ツイミーグ錠500mg

中文名称：ツイミーグ片500mg

英文名称：TWYMEEG Tablets

2型糖尿病口服糖尿病

一句话认识

用于2型糖尿病。

药品说明书

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 对本品成分有过敏史的患者

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2 严重酮症、糖尿病昏迷或前昏迷、1型糖尿病患者［必须通过输液、胰岛素迅速纠正高血糖。］

2.2 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須である。］

2.3 严重感染、手术前后、有严重外伤的患者［因期望通过胰岛素注射进行血糖管理，故不适合给予本品。］

2.3 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

TWYMEEG片500mg

ツイミーグ錠500mg

有效成分	每片含盐酸伊美格列明500mg
添加剂	羟丙基纤维素、轻质无水硅酸、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇4000、糖精钠水合物

有効成分	1錠中イメグリミン塩酸塩 500mg
添加剤	ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、タルク、酸化チタン、マクロゴール4000、サッカリンナトリウム水和物

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

TWYMEEG片500mg

ツイミーグ錠500mg

外观
尺寸	长径	约17.6mm
	短径	约7.1mm
	厚度	约5.3mm
质量		约569mg
颜色·剂型		白色至带黄色调的白色薄膜包衣片

外形
大きさ	長径	約17.6mm
	短径	約7.1mm
	厚さ	約5.3mm
質量		約569mg
色・剤形		白色～帯黄白色のフィルムコーティング錠

4. 适应症

4. 効能又は効果

2型糖尿病

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

*本品的应用仅限于在充分进行作为糖尿病治疗基础的饮食疗法、运动疗法后效果不充分的情况。

*本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

通常成人以盐酸伊美格列明计，每次1000mg，每日2次，早、晚口服。

通常、成人にはイメグリミン塩酸塩として1回1000mgを1日2回朝、夕に経口投与する。

7. 与用法用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

*肾功能损害患者因排泄延迟导致本品血药浓度升高，故应注意以下事项。［8.1］,［9.2.1］,［9.2.2］,［16.6.1］

*腎機能障害のある患者では、排泄の遅延により本剤の血中濃度が上昇するため、以下の点に注意すること。［8.1］,［9.2.1］,［9.2.2］,［16.6.1］

eGFR为10mL/min/1.73m²以上45mL/min/1.73m²未满的患者，应按如下表所示调整给药剂量及给药间隔。

eGFR (mL/min/1.73m²)	给药方法
15≤eGFR＜45	每次500mg，每日2次，早、晚给药
10≤eGFR＜15	每次500mg，每日1次

eGFRが10mL/min/1.73m²以上45mL/min/1.73m²未満の患者では、下表のとおりに投与量及び投与間隔を調節すること。

eGFR (mL/min/1.73m²)	投与方法
15≦eGFR＜45	1回 500mg、1日2回朝夕
10≦eGFR＜15	1回 500mg、1日1回

特别是，eGFR为10mL/min/1.73m²以上15mL/min/1.73m²未满的患者，仅在判断治疗获益大于风险时方可给药。给药期间应充分注意患者状态，若观察到肾功能进一步恶化等，应考虑停药。

特に、eGFRが10mL/min/1.73m²以上15mL/min/1.73m²未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。投与中は患者の状態に十分に注意し、腎機能のさらなる悪化等が認められた場合には投与の中止を検討すること。

eGFR低于10mL/min/1.73m²的患者（包括透析患者），不建议给药。

eGFRが10mL/min/1.73m²未満の患者（透析患者を含む）への投与は推奨されない。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 *存在肾功能损害时，本药的排泄延迟，血药浓度升高，因此建议定期检查肾功能。特别是，eGFR低于15mL/min/1.73m²的患者，应频繁检查肾功能，并谨慎观察病程。［7］ ,［9.2.1］,［9.2.2］ ,［16.6.1］

8.1 *腎機能障害を有する場合、本剤の排泄が遅延し血中濃度が上昇するため、腎機能を定期的に検査することが望ましい。特に、eGFRが15mL/min/1.73m²未満の患者では、腎機能を頻回に検査するとともに、慎重に経過を観察すること。［7］ ,［9.2.1］,［9.2.2］ ,［16.6.1］

8.2 使用本品时，应向患者充分说明低血糖症状及其应对方法。［9.1.1］,［11.1.1］

8.2 本剤の使用にあたっては、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［9.1.1］,［11.1.1］

8.3 因可能引起低血糖症状，对从事高空作业、驾驶汽车等工作的患者给药时应注意。［11.1.1］

8.3 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。［11.1.1］

8.4 给药时，应定期检查血糖，确认药效；若给药3个月效果不充分，应考虑变更为更适宜的治疗。

8.4 投与する場合には、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。

8.5 **本品与双胍类药物可能具有部分共同的作用机制，且两药联用时，与其他降糖药联合疗法相比，消化道症状较多见，因此在选择联合用药时应予以注意。［10.2］,［11.1.2］,［17.1.3］

8.5 **本剤とビグアナイド系薬剤は作用機序の一部が共通している可能性があること、また、両剤を併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたことから、併用薬剤の選択の際には留意すること。［10.2］,［11.1.2］,［17.1.3］

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 可能发生低血糖的以下患者或状态

垂体功能不全或肾上腺功能不全

营养不良状态、饥饿状态、饮食摄入不规律、饮食摄入量不足或衰弱状态

剧烈肌肉运动

过度饮酒者
［8.2］,［11.1.1］

9.1.1 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態

脳下垂体機能不全又は副腎機能不全

栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態

激しい筋肉運動

過度のアルコール摂取者
［8.2］,［11.1.1］

9.2 肾功能障碍患者

9.2 腎機能障害患者

9.2.1 *eGFR低于10mL/min/1.73m²的肾功能损害患者（包括透析患者）

不建议给药。本剂血药浓度可能显著升高。［7］ ,［8.1］

9.2.1 *eGFRが10mL/min/1.73m²未満の腎機能障害患者（透析患者を含む）

投与は推奨されない。本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある。［7］ ,［8.1］

9.2.2 *eGFR为10mL/min/1.73m²以上至低于45mL/min/1.73m²的肾功能损害患者

应根据肾功能损害程度调整给药剂量及给药间隔。特别是，对于eGFR为10mL/min/1.73m²以上至低于15mL/min/1.73m²的患者，仅在判断治疗获益大于风险时方可给药。本剂血药浓度升高。［7］,［8.1］,［16.6.1］

9.2.2 *eGFRが10mL/min/1.73m²以上45mL/min/1.73m²未満の腎機能障害患者

腎機能障害の程度に応じて投与量及び投与間隔を調節すること。特に、eGFRが10mL/min/1.73m²以上 15mL/min/1.73m²未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤の血中濃度が上昇する。［7］,［8.1］,［16.6.1］

9.3 肝功能障碍患者

9.3 肝機能障害患者

本剂血药浓度可能升高。
此外，尚未对重度（Child-Pugh分级C）肝功能损害患者进行临床试验。［16.6.2］

本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
また、重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.2］

