡黄色薄膜包衣片（圆形·带刻痕）
外形		直径约6.1mm，厚度约3.3mm，重量105mg

識別コード		122
性状		うすい黄色のフィルムコーティング錠（円形・割線入り）
外形		直径約6.1mm、厚さ約3.3mm、重量105mg

4. 适应症

4. 効能又は効果

2型糖尿病

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

5.1 本品的适用应仅限于在充分进行作为糖尿病治疗基础的饮食疗法和运动疗法后效果不佳的情况。

5.1 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

5.2 本品仅用于已诊断为2型糖尿病的患者，不得用于1型糖尿病患者。

5.2 本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与をしないこと。

5.3 对于重度肾功能损害患者或正在接受透析的终末期肾衰竭患者，因无法期待本品的疗效，故不予给药。［8.3］,［9.2.1］,［16.6.1］

5.3 重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと。［8.3］,［9.2.1］,［16.6.1］

5.4 对于中度肾功能损害患者，可能无法充分获得本品的疗效，因此应慎重判断给药的必要性。［8.3］,［9.2.2］,［16.6.1］,［17.1.3］

5.4 中等度の腎機能障害のある患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。［8.3］,［9.2.2］,［16.6.1］,［17.1.3］

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

通常，成人以托格列净计20mg，每1日1次，于早餐前或早餐后口服。

通常、成人にはトホグリフロジンとして20mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 在使用本品时，应向患者充分说明低血糖症状及其处理方法。［9.1.2］,［11.1.1］

8.1 本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［9.1.2］,［11.1.1］

8.2 在本品给药期间，应定期检查血糖值等，确认药物疗效，若给药3个月后效果仍不充分，应考虑变更为更适宜的治疗方法。

8.2 本剤投与中は、血糖値等を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切な治療法への変更を考慮すること。

8.3 因服用本品可能出现血清肌酐升高或eGFR降低，应定期检查肾功能，并在对肾功能损害患者进行治疗时充分观察病程。［5.3］,［5.4］,［9.2.1］,［9.2.2］

8.3 本剤投与により、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査するとともに、腎機能障害患者における治療にあたっては経過を十分に観察すること。［5.3］,［5.4］,［9.2.1］,［9.2.2］

8.4 可能引起尿路感染及生殖器感染，并导致肾盂肾炎、外阴及会阴部坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）、败血症等严重感染。应注意尿路感染及生殖器感染的发生，如进行充分观察等，若发生感染则采取适当措施，并根据情况考虑停药等。应向患者说明尿路感染及生殖器感染的症状及其应对方法。［9.1.1］,［11.1.2］

8.4 尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること。［9.1.1］,［11.1.2］

8.5 因本品的利尿作用，可能出现多尿、尿频。此外，体液量可能减少，应指导患者适当补充水分，并进行充分观察。特别是对于易发生体液量减少的患者（如老年人或合并使用利尿剂的患者等），应注意脱水、糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖综合征、包括脑梗死在内的血栓栓塞症等的发生。［9.1.3］,［9.8］,［10.2］,［11.1.3］

8.5 本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者や利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。［9.1.3］,［9.8］,［10.2］,［11.1.3］

8.6 由于本品具有促进尿中葡萄糖排泄的作用机制，即使血糖控制良好，脂肪酸代谢也可能亢进，出现酮症，进而导致酮症酸中毒。［11.1.4］

8.6.1 由于可能不伴有显著的血糖升高，应注意以下事项。
1. (1) 若观察到恶心/呕吐、食欲减退、腹痛、过度口渴、倦怠感、呼吸困难、意识障碍等症状，应实施包括血液或尿液酮体测定在内的检查。
2. (2) 特别是当伴有胰岛素分泌能力降低、胰岛素制剂减量或停药、过度限制碳水化合物摄入、进食不良、感染、脱水时，易发生酮症酸中毒，因此应进行充分观察。
3. (3) 应对患者指导以下事项。
  - 酮症酸中毒的症状（恶心/呕吐、食欲减退、腹痛、过度口渴、倦怠感、呼吸困难、意识障碍等）。
  - 若出现酮症酸中毒症状，应立即就医。
  - 即使血糖值不高，也可能发生酮症酸中毒。

8.6.2 *有报告称，停用包括本品在内的SGLT2抑制剂后，尿糖排泄及酮症酸中毒持续的时间比从血浆半衰期预期的更长，因此应根据需要进行尿糖测定等，充分观察。

8.6 本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。［11.1.4］

8.6.1 著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。
1. (1) 悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。
2. (2) 特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。
3. (3) 患者に対し、以下の点を指導すること。
  - ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）。
  - ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診すること。
  - 血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうること。

8.6.2 *本剤を含むSGLT2阻害薬の投与中止後、血漿中半減期から予想されるより長く尿中グルコース排泄及びケトアシドーシスが持続した症例が報告されているため、必要に応じて尿糖を測定するなど観察を十分に行うこと。

