ジャディアンス錠

• 2型糖尿病

• 2型糖尿病

• 慢性心力衰竭
  • 但是，仅限于接受慢性心力衰竭标准治疗的患者。
• 慢性肾脏病
  • 但是，排除终末期肾衰竭或正在接受透析的患者。

• 慢性心不全
  • ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。
• 慢性腎臓病
  • ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く。

1. 5.1 本品仅用于诊断为2型糖尿病的患者，不得用于1型糖尿病患者。
2. 5.2 仅在预先充分进行作为糖尿病治疗基础的饮食疗法和运动疗法后效果不佳的情况下，才考虑适用本品。
3. 5.3 对于重度肾功能损害患者或透析中的终末期肾衰竭患者，由于无法期待本品的降血糖作用，因此不予给药。,,
4. 5.4 对于中度肾功能损害患者，可能无法充分获得本品的降血糖作用，因此应慎重判断给药的必要性。,,,

1. 5.1 本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与をしないこと。
2. 5.2 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
3. 5.3 高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の血糖降下作用が期待できないため、投与しないこと。,,
4. 5.4 中等度腎機能障害患者では本剤の血糖降下作用が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。,,,

1. 5.5 在熟知“临床疗效”项的内容，并充分理解纳入临床试验患者的背景（既往治疗等）的基础上，选择适应症患者。,

1. 5.5 「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。,

1. 5.6 eGFR低于20mL/min/1.73m²²的患者中，可能无法充分获得本品的肾脏保护作用，且在给药期间eGFR可能下降，存在肾功能损害恶化的风险，因此应慎重判断给药的必要性。eGFR低于20mL/min/1.73m²²的患者为对象的临床试验尚未实施。,,
2. 5.7 熟知“临床疗效”项的内容，在充分理解纳入临床试验患者的背景（原发病、合并用药、肾功能等）的基础上，参考慢性肾脏病指南中的诊断标准及严重程度分类等，选择适用患者。

1. 5.6 eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があること、本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがあることから、投与の必要性を慎重に判断すること。eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。,,
2. 5.7 「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（原疾患、併用薬、腎機能等）を十分に理解した上で、慢性腎臓病に対するガイドラインにおける診断基準や重症度分類等を参考に、適応患者を選択すること。

通常，成人以恩格列净计，每次10mg，1日1次，于早餐前或早餐后口服。如疗效不足，可在充分观察病情变化的同时增量至25mg、1日1次。

通常、成人にはエンパグリフロジンとして10mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら25mg1日1回に増量することができる。

通常，成人以恩格列净计，每次10mg，1日1次，于早餐前或早餐后口服。

通常、成人にはエンパグリフロジンとして10mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。

1. 8.1 在使用本品时，应向患者充分说明低血糖症状及其应对方法。,
2. 8.2 因给予本品可能出现血清肌酐升高或eGFR降低，应定期检查肾功能。对于伴有肾功能损害的患者，应充分观察病程，特别是在向重度肾功能损害患者给予本品时，应注意肾功能损害的恶化。在以改善2型糖尿病血糖控制为目的使用的患者中，若eGFR持续低于45mL/min/1.73m²低于该值时，应考虑停药。,,,,
3. 8.3 以改善2型糖尿病血糖控制为目的使用时，在本药给药期间应定期检查血糖，确认药效，若给药3个月效果仍不充分，应考虑更换为其他治疗方法。
4. 8.4 可能引起尿路感染及生殖器感染，并导致肾盂肾炎、外阴及会阴部坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）、败血症等严重感染。应注意尿路感染及生殖器感染的发生，如进行充分观察等，若发生感染，应采取适当处置，并根据情况考虑停药等。应向患者说明尿路感染及生殖器感染的症状及其应对方法。,
5. 8.5 由于本药的利尿作用，可能出现多尿、尿频。此外，体液量可能减少，因此应指导患者适当补充水分，并进行充分观察。若发现脱水、血压下降等异常，应采取停药或补液等适当处置。特别是在易发生体液量减少的患者（老年人、肾功能损害患者、合并使用利尿剂的患者等）中，应注意脱水、糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖综合征、包括脑梗死在内的血栓栓塞症等的发生。,,,,
6. 8.6 *由于本药的作用机制为促进尿中葡萄糖排泄，即使血糖控制良好，脂肪酸代谢也可能亢进，出现酮症，进而导致酮症酸中毒。
   1. 8.6.1 由于可能不伴有显著的血糖升高，应注意以下事项。
      1. (1) 若出现恶心/呕吐、食欲减退、腹痛、过度口渴、倦怠感、呼吸困难、意识障碍等症状，应实施包括血中或尿中酮体测定在内的检查。若发现异常，应停药并采取适当处置。
      2. (2) 特别是，在伴有胰岛素分泌能力降低、胰岛素制剂减量或停用、过度限制碳水化合物摄入、进食不良、感染、脱水的情况下，易发生酮症酸中毒，因此应充分观察。
      3. (3) 应对患者指导以下事项。
         • 酮症酸中毒的症状（恶心・呕吐、食欲减退、腹痛、过度口渴、倦怠感、呼吸困难、意识障碍等）。
         • 若出现酮症酸中毒症状，应立即就医。
         • 即使血糖值不高，也可能发生酮症酸中毒。
   2. 8.6.2 有报告称，停用包括本品在内的SGLT2抑制剂后，尿中葡萄糖排泄及酮症酸中毒持续的时间比从血浆半衰期预期的更长，因此应根据需要测定尿糖等，进行充分观察。
      ,

1. 8.7 对于呈现排尿困难、无尿、少尿或尿闭症状的患者，应优先治疗这些症状，并考虑使用其他药物进行治疗。
2. 8.8 已有因服用本品导致体重减轻的报告，因此应注意过度体重减轻。
3. 8.9 可能引起低血糖症状，因此对从事高空作业、驾驶汽车等的患者给药时应注意。

1. 8.1 本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。,
2. 8.2 本剤投与により、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害のある患者では経過を十分に観察し、特に高度の腎機能障害患者に本剤を投与する際には、腎機能障害の悪化に注意すること。2型糖尿病の血糖コントロール改善を目的として使用している患者においては、継続的にeGFRが45mL/min/1.73m²未満に低下した場合は投与の中止を検討すること。,,,,
3. 8.3 2型糖尿病の血糖コントロール改善を目的として使用する場合、本剤投与中は、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を3カ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。
4. 8.4 尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること。,
5. 8.5 本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者、腎機能障害患者、利尿薬併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。,,,,
6. 8.6 *本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。
   1. 8.6.1 著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。
      1. (1) 悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
      2. (2) 特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。
      3. (3) 患者に対し、以下の点を指導すること。
         • ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）。
         • ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診すること。
         • 血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうること。
   2. 8.6.2 本剤を含むSGLT2阻害剤の投与中止後、血漿中半減期から予想されるより長く尿中グルコース排泄及びケトアシドーシスが持続した症例が報告されているため、必要に応じて尿糖を測定するなど観察を十分に行うこと。
      ,

1. 8.7 排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。
2. 8.8 本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。
3. 8.9 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。

• 垂体功能不全或肾上腺功能不全
• 营养不良状态、饥饿状态、饮食不规律、进食量不足或衰弱状态
• 剧烈肌肉运动
• 过度饮酒者

  ,

• 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
• 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
• 激しい筋肉運動
• 過度のアルコール摂取者

  ,

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,,

可能导致症状恶化。,

症状を悪化させるおそれがある。,

应避免给药。可能引起酮症酸中毒。,

投与を避けること。ケトアシドーシスを起こすおそれがある。,

1. 9.2.1 重度肾功能损害患者或透析中的终末期肾衰竭患者

   不得以改善血糖控制为目的给药。无法期待本剂的降血糖作用。,,

2. 9.2.2 中度肾功能损害患者

   对于以改善血糖控制为目的的给药，应慎重判断其必要性。可能无法充分获得本剂的降血糖作用。,,,,

1. 9.2.1 高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者

   血糖コントロール改善を目的として投与しないこと。本剤の血糖降下作用が期待できない。,,

2. 9.2.2 中等度腎機能障害患者

   血糖コントロール改善を目的とした投与については、その必要性を慎重に判断すること。本剤の血糖降下作用が十分に得られない可能性がある。,,,,

1. 9.2.3 重度肾功能损害患者

   eGFR低于20mL/min/1.73m²²的患者中，应慎重判断给药的必要性。在本药给药期间eGFR可能降低，肾功能损害有加重的风险。eGFR低于20mL/min/1.73m²²的患者或需要透析的肾功能损害患者为对象的临床试验尚未实施。

1. 9.2.3 高度腎機能障害患者

   eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者では、投与の必要性を慎重に判断すること。本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある。eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者又は透析を要する腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.2.4 重度肾功能损害患者

   eGFR低于20mL/min/1.73m²²的患者中，应慎重判断给药的必要性。eGFR低于20mL/min/1.73m²²的患者中，可能无法充分获得本药的肾脏保护作用。此外，在本药给药期间eGFR可能降低，肾功能损害有加重的风险。eGFR低于20mL/min/1.73m²²的患者为对象的临床试验尚未实施。

1. 9.2.4 高度腎機能障害患者

   eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者では、投与の必要性を慎重に判断すること。eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性がある。また、本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある。eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

未实施以有效性和安全性为指标的临床试验。

有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

在对针对2型糖尿病的国内外临床试验进行的合并分析中，与75岁以下的患者相比，75岁以上的患者在本品25mg组中体液减少不良事件的发生率较高。

2型糖尿病を対象とした国内外の臨床試験の併合解析において、75歳以上の患者では75歳未満の患者と比較し、本剤25mg群で体液量減少の有害事象の発現割合が高かった。

可能会出现低血糖。若出现低血糖症状，应采取摄入含糖食品等适当措施，与α-葡萄糖苷酶抑制剂合用时，应给予葡萄糖。,,,,

低血糖があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこととし、α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。,,,,