9.5 孕妇

9.5 妊婦

不得对孕妇或可能妊娠的女性给予本剂，应使用胰岛素制剂。动物实验（大鼠）中已观察到向胎儿转移¹⁾。此外，在胎儿器官形成期给予本剂的动物实验中，对大鼠经口给予1500mg/kg/日（相当于临床最大给药量2000mg/日的约17倍暴露量）时，观察到存活胎仔体重偏低及骨化延迟。²⁾。对兔经口给予200mg/kg/日（相当于临床最大给药量2000mg/日的约1.4倍暴露量）时，观察到全胚吸收、着床后死亡率呈上升趋势并伴有存活胎仔数偏低的趋势，以及存活胎仔体重偏低的趋势。³⁾。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。動物実験（ラット）で胎児への移行が認められている¹⁾。また、胎児の器官形成期に本剤を投与した動物実験では、ラットに1500mg/kg/日（臨床での最大投与量2000mg/日の約17倍の曝露量に相当）を経口投与した場合に、生存胎児体重の低値及び骨化遅延が認められている²⁾。ウサギに200mg/kg/日（臨床での最大投与量2000mg/日の約1.4倍の曝露量に相当）を経口投与した場合に、全胚吸収、生存胎児数の低値傾向を伴う着床後死亡率の上昇傾向及び生存胎児体重の低値傾向が認められている³⁾。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应考虑治疗上的获益及母乳喂养的获益，权衡继续或停止哺乳。动物实验（大鼠）中已确认本品可转移至乳汁中。⁴⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている⁴⁾。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

应在观察患者状态的同时谨慎给药。通常生理功能多有降低。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

10. 药物相互作用

10. 相互作用

本品主要以原形从肾脏排泄。［16.5］

本剤は主に腎臓から未変化体として排泄される。［16.5］

10.2 合用注意（合用时应注意）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状·处理方法	机制·危险因素
糖尿病用药胰岛素制剂磺酰脲类药速效型胰岛素分泌促进药 α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物 DPP-4抑制剂 GLP-1受体激动剂 SGLT2抑制剂等［11.1.1］	应注意低血糖的发生。特别是与胰岛素制剂、磺酰脲类药物或速效型胰岛素促泌剂合用时，低血糖风险可能增加。为降低这些药物引起的低血糖风险，应考虑减少胰岛素制剂、磺酰脲类药物或速效型胰岛素促泌剂的用量。	降血糖作用可能增强。
**双胍类药物［8.5］,［11.1.1］,［11.1.2］	应注意低血糖及消化道症状的发生。	关于低血糖，降血糖作用可能增强。关于消化道症状，尤其在合用初期有较多发生的倾向。
增强降血糖作用的药物 β受体阻滞剂水杨酸类药物单胺氧化酶抑制剂等［11.1.1］	应在充分观察血糖值及其他患者状态的情况下给药。	降血糖作用可能增强。
减弱降血糖作用的药物肾上腺素肾上腺皮质激素甲状腺激素等	应在充分观察血糖值及其他患者状态的情况下给药。	降血糖作用可能会减弱。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
糖尿病用薬インスリン製剤スルホニルウレア剤速効型インスリン分泌促進薬 α-グルコシダーゼ阻害剤チアゾリジン系薬剤 DPP-4阻害剤 GLP-1受容体作動薬 SGLT2阻害剤　等［11.1.1］	低血糖の発現に注意すること。特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。これらの薬剤による低血糖のリスクを軽減するため、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬の減量を検討すること。	血糖降下作用が増強されるおそれがある。
**ビグアナイド系薬剤［8.5］,［11.1.1］,［11.1.2］	低血糖及び消化器症状の発現に注意すること。	低血糖については、血糖降下作用が増強されるおそれがある。消化器症状については、特に併用初期に多く発現する傾向が認められている。
血糖降下作用を増強する薬剤 β-遮断薬サリチル酸剤モノアミン酸化酵素阻害剤　等［11.1.1］	血糖値、その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	血糖降下作用が増強されるおそれがある。
血糖降下作用を減弱する薬剤アドレナリン副腎皮質ホルモン甲状腺ホルモン　等	血糖値、その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	血糖降下作用が減弱されるおそれがある。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 低血糖（6.7%）

可能会出现低血糖。特别是与胰岛素制剂、磺酰脲类药物或速效型胰岛素分泌促进剂合用时，可能会出现低血糖。若出现低血糖症状（初期症状：乏力、强烈饥饿感、出汗等），应采取摄入含糖食品等适当措施。但是，若因与α-葡萄糖苷酶抑制剂合用而出现低血糖症状时，应给予葡萄糖。［8.2］,［8.3］,［9.1.1］,［10.2］

11.1.1 低血糖（6.7%）

低血糖があらわれることがある。特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用した場合に、低血糖が発現するおそれがある。低血糖症状（初期症状：脱力感、高度の空腹感、発汗等）が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。［8.2］,［8.3］,［9.1.1］,［10.2］

11.1.2 **重度食欲减退、呕吐（均为频率不明）

有报告称因食欲减退、呕吐导致脱水状态的病例。［8.5］,［10.2］

11.1.2 **重度の食欲減退、嘔吐（いずれも頻度不明）

食欲減退、嘔吐から脱水状態に至った症例が報告されている。［8.5］,［10.2］

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	1%至低于5%	低于1%	频率不明
感染及寄生虫病		膀胱炎
代谢及营养障碍		食欲减退
眼疾		糖尿病视网膜病变、糖尿病性视网膜水肿·黄斑水肿
胃肠疾病	恶心、腹泻、便秘	呕吐、腹部不适感、消化不良、上腹痛、软便、腹胀、胃食管反流病
**皮肤及皮下组织疾病			皮疹、瘙痒症
临床检查		血乳酸升高、脂肪酶升高、体重减轻

	1～5%未満	1%未満	頻度不明
感染症及び寄生虫症		膀胱炎
代謝及び栄養障害		食欲減退
眼障害		糖尿病網膜症、糖尿病性網膜浮腫・黄斑浮腫
胃腸障害	悪心、下痢、便秘	嘔吐、腹部不快感、消化不良、上腹部痛、軟便、腹部膨満、胃食道逆流性疾患
**皮膚及び皮下組織障害			発疹、そう痒症
臨床検査		血中乳酸増加、リパーゼ増加、体重減少

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

据报道，双胍类药物罕见引起严重的乳酸酸中毒，已知风险因素包括肾功能损害、肝功能损害、易伴发低氧状态的情况、脱水（包括合用具有利尿作用的药物）、过量饮酒、感染、老年人等。
在本药中，使用大鼠进行的非临床试验未观察到对血乳酸浓度的明显影响，临床试验中未观察到乳酸酸中毒的发生，但本药与双胍类药物的作用机制可能部分相同。