8.7 对于呈现排尿困难、无尿、少尿或尿闭症状的患者，应优先治疗这些症状，并考虑使用其他药物治疗。

8.7 排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。

8.8 已有因服用本品导致体重减轻的报告，因此应注意避免体重过度减轻。

8.8 本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。

8.9 可能引起低血糖症状，因此对从事高空作业、驾驶汽车等的患者给药时应注意。［11.1.1］

8.9 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。［11.1.1］

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 患有尿路感染、生殖器感染的患者

可能导致症状恶化。［8.4］,［11.1.2］

9.1.1 尿路感染、性器感染のある患者

症状を悪化させるおそれがある。［8.4］,［11.1.2］

9.1.2 以下患者或状态可能发生低血糖

垂体功能不全或肾上腺功能不全

营养不良状态、饥饿状态、饮食不规律、摄食量不足或衰弱状态

剧烈肌肉运动

过量饮酒

［8.1］,［11.1.1］

9.1.2 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態

脳下垂体機能不全又は副腎機能不全

栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態

激しい筋肉運動

過度のアルコール摂取

［8.1］,［11.1.1］

9.1.3 易发生脱水的以下患者

血糖控制极差的患者

老年人

合用利尿剂的患者

［8.5］,［10.2］,［11.1.3］

9.1.3 脱水を起こしやすい以下の患者

血糖コントロールが極めて不良の患者

高齢者

利尿剤併用患者

［8.5］,［10.2］,［11.1.3］

9.2 肾功能障碍患者

9.2 腎機能障害患者

9.2.1 重度肾功能损害患者或正在接受透析的终末期肾衰竭患者

不得给药。无法期待本药的效果。［5.3］,［8.3］,［16.6.1］

9.2.1 重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者

投与しないこと。本剤の効果が期待できない。［5.3］,［8.3］,［16.6.1］

9.2.2 中度肾功能损害患者

应慎重判断给药的必要性。可能无法充分获得本药的效果。［5.4］,［8.3］,［16.6.1］,［17.1.3］

9.2.2 中等度の腎機能障害のある患者

投与の必要性を慎重に判断すること。本剤の効果が十分に得られない可能性がある。［5.4］,［8.3］,［16.6.1］,［17.1.3］

9.3 肝功能障碍患者

9.3 肝機能障害患者

尚未实施以重度肝功能损害患者为对象、以有效性和安全性为指标的临床试验。［16.6.2］

重度の肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［16.6.2］

9.5 孕妇

9.5 妊婦

不得对孕妇或可能妊娠的女性给予本药，应使用胰岛素制剂等。在同类药物的动物实验（大鼠）中，已有报告称，暴露于相当于人类妊娠中期及后期的幼年动物后，出现肾盂及肾小管扩张。此外，在动物实验（大鼠）中已有报告称本药可转移至胎儿。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。類薬の動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

不建议哺乳。已有动物实验（大鼠）报告本品可转移至乳汁中。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象、以有效性及安全性为指标的临床试验。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

可能会延迟对脱水症状（口渴等）的识别。［8.5］,［11.1.3］

脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある。［8.5］,［11.1.3］

10. 药物相互作用

10. 相互作用

10.2 合用注意（合用时应注意）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
糖尿病治疗药磺酰脲类药速效型胰岛素促泌剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂双胍类药物噻唑烷二酮类药物 DPP-4抑制剂胰岛素制剂 GLP-1受体激动剂等［11.1.1］	可能发生低血糖。特别是与磺酰脲类药或胰岛素制剂联用时，低血糖发生的风险可能增加，因此应考虑减少磺酰脲类药或胰岛素制剂的剂量。	由于降血糖作用增强所致。
增强降血糖作用的药物 β受体阻滞剂水杨酸类药物单胺氧化酶抑制剂贝特类药物等［11.1.1］	可能发生低血糖。应在充分观察血糖值及其他患者状态的情况下给药。	由于降血糖作用增强。
减弱降血糖作用的药物肾上腺皮质激素甲状腺激素等	血糖可能升高。应在充分观察血糖值及其他患者状态的情况下给药。	由于降血糖作用减弱。
具有利尿作用的药物袢利尿剂噻嗪类利尿剂等［8.5］,［9.1.3］,［11.1.3］	必要时注意调整利尿剂的剂量等，并确认血压、脉搏、尿量、血清钠浓度等，注意脱水症状的出现。	与本药联用可能会增强利尿作用。
丙磺舒［16.7.1］	合用时本品的C_max增加至1.22倍，AUC增加至2.33倍。	机制不明。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
糖尿病用薬スルホニルウレア剤速効型インスリン分泌促進薬 α-グルコシダーゼ阻害剤ビグアナイド系薬剤チアゾリジン系薬剤 DPP-4阻害薬インスリン製剤 GLP-1受容体作動薬等［11.1.1］	低血糖が起こるおそれがある。特にスルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖発現のリスクが増加するおそれがあることから、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること。	血糖降下作用の増強による。
血糖降下作用を増強する薬剤 β-遮断薬サリチル酸剤モノアミン酸化酵素阻害剤フィブラート系薬剤等［11.1.1］	低血糖が起こるおそれがある。血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。	血糖降下作用の増強による。
血糖降下作用を減弱する薬剤副腎皮質ホルモン甲状腺ホルモン等	血糖が上昇するおそれがある。血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。	血糖降下作用の減弱による。
利尿作用を有する薬剤ループ利尿剤チアジド系利尿剤等［8.5］,［9.1.3］,［11.1.3］	必要に応じ利尿剤の用量を調整するなど注意するとともに、血圧、脈拍数、尿量、血清ナトリウム濃度等を確認し、脱水症状の発現に注意すること。	本剤との併用により、利尿作用が増強されるおそれがある。
プロベネシド［16.7.1］	併用すると本剤のC_maxが1.22倍、AUCが2.33倍に増加する。	機序は不明である。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 低血糖（1.5～38.6%）

可能出现低血糖（初期症状：乏力感、强烈饥饿感、出汗等）。若出现低血糖症状，应采取摄入含糖食品等适当措施。但是，若因与α-葡萄糖苷酶抑制剂联用而出现低血糖症状，应给予葡萄糖。［8.1］,［8.9］,［9.1.2］,［10.2］,［17.1.1］,［17.1.2］,［17.2.1］,［17.2.2］

11.1.1 低血糖（1.5～38.6%）

低血糖（初期症状:脱力感、高度の空腹感、発汗等）があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取させるなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。［8.1］,［8.9］,［9.1.2］,［10.2］,［17.1.1］,［17.1.2］,［17.2.1］,［17.2.2］

11.1.2 肾盂肾炎、外阴及会阴部坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）、败血症（均为频率不明）

可能出现肾盂肾炎、外阴及会阴部坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽），并可能导致败血症（包括败血症性休克）。［8.4］,［9.1.1］

11.1.2 腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症（いずれも頻度不明）

腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。［8.4］,［9.1.1］

11.1.3 脱水（频率不明）

若出现口干、多尿、尿频、血压下降等症状并怀疑脱水时，应采取停药或补液等适当措施。据报道，有在脱水后继发包括脑梗死在内的血栓栓塞症的病例，因此应充分注意。［8.5］,［9.1.3］,［9.8］,［10.2］

11.1.3 脱水（頻度不明）

口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されているので、十分注意すること。［8.5］,［9.1.3］,［9.8］,［10.2］

11.1.4 酮症酸中毒（包括糖尿病性酮症酸中毒）（频率不明）

［8.6］

11.1.4 ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）（頻度不明）

［8.6］

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	5%以上	1%以上、低于5%	低于1%	频率不明
皮肤			皮疹	瘙痒症
肾脏	尿频	尿路感染、尿量增加、尿酮体阳性	尿路结石、夜尿、尿中β₂微球蛋白增加
消化系统		便秘、空腹感	腹泻、腹痛
精神神经系统		头晕	头痛
生殖系统		生殖器感染（外阴阴道念珠菌病等）		阴部瘙痒症
循环系统			血压升高、直立性低血压
呼吸系统			上呼吸道感染
其他	血酮体增加、口干		倦怠感、体重减轻