出现口渴、多尿、尿频、血压下降等症状，怀疑脱水时，应采取停药或补液等适当措施。已有报告称，在脱水之后发生了包括脑梗死在内的血栓栓塞症等病例。,,,,

口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。,,,,

可能会出现酮症酸中毒（包括糖尿病性酮症酸中毒）。,

ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある。,

可能会出现肾盂肾炎、外阴及会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽），并可能导致败血症（包括败血症性休克）。,

腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。,

向日本健康成年男性空腹单次口服给予恩格列净1、5、10、25、100mg时^注）的血浆中未变化体的血浆浓度变化见图1，药代动力学参数见表1⁵⁾。

日本人健康成人男性に、エンパグリフロジン1、5、10、25、100mgを空腹時単回経口投与したとき^注）の血漿中未変化体の血漿中濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1に示す⁵⁾。

日本2型糖尿病患者空腹时口服恩格列净10mg及25mg，1日1次，连续给药28日后的血浆浓度变化见图2，药代动力学参数见表2。C_max及AUC_τ计算得出的蓄积系数为1.33以下。⁶⁾
国外健康成年男性（16例）口服恩格列净50mg、1日1次时^注），恩格列净的血浆浓度在第5次给药前达到稳态⁷⁾。（外国人数据）

日本人2型糖尿病患者に、エンパグリフロジン10mg及び25mgを空腹時1日1回28日間反復経口投与したときの血漿中濃度推移を図2、薬物動態パラメータを表2に示す。C_max及びAUC_τから算出した累積係数は1.33以下であった。⁶⁾
外国人健康成人男性（16例）にエンパグリフロジン50mgを1日1回経口投与した場合^注）、エンパグリフロジンの血漿中濃度は5回目の投与までに定常状態に達した⁷⁾。（外国人データ）

未对恩格列净的绝对生物利用度进行研究。

エンパグリフロジンの絶対バイオアベイラビリティの検討は行っていない。

健康成人单次口服给予恩格列净25mg时，餐后给药相对于空腹给药的C_max及AUC_0-∞的几何均值比（餐后给药/空腹给药）及其90%置信区间分别为63.2［56.7,70.4］%和84.0［80.9,87.3］%。与空腹给药相比，t_max的中位数延长了1.5小时（表3）。⁸⁾（国外数据）

健康成人に、エンパグリフロジン25mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のC_max及びAUC_0-∞の幾何平均値の比（食後投与／空腹時投与）とその90%信頼区間は、63.2［56.7,70.4］%及び84.0［80.9,87.3］%であった。空腹時投与に比べてt_maxの中央値は1.5時間延長した（表3）。⁸⁾（外国人データ）

1. 16.4.1 使用人肝微粒体及分离肝细胞评估恩格列净的代谢，结果显示恩格列净几乎不被代谢¹¹⁾。主要代谢物的生成涉及UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8及UGT1A9，CYP酶的参与极少^3),11)。
   恩格列净未抑制人肝微粒体的CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4^12),13)。在酶诱导试验中，未观察到CYP1A2、2B6、3A4的诱导¹⁴⁾。（体外数据）
2. 16.4.2 对健康成年男性¹⁴C-恩格列净50mg溶液口服给药时^注）（8例），血浆中主要检出原形药物（占血浆放射性的比例超过75%），主要代谢物为葡萄糖醛酸结合物（占血浆放射性的比例约为3.3～7.4%）²⁾（国外人群数据）。

1. 16.4.1 ヒトの肝ミクロソーム及び単離肝細胞を用いてエンパグリフロジンの代謝を評価した結果、エンパグリフロジンはほとんど代謝を受けなかった¹¹⁾。主たる代謝物の生成にはUGT2B7、UGT1A3、UGT1A8及びUGT1A9が関与しており、CYP酵素の関与はほとんどなかった^3),11)。
   エンパグリフロジンはヒト肝ミクロソームのCYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4を阻害しなかった^12),13)。酵素誘導試験においてCYP1A2、2B6、3A4の誘導はみられなかった¹⁴⁾。（in vitroデータ）
2. 16.4.2 健康成人男性に¹⁴C-エンパグリフロジン50mg溶液を経口投与したとき^注）（8例）、血漿中には主に未変化体が認められ（血漿中放射能に対する割合は75%超）、主な代謝物はグルクロン酸抱合体であった（血漿中放射能に対する割合は約3.3～7.4%）²⁾（外国人データ）。

对日本肾功能正常及轻度、中度、重度肾功能损害的2型糖尿病患者单次口服给予恩格列净25mg（表4）。单次给药后，药代动力学参数相对于肾功能正常患者的几何均值比及其90%置信区间，在轻度、中度、重度肾功能损害患者中，C_max分别为93.5［72.2,121］%、92.2［71.2,119］%、94.0［72.6,122］%，AUC_0-∞分别为129［106,157］%、144［118,175］%、152［125,185］%。给药后24小时内的尿葡萄糖排泄量（UGE_0-24h）相对于基线的变化量随肾功能降低而减少。⁹⁾
对外国终末期肾病患者（8例）单次口服给予恩格列净50mg^注）时，C_max及AUC_0-∞相对于肾功能正常患者的几何均值比及其90%置信区间分别为104［81.2,133］%及148［120,183］%。UGE_0-24h较基线的变化量的平均值（标准误）为0.78（0.90）g。¹⁷⁾（外国人数据）,,,

日本人腎機能正常及び軽度、中等度、高度腎機能障害の2型糖尿病患者にエンパグリフロジン25mg単回経口投与を行った（表4）。単回投与後の薬物動態パラメータの正常腎機能患者に対する幾何平均値の比とその90%信頼区間は、軽度、中等度、高度腎機能障害患者でそれぞれC_maxについて、93.5［72.2,121］%、92.2［71.2,119］%、94.0［72.6,122］%であり、AUC_0-∞について129［106,157］%、144［118,175］%、152［125,185］%であった。投与後24時間までの尿中グルコース排泄量（UGE_0-24h）のベースラインからの変化量は腎機能の低下とともに減少した。⁹⁾
外国人末期腎不全患者（8例）にエンパグリフロジン50mg^注）単回経口投与を行った場合、C_max及びAUC_0-∞の正常腎機能患者に対する幾何平均値の比とその90%信頼区間は、104［81.2,133］%及び148［120,183］%であった。UGE_0-24hのベースラインからの変化量の平均値（標準誤差）は0.78（0.90）gであった。¹⁷⁾（外国人データ）,,,

对肝功能正常受试者（n=12）及轻度（Child-Pugh评分5或6，n=8）、中度（Child-Pugh评分7～9，n=8）、重度（Child-Pugh评分10～15，n=8）肝功能损害患者单次口服给予恩格列净50mg^注）。单次给药后药代动力学参数相对于肝功能正常受试者的几何均值比及其90%置信区间，在轻度、中度及重度肝功能损害患者中，C_max分别为104［82.3,131］%、123［97.7,156］%、148［118,187］%，AUC_0-∞分别为123［98.9,153］%、147［118,183］%、175［140,218］%。¹⁸⁾（国外数据）

肝機能正常被験者（n=12）及び軽度（Child-Pughスコア5又は6、n=8）、中等度（Child-Pughスコア7～9、n=8）、高度（Child-Pughスコア10～15、n=8）肝機能障害者にエンパグリフロジン50mg単回経口投与を行った^注）。単回投与後の薬物動態パラメータの肝機能正常被験者に対する幾何平均値の比とその90%信頼区間は、軽度、中等度及び高度肝機能障害者でそれぞれC_maxについて104［82.3,131］%、123［97.7,156］%、148［118,187］%であり、AUC_0-∞について123［98.9,153］%、147［118,183］%、175［140,218］%であった。¹⁸⁾（外国人データ）

基于3208例2型糖尿病患者（包括628例日本患者）的群体药代动力学分析结果，与50岁时相比，预计AUC_τ,ss在65岁时升高8.00%，在75岁时升高12.5%¹⁹⁾。

2型糖尿病患者3208例（日本人患者628例を含む）を用いた母集団薬物動態解析の結果、年齢が50歳の場合に比べてAUC_τ,ssは65歳では8.00%、75歳では12.5%高くなると予測された¹⁹⁾。

健康成人（18例）口服吉非贝齐（OATP1B1、OAT3及CYP2C8抑制剂）600mg、1日2次（1200mg/日），连续给药5日，并在吉非贝齐开始给药后的第3日单次合并口服恩格列净25mg时，相对于恩格列净单独给药，合并给药时的几何均值比及其90%置信区间为AUC_0-∞为159［152,166］%，C_max为115［106,125］%²⁰⁾（国外数据）。

健康成人（18例）にゲムフィブロジル（OATP1B1、OAT3及びCYP2C8の阻害剤）600mg1日2回（1200mg/日）5日間反復経口投与し、ゲムフィブロジル投与開始後3日目にエンパグリフロジン25mgを単回経口併用投与した場合、エンパグリフロジンの単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比とその90%信頼区間はAUC_0-∞で159［152,166］%、C_maxで115［106,125］%であった²⁰⁾（外国人データ）。

向健康成人（18例）单次口服联用恩格列净10mg和利福平（OATP1B1及OATP1B3抑制剂）600mg时，相对于恩格列净单药给药，联用给药的几何均值比及其90%置信区间在AUC_0-∞为135［130,141］%，C_max为175［160,192］%²¹⁾（国外数据）。

健康成人（18例）にエンパグリフロジン10mgと、リファンピシン（OATP1B1及びOATP1B3の阻害剤）600mgを単回経口併用投与した場合、エンパグリフロジンの単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比とその90%信頼区間はAUC_0-∞で135［130,141］%、C_maxで175［160,192］%であった²¹⁾（外国人データ）。