ビグアナイド系薬剤において、まれに重篤な乳酸アシドーシスを起こすとの報告があり、リスク因子として、腎機能障害、肝機能障害、低酸素状態を伴いやすい状態、脱水（利尿作用を有する薬剤の併用を含む）、過度のアルコール摂取、感染症、高齢者等が知られている。
本剤において、ラットを用いた非臨床試験では血中乳酸濃度への明らかな影響は認められておらず、臨床試験では乳酸アシドーシスの発現は認められていないが、本剤とビグアナイド系薬剤は作用機序の一部が共通している可能性がある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次给药

健康成人空腹单次口服给予本药1000mg时的血浆浓度变化及药代动力学参数如下⁵⁾。

给药剂量

t_max

(h)

C_max

(ng/mL)

AUC_0-24

(ng·h/mL)

t_1/2

(h)

1000mg（n=6）

2.5 (1.5−3.0)

1393 (40.3)

9780 (36.1)

12.0 (113.0)

几何平均值（%几何CV），t_max：中位数（最小值−最大值）

以盐酸伊美格列明计的值

16.1.1 単回投与

健康成人に本剤1000mgを空腹時に単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁵⁾。

投与量

t_max

(h)

C_max

(ng/mL)

AUC_0-24

(ng·h/mL)

t_1/2

(h)

1000mg（n=6）

2.5 (1.5−3.0)

1393 (40.3)

9780 (36.1)

12.0 (113.0)

幾何平均値（%幾何CV）、t_max:中央値（最小値−最大値）

イメグリミン塩酸塩としての値

16.1.2 重复给药

对6例健康成人给予本品每次1000mg、每日2次，重复口服7天，血浆浓度于第5日达到稳态，第7日的C_max及AUC_0-12的蓄积比分别为1.43倍和1.57倍⁵⁾。
基于867例接受本品者的血浆浓度进行群体PK分析，纳入日本国内Ⅲ期单药试验的2型糖尿病患者（103例：平均eGFR为73.2mL/min/1.73m²）给予本品每次1000mg、每日2次重复口服时，盐酸伊美格列明暴露量（AUC_0-24,ss）估计为35.9μg·h/mL（几何平均值）⁶⁾。

16.1.2 反復投与

健康成人6例に本剤1回1000mgを1日2回7日間反復経口投与したとき、血漿中濃度は投与5日目には定常状態に達し、7日目のC_max及びAUC_0-12の蓄積比はそれぞれ1.43倍及び1.57倍であった⁵⁾。
本剤を投与した867例から得られた血漿中濃度に基づくポピュレーションPK解析の結果、国内第3相試験（単独療法）に組み入れられた2型糖尿病患者（103例：eGFRの平均値73.2mL/min/1.73m²）に本剤1回1000mgを1日2回反復経口投与したときのイメグリミン塩酸塩の曝露量（AUC_0-24,ss）は35.9μg・h/mL（幾何平均値）と推定された⁶⁾。

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 食物的影响

对健康成年男性在空腹及餐后单次口服给予本品1000mg时的药代动力学参数如下所示。未观察到具有临床意义的食物影响⁷⁾。

几何平均值（%几何CV）、t_max：中位数（最小值−最大值）以盐酸伊美格列明计的值
给药时间	t_max (h)	C_max (ng/mL)	AUC_0-48 (ng·h/mL)	t_1/2 (h)
空腹时（n=12）	3.0 (1.0−4.0)	1681 (27.5)	12970 (30.6)	7.2 (56.4)
餐后（n=12）	4.0 (3.0−4.0)	1424 (26.1)	11960 (29.9)	6.1 (59.9)

16.2.1 食事の影響

健康成人男性に本剤1000mgを空腹時及び食後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。臨床的に意義のある食事の影響は認められなかった⁷⁾。

幾何平均値（%幾何CV）、t_max :中央値（最小値−最大値）イメグリミン塩酸塩としての値
投与時期	t_max (h)	C_max (ng/mL)	AUC_0-48 (ng·h/mL)	t_1/2 (h)
空腹時（n=12）	3.0 (1.0−4.0)	1681 (27.5)	12970 (30.6)	7.2 (56.4)
食後（n=12）	4.0 (3.0−4.0)	1424 (26.1)	11960 (29.9)	6.1 (59.9)

16.3 分布

伊美格列明的人血浆蛋白结合率为1.2%～6.4%⁸⁾（体外）。

イメグリミンのヒト血漿中蛋白結合率は1.2%～6.4%であった⁸⁾（in vitro）。

16.4 代谢

16.4 代謝

对6例健康成年男性，¹⁴C标记的盐酸伊美格列明1000mg单次口服给药时，伊美格列明几乎不发生代谢，血浆和尿中的主要放射性成分为原形药物⁹⁾（国外数据）。
伊美格列明对CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5无抑制作用（IC₅₀>100μmol/L）¹⁰⁾，在浓度达120μmol/L时未诱导CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4/5¹¹⁾（体外）。

健康成人男性6例に、¹⁴C標識イメグリミン塩酸塩1000mgを単回経口投与したとき、イメグリミンはほとんど代謝を受けず、血漿中及び尿中の主放射能成分は未変化体であった⁹⁾（外国人データ）。
イメグリミンはCYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5に対して阻害作用を示さず（IC₅₀>100μmol/L）¹⁰⁾、120μmol/Lまでの濃度ではCYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4/5を誘導しなかった¹¹⁾（in vitro）。

16.5 排泄

对6例健康成年男性，¹⁴C标记的盐酸伊美格列明1000mg单次口服给药时，给药后144小时内的尿中放射性及原形药物的累积排泄率分别为给药放射性的43.2%及42.0%，粪便中放射性的累积排泄率为给药放射性的54.8%¹²⁾（国外数据）。
伊美格列明是OCT1、OCT2、MATE1及MATE2-K的底物，但不是P-gp、BCRP、OAT1及OAT3的底物¹³⁾^,¹⁴⁾（体外）。伊美格列明未显示对P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3及MATE2-K的抑制作用（IC₅₀>1000μmol/L）¹³⁾^,¹⁵⁾（体外）。另一方面，虽显示对OCT1（K_i：154μmol/L）、OCT2（IC₅₀：146μmol/L）及MATE1（IC₅₀：19.24μmol/L）的抑制作用¹⁵⁾（体外），认为出现具有临床意义的药物相互作用的可能性较低。［10］,［16.7.1］,［16.7.2］,［16.7.3］,［16.7.4］

健康成人男性6例に、¹⁴C標識イメグリミン塩酸塩1000mgを単回経口投与したとき、投与144時間後までの尿中放射能及び未変化体の累積排泄率は投与放射能の43.2%及び42.0%、糞中放射能の累積排泄率は投与放射能の54.8%であった¹²⁾（外国人データ）。
イメグリミンはOCT1、OCT2、MATE1及びMATE2-Kの基質であったが、P-gp、BCRP、OAT1及びOAT3の基質ではなかった¹³⁾^,¹⁴⁾（in vitro）。イメグリミンは、P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3及びMATE2-Kに対する阻害作用は示さなかった（IC₅₀>1000μmol/L）¹³⁾^,¹⁵⁾（in vitro）。一方、OCT1（K_i：154μmol/L）、OCT2（IC₅₀：146μmol/L）及びMATE1（IC₅₀：19.24μmol/L）に対し阻害作用を示したが¹⁵⁾（in vitro）、臨床上問題となる薬物相互作用がみられる可能性は低いと考えられた。［10］,［16.7.1］,［16.7.2］,［16.7.3］,［16.7.4］