	5%以上	1～5%未満	1%未満	頻度不明
皮膚			発疹	そう痒症
腎臓	頻尿	尿路感染、尿量増加、尿中ケトン体陽性	尿路結石、夜間頻尿、尿中β₂ミクログロブリン増加
消化器		便秘、空腹	下痢、腹痛
精神神経系		めまい	頭痛
生殖器		性器感染（外陰部膣カンジダ症等）		陰部そう痒症
循環器			血圧上昇、起立性低血圧
呼吸器			上気道炎
その他	血中ケトン体増加、口渇		倦怠感、体重減少

注）发生频率包含批准剂量以外给药时的频率。

注）発現頻度は、承認用量以外の投与での頻度を含む。

12. 对临床检验结果的影响

12. 臨床検査結果に及ぼす影響

由于本品的作用机制，服用本品期间会出现尿糖阳性、血清1,5-AG（1,5-脱水葡萄糖醇）低值。尿糖、血清1,5-AG的检测结果不能作为血糖控制的参考，需注意。

本剤の作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清1,5-AG（1,5-アンヒドログルシトール）低値を示す。尿糖、血清1,5-AGの検査結果は、血糖コントロールの参考とはならないので注意すること。

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次给药

显示健康成年男性（15例）空腹时单次口服托格列净20mg后的血浆浓度变化及药代动力学参数¹⁾。

PMDA原文插图，详见相邻正文 — 图健康成年男性空腹时单次口服给药后的平均血浆浓度变化

表健康成年男性空腹时单次口服给药后的药代动力学参数
平均值±标准差（n=15）
C_max （ng/mL）	AUC_inf （ng·h/mL）	T_max （h）	t_1/2 （h）
509±118	2,140±656	1.10±0.431	5.40±0.622

16.1.1 単回投与

健康成人男性（15例）にトホグリフロジン20mgを絶食時単回経口投与した場合の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを示す¹⁾。

表　健康成人男性における絶食時単回経口投与後の薬物動態パラメータ
平均値±標準偏差（n=15）
C_max （ng/mL）	AUC_inf （ng・h/mL）	T_max （h）	t_1/2 （h）
509±118	2,140±656	1.10±0.431	5.40±0.622

16.1.2 重复给药

健康成年男性（6例）于餐前重复口服托格列净20mg，每1日1次，连续7日时，血药浓度于第2日达到稳态。AUC_0-24h及C_max的蓄积系数（重复给药时/首次给药时）分别为0.924和0.861²⁾。

16.1.2 反復投与

健康成人男性（6例）にトホグリフロジン20mgを1日1回7日間食前に反復経口投与した場合、血中濃度は2日目で定常状態に達した。AUC_0-24h及びC_maxに関する累積係数（反復投与時/初回投与時）は、それぞれ0.924及び0.861であった²⁾。

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 饮食的影响

对健康成年男性（15例）单次口服给予托格列净20mg时，相对于空腹给药，餐前15分钟给药或餐后30分钟给药的C_max及AUC_inf的几何均值比（90%置信区间）分别为0.879（0.763-1.01）及0.886（0.846-0.927），或0.672（0.566-0.797）及0.926（0.886-0.969）¹⁾。

16.2.1 食事の影響

健康成人男性（15例）にトホグリフロジン20mgを単回経口投与した場合、絶食投与時に対する食前15分投与時又は食後30分投与時のC_max及びAUC_infの幾何平均の比（90%信頼区間）は、0.879（0.763-1.01）及び0.886（0.846-0.927）又は0.672（0.566-0.797）及び0.926（0.886-0.969）であった¹⁾。

16.2.2 生物利用度

在外国健康成年男性（6例）中，静脉内给予放射性标记的托格列净0.1mg^注1)及单次口服给予20mg时的AUC_inf计算得出的绝对生物利用度为97.5%³⁾。

注1) 本品的批准给药途径为口服给药。

16.2.2 バイオアベイラビリティ

外国人の健康成人男性（6例）において放射性標識体のトホグリフロジン0.1mg静脈内投与^注1)及び20mg単回経口投与時のAUC_infより算出した絶対的バイオアベイラビリティは97.5%であった³⁾。

注1) 本剤の承認された投与経路は経口投与である。

16.3 分布

16.3.1 蛋白结合率

在人血浆中添加放射性标记的托格列净0.1～10μg/mL进行体外研究，托格列净的血浆蛋白结合率为82.3～82.6%。此外，主要代谢物羧酸体的血浆蛋白结合率为52.7～55.0%（平衡透析法）⁴⁾。

16.3.1 蛋白結合率

ヒト血漿に放射性標識体のトホグリフロジン0.1～10μg/mLを添加したin vitroの検討で、トホグリフロジンの血漿蛋白結合率は82.3～82.6%であった。また、主要代謝物であるカルボン酸体は52.7～55.0%であった（平衡透析法）⁴⁾。

16.4 代谢

16.4 代謝

16.4.1 血浆中代谢物

向外国健康成年男性（6例）口服给予放射性标记的托格列净20mg时，托格列净及羧酸体的AUC_1-24h分别为血浆总放射能的42%及52%³⁾。推测羧酸体由CYP2C18、CYP4A11、CYP4F3B及醇脱氢酶等生成⁴⁾^,⁵⁾。

16.4.1 血漿中代謝物

外国人の健康成人男性（6例）に放射性標識体のトホグリフロジン20mgを経口投与した場合、トホグリフロジン及びカルボン酸体のAUC_1-24hは血漿中総放射能量の42%及び52%であった³⁾。カルボン酸体はCYP2C18、CYP4A11、CYP4F3B及びアルコール脱水素酵素等によって生成されると推定された⁴⁾^,⁵⁾。

16.4.2 代谢酶

托格列净在体外不抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及3A4/5（IC₅₀>50μmol/L），未诱导CYP1A2、2B6及3A4（浓度：0.5～50μmol/L）⁴⁾。

16.4.2 代謝酵素

トホグリフロジンは、in vitroにおいて、CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及び3A4/5を阻害せず（IC₅₀>50μmol/L）、CYP1A2、2B6及び3A4を誘導しなかった（濃度: 0.5～50μmol/L）⁴⁾。

16.5 排泄

16.5.1 尿中及粪中排泄率

向外国健康成年男性（6例）口服给予放射性标记的托格列净20mg时，给药放射量中至给药后48小时有76.2%经尿排泄，至给药后96小时有21.4%经粪便排泄³⁾。

16.5.1 尿中及び糞中排泄率

外国人の健康成人男性（6例）に放射性標識体のトホグリフロジン20mgを経口投与した場合、投与放射能量のうち投与48時間後までに尿中に76.2%が、投与96時間後までに糞便中に21.4%が排泄された³⁾。