健康成人（16例）口服丙磺舒（OAT3及UGT抑制剂）500mg，1日2次，连续给药4日，并在丙磺舒开始给药后的第2日单次合并口服恩格列净10mg时，相对于恩格列净单独给药，合并给药时的几何均值比及其90%置信区间为AUC_0-∞为153［146,161］%，C_max为126［114,139］%²¹⁾（国外数据）。

健康成人（16例）にプロベネシド（OAT3及びUGTの阻害剤）500mgを1日2回4日間反復経口投与し、プロベネシド投与開始後2日目にエンパグリフロジン10mgを単回経口併用投与した場合、エンパグリフロジンの単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比とその90%信頼区間はAUC_0-∞で153［146,161］%、C_maxで126［114,139］%であった²¹⁾（外国人データ）。

恩格列净的药代动力学未受二甲双胍²²⁾、格列美脲（经CYP2C9代谢）⁷⁾、吡格列酮（经CYP2C8及3A4代谢）^23),24)、西格列汀²⁵⁾、利格列汀²⁶⁾、华法林（CYP2C9底物）²⁷⁾、维拉帕米（P-糖蛋白抑制剂）²⁸⁾、雷米普利²⁸⁾、辛伐他汀（CYP3A4底物）²⁹⁾、利尿药（氢氯噻嗪及托拉塞米）³⁰⁾合用未见影响（表5）。此外，恩格列净合用对二甲双胍²²⁾、格列美脲⁷⁾、吡格列酮^23),24)、西格列汀²⁵⁾、利格列汀²⁶⁾、华法林²⁷⁾、地高辛²⁸⁾、雷米普利²⁸⁾、辛伐他汀²⁹⁾、利尿药（氢氯噻嗪及托拉塞米）³⁰⁾、口服避孕药（炔雌醇及左炔诺孕酮）³¹⁾的药代动力学未观察到具有临床意义的影响（表6）。（国外数据）

注）本品的批准最大剂量为25mg。

エンパグリフロジンの薬物動態はメトホルミン²²⁾、グリメピリド（CYP2C9で代謝される）⁷⁾、ピオグリタゾン（CYP2C8及び3A4で代謝される）^23),24)、シタグリプチン²⁵⁾、リナグリプチン²⁶⁾、ワルファリン（CYP2C9の基質）²⁷⁾、ベラパミル（P-糖蛋白阻害剤）²⁸⁾、ラミプリル²⁸⁾、シンバスタチン（CYP3A4の基質）²⁹⁾、利尿薬（ヒドロクロロチアジド及びトラセミド）³⁰⁾との併用による影響はみられなかった（表5）。また、エンパグリフロジンの併用によるメトホルミン²²⁾、グリメピリド⁷⁾、ピオグリタゾン^23),24)、シタグリプチン²⁵⁾、リナグリプチン²⁶⁾、ワルファリン²⁷⁾、ジゴキシン²⁸⁾、ラミプリル²⁸⁾、シンバスタチン²⁹⁾、利尿薬（ヒドロクロロチアジド及びトラセミド）³⁰⁾、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）³¹⁾の薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった（表6）。（外国人データ）

注）本剤の承認最大用量は25mgである。

1. 17.1.1 日本II期临床试验

   以虽已进行饮食、运动疗法但血糖控制仍不足的日本2型糖尿病患者为对象，口服本剂5mg、10mg、25mg或50mg，1日1次，持续12周^注）开展了安慰剂对照双盲剂量反应试验。HbA1c（主要评价指标：NGSP值）自基线起的调整平均变化量如下表所示，本品10mg及25mg在所有项目上均显示出与安慰剂给药组相比有显著差异。³²⁾

   	HbA1c（NGSP值）（%）
   	基线值	自基线起的变化量	与安慰剂的差值
   安慰剂组 （n=109）	7.94	0.30（0.09）	－
   10mg组 （n=109）	7.93	－0.40（0.09）	－0.70（0.08） ［－0.85,－0.55］
   25mg组 （n=109）	7.93	－0.65（0.09）	－0.95（0.08） ［－1.10,－0.80］
   n：随机化病例数 较基线的变化量及与安慰剂的差值：校正平均变化量（SE） （ANCOVA：LOCF）

   在上述试验中，服用本品10mg或25mg给药12周的患者，以相同剂量及用法进行了合计52周的长期给药。其结果，HbA1c较基线的校正平均变化量如下表所示，各项指标的效果均得以维持。
   
   低血糖不良反应的发生率，本品10mg为1.8%（2/109例），本品25mg为2.8%（3/109例）。³²⁾

   	HbA1c（NGSP值）（%）
   	基线值	较基线的变化量
   10mg组（n=109）	7.92	－0.67（0.09）
   25mg组（n=109）	7.92	－0.86（0.09）
   n：随机化病例数 较基线的变化量：校正平均变化量（SE） （ANCOVA：OC）

   52周给药期间的不良反应发生率，本品10mg为19.3%（21/109例），本品25mg为18.3%（20/109例）。本品10mg的主要不良反应为尿路感染3.7%（4/109例）、龟头炎及体重减轻2.8%（3/109例），低血糖为1.8%（2/109例）。本品25mg的主要不良反应为尿频6.4%（7/109例）、便秘3.7%（4/109例）、口干及体重减轻3.7%（4/109例），低血糖为2.8%（3/109例）。³²⁾

2. 17.1.2 国际多中心III期临床试验

   以虽已进行饮食、运动疗法但血糖控制仍不足的国外及日本2型糖尿病患者为对象，开展了本剂10mg、25mg、西格列汀或安慰剂1日1次口服、持续24周的安慰剂对照双盲比较试验。HbA1c（主要评价指标：NGSP值）及空腹血糖相对于给药前的校正平均变化量如下表所示，本剂10mg及25mg在各项指标上均与安慰剂组存在显著差异。体重相对于给药前的校正平均变化量与安慰剂的差值，本剂10mg及25mg分别为－1.93kg及－2.15kg。
   不良反应的发生率，安慰剂组为6.8%（15/221例），本品10mg为10.1%（22/217例），本品25mg为17.6%（38/216例）。主要不良反应，本品10mg为尿频、多尿、口干，均为1.4%（3/217例）；本品25mg为口干2.8%（6/216例）、尿频1.9%（4/216例）、多尿及尿路感染1.4%（3/216例）。低血糖不良反应的发生率，安慰剂组为0.5%（1/221例），本品10mg为0.5%（1/217例），本品25mg为0.5%（1/216例）。³³⁾

   	HbA1c（NGSP值）（%）			空腹血糖（mg/dL）
   	给药 前值	较给药前值的变化量	与安慰剂的差值	较给药前值的变化量	与安慰剂的差值
   安慰剂组 （n=219，其中日本人41例）	7.92	0.08（0.05）	－	11.7（2.0）	－
   10mg组 （n=216，其中日本人43例）	7.89	－0.65（0.05）	－0.74（0.07） ［－0.88,－0.59］	－19.4（2.0）	－31.1（2.9） ［－36.7,－25.5］
   25mg组 （n=216，其中日本人45例）	7.86	－0.76（0.05）	－0.85（0.07） ［－0.99,－0.70］	－24.3（2.0）	－36.0（2.9） ［－41.6,－30.4］
   n：随机化病例数 较基线的变化量及与安慰剂的差值：调整平均变化量（SE） （ANCOVA：LOCF）

   在上述试验中，服用本品10mg或25mg给药24周的患者转入相同剂量及用法的扩展试验。连同前期试验共计给药52周（中期分析）。结果如下表所示，HbA1c及空腹血糖较基线的调整平均变化量显示，两项指标的效果均得以维持，且在给药52周时，各项指标与安慰剂组相比均有显著差异。体重较基线的调整平均变化量与安慰剂的差值，本品10mg及25mg分别为－1.42kg及－2.53kg，其减重作用持续了52周。
   52周给药期间的副作用发生率，安慰剂组为10.0%（22/221例），本品10mg组为14.3%（31/217例），本品25mg组为18.5%（40/216例）。主要副作用方面，本品10mg组为尿频及尿路感染1.8%（4/217例）、多尿及口干1.4%（3/217例），本品25mg组为口干2.8%（6/216例）、尿频2.3%（5/216例）、多尿1.9%（4/216例）；低血糖副作用发生率，安慰剂组为0.5%（1/221例），本品10mg组为0.5%（1/217例），本品25mg组为0.5%（1/216例）。³⁴⁾

   	HbA1c（NGSP值）（%）			空腹血糖（mg/dL）
   	基线值	较基线的变化量	与安慰剂的差值	较基线的变化量	与安慰剂的差值
   安慰剂组 （n=219，其中日本人41例）	7.92	0.10（0.05）	－	11.8（2.0）	－
   10mg组 （n=216，其中日本人43例）	7.89	－0.66（0.05）	－0.76（0.08） ［－0.91,－0.61］	－18.2（2.0）	－30.1（2.9） ［－35.7,－24.5］
   25mg组 （n=216，其中日本人45例）	7.86	－0.81（0.05）	－0.91（0.08） ［－1.06,－0.76］	－23.9（2.0）	－35.7（2.9） ［－41.3,－30.1］
   n：随机化病例数 较基线的变化量及与安慰剂的差值：调整后的平均变化量（SE） （ANCOVA：LOCF）