16.6 特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 *肾功能损害患者

根据测得的eGFR值对不同程度肾功能损害的受试者单次口服给予本品时的药代动力学，与肾功能正常的受试者（eGFR 90mL/min/1.73m²以上）单次口服给予本品1000mg时的比较研究结果如下¹⁶⁾。

肾功能（eGFR）（mL/min/1.73m²）	给药剂量（mg）	例数	C_max	AUC_0-last
肾功能（eGFR）（mL/min/1.73m²）	给药剂量（mg）	例数	几何均值比 [90%置信区间]	几何均值比 [90%置信区间]
轻度（60≤eGFR＜90）	1000	6	1.42［1.05, 1.91］	1.49［1.03, 2.17］
中度（30≤eGFR＜60）	1000	6	1.52［1.13, 2.05］	1.81［1.25, 2.63］
重度（15≤eGFR＜30）	500	6	1.50［1.11, 2.02］	2.49［1.71, 3.61］

肾功能损害程度不同的受试者（CL_cr（按测得的肌酐清除率分类）的本品每次500mg、每日2次重复口服药代动力学，与肾功能正常受试者（CL_cr大于80mL/min）本品每次500mg^注4)每日2次重复口服时的比较结果如下¹⁷⁾（国外人群数据）。

肾功能正常的受试者在考虑各肾功能损害程度受试者背景的基础上被纳入，轻度和中度肾功能损害者与8例肾功能正常的受试者进行比较，重度肾功能损害者与另外6例肾功能正常的受试者（不同于与轻度和中度肾功能损害者进行比较的8例）进行比较。注1) 肌酐清除率（mL/min）
肾功能（CL_cr^注1)）	例数	C_max	AUC_τ
肾功能（CL_cr^注1)）	例数	几何均值比 [90%置信区间]	几何均值比 [90%置信区间]
轻度（50≤CL_cr≦80）	4	1.28［1.03, 1.59］	1.50［1.16, 1.94］
中度（30≤CL_cr＜50）	6	1.95［1.61, 2.35］	2.32［1.85, 2.92］
重度（CL_cr＜30）	5	2.86［2.08, 3.94］	3.56［2.51, 5.06］

基于给予本药的806例患者获得的血浆药物浓度的群体药代动力学分析结果，对纳入日本国内上市后临床试验的伴有肾功能损害的2型糖尿病患者的药代动力学参数估算如下¹⁸⁾。

几何平均值（%几何CV），2例及以下时为个别值作为盐酸伊美格列明的值注2) 纳入日本国内Ⅲ期单药试验的2型糖尿病患者给予本品1000mg每日2次时的AUC估计值见16.1.2项。注3) 用于计算2例估算AUC的首次血浆药物浓度测定时的eGFR分别为11.5及13.7mL/min/1.73m²。
肾功能（eGFR） (mL/min/1.73m²)	给药剂量及给药方法	例数	AUC_0-24,ss^注2) （μg·h/mL）
30≤eGFR＜45	每次500mg，每日2次	33	35.7(26.0)
15≤eGFR＜30	每次500mg，每日2次	20	48.8 (33.5)
10≤eGFR＜15	每次500mg，每日1次	2^注3)	22.3、32.7

未实施针对透析患者（包括腹膜透析）的临床试验。此外，无关于通过透析（血液透析、腹膜透析或血液滤过）清除本品的数据。［7］,［8.1］,［9.2.2］

16.6.1 *腎機能障害者

腎機能障害の程度の異なる被験者（eGFRの測定値に基づいて分類）における本剤単回経口投与時の薬物動態を、腎機能が正常な被験者（eGFR 90mL/min/1.73m²以上）に本剤1000mg単回経口投与時と比較検討した結果は以下のとおりであった¹⁶⁾。

腎機能(eGFR) (mL/min/1.73m²）	投与量（mg）	例数	C_max	AUC_0-last
腎機能(eGFR) (mL/min/1.73m²）	投与量（mg）	例数	幾何平均値の比［90%信頼区間］	幾何平均値の比［90%信頼区間］
軽度（60≦eGFR＜90）	1000	6	1.42［1.05, 1.91］	1.49［1.03, 2.17］
中等度（30≦eGFR＜60）	1000	6	1.52［1.13, 2.05］	1.81［1.25, 2.63］
重度（15≦eGFR＜30）	500	6	1.50［1.11, 2.02］	2.49［1.71, 3.61］

腎機能障害の程度の異なる被験者（CL_cr（クレアチニンクリアランス）の測定値に基づいて分類）における本剤1回500mg1日2回反復経口投与時の薬物動態を、腎機能が正常な被験者（CL_cr80mL/min超）に本剤1回500mg^注4)1日2回反復経口投与時と比較検討した結果は以下のとおりであった¹⁷⁾（外国人データ）。

腎機能が正常な被験者は、腎機能障害程度別の被験者背景を考慮された上で組み入れられ、軽度及び中等度の腎機能障害者では8例の腎機能が正常な被験者、重度腎機能障害者では、軽度及び中等度の腎機能障害者と比較した8例とは別の6例の腎機能が正常な被験者と比較された。注1) クレアチニンクリアランス（mL/min）
腎機能（CL_cr^注1)）	例数	C_max	AUC_τ
腎機能（CL_cr^注1)）	例数	幾何平均値の比［90%信頼区間］	幾何平均値の比［90%信頼区間］
軽度（50≦CL_cr≦80）	4	1.28［1.03, 1.59］	1.50［1.16, 1.94］
中等度（30≦CL_cr＜50）	6	1.95［1.61, 2.35］	2.32［1.85, 2.92］
重度（CL_cr＜30）	5	2.86［2.08, 3.94］	3.56［2.51, 5.06］

本剤を投与した806例から得られた血漿中薬物濃度に基づくポピュレーションPK解析の結果、国内製造販売後臨床試験に組み入れられた腎機能障害を伴う2型糖尿病患者での薬物動態パラメータは以下のとおり推定された¹⁸⁾。

幾何平均値(%幾何 CV) 、2例以下の場合は個別値イメグリミン塩酸塩としての値注2) 国内第3相試験（単独療法）に組み入れられた2型糖尿病患者に本剤1000mgを1日2回投与したときのAUCの推定値は16.1.2項に記載。注3) 2例の推定AUC算出に利用した初回血漿中薬物濃度測定時のeGFRはそれぞれ11.5及び13.7mL/min/1.73m²であった。
腎機能(eGFR) (mL/min/1.73m²)	投与量及び投与方法	例数	AUC_0-24,ss^注2) (μg·h/mL)
30≦eGFR＜45	1回500mgを1日2回	33	35.7(26.0)
15≦eGFR＜30	1回500mgを1日2回	20	48.8 (33.5)
10≦eGFR＜15	1回500mgを1日1回	2^注3)	22.3、32.7