16.5.2 转运体

托格列净体外为P-糖蛋白的底物，但未抑制经P-糖蛋白的地高辛转运（IC₅₀>500μmol/L）。托格列净未见通过有机阴离子转运体OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3及有机阳离子转运体OCT2的主动转运，对OATP1B1底物（辛伐他汀及氟伐他汀）的摄取显示弱抑制作用（IC₅₀：各480、370μmol/L）⁴⁾。

16.5.2 トランスポーター

トホグリフロジンは、in vitroにおいて、P-糖タンパク質の基質であるが、P-糖タンパク質を介するジゴキシンの輸送は阻害しなかった（IC₅₀>500μmol/L）。トホグリフロジンは有機アニオントランスポーターOAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3及び有機カチオントランスポーターOCT2による能動的な輸送は認められず、OATP1B1の基質（シンバスタチン及びフルバスタチン）の取り込みに対して弱い阻害作用を示した（IC₅₀: 各480、370μmol/L）⁴⁾。

16.6 特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 伴有肾功能损害的2型糖尿病患者

外籍轻度（50≤eGFR≤80mL/min/1.73m²）、中度（30≤eGFR<50mL/min/1.73m²）及重度（eGFR<30mL/min/1.73m²）肾功能损害的2型糖尿病患者（各8～9例）口服给予托格列净20mg时，与肾功能正常（80mL/min/1.73m²<eGFR）的2型糖尿病患者（11例）相比，托格列净的C_max分别为0.917、0.980及0.863倍，AUC_inf分别为1.16、1.22及1.17倍。此外，上述轻度、中度、重度肾功能损害的2型糖尿病患者及肾功能正常的2型糖尿病患者的24小时累积尿糖排泄量（平均值±标准差，g）在基线时为8.80±17.0、2.00±3.76、0.553±0.247及6.71±8.77，给药第1日为47.2±29.9、21.2±8.86、11.9±7.27及81.5±34.0⁶⁾（单次给药试验）。［5.3］,［5.4］,［9.2.1］,［9.2.2］
日本籍中度肾功能损害（30≤eGFR<60mL/min/1.73m²）的2型糖尿病患者（7例）口服给予托格列净40mg^注2)经口给药时，与肾功能正常（90mL/min/1.73m²≤eGFR）的2型糖尿病患者（8例）相比，托格列净的C_max为1.33倍，AUC_inf为1.48倍。此外，肾功能正常的2型糖尿病患者及伴有中度肾功能障碍的2型糖尿病患者的24小时累积尿糖排泄量（平均值±标准差，g）在基线时为38.6±40.4及2.46±3.17，给药第1天为138±41.7及47.0±14.5⁷⁾（24周给药试验的首次给药时）。［5.4］,［9.2.1］,［9.2.2］

注2) 本品获批的单次剂量为20mg。

16.6.1 腎機能障害を有する2型糖尿病患者

外国人の軽度（50≤eGFR≤80mL/min/1.73m²）、中等度（30≤eGFR<50mL/min/1.73m²）及び重度（eGFR<30mL/min/1.73m²）腎機能障害を有する2型糖尿病患者（各8～9例）にトホグリフロジン20mgを経口投与した場合、腎機能が正常（80mL/min/1.73m²<eGFR）な2型糖尿病患者（11例）と比較してトホグリフロジンのC_maxはそれぞれ0.917、0.980及び0.863倍、AUC_infはそれぞれ1.16、1.22及び1.17倍であった。また、上記の軽度、中等度、重度腎機能障害を有する2型糖尿病患者及び腎機能が正常な2型糖尿病患者における24時間累積尿糖排泄量（平均値±標準偏差、g）は、ベースラインで8.80±17.0、2.00±3.76、0.553±0.247及び6.71±8.77、投与1日目で47.2±29.9、21.2±8.86、11.9±7.27及び81.5±34.0であった⁶⁾（単回投与試験）。［5.3］,［5.4］,［9.2.1］,［9.2.2］
日本人の中等度腎機能障害（30≤eGFR<60mL/min/1.73m²）を有する2型糖尿病患者（7例）にトホグリフロジン40mg^注2)を経口投与した場合、腎機能が正常（90mL/min/1.73m²≤eGFR）な2型糖尿病患者（8例）と比較してトホグリフロジンのC_maxは1.33倍、AUC_infは1.48倍であった。また、腎機能が正常な2型糖尿病患者及び中等度腎機能障害を有する2型糖尿病患者における24時間累積尿糖排泄量（平均値±標準偏差、g）は、ベースラインで38.6±40.4及び2.46±3.17、投与1日目で138±41.7及び47.0±14.5であった⁷⁾（24週間投与試験の初回投与時）。［5.4］,［9.2.1］,［9.2.2］

注2) 本剤の承認された1回用量は20mgである。

16.6.2 肝功能障碍患者

对中度肝功能障碍患者（Child-Pugh分级B级，9例）单次口服托格列净40mg^注3)时，与健康成人（8例）相比，托格列净的C_max为1.47倍，AUC_inf为1.70倍⁸⁾。［9.3］

注3) 本品获批的单次剂量为20mg。

16.6.2 肝機能障害患者

中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類Class B、9例）にトホグリフロジン40mg^注3)を単回経口投与した場合、健康成人（8例）と比較してトホグリフロジンのC_maxは1.47倍、AUC_infは1.70倍であった⁸⁾。［9.3］

注3) 本剤の承認された1回用量は20mgである。

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

16.7.1 丙磺舒

在外国健康成年男性（15例）中，托格列净10mg^注4)（单次给药）与丙磺舒1,000mg每日2次合用2.5日时，相对于托格列净单独给药时，托格列净的C_max及AUC_inf的几何均值比（90%置信区间）分别为1.22（1.06-1.40）和2.33（2.22-2.44）⁹⁾。［10.2］

注4) 本品获批的单次剂量为20mg。

16.7.1 プロベネシド

外国人の健康成人男性（15例）においてトホグリフロジン10mg^注4)（単回）にプロベネシド1,000mgを1日2回、2.5日間併用投与した場合、トホグリフロジン単独投与時に対するトホグリフロジンのC_max及びAUC_infの幾何平均の比（90%信頼区間）は1.22（1.06-1.40）及び2.33（2.22-2.44）であった⁹⁾。［10.2］

注4) 本剤の承認された1回用量は20mgである。

16.7.2 酮康唑

在外国健康成年男性（15例）中，托格列净10mg^注5)（单次给药）与酮康唑400mg每日1次合用5日时，相对于托格列净单独给药时，托格列净的C_max及AUC_inf的几何均值比（90%置信区间）分别为1.22（1.06-1.40）和1.26（1.20-1.32）⁹⁾。