3. 17.1.3 国内III期试验

   以接受既有口服降糖药——磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、DPP-4抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂或速效胰岛素促泌剂治疗后血糖控制仍不足的日本2型糖尿病患者为对象，评价了合并口服本剂10mg或25mg、1日1次、持续52周时的安全性及有效性。结果显示，HbA1c相对于给药前的校正平均变化量如下表所示，各组疗效均持续存在。
   本品10mg和25mg的不良反应发生率，在联合使用磺酰脲类药物时分别为14.0%（19/136例）和18.2%（25/137例），联合使用双胍类药物时分别为19.1%（13/68例）和13.8%（9/65例），联合使用噻唑烷二酮类药物时分别为14.6%（20/137例）和14.0%（19/136例），联合使用DPP-4抑制剂时分别为13.2%（9/68例）和25.4%（18/71例），联合使用α-葡萄糖苷酶抑制剂时分别为10.1%（7/69例）和7.1%（5/70例），联合使用速效胰岛素分泌促进剂时分别为12.9%（9/70例）和12.9%（9/70例）；主要不良反应为尿频0.0%～9.9%、夜尿症0.0%～4.2%。低血糖不良反应的发生率，在联合使用磺酰脲类药物时分别为6.6%（9/136例）和7.3%（10/137例），联合使用双胍类药物时分别为1.5%（1/68例）和4.6%（3/65例），联合使用噻唑烷二酮类药物时分别为0.7%（1/137例）和0.7%（1/136例），联合使用DPP-4抑制剂时分别为0.0%（0/68例）和4.2%（3/71例），联合使用α-葡萄糖苷酶抑制剂时分别为0.0%（0/69例）和0.0%（0/70例），联合使用速效胰岛素分泌促进剂时分别为0.0%（0/70例）和4.3%（3/70例）。³⁵⁾

   合并用药	本品 给药剂量（n）	HbA1c（NGSP值）（%）
   		基线值	较基线的变化量
   磺酰脲类	10mg（n=136）	7.99	－0.93（0.05）
   	25mg（n=137）	8.06	－0.96（0.05）
   双胍类	10mg（n=68）	7.68	－0.81（0.06）
   	25mg（n=65）	7.51	－0.98（0.06）
   噻唑烷二酮类药物	10mg（n=137）	7.85	－0.90（0.05）
   	25mg（n=136）	7.95	－0.96（0.05）
   DPP-4抑制剂	10mg（n=68）	7.78	－1.00（0.06）
   	25mg（n=71）	7.82	－0.83（0.06）
   α-葡萄糖苷酶抑制剂	10mg（n=69）	7.78	－0.87（0.06）
   	25mg（n=70）	7.56	－0.77（0.06）
   速效型胰岛素促泌剂	10mg（n=70）	8.01	－0.98（0.08）
   	25mg（n=70）	7.98	－0.98（0.08）
   n：随机化病例数 较基线的变化量：调整均值变化量（SE） （ANCOVA：LOCF）

4. 17.1.4 针对肾功能低下2型糖尿病患者的国际多中心III期试验

   以伴有肾功能损害的2型糖尿病患者为对象，开展了本剂10mg或25mg、1日1次口服、持续52周的安慰剂对照双盲比较试验。给药24周时HbA1c（主要评价指标：NGSP值）相对于给药前的校正平均变化量如下表所示；本剂10mg在轻度肾功能损害患者（eGFR 60mL/min/1.73m²以上至90mL/min/1.73m²以下（不含））中，本剂25mg在轻度肾功能损害患者及中度肾功能损害患者（eGFR 45mL/min/1.73m²以上至60mL/min/1.73m²以下（不含））中，均与安慰剂组存在显著差异。
   给药52周后的副作用发生率，安慰剂组为27.3%（87/319例），本品10mg组为37.0%（37/100例），本品25mg组为31.5%（101/321例），主要副作用为低血糖（安慰剂：14.4%（46/319例），10mg给药组：16.0%（16/100例），25mg给药组：15.9%（51/321例））及尿路感染（安慰剂：5.6%（18/319例），10mg给药组：5.0%（5/100例），25mg给药组：4.7%（15/321例））。³⁶⁾（外国人数据）,

   轻度肾功能损害患者（eGFR 60mL/min/1.73m²以上90mL/min/1.73m²未満）

   	HbA1c（NGSP值）（%）
   	给药前值	较给药前值的变化量	与安慰剂的差值
   安慰剂组 （n=95）	8.09	0.06（0.07）	－
   10mg组 （n=98）	8.02	－0.46（0.07）	－0.52（0.10） ［－0.72,－0.32］
   25mg组 （n=97）	7.96	－0.63（0.07）	－0.68（0.10） ［－0.88,－0.49］
   n：随机化病例数 较基线的变化量及与安慰剂的差值：调整后的平均变化量（SE） （ANCOVA：LOCF）

   中度肾功能损害患者（eGFR 45mL/min/1.73m²以上至60mL/min/1.73m²未満）

   	HbA1c（NGSP值）（%）
   	基线值	较基线的变化量	与安慰剂的差值
   安慰剂组 （n=89）	8.08	－0.08（0.07）	－
   25mg组 （n=91）	8.12	－0.54（0.07）	－0.46（0.10） ［－0.66,－0.27］
   n：随机化病例数 较基线的变化量及与安慰剂的差值：调整后的平均变化量（SE） （ANCOVA：LOCF）

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   食事、運動療法を実施したにもかかわらず血糖コントロールが不十分な日本人の2型糖尿病患者を対象に、本剤5mg、10mg、25mg又は50mgを1日1回12週間経口投与した^注）プラセボ対照二重盲検による用量反応試験を行った。HbA1c（主要評価項目：NGSP値）の投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、本剤10mg及び25mgはいずれの項目においてもプラセボ投与群と比べ有意な差が認められた。³²⁾

   	HbA1c（NGSP値）（%）
   	投与前値	投与前値からの変化量	プラセボとの差
   プラセボ群 （n=109）	7.94	0.30（0.09）	－
   10mg群 （n=109）	7.93	－0.40（0.09）	－0.70（0.08） ［－0.85,－0.55］
   25mg群 （n=109）	7.93	－0.65（0.09）	－0.95（0.08） ［－1.10,－0.80］
   n：ランダム化された症例数 投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（SE） （ANCOVA：LOCF）

   上述の試験で、本剤10mg又は25mgを服用して12週間投与した患者は、同一用量及び用法で合計52週間の長期投与を行った。その結果、HbA1cの投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、いずれにおいてもその効果は持続していた。
   
   低血糖の副作用発現割合は、本剤10mgで1.8%（2/109例）、本剤25mgで2.8%（3/109例）であった。³²⁾

   	HbA1c（NGSP値）（%）
   	投与前値	投与前値からの変化量
   10mg群（n=109）	7.92	－0.67（0.09）
   25mg群（n=109）	7.92	－0.86（0.09）
   n：ランダム化された症例数 投与前値からの変化量：調整平均変化量（SE） （ANCOVA：OC）

   52週間投与における副作用の発現割合は、本剤10mgで19.3%（21/109例）、本剤25mgで18.3%（20/109例）であった。本剤10mgでの主な副作用は尿路感染3.7%（4/109例）、亀頭炎及び体重減少2.8%（3/109例）であり、低血糖は1.8%（2/109例）であった。本剤25mgでの主な副作用は頻尿6.4%（7/109例）、便秘3.7%（4/109例）、口渇及び体重減少3.7%（4/109例）であり、低血糖は2.8%（3/109例）であった。³²⁾

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験

   食事、運動療法を実施したにもかかわらず血糖コントロールが不十分な外国人及び日本人の2型糖尿病患者を対象に、本剤10mg、25mg、シタグリプチン又はプラセボを1日1回24週間経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。HbA1c（主要評価項目：NGSP値）及び空腹時血糖の投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、本剤10mg及び25mgはいずれの項目においてもプラセボ投与群と比べ有意な差が認められた。体重の投与前値からの調整平均変化量のプラセボとの差は、本剤10mg及び25mgでそれぞれ－1.93kg及び－2.15kgであった。
   副作用の発現割合は、プラセボで6.8%（15/221例）、本剤10mgで10.1%（22/217例）、本剤25mgで17.6%（38/216例）であった。主な副作用は、本剤10mgでは頻尿、多尿、口渇でいずれも1.4%（3/217例）、本剤25mgでは口渇2.8%（6/216例）、頻尿1.9%（4/216例）、多尿及び尿路感染1.4%（3/216例）であり、低血糖の副作用発現割合は、プラセボで0.5%（1/221例）、本剤10mgで0.5%（1/217例）、本剤25mgで0.5%（1/216例）であった。³³⁾

   	HbA1c（NGSP値）（%）			空腹時血糖（mg/dL）
   	投与 前値	投与前値からの変化量	プラセボとの差	投与前値からの変化量	プラセボとの差
   プラセボ群 （n=219、うち日本人41）	7.92	0.08（0.05）	－	11.7（2.0）	－
   10mg群 （n=216、うち日本人43）	7.89	－0.65（0.05）	－0.74（0.07） ［－0.88,－0.59］	－19.4（2.0）	－31.1（2.9） ［－36.7,－25.5］
   25mg群 （n=216、うち日本人45）	7.86	－0.76（0.05）	－0.85（0.07） ［－0.99,－0.70］	－24.3（2.0）	－36.0（2.9） ［－41.6,－30.4］
   n：ランダム化された症例数 投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（SE） （ANCOVA：LOCF）

   上述の試験で、本剤10mg又は25mgを服用して24週間投与した患者は、同一用量及び用法で延長試験に移行した。先行試験と合わせて合計52週間（中間解析）の投与を行った。その結果、HbA1c及び空腹時血糖の投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、いずれにおいてもその効果は持続しており、投与52週時ではいずれの項目においてもプラセボ投与群と比べ有意な差が認められた。体重の投与前値からの調整平均変化量のプラセボとの差は、本剤10mg及び25mgでそれぞれ－1.42kg及び－2.53kgであり、その体重減少作用は52週間にわたって持続していた。
   52週間投与における副作用の発現割合は、プラセボで10.0%（22/221例）、本剤10mgで14.3%（31/217例）、本剤25mgで18.5%（40/216例）であった。主な副作用は、本剤10mgでは頻尿及び尿路感染1.8%（4/217例）、多尿及び口渇1.4%（3/217例）、本剤25mgでは口渇2.8%（6/216例）、頻尿2.3%（5/216例）、多尿1.9%（4/216例）であり、低血糖の副作用発現割合は、プラセボで0.5%（1/221例）、本剤10mgで0.5%（1/217例）、本剤25mgで0.5%（1/216例）であった。³⁴⁾