透析患者（腹膜透析を含む）を対象とした臨床試験は実施していない。また、透析（血液透析、腹膜透析又は血液濾過）による本剤の除去に関するデータはない。［7］,［8.1］,［9.2.2］

16.6.2 肝功能损害者

对7例中度（Child-Pugh分级B）肝功能损害者单次口服给予本品1000mg时，伊美格列明的C_max及AUC_0-last的最小二乘几何均值比（肝功能损害者/健康成人）及90%置信区间分别为1.29［1.05, 1.60］和1.47［1.19, 1.82］¹⁹⁾（国外数据）。［9.3］

16.6.2 肝機能障害者

中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害者7例に本剤1000mgを単回経口投与したとき、イメグリミンのC_max及びAUC_0-lastの最小二乗幾何平均比（肝機能障害者/健康成人）及び90%信頼区間は、それぞれ1.29［1.05, 1.60］及び1.47［1.19, 1.82］であった¹⁹⁾（外国人データ）。［9.3］

16.6.3 老年人

在以2型糖尿病患者为对象的日本国内后期Ⅱ期及Ⅲ期试验中，对本品每次1000mg、每日2次重复口服受试者的稳态AUC（AUC_24,ss）进行群体PK分析估算的结果显示，65岁以上老年人的AUC_24,ss为未满65岁者的1.28倍²⁰⁾。

16.6.3 高齢者

2型糖尿病患者を対象とした国内後期第2相試験及び第3相試験で、本剤1回1000mgを1日2回反復経口投与した被験者の定常状態のAUC（AUC_24,ss）をポピュレーションPK解析で推定したところ、65歳以上の高齢者のAUC_24,ssは65歳未満と比較して1.28倍であった²⁰⁾。

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

16.7.1 西格列汀

对16例健康成年男性给予本品每次1500mg^注4)每日2次，并与西格列汀每次100mg每日1次合用6天时，西格列汀的AUC_τ及C_max分别为单药给药时的1.13倍及1.15倍²¹⁾（国外数据）。［16.5］

16.7.1 シタグリプチン

健康成人男性16例に本剤1回1500mg^注4)を1日2回とシタグリプチン1回100mgを1日1回6日間併用投与したとき、シタグリプチンのAUC_τ及びC_maxは単独投与時の1.13倍及び1.15倍であった²¹⁾（外国人データ）。［16.5］

16.7.2 二甲双胍

对15例健康成年男性给予本品每次1500mg^注4)与二甲双胍每次850mg均每日2次合用6天时，二甲双胍的AUC_τ及C_max分别为单药给药时的0.86倍及0.90倍²²⁾（国外数据）。［16.5］

16.7.2 メトホルミン

健康成人男性15例に本剤1回1500mg^注4)とメトホルミン1回850mgを1日2回6日間併用投与したとき、メトホルミンのAUC_τ及びC_maxは単独投与時の0.86倍及び0.90倍であった²²⁾（外国人データ）。［16.5］

16.7.3 西咪替丁

对16例健康成人，将本品1500mg^注4)单次给药并与西咪替丁每次400mg、每日2次合用时，伊美格列明的AUC_0-last及C_max为单独给药时的1.27倍及1.34倍²³⁾（国外人群数据）。［16.5］

16.7.3 シメチジン

健康成人16例に本剤1500mg^注4)の単回投与とシメチジン1回400mgを1日2回併用投与したとき、イメグリミンのAUC_0-last及びC_maxは単独投与時の1.27倍及び1.34倍であった²³⁾（外国人データ）。［16.5］

16.7.4 其他药物

在使用群体药代动力学分析进行的考察中，与其他降糖药^※)合并给药时的伊美格列明AUC推测与本剂单独给药时的AUC相当（估算AUC比：0.80～1.18）²⁴⁾。［16.5］
※) 磺酰脲类药：格列齐特、格列美脲
速效型胰岛素分泌促进药：米格列尼、瑞格列奈
双胍类药：二甲双胍
α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇
噻唑烷二酮类药：吡格列酮
DPP-4抑制剂：西格列汀、维格列汀、利格列汀、替奈格列汀
SGLT2抑制剂：伊格列净、达格列净、托夫列净、恩格列净
GLP-1受体激动剂：利拉鲁肽、度拉鲁肽

注4) 本品获批用法用量为每次1000mg，每日2次。

16.7.4 その他の薬剤

ポピュレーションPK解析を用いた検討では、他の糖尿病用薬^※)との併用投与時のイメグリミンのAUCは本剤単独投与時のAUCと同程度と推察された（推定AUC比：0.80～1.18）²⁴⁾。［16.5］
※) スルホニルウレア剤：グリクラジド、グリメピリド
速効型インスリン分泌促進薬：ミチグリニド、レパグリニド
ビグアナイド系薬剤：メトホルミン
α-グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ボグリボース、ミグリトール
チアゾリジン系薬剤：ピオグリタゾン
DPP-4阻害剤：シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、テネリグリプチン
SGLT2阻害剤：イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン
GLP-1受容体作動薬：リラグルチド、デュラグルチド

注4) 本剤の承認用法・用量は1回1000mgを1日2回投与である。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 日本国内后期Ⅱ期试验

以既往未接受2型糖尿病治疗或已接受其他口服降糖药单药至少12周的2型糖尿病患者为对象，开展安慰剂对照双盲比较试验。正在接受其他口服降糖药者于筛查时停药，洗脱期后给予本品每次500mg^注16)、1000mg、1500mg^注16)或安慰剂，每日2次，口服24周。如下表，各剂量组HbA1c均较安慰剂组显著降低。

注5) FAS集注6) 平均值±标准差注7) 混合模型重复测量分析，最小二乘均值±标准误 [95%置信区间]
给药组	例数^注5)	HbA1c (%)
给药组	例数^注5)	给药前平均值^注6)	给药前变化量^注7)	与安慰剂的差值^注7)
安慰剂	75	7.89±0.676	0.43±0.092 [0.25, 0.61]	―
500mg	75	7.94±0.679	−0.09±0.091 [−0.27, 0.09]	−0.52±0.128 [−0.77, −0.27] p<0.0001
1000mg	73	7.85±0.650	−0.51±0.093 [−0.69, −0.32]	−0.94±0.129 [−1.19, −0.68] p<0.0001
1500mg	73	7.91±0.618	−0.57±0.094 [−0.76, −0.39]	−1.00±0.130 [−1.26, −0.75] p<0.0001

副作用发生频率在500mg组为5.3%（4/75例）、1000mg组为5.4%（4/74例）、1500mg组为24.0%（18/75例）、安慰剂组为8.0%（6/75例）。发生频率2%以上的副作用在安慰剂组、500mg组、1000mg组中未见，在1500mg组中为恶心5.3%（4/75例）、腹部不适感5.3%（4/75例）、腹泻4.0%（3/75例）、呕吐2.7%（2/75例）。低血糖（症状性低血糖和/或血糖值低于70mg/dL，下同）在500mg组为1.3%（1/75例）、1000mg组为1.4%（1/74例）、1500mg组为5.3%（4/75例）、安慰剂组为1.3%（1/75例），但重度低血糖^注17)未观察到²⁵⁾。