注5) 本品获批的单次剂量为20mg。

16.7.2 ケトコナゾール

外国人の健康成人男性（15例）においてトホグリフロジン10mg^注5)（単回）にケトコナゾール400mgを1日1回、5日間併用投与した場合、トホグリフロジン単独投与時に対するトホグリフロジンのC_max及びAUC_infの幾何平均の比（90%信頼区間）は1.22（1.06-1.40）及び1.26（1.20-1.32）であった⁹⁾。

注5) 本剤の承認された1回用量は20mgである。

16.7.3 其他药物

当托格列净与格列美脲、二甲双胍、西他列汀、吡格列酮、那格列奈、米格列醇、缬沙坦、呋塞米、阿托伐他汀或华法林合并使用时，这些药物均未影响托格列净的暴露量。此外，结果显示托格列净对这些药物的暴露量几乎无影响¹⁰⁾^,¹¹⁾。托格列净与伏格列波糖联用时，未影响托格列净的暴露量¹⁰⁾。

16.7.3 その他の薬剤

トホグリフロジンとグリメピリド、メトホルミン、シタグリプチン、ピオグリタゾン、ナテグリニド、ミグリトール、バルサルタン、フロセミド、アトルバスタチン又はワルファリンを併用したとき、これらの薬剤はいずれもトホグリフロジンの曝露量に影響しなかった。また、トホグリフロジンはこれらの薬剤の曝露量にほとんど影響しないことが示された¹⁰⁾^,¹¹⁾。トホグリフロジンとボグリボースを併用したとき、トホグリフロジンの曝露量に影響しなかった¹⁰⁾。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 单药治疗

(1) 国内II/III期安慰剂对照双盲比较试验

以饮食疗法和运动疗法血糖控制不足的2型糖尿病患者为对象，给予安慰剂、托格列净10mg、20mg或40mg^注6)中的任一种，每日1次口服，持续24周。第24周（最终评价时）的结果如下表。在HbA1c较给药前的变化量方面，托格列净组较安慰剂组显著降低。

注6) 本品获批的单次剂量为20mg。

表安慰剂对照双盲比较试验（24周时）的结果
注7) 平均值±标准差注8) 采用LOCF（末次观测值结转）法。最小二乘均值±标准误，[95%置信区间] ^＊P<0.0001（协方差分析）
给药组及给药前 HbA1c （NGSP）^注7) （%）	主要终点		次要终点
	HbA1c（NGSP）^注8) （%）		空腹血糖^注8) （mg/dL）	餐后2小时血糖^注7) （mg/dL）
	较基线变化量	与安慰剂的差值	较基线变化量	较基线变化量
安慰剂 8.41±0.78 n=56	-0.028±0.083	－	-8.561±2.378	-3.3±47.6 n=48
托格列净10mg 8.45±0.75 n=57	-0.797±0.083	-0.769^＊［-1.000, -0.538］	-31.868±2.358	-63.5±49.0 n=53
托格列净20mg 8.34±0.81 n=58	-1.017±0.082	-0.990^＊［-1.220, -0.759］	-35.899±2.337	-71.0±63.7 n=56
托格列净40mg 8.37±0.77 n=58	-0.870±0.082	-0.842^＊［-1.072, -0.612］	-32.327±2.337	-60.2±47.2 n=53

此外，给药前体重变化量（最小二乘均值±标准误，kg）为：安慰剂组-0.356±0.243，托格列净20mg组-2.851±0.238，托格列净组观察到体重减轻。
副作用发生率为：安慰剂组7.1%（4/56例）、托格列净10mg组27.6%（16/58例）、20mg组25.9%（15/58例）、40mg组27.6%（16/58例）。主要副作用为血酮体升高（安慰剂组1.8%（1/56例）、10mg组3.4%（2/58例）、20mg组12.1%（7/58例）、40mg组13.8%（8/58例），下同）、尿频（1.8%（1/56例）、5.2%（3/58例）、6.9%（4/58例）、10.3%（6/58例））、尿酮体阳性（0%（0/56例）、1.7%（1/58例）、5.2%（3/58例）、0%（0/58例））。直至最终评价时的低血糖症副作用发生率分别为：安慰剂组0%（0/56例）、托格列净10mg组1.7%（1/58例）、20mg组0%（0/58例）、40mg组1.7%（1/58例）¹²⁾。［11.1.1］

(2) 国内III期长期给药试验

以饮食疗法和运动疗法后血糖控制仍不足的2型糖尿病患者为对象，口服托格列净20mg，每日1次，持续52周。第24周及52周的结果如下表，获得了稳定的血糖控制。

表单药长期给药试验的结果
平均值±标准差
给药前 HbA1c （NGSP）（%）	较给药前的变化量
给药前 HbA1c （NGSP）（%）	时间点	HbA1c（NGSP）（%）	空腹时血糖（mg/dL）	餐后2小时血糖（mg/dL）
7.83±0.96 n=63	24周时	-0.69±0.79 n=56	-32.0±36.3 n=56	-57.3±49.8 n=52
7.83±0.96 n=63	52周时	-0.67±0.67 n=51	-23.1±26.8 n=51	-59.6±55.8 n=51

此外，体重较基线的变化量（平均值±标准差，kg）在第24周时为-2.72±1.44，第52周时为-3.06±2.15，体重减轻持续存在。
不良反应发生率为39.1%（25/64例）。主要不良反应为血酮体升高6.3%（4/64例）、尿频12.5%（8/64例）、口干10.9%（7/64例）。截至最终评价时的低血糖症不良反应发生率为6.3%（4/64例）。¹³⁾。［11.1.1］

17.1.1 単独療法

(1) 国内第Ⅱ/Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験

食事療法・運動療法にて血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、プラセボ、トホグリフロジン10mg、20mg又は40mg^注6)のいずれかを1日1回24週間経口投与した。24週時（最終評価時）における結果は次表のとおりであった。HbA1cの投与前からの変化量において、トホグリフロジン群はプラセボ群と比べ有意な低下が認められた。