   	HbA1c（NGSP値）（%）			空腹時血糖（mg/dL）
   	投与前値	投与前値からの変化量	プラセボとの差	投与前値からの変化量	プラセボとの差
   プラセボ群 （n=219、うち日本人41）	7.92	0.10（0.05）	－	11.8（2.0）	－
   10mg群 （n=216、うち日本人43）	7.89	－0.66（0.05）	－0.76（0.08） ［－0.91,－0.61］	－18.2（2.0）	－30.1（2.9） ［－35.7,－24.5］
   25mg群 （n=216、うち日本人45）	7.86	－0.81（0.05）	－0.91（0.08） ［－1.06,－0.76］	－23.9（2.0）	－35.7（2.9） ［－41.3,－30.1］
   n：ランダム化された症例数 投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（SE） （ANCOVA：LOCF）

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

   既存の経口血糖降下薬であるスルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤、DPP-4阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤又は速効型インスリン分泌促進剤による治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者に本剤10mg又は25mgを1日1回52週間併用経口投与した時の安全性及び有効性を評価した。その結果、HbA1cの投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、いずれにおいてもその効果は持続していた。
   本剤10mg及び25mgにおける副作用の発現割合は、スルホニルウレア剤併用時でそれぞれ14.0%（19/136例）及び18.2%（25/137例）、ビグアナイド系薬剤併用時でそれぞれ19.1%（13/68例）及び13.8%（9/65例）、チアゾリジン系薬剤併用時でそれぞれ14.6%（20/137例）及び14.0%（19/136例）、DPP-4阻害剤併用時でそれぞれ13.2%（9/68例）及び25.4%（18/71例）、α-グルコシダーゼ阻害剤併用時でそれぞれ10.1%（7/69例）及び7.1%（5/70例）、速効型インスリン分泌促進剤併用時でそれぞれ12.9%（9/70例）及び12.9%（9/70例）であり、主な副作用は、頻尿0.0%～9.9%、夜間頻尿0.0%～4.2%であった。低血糖の副作用発現割合は、スルホニルウレア剤併用時でそれぞれ6.6%（9/136例）及び7.3%（10/137例）、ビグアナイド系薬剤併用時でそれぞれ1.5%（1/68例）及び4.6%（3/65例）、チアゾリジン系薬剤併用時でそれぞれ0.7%（1/137例）及び0.7%（1/136例）、DPP-4阻害剤併用時でそれぞれ0.0%（0/68例）及び4.2%（3/71例）、α-グルコシダーゼ阻害剤併用時でそれぞれ0.0%（0/69例）及び0.0%（0/70例）、速効型インスリン分泌促進剤併用時でそれぞれ0.0%（0/70例）及び4.3%（3/70例）であった。³⁵⁾

   併用薬剤	本剤の 投与量（n）	HbA1c（NGSP値）（%）
   		投与前値	投与前値からの変化量
   スルホニルウレア剤	10mg（n=136）	7.99	－0.93（0.05）
   	25mg（n=137）	8.06	－0.96（0.05）
   ビグアナイド系薬剤	10mg（n=68）	7.68	－0.81（0.06）
   	25mg（n=65）	7.51	－0.98（0.06）
   チアゾリジン系薬剤	10mg（n=137）	7.85	－0.90（0.05）
   	25mg（n=136）	7.95	－0.96（0.05）
   DPP-4阻害剤	10mg（n=68）	7.78	－1.00（0.06）
   	25mg（n=71）	7.82	－0.83（0.06）
   α-グルコシダーゼ阻害剤	10mg（n=69）	7.78	－0.87（0.06）
   	25mg（n=70）	7.56	－0.77（0.06）
   速効型インスリン分泌促進剤	10mg（n=70）	8.01	－0.98（0.08）
   	25mg（n=70）	7.98	－0.98（0.08）
   n：ランダム化された症例数 投与前値からの変化量：調整平均変化量（SE） （ANCOVA：LOCF）

4. 17.1.4 腎機能低下2型糖尿病患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験

   腎機能障害を有する2型糖尿病患者に、本剤10mg又は25mgを1日1回52週間経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。投与24週時のHbA1c（主要評価項目：NGSP値）の投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、本剤10mgは軽度腎機能障害患者（eGFR 60mL/min/1.73m²以上90mL/min/1.73m²未満）で、本剤25mgは軽度腎機能障害患者及び中等度腎機能障害患者（eGFR 45mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）において、いずれもプラセボ投与群と比べ有意な差が認められた。
   投与52週後における副作用発現割合は、プラセボ群で27.3%（87/319例）、本剤10mgで37.0%（37/100例）、本剤25mgで31.5%（101/321例）であり、主な副作用は低血糖（プラセボ：14.4%（46/319例）、10mg投与群：16.0%（16/100例）、25mg投与群：15.9%（51/321例））及び尿路感染（プラセボ：5.6%（18/319例）、10mg投与群：5.0%（5/100例）、25mg投与群：4.7%（15/321例））であった。³⁶⁾（外国人データ）,

   軽度腎機能障害患者（eGFR 60mL/min/1.73m²以上90mL/min/1.73m²未満）

   	HbA1c（NGSP値）（%）
   	投与前値	投与前値からの変化量	プラセボとの差
   プラセボ群 （n=95）	8.09	0.06（0.07）	－
   10mg群 （n=98）	8.02	－0.46（0.07）	－0.52（0.10） ［－0.72,－0.32］
   25mg群 （n=97）	7.96	－0.63（0.07）	－0.68（0.10） ［－0.88,－0.49］
   n：ランダム化された症例数 投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（SE） （ANCOVA：LOCF）

   中等度腎機能障害患者（eGFR 45mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）

   	HbA1c（NGSP値）（%）
   	投与前値	投与前値からの変化量	プラセボとの差
   プラセボ群 （n=89）	8.08	－0.08（0.07）	－
   25mg群 （n=91）	8.12	－0.54（0.07）	－0.46（0.10） ［－0.66,－0.27］
   n：ランダム化された症例数 投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（SE） （ANCOVA：LOCF）

1. 17.1.5 针对左室射血分数降低的慢性心力衰竭患者的国际多中心III期临床试验（EMPEROR-Reduced试验）

   针对左室射血分数降低的慢性心力衰竭患者（LVEF 40%以下、NYHA心功能分级II～IV级、eGFR为20mL/min/1.73m²以上）为对象，在其他慢性心力衰竭治疗（可耐受范围内的ACE抑制剂、ARB、ARNi、β受体阻滞剂或MRA等）基础上加用本剂10mg，1日1次口服，开展了安慰剂对照双盲比较试验。共3730例（包括日本患者266例）接受随机分组（本剂10mg：1863例，其中日本患者144例；安慰剂：1867例，其中日本患者122例），给药／随访时间中位数在本剂10mg组为1.19年／1.30年，在安慰剂组为1.17年／1.32年。此外，2型糖尿病患者^注）在本品10mg组为927例（其中日本人70例），在安慰剂组为929例（其中日本人52例）；未合并2型糖尿病的患者在本品10mg组为936例（其中日本人74例），在安慰剂组为938例（其中日本人70例）。
   注）有糖尿病病史或研究药物给药前HbA1c为6.5%以上的患者
   主要复合终点设定为至首次发生心血管死亡或因心力衰竭住院的时间，结果如下表所示。

   	本品10mg组 （n=1863）	安慰剂组 （n=1867）	风险比†1） （95%置信区间）
   	N（发生率%）
   心血管死亡或因心力衰竭住院（首次）	361（19.4）	462（24.7）	0.75（0.65, 0.86）†2）
   心血管死亡	187（10.0）	202（10.8）	0.92（0.75, 1.12）
   因心力衰竭住院（首次）	246（13.2）	342（18.3）	0.69（0.59, 0.81）
   n：随机化病例数 †1）：包含给药组、地区（亚洲、欧洲、拉丁美洲、北美、其他）、基线糖尿病状态（糖尿病、糖尿病前期、非糖尿病）、年龄、性别、基线LVEF（≤30%、＞30%～≤35%、＞35%）、基线eGFR作为因素的Cox回归分析 †2）：基于中期分析减少的双侧α=0.0496，展示95.04%置信区间

   本试验中的副作用发生比例，本品10mg组为15.2%（283/1863例），安慰剂组为12.2%（227/1863例），主要副作用为低血压（10mg组：2.3%（43/1863例），安慰剂组：1.8%（34/1863例））。此外，需要他人协助的重度低血糖仅在合并2型糖尿病的患者中观察到。³⁷⁾

2. 17.1.6 针对左室射血分数保留的慢性心力衰竭患者的国际多中心III期临床试验（EMPEROR-Preserved试验）

   左室射血分数保留的慢性心力衰竭患者（LVEF＞40%、NYHA心功能分级II～IV级、eGFR为20mL/min/1.73m²²以上）为对象，开展了本剂10mg、1日1次口服的安慰剂对照双盲比较试验。本试验纳入了已使用ACE抑制剂、ARB、ARNi、β受体阻滞剂、MRA等心力衰竭治疗药物的患者。共5988例（包括日本患者417例）接受随机分组（本剂10mg：2997例，其中日本患者212例；安慰剂：2991例，其中日本患者205例），给药／随访时间中位数在本剂10mg组为1.91年／2.15年，在安慰剂组为1.92年／2.15年。此外，合并糖尿病的患者^注）在本品10mg组为1466例（其中日本患者72例），在安慰剂组为1472例（其中日本患者70例），未合并糖尿病患者在本品10mg组为1531例（其中日本患者140例），在安慰剂组为1519例（其中日本患者135例）。
   注）有糖尿病病史，或给予试验药物前HbA1c为6.5%以上的患者
   主要复合终点设定为心血管死亡或因心力衰竭住院中任一事件的首次发生时间，结果如下表所示。