17.1.1 国内後期第2相試験

2型糖尿病治療経験がない又は他の経口血糖降下薬の単独療法を12週間以上受けている2型糖尿病患者を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した。他の経口血糖降下薬で治療中の患者はスクリーニング時に経口血糖降下薬の投与が中止され、ウォッシュアウト期間後に、本剤1回500mg^注16)、1000mg、1500mg^注16)又はプラセボを1日2回24週間経口投与した結果、下表のとおりいずれの用量群でもHbA1cがプラセボ群と比較して有意に低下した。

注5) FAS集団注6) 平均値±標準偏差注7) Mixed Model Repeated Measuresによる解析、最小二乗平均±標準誤差 [95%信頼区間]
投与群	例数^注5)	HbA1c (%)
投与群	例数^注5)	投与前の平均値^注6)	投与前からの変化量^注7)	プラセボとの差^注7)
プラセボ	75	7.89±0.676	0.43±0.092 [0.25, 0.61]	―
500mg	75	7.94±0.679	−0.09±0.091 [−0.27, 0.09]	−0.52±0.128 [−0.77, −0.27] p<0.0001
1000mg	73	7.85±0.650	−0.51±0.093 [−0.69, −0.32]	−0.94±0.129 [−1.19, −0.68] p<0.0001
1500mg	73	7.91±0.618	−0.57±0.094 [−0.76, −0.39]	−1.00±0.130 [−1.26, −0.75] p<0.0001

副作用発現頻度は、500mg群で5.3%（4/75例）、1000mg群で5.4%（4/74例）、1500mg群で24.0%（18/75例）、プラセボ群で8.0%（6/75例）であった。発現頻度2%以上の副作用はプラセボ群、500mg群、1000mg群では認められず、1500mg群では悪心5.3%（4/75例）、腹部不快感5.3%（4/75例）、下痢4.0%（3/75例）、嘔吐2.7%（2/75例）であった。低血糖（症候性低血糖かつ/又は血糖値が70mg/dL未満、以下同様）は、500mg群で1.3%（1/75例）、1000mg群で1.4%（1/74例）、1500mg群で5.3%（4/75例）、プラセボ群で1.3%（1/75例）に認められたが、重度の低血糖^注17)は認められなかった²⁵⁾。

17.1.2 日本国内Ⅲ期试验（单药治疗）

以除饮食和运动疗法外未接受2型糖尿病治疗，或已接受其他口服降糖药单药至少12周的2型糖尿病患者为对象，开展安慰剂对照双盲比较试验。正在接受其他口服降糖药者于筛查时停药，洗脱期后给予本品每次1000mg或安慰剂、每日2次，口服24周。如下表，本品组HbA1c较安慰剂组显著降低。

注8) FAS集注9) 平均值±标准差注10) 基于混合模型重复测量（MMRM）的分析，最小二乘均值±标准误 [95%置信区间]
给药组	例数^注8)	HbA1c (%)
给药组	例数^注8)	给药前平均值^注9)	较基线变化量^注10)	与安慰剂的差值^注10)
安慰剂	106	7.93±0.684	0.15±0.07 [0.008, 0.286]	―
本品	106	7.99±0.764	−0.72±0.07 [−0.856, −0.581]	−0.87±0.09 [−1.041, −0.691] p<0.0001

不良反应发生频率在本品组为4.7%（5/106例），安慰剂组为6.5%（7/107例）。两组均未观察到发生率≥2%的不良反应。低血糖在本品组为1.9%（2/106例），安慰剂组为0.9%（1/107例），但重度低血糖^注17)未被观察到²⁶⁾。

17.1.2 国内第3相試験（単独療法）

食事・運動療法以外の2型糖尿病治療経験がない又は他の経口血糖降下薬の単独療法を12週間以上受けている2型糖尿病患者を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した。他の経口血糖降下薬で治療中の患者はスクリーニング時に経口血糖降下薬の投与が中止され、ウォッシュアウト期間後に、本剤1回1000mg又はプラセボを1日2回24週間経口投与した結果、下表のとおりHbA1cがプラセボ群と比較して本剤群で有意に低下した。

注8) FAS集団注9) 平均値±標準偏差注10) Mixed Model Repeated Measuresによる解析、最小二乗平均±標準誤差 [95%信頼区間]
投与群	例数^注8)	HbA1c (%)
投与群	例数^注8)	投与前の平均値^注9)	投与前からの変化量^注10)	プラセボとの差^注10)
プラセボ	106	7.93±0.684	0.15±0.07 [0.008, 0.286]	―
本剤	106	7.99±0.764	−0.72±0.07 [−0.856, −0.581]	−0.87±0.09 [−1.041, −0.691] p<0.0001

副作用発現頻度は、本剤群で4.7%（5/106例）、プラセボ群で6.5%（7/107例）であった。発現頻度が2%以上の副作用は本剤群、プラセボ群のいずれでも認められなかった。低血糖は、本剤群で1.9%（2/106例）、プラセボ群で0.9%（1/107例）に認められたが、重度の低血糖^注17)は認められなかった²⁶⁾。

17.1.3 日本国内Ⅲ期长期试验（单药及联合治疗）

以接受至少12周饮食和运动疗法，或另加一种降糖药单药后血糖控制仍不足的2型糖尿病患者为对象，开展非盲试验。本品单药或在另一种降糖药基础上加用本品，每次1000mg、每日2次，口服52周。如下表，各组HbA1c均较给药前降低，血糖控制在52周内保持稳定。

注11) 平均值±标准差注12) 基于混合模型重复测量（Mixed Model Repeated Measures）的分析，最小二乘均值±标准误 [95%置信区间]
给药组	例数	HbA1c (%)
给药组	例数	给药前平均值^注11)	较给药前的变化量^注12)
本品单药治疗	134	7.83±0.730	−0.46±0.07 [−0.591, −0.330]
联用磺酰脲类药物	127	8.63±0.903	−0.56±0.08 [−0.713, −0.401]
联用α-葡萄糖苷酶抑制剂	64	8.37±0.771	−0.85±0.09 [−1.025, −0.668]
联用速效型胰岛素分泌促进剂	64	8.48±0.837	−0.70±0.13 [−0.953, −0.453]
联用双胍类药物	64	8.16±0.607	−0.67±0.09 [−0.856, −0.483]
联用噻唑烷二酮类药物	65	8.72±0.942	−0.88±0.11 [−1.095, −0.668]
联用DPP-4抑制剂	63	8.23±0.750	−0.92±0.11 [−1.135, −0.711]
联用SGLT2抑制剂	63	8.50±0.748	−0.57±0.07 [−0.712, −0.432]
联合GLP-1受体激动剂	70	8.66±0.848	−0.12±0.13 [−0.390, 0.145]