注6) 本剤の承認された1回用量は20mgである。

表　プラセボ対照二重盲検比較試験（24週時）の結果
注7) 平均値±標準偏差注8) LOCF（Last observation carried forward）法を適用した。最小二乗平均±標準誤差、［95%信頼区間］ ^＊P<0.0001（共分散分析）
投与群及び投与前 HbA1c （NGSP）^注7) （%）	主要評価項目		副次的評価項目
	HbA1c（NGSP）^注8) （%）		空腹時血糖^注8) （mg/dL）	食後2時間血糖^注7) （mg/dL）
	投与前からの変化量	プラセボとの差	投与前からの変化量	投与前からの変化量
プラセボ 8.41±0.78 n=56	-0.028±0.083	－	-8.561±2.378	-3.3±47.6 n=48
トホグリフロジン10mg 8.45±0.75 n=57	-0.797±0.083	-0.769^＊［-1.000, -0.538］	-31.868±2.358	-63.5±49.0 n=53
トホグリフロジン20mg 8.34±0.81 n=58	-1.017±0.082	-0.990^＊［-1.220, -0.759］	-35.899±2.337	-71.0±63.7 n=56
トホグリフロジン40mg 8.37±0.77 n=58	-0.870±0.082	-0.842^＊［-1.072, -0.612］	-32.327±2.337	-60.2±47.2 n=53

また、投与前からの体重変化量（最小二乗平均±標準誤差、kg）は、プラセボ群-0.356±0.243、トホグリフロジン20mg群-2.851±0.238であり、トホグリフロジン群で体重減少が認められた。
副作用発現割合はプラセボ群で7.1%（4/56例）、トホグリフロジン10mg群で27.6%（16/58例）、20mg群で25.9%（15/58例）、40mg群で27.6%（16/58例）であった。主な副作用は、血中ケトン体増加（プラセボ群1.8%（1/56例）、10mg群3.4%（2/58例）、20mg群12.1%（7/58例）、40mg群13.8%（8/58例）、以下同様）、頻尿（1.8%（1/56例）、5.2%（3/58例）、6.9%（4/58例）、10.3%（6/58例））、尿中ケトン体陽性（0%（0/56例）、1.7%（1/58例）、5.2%（3/58例）、0%（0/58例））であった。最終評価時までの低血糖症の副作用発現割合は、プラセボ群で0%（0/56例）、トホグリフロジン10mg群で1.7%（1/58例）、20mg群で0%（0/58例）、40mg群で1.7%（1/58例）であった¹²⁾。［11.1.1］

(2) 国内第Ⅲ相長期投与試験

食事療法・運動療法にて血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、トホグリフロジン20mgを1日1回52週間経口投与した。24週時及び52週時における結果は次表のとおりであり、安定した血糖コントロールが得られた。

表　単独長期投与試験の結果
平均値±標準偏差
投与前 HbA1c （NGSP）（%）	投与前からの変化量
投与前 HbA1c （NGSP）（%）	時期	HbA1c（NGSP）（%）	空腹時血糖（mg/dL）	食後2時間血糖（mg/dL）
7.83±0.96 n=63	24週時	-0.69±0.79 n=56	-32.0±36.3 n=56	-57.3±49.8 n=52
7.83±0.96 n=63	52週時	-0.67±0.67 n=51	-23.1±26.8 n=51	-59.6±55.8 n=51

また、投与前からの体重変化量（平均値±標準偏差、kg）は24週時-2.72±1.44、52週時-3.06±2.15であり、体重減少が持続した。
副作用発現割合は39.1%（25/64例）であった。主な副作用は、血中ケトン体増加6.3%（4/64例）、頻尿12.5%（8/64例）、口渇10.9%（7/64例）であった。最終評価時までの低血糖症の副作用発現割合は、6.3%（4/64例）であった¹³⁾。［11.1.1］

17.1.2 国内III期口服降糖药联用试验

以在饮食疗法和运动疗法基础上加用1种口服降糖药后血糖控制仍不足的2型糖尿病患者为对象，将托格列净20mg与该口服降糖药两药合用52周。第24周及52周的结果如下表。

表口服降糖药联用试验的结果
平均值±标准差
给药组及基线HbA1c （NGSP）（%）	较基线的变化量
给药组及基线HbA1c （NGSP）（%）	时间点	HbA1c（NGSP）（%）
全部病例 8.13±0.93 n=172	第24周时	-0.80±0.68 n=162
全部病例 8.13±0.93 n=172	第52周时	-0.77±0.72 n=152
磺酰脲类药物联用 8.24±0.82 n=34	第24周时	-0.83±0.68 n=30
磺酰脲类药物联用 8.24±0.82 n=34	第52周时	-0.70±0.60 n=29
速效胰岛素促泌剂联用 8.18±0.68 n=8	第24周时	-0.62±0.38 n=6
速效胰岛素促泌剂联用 8.18±0.68 n=8	第52周时	-0.74±0.48 n=5
双胍类药物联用 7.70±0.69 n=32	24周时	-0.76±0.47 n=31
双胍类药物联用 7.70±0.69 n=32	52周时	-0.71±0.55 n=29
噻唑烷二酮类药物联用 8.13±1.06 n=32	24周时	-0.71±0.80 n=32
噻唑烷二酮类药物联用 8.13±1.06 n=32	52周时	-0.84±0.85 n=30
α-葡萄糖苷酶抑制剂联用 8.14±1.06 n=31	24周时	-0.89±0.73 n=29
α-葡萄糖苷酶抑制剂联用 8.14±1.06 n=31	第52周时	-0.84±0.72 n=27
联用DPP-4抑制剂 8.38±0.95 n=35	第24周时	-0.83±0.73 n=34
联用DPP-4抑制剂 8.38±0.95 n=35	第52周时	-0.78±0.88 n=32

不良反应发生率为全部病例的40.6%（71/175例）。主要不良反应为，全部病例中血酮体增加13.1%（23/175例）、口干7.4%（13/175例）及尿频5.7%（10/175例）。同样，联用磺酰脲类药物时，尿频17.6%（6/34例）、血酮体增加11.8%（4/34例）、口干8.8%（3/34例）、便秘5.9%（2/34例）、皮疹5.9%（2/34例），联用速效型胰岛素分泌促进药及双胍类药物时未观察到发生2例以上的不良反应。此外，联用噻唑烷二酮类药物时血酮体增加36.4%（12/33例）、尿量增加12.1%（4/33例）、口干12.1%（4/33例）、尿频6.1%（2/33例）、膀胱炎6.1%（2/33例），联用α-葡萄糖苷酶抑制剂时口干6.3%（2/32例）、血酮体增加6.3%（2/32例），联用DPP-4抑制剂时血酮体增加11.4%（4/35例）、尿酮体阳性5.7%（2/35例）、口干11.4%（4/35例）。截至最终评价时低血糖症的不良反应发生率，托格列净与磺酰脲类药物联用为14.7%（5/34例）、速效型胰岛素分泌促进药联用为0%（0/8例）、双胍类药物联用为0%（0/33例）、噻唑烷二酮类药物联用为3.0%（1/33例）、α-葡萄糖苷酶抑制剂联用为0%（0/32例）、DPP-4抑制剂联用为2.9%（1/35例）¹⁴⁾。［11.1.1］