   	本品10mg组 （n=2997）	安慰剂组 （n=2991）	风险比†1） （95%置信区间）
   	N（发生率%）
   心血管死亡或因心力衰竭住院（首次）	415（13.8）	511（17.1）	0.79（0.69, 0.90）†2）
   心血管死亡	219（7.3）	244（8.2）	0.91（0.76, 1.09）
   因心力衰竭住院（首次）	259（8.6）	352（11.8）	0.71（0.60, 0.83）
   n：随机化病例数 †1）：基于包含给药组、地区（亚洲、欧洲、拉丁美洲、北美、其他）、基线糖尿病状态（糖尿病、糖尿病前期、非糖尿病）、年龄、性别、基线LVEF、基线eGFR作为因素的Cox回归分析 †2）：基于因中期分析而降低的双侧α＝0.0497，显示95.03%置信区间

   本试验中的副作用发生率为，本品10mg组为16.5%（494/2996例），安慰剂组为13.8%（413/2989例），主要副作用为尿路感染（10mg组：3.1%（94/2996例），安慰剂组：2.4%（71/2989例））。³⁸⁾
   

1. 17.1.5 左室駆出率が低下した慢性心不全患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（EMPEROR-Reduced試験）

   左室駆出率が低下した慢性心不全患者（LVEF40%以下、NYHA心機能分類Ⅱ～Ⅳ度、eGFRが20mL/min/1.73m²以上）に、本剤10mgを他の慢性心不全治療（忍容性のある範囲でACE阻害薬、ARB、ARNi、β遮断薬やMRA等）に上乗せして1日1回経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。日本人266例を含む3730例がランダム化され（本剤10mg：1863例（うち日本人144例）、プラセボ：1867例（うち日本人122例））、投与／追跡期間の中央値は本剤10mgで1.19年／1.30年、プラセボで1.17年／1.32年であった。なお、2型糖尿病患者^注）は本剤10mg群で927例（うち日本人70例）、プラセボ群で929例（うち日本人52例）、2型糖尿病非合併患者は本剤10mg群で936例（うち日本人74例）、プラセボ群で938例（うち日本人70例）であった。
   注）糖尿病の病歴がある、又は治験薬投与前のHbA1cが6.5%以上である患者
   主要複合評価項目は心血管死、又は心不全による入院のいずれかの初回発現までの期間とし、結果は下表のとおりであった。

   	本剤10mg群 （n=1863）	プラセボ群 （n=1867）	ハザード比†1） （95%信頼区間）
   	N（発現割合%）
   心血管死又は心不全による入院（初回）	361（19.4）	462（24.7）	0.75（0.65, 0.86）†2）
   心血管死	187（10.0）	202（10.8）	0.92（0.75, 1.12）
   心不全による入院（初回）	246（13.2）	342（18.3）	0.69（0.59, 0.81）
   n：ランダム化された症例数 †1）：投与群、地域（アジア、ヨーロッパ、ラテンアメリカ、北米、その他）、ベースラインの糖尿病状態（糖尿病、前糖尿病、非糖尿病）、年齢、性別、ベースラインのLVEF（≦30%、＞30%～≦35%、＞35%）、ベースラインのeGFRを因子として含めたCox回帰分析 †2）：中間解析により減少した両側α=0.0496に基づき、95.04％信頼区間を掲示

   本試験における副作用発現割合は、本剤10mgで15.2%（283/1863例）、プラセボで12.2%（227/1863例）であり、主な副作用は低血圧（10mg：2.3%（43/1863例）、プラセボ：1.8%（34/1863例））であった。なお、他者による介助を必要とする重度の低血糖は2型糖尿病を合併した患者においてのみ認められた。³⁷⁾

2. 17.1.6 左室駆出率が保たれた慢性心不全患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（EMPEROR-Preserved試験）

   左室駆出率が保たれた慢性心不全患者（LVEF40%超、NYHA心機能分類Ⅱ～Ⅳ度、eGFRが20mL/min/1.73m²以上）に、本剤10mgを1日1回経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。本試験では心不全治療薬としてACE阻害薬、ARB、ARNi、β遮断薬、MRA等が投与されていた患者が組み入れられた。日本人417例を含む5988例がランダム化され（本剤10mg：2997例（うち日本人212例）、プラセボ：2991例（うち日本人205例））、投与／追跡期間の中央値は本剤10mgで1.91年／2.15年、プラセボで1.92年／2.15年であった。なお、糖尿病合併患者^注）は本剤10mgで1466例（うち日本人72例）、プラセボで1472例（うち日本人70例）、糖尿病非合併患者は本剤10mgで1531例（うち日本人140例）、プラセボで1519例（うち日本人135例）であった。
   注）糖尿病の病歴がある、又は治験薬投与前のHbA1cが6.5%以上である患者
   主要複合評価項目は心血管死、又は心不全による入院のいずれかの初回発現までの期間とし、結果は下表のとおりであった。

   	本剤10mg群 （n=2997）	プラセボ群 （n=2991）	ハザード比†1） （95%信頼区間）
   	N（発現割合%）
   心血管死又は心不全による入院（初回）	415（13.8）	511（17.1）	0.79（0.69, 0.90）†2）
   心血管死	219（7.3）	244（8.2）	0.91（0.76, 1.09）
   心不全による入院（初回）	259（8.6）	352（11.8）	0.71（0.60, 0.83）
   n：ランダム化された症例数 †1）：投与群、地域（アジア、ヨーロッパ、ラテンアメリカ、北米、その他）、ベースラインの糖尿病状態（糖尿病、前糖尿病、非糖尿病）、年齢、性別、ベースラインのLVEF、ベースラインのeGFRを因子として含めたCox回帰分析 †2）：中間解析により減少した両側α＝0.0497に基づき、95.03%信頼区間を提示

   本試験における副作用発現割合は、本剤10mgで16.5%（494/2996例）、プラセボで13.8%（413/2989例）であり、主な副作用は尿路感染（10mg：3.1%（94/2996例）、プラセボ：2.4%（71/2989例））であった。 ³⁸⁾
   

1. 17.1.7 以慢性肾脏病患者为对象的国际多中心III期临床试验（EMPA-KIDNEY试验）

   慢性肾脏病患者（筛选时及3个月以上前在试验实施医疗机构测定的eGFR为20以上且小于45mL/min/1.73m²²，或eGFR为45以上且小于90mL/min/1.73m²²且UACR为200mg/g以上）^注1）为对象，开展了本剂10mg、1日1次口服的安慰剂对照双盲比较试验。本试验以除不耐受等情况外、正在以适当剂量使用ACE抑制剂或ARB等RAS抑制剂的患者为对象，即使在本剂给药期间需要透析，也允许继续使用本剂。共6581例（包括日本患者584例）接受随机分组（本剂10mg：3292例，其中日本患者292例；安慰剂：3289例，其中日本患者292例），给药／随访时间中位数在本剂10mg组为1.79年／2.00年，在安慰剂组为1.77年／2.00年。此外，合并糖尿病的患者^注2）在本品10mg组为1514例（其中日本人124例），在安慰剂组为1503例（其中日本人143例），未合并糖尿病患者在本品10mg组为1778例（其中日本人168例），在安慰剂组为1786例（其中日本人149例）。
   主要复合终点为肾脏疾病进展^注3）或心血管死亡的任一首次发生的时间，结果如下表所示，与安慰剂组相比，本品10mg组观察到显著差异。

   	本品10mg组 （n=3292）	安慰剂组 （n=3289）	风险比 （99.83%置信区间）†1）
   	发生率%（例数）
   肾脏疾病进展或心血管死亡	13.1% （430例：肾脏疾病进展382例†2），心血管死亡48例）	16.8% （553例：肾脏疾病进展499例†3），心血管死亡54例）	0.73 （0.59, 0.89）
   n：随机化病例数 †1）：通过以给药组、年龄、性别、是否合并糖尿病、筛选时的eGFR、筛选时的UACR及地理区域为解释变量的Cox比例风险模型估算。置信区间对应于优效性检验中使用的双侧显著性水平0.0017。 †2）：终末期肾衰竭47例，eGFR持续降至10mL/min/1.73m2以下（不含）且持续下降40%以上者43例，eGFR仅持续降至10mL/min/1.73m2以下（不含）者1例，eGFR仅持续下降40%以上者291例，因肾脏疾病死亡者0例 †3）：终末期肾衰竭62例，eGFR持续降至10mL/min/1.73m2以下（不含）且持续下降40%以上者67例，eGFR仅持续降至10mL/min/1.73m2以下（不含）者1例，eGFR仅持续下降40%以上者369例，因肾脏疾病死亡者0例

   此外，按基线UACR分层的主要复合终点亚组分析结果（风险比（95%置信区间））为：<30 mg/g组（本品10 mg：42/664例，安慰剂：42/663例）1.01（0.66, 1.55）、30至≤300 mg/g组（本品10 mg：67/926例，安慰剂：78/936例）0.91（0.65, 1.26）、>300 mg/g组（本品10 mg：321/1702例，安慰剂：433/1690例）0.68（0.59, 0.78）。
   本试验中副作用发生率^注4）为本品10 mg组2.4%（79/3292例），安慰剂组1.8%（59/3289例），主要副作用为低血糖（本品10 mg组：0.3%（11/3292例），安慰剂组：0.4%（13/3289例））。³⁹⁾
   ,
   注1）随机分组时（中心检测），eGFR <20 mL/min/1.73m²²的患者253例（其中日本人17例）包括在内
   注2）有糖尿病病史、使用降糖药或基线HbA1c ≥6.6%的患者
   注3）主要复合终点的肾脏疾病进展定义为：eGFR持续下降≥40%、进展至终末期肾病（慢性透析治疗或肾移植）、eGFR持续下降至<10 mL/min/1.73m²²、因肾脏疾病死亡。
   注4）在本试验中，不良事件仅限于预先规定的非严重不良事件及所有严重不良事件进行收集。