不良反应发生频率在本品单药治疗组为9.7%（13/134例），磺酰脲类药物联合组为21.3%（27/127例），α-葡萄糖苷酶抑制剂联合组为9.4%（6/64例），速效胰岛素促泌剂联合组为15.6%（10/64例），双胍类药物联合组为37.5%（24/64例），噻唑烷二酮类药物联合组为9.2%（6/65例），DPP-4抑制剂联合组为22.2%（14/63例），SGLT2抑制剂联合组为11.1%（7/63例），GLP-1受体激动剂联合组为11.4%（8/70例）。除低血糖外，发生频率在2%以上的不良反应在本品单药治疗组为恶心3.0%（4/134例）、便秘2.2%（3/134例）；在联合用药组中，磺酰脲类药物联合组为便秘3.1%（4/127例）；速效胰岛素促泌剂联合组为腹泻4.7%（3/64例）；双胍类药物联合组为腹泻15.6%（10/64例）、恶心10.9%（7/64例）、呕吐4.7%（3/64例）、上腹痛3.1%（2/64例）、腹部不适感3.1%（2/64例）、食欲减退3.1%（2/64例）；α-葡萄糖苷酶抑制剂联合组为便秘3.1%（2/64例）；噻唑烷二酮类药物联合组为腹泻3.1%（2/65例）、呕吐3.1%（2/65例）、糖尿病视网膜病变3.1%（2/65例）；DPP-4抑制剂联合组为恶心6.3%（4/63例）、食欲减退3.2%（2/63例）；SGLT2抑制剂联合组为恶心3.2%（2/63例）；GLP-1受体激动剂联合组为恶心4.3%（3/70例）、呕吐2.9%（2/70例）、消化不良2.9%（2/70例）、食欲减退2.9%（2/70例）。低血糖在本品单药治疗组为1.5%（2/134例），磺酰脲类药物联合组为11.8%（15/127例），α-葡萄糖苷酶抑制剂联合组为3.1%（2/64例），速效胰岛素促泌剂联合组为6.3%（4/64例），双胍类药物联合组为7.8%（5/64例），DPP-4抑制剂联合组为3.2%（2/63例），SGLT2抑制剂联合组为3.2%（2/63例），但未观察到重度低血糖^注17)。在噻唑烷二酮类药物联合组、GLP-1受体激动剂联合组中未观察到低血糖²⁷⁾。［8.5］

17.1.3 国内第3相長期試験（単独及び併用療法）

12週間以上の食事・運動療法又はそれに加え血糖降下薬の単独療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、非盲検試験を実施した。本剤の単独療法又は他の血糖降下薬1剤に本剤を追加する併用療法で本剤1回1000mgを1日2回52週間経口投与した結果、下表のとおりいずれの投与群も投与前と比較してHbA1cが低下し52週にわたって安定した血糖コントロールが維持された。

注11) 平均値±標準偏差注12) Mixed Model Repeated Measuresによる解析、最小二乗平均±標準誤差 [95%信頼区間]
投与群	例数	HbA1c (%)
投与群	例数	投与前の平均値^注11)	投与前からの変化量^注12)
本剤単独療法	134	7.83±0.730	−0.46±0.07 [−0.591, −0.330]
スルホニルウレア剤併用	127	8.63±0.903	−0.56±0.08 [−0.713, −0.401]
α-グルコシダーゼ阻害剤併用	64	8.37±0.771	−0.85±0.09 [−1.025, −0.668]
速効型インスリン分泌促進薬併用	64	8.48±0.837	−0.70±0.13 [−0.953, −0.453]
ビグアナイド系薬剤併用	64	8.16±0.607	−0.67±0.09 [−0.856, −0.483]
チアゾリジン系薬剤併用	65	8.72±0.942	−0.88±0.11 [−1.095, −0.668]
DPP-4阻害剤併用	63	8.23±0.750	−0.92±0.11 [−1.135, −0.711]
SGLT2阻害剤併用	63	8.50±0.748	−0.57±0.07 [−0.712, −0.432]
GLP-1受容体作動薬併用	70	8.66±0.848	−0.12±0.13 [−0.390, 0.145]

副作用発現頻度は、本剤単独療法群で9.7%（13/134例）、スルホニルウレア剤併用群で21.3%（27/127例）、α-グルコシダーゼ阻害剤併用群で9.4%（6/64例）、速効型インスリン分泌促進薬併用群で15.6%（10/64例）、ビグアナイド系薬剤併用群で37.5%（24/64例）、チアゾリジン系薬剤併用群で9.2%（6/65例）、DPP-4阻害剤併用群で22.2%（14/63例）、SGLT2阻害剤併用群で11.1%（7/63例）、GLP-1受容体作動薬併用群で11.4%（8/70例）であった。低血糖を除く発現頻度2%以上の副作用は本剤単独療法群で悪心3.0%（4/134例）、便秘2.2%（3/134例）、併用群ではスルホニルウレア剤併用群で便秘3.1%（4/127例）、速効型インスリン分泌促進薬併用群で下痢4.7%（3/64例）、ビグアナイド系薬剤併用群で下痢15.6%（10/64例）、悪心10.9%（7/64例）、嘔吐4.7%（3/64例）、上腹部痛3.1%（2/64例）、腹部不快感3.1%（2/64例）、食欲減退3.1%（2/64例）、α-グルコシダーゼ阻害剤併用群で便秘3.1%（2/64例）、チアゾリジン系薬剤併用群で下痢3.1%（2/65例）、嘔吐3.1%（2/65例）、糖尿病網膜症3.1%（2/65例）、DPP-4阻害剤併用群で悪心6.3%（4/63例）、食欲減退3.2%（2/63例）、SGLT2阻害剤併用群で悪心3.2%（2/63例）、GLP-1受容体作動薬併用で悪心4.3%（3/70例）、嘔吐2.9%（2/70例）、消化不良2.9%（2/70例）、食欲減退2.9%（2/70例）であった。低血糖は、本剤単独療法群で1.5%（2/134例）、スルホニルウレア剤併用群で11.8%（15/127例）、α-グルコシダーゼ阻害剤併用群で3.1%（2/64例）、速効型インスリン分泌促進薬併用群で6.3%（4/64例）、ビグアナイド系薬剤併用群で7.8%（5/64例）、DPP-4阻害剤併用群で3.2%（2/63例）、SGLT2阻害剤併用群で3.2%（2/63例）に認められたが、重度の低血糖^注17)は認められなかった。チアゾリジン系薬剤併用群、GLP-1受容体作動薬併用群では低血糖は認められなかった²⁷⁾。［8.5］

17.1.4 日本国内Ⅲ期试验（胰岛素联合治疗）

以胰岛素治疗（单药或与一种口服降糖药合用）后血糖控制仍不足的2型糖尿病患者为对象，开展安慰剂对照双盲比较试验。与胰岛素制剂（基础胰岛素或预混/配合可溶性胰岛素中的一种，每日8单位以上40单位以下）合用本品每次1000mg或安慰剂，每日2次，口服16周。如下表，第16周本品组HbA1c较安慰剂组显著降低。