17.1.2 国内第Ⅲ相経口血糖降下薬併用試験

食事療法・運動療法に加えて、経口血糖降下薬1剤の治療で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、トホグリフロジン20mgと経口血糖降下薬の2剤を52週間併用投与した。24週時及び52週時における結果は次表のとおりであった。

表　経口血糖降下薬併用試験の結果
平均値±標準偏差
投与群及び投与前HbA1c （NGSP）（%）	投与前からの変化量
投与群及び投与前HbA1c （NGSP）（%）	時期	HbA1c（NGSP）（%）
全例 8.13±0.93 n=172	24週時	-0.80±0.68 n=162
全例 8.13±0.93 n=172	52週時	-0.77±0.72 n=152
スルホニルウレア剤併用 8.24±0.82 n=34	24週時	-0.83±0.68 n=30
スルホニルウレア剤併用 8.24±0.82 n=34	52週時	-0.70±0.60 n=29
速効型インスリン分泌促進薬併用 8.18±0.68 n=8	24週時	-0.62±0.38 n=6
速効型インスリン分泌促進薬併用 8.18±0.68 n=8	52週時	-0.74±0.48 n=5
ビグアナイド系薬剤併用 7.70±0.69 n=32	24週時	-0.76±0.47 n=31
ビグアナイド系薬剤併用 7.70±0.69 n=32	52週時	-0.71±0.55 n=29
チアゾリジン系薬剤併用 8.13±1.06 n=32	24週時	-0.71±0.80 n=32
チアゾリジン系薬剤併用 8.13±1.06 n=32	52週時	-0.84±0.85 n=30
α-グルコシダーゼ阻害剤併用 8.14±1.06 n=31	24週時	-0.89±0.73 n=29
α-グルコシダーゼ阻害剤併用 8.14±1.06 n=31	52週時	-0.84±0.72 n=27
DPP-4阻害薬併用 8.38±0.95 n=35	24週時	-0.83±0.73 n=34
DPP-4阻害薬併用 8.38±0.95 n=35	52週時	-0.78±0.88 n=32

副作用発現割合は全例で40.6%（71/175例）であった。主な副作用は、全例で血中ケトン体増加13.1%（23/175例）、口渇7.4%（13/175例）及び頻尿5.7%（10/175例）であった。同様に、スルホニルウレア剤併用では、頻尿17.6%（6/34例）、血中ケトン体増加11.8%（4/34例）、口渇8.8%（3/34例）、便秘5.9%（2/34例）、発疹5.9%（2/34例）であり、速効型インスリン分泌促進薬併用及びビグアナイド系薬剤併用で2例以上発現した副作用は認められなかった。また、チアゾリジン系薬剤併用で血中ケトン体増加36.4%（12/33例）、尿量増加12.1%（4/33例）、口渇12.1%（4/33例）、頻尿6.1%（2/33例）、膀胱炎6.1%（2/33例）、α-グルコシダーゼ阻害剤併用で口渇6.3%（2/32例）、血中ケトン体増加6.3%（2/32例）、DPP-4阻害薬併用で血中ケトン体増加11.4%（4/35例）、尿中ケトン体陽性5.7%（2/35例）、口渇11.4%（4/35例）であった。最終評価時までの低血糖症の副作用発現割合は、トホグリフロジンとスルホニルウレア剤併用で14.7%（5/34例）、速効型インスリン分泌促進薬併用で0%（0/8例）、ビグアナイド系薬剤併用で0%（0/33例）、チアゾリジン系薬剤併用で3.0%（1/33例）、α-グルコシダーゼ阻害剤併用で0%（0/32例）、DPP-4阻害薬併用で2.9%（1/35例）であった¹⁴⁾。［11.1.1］

17.1.3 国内II期针对肾功能不同的2型糖尿病患者的试验

尽管仅接受饮食疗法·运动疗法，或在饮食疗法·运动疗法基础上加用1种口服降糖药治疗，但血糖控制仍不充分的2型糖尿病患者（肾功能正常组（90mL/min/1.73m²≤eGFR）及中度肾功能损害组（30≤eGFR<60mL/min/1.73m²））给予托格列净40mg^注9)每日1次口服，持续24周。第24周的结果如下表，中度肾功能损害患者的HbA1c（NGSP）降幅小于肾功能正常组。

注9) 本品获批的单次剂量为20mg。

表针对不同肾功能2型糖尿病患者的试验结果
平均值±标准差或平均值[95%置信区间]
给药组及给药前HbA1c（NGSP）（%）	较给药前的变化量
给药组及给药前HbA1c（NGSP）（%）	HbA1c（NGSP）（%）	空腹血糖（mg/dL）
肾功能正常组（n=12） 8.23±0.779	-0.68［-1.24, -0.13］	-31.9±31.4
中度肾功能损害组（n=30） 7.63±0.984	-0.24［-0.48, 0.01］	-16.3±22.0

不良反应发生率在肾功能正常组为23.1%（3/13例），中度肾功能损害组为13.3%（4/30例）。主要不良反应为中度肾功能损害组的尿频，发生率为10.0%（3/30例）⁷⁾。［5.4］,［9.2.2］

17.1.3 国内第Ⅱ相腎機能の異なる2型糖尿病患者を対象とした試験

食事療法・運動療法のみ、若しくは食事療法・運動療法に加えて経口血糖降下薬1剤の治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（腎機能正常群（90mL/min/1.73m²≤eGFR）及び中等度腎機能障害群（30≤eGFR<60mL/min/1.73m²））にトホグリフロジン40mg^注9)を1日1回24週間経口投与した。24週時における結果は次表のとおりであり、HbA1c（NGSP）の減少幅は腎機能正常群に比べて中等度腎機能障害患者では小さかった。

注9) 本剤の承認された1回用量は20mgである。

表　腎機能の異なる2型糖尿病患者を対象とした試験の結果
平均値±標準偏差又は平均値［95%信頼区間］
投与群及び投与前HbA1c（NGSP）（%）	投与前からの変化量
投与群及び投与前HbA1c（NGSP）（%）	HbA1c（NGSP）（%）	空腹時血糖（mg/dL）
腎機能正常群（n=12） 8.23±0.779	-0.68［-1.24, -0.13］	-31.9±31.4
中等度腎機能障害群（n=30） 7.63±0.984	-0.24［-0.48, 0.01］	-16.3±22.0