1. 17.1.7 慢性腎臓病患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（EMPA-KIDNEY試験）

   慢性腎臓病患者（スクリーニング時及びその3カ月以上前に試験実施医療機関で測定したeGFRが20以上45mL/min/1.73m²未満、又はeGFRが45以上90mL/min/1.73m²未満かつUACRが200mg/g以上）^注1）に、本剤10mgを1日1回経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。本試験では忍容性がない場合等を除いて、ACE阻害薬又はARB等のRAS阻害剤を適切な用量で使用している患者を対象とし、本剤投与中に透析が必要となった場合でも本剤投与は継続可とした。日本人584例を含む6581例がランダム化され（本剤10mg：3292例（うち日本人292例）、プラセボ：3289例（うち日本人292例））、投与／追跡期間の中央値は本剤10mg群で1.79年／2.00年、プラセボ群で1.77年／2.00年であった。なお、糖尿病合併患者^注2）は本剤10mg群で1514例（うち日本人124例）、プラセボ群で1503例（うち日本人143例）、糖尿病非合併患者は本剤10mg群で1778例（うち日本人168例）、プラセボ群で1786例（うち日本人149例）であった。
   主要複合評価項目は腎疾患進行^注3）又は心血管死のいずれかの初回発現までの期間であり、結果は下表のとおり、本剤10mg群はプラセボ群と比べ有意な差が認められた。

   	本剤10mg群 （n=3292）	プラセボ群 （n=3289）	ハザード比 （99.83%信頼区間）†1）
   	発現割合%（例数）
   腎疾患進行又は心血管死	13.1% （430例：腎疾患進行382例†2）、心血管死48例）	16.8% （553例：腎疾患進行499例†3）、心血管死54例）	0.73 （0.59, 0.89）
   n：ランダム化された症例数 †1）：投与群、年齢、性別、糖尿病合併の有無、スクリーニング時のeGFR、スクリーニング時のUACR及び地理的地域を説明変数としたCox比例ハザードモデルにより推定。信頼区間は優越性検定で用いられた両側有意水準0.0017に対応。 †2）：末期腎不全47例、eGFRが10mL/min/1.73m2未満に持続的に低下かつ40%以上持続的に低下43例、eGFRが10mL/min/1.73m2未満に持続的に低下のみ1例、eGFRが40%以上持続的に低下のみ291例、腎疾患による死亡0例 †3）：末期腎不全62例、eGFRが10mL/min/1.73m2未満に持続的に低下かつ40%以上持続的に低下67例、eGFRが10mL/min/1.73m2未満に持続的に低下のみ1例、eGFRが40%以上持続的に低下のみ369例、腎疾患による死亡0例

   なお、ベースラインのUACR別の主要複合評価項目の部分集団解析結果（ハザード比（95%信頼区間））は、30mg/g未満の集団（本剤10mg：42/664例、プラセボ：42/663例）で1.01（0.66, 1.55）、30以上300mg/g以下の集団（本剤10mg：67/926例、プラセボ：78/936例）で0.91（0.65, 1.26）、300mg/g超の集団（本剤10mg：321/1702例、プラセボ：433/1690例）で0.68（0.59, 0.78）であった。
   本試験における副作用発現割合^注4）は、本剤10mg群で2.4%（79/3292例）、プラセボ群で1.8%（59/3289例）であり、主な副作用は低血糖（本剤10mg群：0.3%（11/3292例）、プラセボ群：0.4%（13/3289例））であった。³⁹⁾
   ,
   注1）ランダム割付時（中央測定）に、eGFRが20mL/min/1.73m²未満であった253例（うち日本人17例）の患者を含む
   注2）糖尿病の病歴がある、血糖降下薬の使用、又はベースラインのHbA1cが6.6%以上である患者
   注3）主要複合評価項目の腎疾患進行は、eGFRの40%以上の持続的な低下、末期腎不全（慢性透析療法又は腎移植）への進展、eGFRが10mL/min/1.73m²未満に持続的に低下、腎疾患による死亡と定義した。
   注4）本試験においては、有害事象は事前に規定した非重篤有害事象及び全ての重篤な有害事象に限定して収集した。

1. 17.2.1 与GLP-1受体激动剂联合疗法的长期给药试验（国内上市后临床试验）

   以接受GLP-1受体激动剂治疗后血糖控制仍不足的日本2型糖尿病患者为对象，评价了合并口服本剂10mg或25mg、1日1次、持续52周时的安全性及有效性。给药52周时HbA1c相对于给药前的校正平均变化量如下表所示。本剂10mg及25mg组低血糖不良反应的发生比例分别为0.0%（0/32例）及3.0%（1/33例）。⁴⁰⁾

   联合用药	本品的 本品剂量（n）	HbA1c（NGSP值）（%）
   		基线值	较基线值的变化量
   GLP-1受体激动剂	10mg（n=32）	8.83	−0.55（0.15）
   	25mg（n=33）	8.68	−0.77（0.14）
   n：随机化病例数 较基线值的变化量：调整平均变化量（SE） （MMRM：OC）

2. 17.2.2 与胰岛素制剂联合给药的长期给药试验（国内上市后临床试验）

   以接受胰岛素制剂治疗后血糖控制仍不足的日本2型糖尿病患者为对象，开展了在固定剂量胰岛素基础上合并给予本剂10mg或25mg、1日1次、持续52周的安慰剂对照双盲比较试验。给药16周时HbA1c相对于给药前的校正平均变化量如下表所示，本剂10mg及25mg均与安慰剂组存在显著差异。⁴¹⁾

   	HbA1c（NGSP值）（%）
   	基线值	16周时较基线值的变化量	与安慰剂的差值
   安慰剂组（n=90）	8.70	0.00 （0.07）	―
   10mg组（n=86）	8.83	−0.92（0.07）	−0.92（0.09） [−1.11, −0.73]
   25mg组（n=90）	8.74	−1.00（0.07）	−1.00（0.09） [−1.18, −0.82]
   n：随机化病例数 较基线的变化量及与安慰剂的差值：调整后的平均变化量（SE） （ANCOVA: LOCF）

   此外，此后允许调节胰岛素剂量并持续给药至52周，与安慰剂比较探讨了长期的安全性及有效性。52周时HbA1c较基线的调整后平均变化量如下表所示。52周给药期间低血糖不良反应的发生率，安慰剂组为15.6%（14/90例），本品10mg组为20.9%（18/86例），本品25mg组为24.4%（22/90例），未观察到重度低血糖。

   	HbA1c（NGSP值）（%）
   	基线值	52周时较基线的变化量	与安慰剂的差值
   安慰剂组（n=90）	8.70	0.01（0.07）	―
   10mg组（n=86）	8.83	−0.89（0.07）	−0.90（0.10） [−1.09, −0.70]
   25mg组（n=90）	8.74	−0.95（0.07）	−0.96（0.10） [−1.15, −0.77]
   n：随机化病例数 较基线的变化量及与安慰剂的差值：校正平均变化量（SE） （ANCOVA: LOCF）

   注）本品的批准最大剂量为25mg。

3. 17.2.3 针对遗传性胰岛素抵抗症及脂肪萎缩性糖尿病患者的国内研究者发起的临床试验

   以伴有重度胰岛素抵抗的糖尿病（遗传性胰岛素抵抗症、脂肪萎缩性糖尿病）日本患者8例为对象，给予本剂10mg（给药12周时HbA1c值为7.0%以上者增量至25mg），1日1次，持续52周。给药24周及52周后HbA1c值（NGSP值）相对于给药前（平均值：8.46%）的变化量，均值±标准差分别为−0.99±0.47%及−0.55±1.15%。
   本试验中的副作用发生率为12.5%（1/8例），出现的副作用为低血糖。⁴²⁾

1. 17.2.1 GLP-1受容体作動薬との併用療法長期投与試験（国内製造販売後臨床試験）

   GLP-1受容体作動薬による治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者に本剤10mg又は25mgを1日1回52週間併用経口投与した時の安全性及び有効性を評価した。投与52週におけるHbA1cの投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであった。本剤10mg及び25mgにおける低血糖の副作用発現割合は、それぞれ0.0%（0/32例）及び3.0%（1/33例）であった。⁴⁰⁾

   併用薬剤	本剤の 投与量（n）	HbA1c（NGSP値）（%）
   		投与前値	投与前値からの変化量
   GLP-1受容体作動薬	10mg（n=32）	8.83	−0.55（0.15）
   	25mg（n=33）	8.68	−0.77（0.14）
   n：ランダム化された症例数 投与前値からの変化量：調整平均変化量（SE） （MMRM：OC）

2. 17.2.2 インスリン製剤との併用療法長期投与試験（国内製造販売後臨床試験）

   インスリン製剤による治療にもかかわらず血糖コントロール不十分な日本人2型糖尿病患者を対象に一定用量のインスリンに本剤10mg、25mgを1日1回52週間併用投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。投与16週におけるHbA1cの投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、本剤10mg、25mgはいずれもプラセボ投与群に比べて有意な差が認められた。⁴¹⁾

   	HbA1c（NGSP値）（%）
   	投与前値	16週時の投与前値からの変化量	プラセボとの差
   プラセボ群（n=90）	8.70	0.00 （0.07）	―
   10mg群（n=86）	8.83	−0.92（0.07）	−0.92（0.09） [−1.11, −0.73]
   25mg群（n=90）	8.74	−1.00（0.07）	−1.00（0.09） [−1.18, −0.82]
   n：ランダム化された症例数 投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（SE） （ANCOVA: LOCF）

   また、その後インスリンの用量を調節可として52週まで継続投与し、長期の安全性及び有効性をプラセボと比較検討した。52週におけるHbA1cの投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであった。52週間投与における低血糖の副作用発現割合は、プラセボで15.6%（14/90例）、本剤10mgで20.9%（18/86例）、本剤25mgで24.4%（22/90例）であり、重度の低血糖はみられなかった。

   	HbA1c（NGSP値）（%）
   	投与前値	52週時の投与前値からの変化量	プラセボとの差
   プラセボ群（n=90）	8.70	0.01（0.07）	―
   10mg群（n=86）	8.83	−0.89（0.07）	−0.90（0.10） [−1.09, −0.70]
   25mg群（n=90）	8.74	−0.95（0.07）	−0.96（0.10） [−1.15, −0.77]
   n：ランダム化された症例数 投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（SE） （ANCOVA: LOCF）

   注）本剤の承認最大用量は25mgである。

3. 17.2.3 遺伝的インスリン抵抗症及び脂肪萎縮性糖尿病患者を対象とした国内医師主導臨床試験

   高度なインスリン抵抗性を伴う糖尿病（遺伝的インスリン抵抗症、脂肪萎縮性糖尿病）の日本人患者8例を対象に、本剤10mg（投与12週時にHbA1c値が7.0%以上の場合は25mgに増量）を1日1回52週間経口投与した。投与24週間後及び52週間後におけるHbA1c値（NGSP値）の投与前（平均値：8.46%）からの変化量の平均値±標準偏差はそれぞれ−0.99±0.47%及び−0.55±1.15%であった。
   本試験における副作用発現割合は12.5%（1/8例）であり、発現した副作用は低血糖であった。⁴²⁾

体外试验中，恩格列净选择性抑制SGLT2（IC₅₀：1.3nM），与人SGLT1（IC₅₀：6278nM）相比，显示出约5000倍的选择性⁶¹⁾（体外）。

In vitro試験で、エンパグリフロジンはSGLT2を選択的に阻害し（IC₅₀：1.3nM）、ヒトSGLT1（IC₅₀：6278nM）と比較して約5000倍の選択性を示した⁶¹⁾（in vitro）。

在糖尿病模型动物（db/db小鼠及Zucker糖尿病肥胖［ZDF］大鼠）中，恩格列净单次口服给药增加了尿葡萄糖排泄量（给药后7小时）⁴⁴⁾。
对日本2型糖尿病患者以1日1次重复口服给予恩格列净1mg、5mg、10mg、25mg或安慰剂，连续4周^注）。与安慰剂相比，恩格列净增加了给药第28天给药后24小时内的累积尿葡萄糖排泄量⁶⁾。

糖尿病モデル動物（db/dbマウス及びZucker糖尿病肥満［ZDF］ラット）において、エンパグリフロジンは単回経口投与により尿中グルコース排泄量（投与後7時間）を増加させた⁴⁴⁾。
日本人2型糖尿病患者にエンパグリフロジン1mg、5mg、10mg、25mg又はプラセボを1日1回4週間反復経口投与した^注）。エンパグリフロジンはプラセボに比べ投与28日目の投与24時間後までの累積尿中グルコース排泄量を増加させた⁶⁾。

在糖尿病模型动物（db/db小鼠及ZDF大鼠）中，恩格列净单次口服给药显示出降血糖作用⁴⁴⁾。此外，在ZDF大鼠中，恩格列净经1日1次、连续5周口服给药后，降低了给药第22日（进食状态）及第37日（禁食状态）的血糖浓度以及HbA1c⁶²⁾。
日本2型糖尿病患者口服安慰剂、恩格列净10mg或25mg，1日1次，连续给药24周。与安慰剂相比，恩格列净降低了HbA1c³³⁾。
注）本品的批准最大剂量为25mg。

糖尿病モデル動物（db/dbマウス及びZDFラット）において、エンパグリフロジンは単回経口投与により血糖低下作用を示した⁴⁴⁾。さらに、ZDFラットにおいて、エンパグリフロジンは1日1回5週間反復経口投与により、投与22日目（摂食下）及び投与37日目（絶食下）の血中グルコース濃度並びにHbA1cを低下させた⁶²⁾。
日本人2型糖尿病患者にプラセボ、エンパグリフロジン10mg又は25mgを1日1回24週間反復経口投与した。エンパグリフロジンはプラセボに比べHbA1cを低下させた³³⁾。
注）本剤の承認最大用量は25mgである。

1. (1) 对糖尿病模型动物的作用

   高脂饮食的KK-Ay小鼠口服恩格列净10mg/kg、1日1次、持续8周时，心功能恶化及心肌纤维化受到抑制⁵²⁾。

2. (2) 对血糖正常的心力衰竭模型动物的作用

   在通过永久结扎冠状动脉诱发心肌梗死的雄性Sprague-Dawley大鼠模型中，将恩格列净混入饲料，按平均摄入量1日30mg/kg给药10周时，抑制了心肌梗死诱发后的心功能恶化⁶³⁾。在使用雌性约克夏猪的缺血再灌注性心肌梗死模型中，恩格列净经2个月、1日1次10mg口服给药后，也改善了左心室收缩及舒张功能，并抑制了左心室重构⁶⁴⁾。

1. (1) 糖尿病モデル動物に対する作用

   高脂肪食を摂取させたKK-Ayマウスにエンパグリフロジンを10mg/kg1日1回8週間経口投与した時、心機能の悪化及び心線維化を抑制した⁵²⁾。

2. (2) 正常血糖の心不全モデル動物に対する作用

   雄Sprague-Dawleyラットに冠動脈の永久結紮を行い心筋梗塞を誘発したモデルにおいて、エンパグリフロジンを平均摂取量1日30mg/kgとなるように10週間混餌投与した時、心筋梗塞誘発後の心機能悪化を抑制した⁶³⁾。雌のヨークシャーブタを用いた虚血再灌流誘発による心筋梗塞モデルにおいても、エンパグリフロジンの2カ月間1日1回10mgの経口投与は、左室収縮及び拡張機能を改善すると共に左室リモデリングを抑制した⁶⁴⁾。

1. (1) 体外对人近端肾小管细胞的作用

   在使用暴露于高浓度葡萄糖的人近端肾小管细胞（HPTC）系的体外试验中，恩格列净显示出抗氧化、抗重塑及抗炎作用，并抑制了上皮-间质转化⁵³⁾。此外，在使用生理葡萄糖浓度下的HPTC系的体外试验中，恩格列净抑制了由IL-1β刺激引起的炎症⁵⁵⁾。

2. (2) 对患有糖尿病的肾病模型动物的作用

   在自然发生肾病的雄性Ins2+/Akita小鼠和雌性BTBR ob/ob小鼠中，恩格列净抑制了肾损伤（单肾单位肾小球滤过率、肾小球血流动力学及肾小球大小的正常化，收缩压升高，糖尿病性肾肥大分子标志物的表达及炎症的抑制，白蛋白尿的改善等）^56),59),65)。此外，在通过给予雄性ApoE-/-小鼠高脂饮食诱导的伴有动脉粥样硬化的非蛋白尿性慢性糖尿病肾病（DKD）模型中，恩格列净减轻了伴有轻度白蛋白尿的DKD征象⁵¹⁾。

3. (3) 对血糖正常的肾病模型动物的作用

   在各类肾病模型动物（LPS诱导的急性败血症性肾损伤小鼠、5/6肾切除小鼠、血管紧张素Ⅱ依赖性高血压大鼠、环孢素A诱导的肾病大鼠）中，恩格列净抑制了肾损伤（抑制重构、炎症、肾纤维化及交感神经张力，降低血压、白蛋白尿、血浆胱抑素C浓度等）^{51),57),58),60)}。

1. (1) In vitroでのヒト近位尿細管細胞に対する作用

   高濃度グルコースに曝露したヒト近位尿細管細胞（HPTC）株を使用したin vitro試験において、エンパグリフロジンは抗酸化、抗リモデリング及び抗炎症作用を示し、上皮間葉転換を抑制した⁵³⁾。また、生理的グルコース濃度下でのHPTC株を使用したin vitro試験において、エンパグリフロジンはIL-1β刺激による炎症を抑制した⁵⁵⁾。

2. (2) 糖尿病を有する腎疾患モデル動物に対する作用

   腎疾患を自然発症する雄Ins2+/Akitaマウス及び雌BTBR ob/ob マウスにおいて、エンパグリフロジンは腎障害を抑制した（単一ネフロン糸球体濾過量、糸球体血行動態及び糸球体の大きさの正常化、収縮期血圧上昇、糖尿病性腎肥大の分子マーカーの発現及び炎症の抑制、アルブミン尿症の改善等）^56),59),65)。また、雄ApoE-/-マウスに高脂肪食を与え、アテローム性動脈硬化症を伴う非タンパク尿性の慢性糖尿病性腎臓病（DKD）を誘導したモデルにおいて、エンパグリフロジンは軽度のアルブミン尿を伴うDKDの徴候を減弱させた⁵¹⁾。

3. (3) 正常血糖の腎疾患モデル動物に対する作用

   各種腎疾患モデル動物（LPS誘導急性敗血症性腎障害マウス、5/6腎摘マウス、アンジオテンシンⅡ依存性高血圧ラット、シクロスポリンA誘導腎疾患ラット）において、エンパグリフロジンは腎障害を抑制した（リモデリング、炎症、腎線維化及び交感神経緊張の抑制、血圧、アルブミン尿、血漿中シスタチンC濃度の低下等）^{51),57),58),60)}。

100片［10片（PTP）×10］
700片［14片（PTP）×50］
500片［瓶装、散装］

100錠［10錠（PTP）×10］
700錠［14錠（PTP）×50］
500錠［瓶、バラ］

100片［10片（PTP）×10］

100錠［10錠（PTP）×10］