副作用発現割合は腎機能正常群で23.1%（3/13例）、中等度腎機能障害群で13.3%（4/30例）であった。主な副作用は中等度腎機能障害群での頻尿10.0%（3/30例）であった⁷⁾。［5.4］,［9.2.2］

17.2 上市后调查等

17.2 製造販売後調査等

17.2.1 胰岛素制剂联用试验

以在饮食疗法和运动疗法基础上接受胰岛素治疗（包括基础胰岛素制剂与DPP-4抑制剂合用治疗）后血糖控制仍不足的2型糖尿病患者为对象，在16周安慰剂对照双盲期内，每日1次合用安慰剂或托格列净20mg，结果如下表。

表胰岛素制剂联用安慰剂对照双盲比较试验（16周时）的结果
注10) 平均值±标准差注11) 调整最小二乘均值±标准误，[95%置信区间] ^＊P＜0.0001 将给药组、时间点、给药组与时间点的交互作用、筛选时的HbA1c、胰岛素方案及eGFR作为固定效应，将HbA1c的给药前值、HbA1c的给药前值与时间点的交互作用作为协变量，采用重复测量混合模型（MMRM）进行分析
给药组及给药前HbA1c （NGSP）^注10)（%）	HbA1c（NGSP）^注11)（%）
给药组及给药前HbA1c （NGSP）^注10)（%）	较给药前的变化量	与安慰剂的差值
胰岛素制剂 +安慰剂 8.40±0.65，n=70	0.48±0.089	―
胰岛素制剂 +托格列净 8.53±0.76，n=140	-0.59±0.069	-1.07±0.090^＊［-1.246, -0.890］

16周双盲期结束后继续进入36周开放期，各组均每日1次合用托格列净20mg。托格列净组从给药前至第52周的HbA1c（NGSP）变化量（平均值±标准差，%）为-0.76±0.88。
低血糖症不良反应的发生率在16周双盲期的安慰剂组为15.7%（11/70例），托格列净组为27.9%（39/140例）。此外，托格列净组在52周时为38.6%（54/140例）¹⁵⁾。［11.1.1］

17.2.1 インスリン製剤併用試験

食事療法・運動療法に加えてインスリン治療（基礎インスリン製剤とDPP-4阻害薬との併用治療を含む）で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、16週間のプラセボ対照二重盲検期にプラセボ又はトホグリフロジン20mgを1日1回併用投与した結果は次表のとおりであった。

表　インスリン製剤併用プラセボ対照二重盲検比較試験（16週時）の結果
注10) 平均値±標準偏差注11) 調整最小二乗平均±標準誤差、［95%信頼区間］ ^＊P＜0.0001 投与群、時点、投与群と時点との交互作用、スクリーニング時のHbA1c、インスリンレジメン及びeGFRを固定効果、HbA1cの投与前値、HbA1cの投与前値と時点との交互作用を共変量としたMixed Model with Repeated Measurements（MMRM）による解析
投与群及び投与前HbA1c （NGSP） ^注10)（%）	HbA1c （NGSP） ^注11)（%）
投与群及び投与前HbA1c （NGSP） ^注10)（%）	投与前からの変化量	プラセボとの差
インスリン製剤 +プラセボ 8.40±0.65、n=70	0.48±0.089	―
インスリン製剤 +トホグリフロジン 8.53±0.76、n=140	-0.59±0.069	-1.07±0.090^＊［-1.246, -0.890］

16週間の二重盲検期に継続して36週間の非盲検期に移行し各群にトホグリフロジン20mgを1日1回併用投与した。投与前から52週時までのHbA1c（NGSP）の変化量（平均値±標準偏差、%）はトホグリフロジン群で-0.76±0.88であった。
低血糖症の副作用発現割合は16週間の二重盲検期のプラセボ群で15.7%（11/70例）、トホグリフロジン群で27.9%（39/140例）であった。また、トホグリフロジン群における52週間では38.6%（54/140例）であった¹⁵⁾。［11.1.1］

17.2.2 GLP-1受体激动剂联合试验

以在饮食疗法和运动疗法基础上接受GLP-1受体激动剂单药治疗后血糖控制仍不足的67例2型糖尿病患者为对象，每日1次合用托格列净20mg，持续52周。HbA1c（NGSP）从给药前（8.57±1.04）至第52周（采用LOCF法）的变化量为-0.59±0.99（平均值±标准差，%）。
截至最终评估时，低血糖症不良反应的发生率为1.5%（1/67例）¹⁶⁾。［11.1.1］

17.2.2 GLP-1受容体作動薬併用試験

食事療法・運動療法に加えてGLP-1受容体作動薬単剤治療中で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（67例）を対象に、トホグリフロジン20mgを1日1回52週間併用投与した。投与前（8.57±1.04）から52週時（LOCF法を適用）までのHbA1c（NGSP）の変化量は-0.59±0.99であった（平均値±標準偏差、%）。
最終評価時までの低血糖症の副作用発現割合は、1.5%（1/67例）であった¹⁶⁾。［11.1.1］

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

托格列净选择性抑制负责肾小球滤过葡萄糖重吸收的转运体钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（sodium glucose co-transporter 2，SGLT2），通过促进尿中葡萄糖排泄来降低血糖⁵⁾^,¹⁷⁾。

トホグリフロジンは腎糸球体で濾過されるグルコースの再吸収を担うトランスポーターであるナトリウム・グルコース共輸送体-2（sodium glucose co-transporter 2、SGLT2）を選択的に阻害し、尿中へのグルコース排泄を促進することにより血糖を低下させる⁵⁾^,¹⁷⁾。

18.2 SGLT2抑制作用

18.2 SGLT2阻害作用

体外中，托格列净对人SGLT2的抑制活性（Ki值：0.0029μmol/L）比对人SGLT1的抑制活性（Ki值：6.0μmol/L）强2,100倍。另一方面，主要代谢物羧酸体的SGLT2抑制活性（IC₅₀值：2.7μmol/L）为托格列净（IC₅₀值：0.0039μmol/L）的1/700，活性较弱⁵⁾。

in vitroにおいて、トホグリフロジンのヒトSGLT2に対する阻害活性（Ki値: 0.0029μmol/L）は、ヒトSGLT1に対する阻害活性（Ki値: 6.0μmol/L）の2,100倍強かった。一方、主要代謝物であるカルボン酸体のSGLT2阻害活性（IC₅₀値: 2.7μmol/L）はトホグリフロジン（IC₅₀値: 0.0039μmol/L）の1/700と弱かった⁵⁾。