注13) FAS集注14) 平均值±标准差注15) 混合效应模型重复测量分析，最小二乘均值±标准误 [95%置信区间]
给药组	例数^注13)	HbA1c (%)
给药组	例数^注13)	给药前平均值^注14)	较给药前变化量^注15)	与安慰剂的差值^注15)
安慰剂	106	8.82±0.813	−0.03±0.07 [−0.177, 0.115]	―
本品	108	8.74±0.721	−0.63±0.07 [−0.778, −0.489]	−0.60±0.10 [−0.802, −0.404] p<0.0001

此外，对在16周双盲期为本品组的受试者，在非盲期继续给予本品36周（共计52周），结果显示，给药52周时HbA1c较给药前的变化量（最小二乘均值±标准误）为－0.64±0.09%。
截至给药16周时的不良反应发生频率，本品组为14.8%（16/108例），安慰剂组为12.1%（13/107例）。发生频率在2%以上的不良反应为低血糖，本品组为12.0%（13/108例），安慰剂组为6.5%（7/107例）。截至本品给药52周时的不良反应发生频率为25.9%（28/108例），发生频率在2%以上的不良反应为低血糖21.3%（23/108例）、便秘2.8%（3/108例）。重度低血糖^注17)未见发生²⁸⁾。

注16) 本品获批用法用量为每次1000mg，每日2次。

注17) 重度低血糖：需要他人协助以给予碳水化合物或胰高血糖素，或需要其他处置的低血糖

17.1.4 国内第3相試験（インスリン併用療法）

インスリン治療（単独療法又はインスリンと経口血糖降下薬1剤の併用療法）で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した。インスリン製剤（基礎インスリン、混合型/配合溶解インスリンのいずれか単独で使用、1日投与量は8単位以上40単位以下）と併用して本剤1回1000mg又はプラセボを1日2回16週間経口投与した結果、下表のとおり投与16週時のHbA1cはプラセボ群と比較して本剤群で有意に低下した。

注13) FAS集団注14) 平均値±標準偏差注15) Mixed Model Repeated Measuresによる解析、最小二乗平均±標準誤差 [95%信頼区間]
投与群	例数^注13)	HbA1c (%)
投与群	例数^注13)	投与前の平均値^注14)	投与前からの変化量^注15)	プラセボとの差^注15)
プラセボ	106	8.82±0.813	−0.03±0.07 [−0.177, 0.115]	―
本剤	108	8.74±0.721	−0.63±0.07 [−0.778, −0.489]	−0.60±0.10 [−0.802, −0.404] p<0.0001

また、16週間の二重盲検期に本剤群であった被験者に非盲検期で本剤を36週間（計52週間）継続投与した結果、投与52週時点の投与前からのHbA1cの変化量（最小二乗平均±標準誤差）は－0.64±0.09%であった。
投与16週時までの副作用発現頻度は、本剤群14.8%（16/108例）、プラセボ群12.1%（13/107例）であった。発現頻度2%以上の副作用は低血糖であり、本剤群で12.0%（13/108例）、プラセボ群で6.5%（7/107例）であった。本剤投与52週時までの副作用発現頻度は25.9%（28/108例）であり、発現頻度2%以上の副作用は低血糖21.3%（23/108例）、便秘2.8%（3/108例）であった。重度の低血糖^注17)は認められなかった²⁸⁾。

注16) 本剤の承認用法・用量は1回1000mgを1日2回投与である。

注17) 重度の低血糖：炭水化物若しくはグルカゴンの投与のために第三者の支援、又はその他の処置を必要とする低血糖

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

伊美格列明是通过葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌促进作用及改善胰岛素抵抗作用而发挥降血糖作用的药物，其作用机制被认为涉及对线粒体的作用。

イメグリミンは、グルコース濃度依存的インスリン分泌促進作用及びインスリン抵抗性改善作用により、血糖降下作用を発揮する薬剤であり、その作用機序はミトコンドリアへの作用を介するものと想定される。

18.2 降血糖作用

18.2 血糖降下作用

伊美格列明在Goto-Kakizaki（GK）大鼠中显示出降血糖作用，该效果自开始给药起持续了8周²⁹⁾。

イメグリミンは、Goto-Kakizaki（GK）ラットで血糖降下作用を示し、その効果は投与開始より8週間持続した²⁹⁾。

18.3 葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌促进作用

18.3 グルコース濃度依存的インスリン分泌促進作用

伊美格列明在使用源自GK大鼠胰岛的体外试验中，在高葡萄糖存在下促进了胰岛素分泌³⁰⁾。此外，在链脲佐菌素诱导的糖尿病模型大鼠、GK大鼠及高脂饮食负荷大鼠的葡萄糖负荷试验中，升高了血胰岛素浓度³¹⁾^,³²⁾^,³³⁾，在葡萄糖钳夹试验中，亦在高血糖条件下升高了血胰岛素浓度³⁴⁾。
对2型糖尿病患者给予本品每次1500mg^注18)或安慰剂，每日2次口服7天，末次给药2小时后实施高血糖钳夹试验，本品组自葡萄糖给予后即刻至45分钟的血胰岛素浓度AUC_0-45min与安慰剂组相比增加³⁵⁾（国外数据）。
对2型糖尿病患者给予本品每次1500mg或安慰剂，每日2次，持续18周，末次给药2小时后实施口服葡萄糖耐量试验，本品组胰岛素分泌指数（insulinogenic index）较安慰剂组增加³⁶⁾（国外数据）。

イメグリミンは、GKラット由来膵島を用いたin vitro試験で、高グルコース存在下でインスリン分泌を促進させた³⁰⁾。また、ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルラット、GKラット、高脂肪食負荷ラットでのグルコース負荷試験で血中インスリン濃度を上昇させ³¹⁾^,³²⁾^,³³⁾、グルコースクランプ試験でも高血糖条件下で血中インスリン濃度を上昇させた³⁴⁾。
2型糖尿病患者に本剤1回1500mg^注18)又はプラセボを1日2回7日間経口投与し、最終投与の2時間後に高グルコースクランプ試験を実施したところ、本剤群でグルコース投与直後から45分後の血中インスリン濃度のAUC_0-45minがプラセボ群と比較して増加した³⁵⁾（外国人データ）。
2型糖尿病患者に本剤1回1500mg又はプラセボを1日2回18週間投与し、最終投与の2時間後に経口糖負荷試験を実施したところ、本剤群でインスリン分泌指数（insulinogenic index）がプラセボ群と比較して増加した³⁶⁾（外国人データ）。

18.4 改善胰岛素抵抗的作用

18.4 インスリン抵抗性改善作用

伊美格立明在使用原代培养肝细胞的体外试验及使用肌细胞株进行的体外试验中，显示出抑制糖异生作用³⁷⁾及增加葡萄糖摄取作用³⁸⁾。此外，在链脲佐菌素诱导的糖尿病模型动物的正常血糖高胰岛素钳夹试验中，稳态葡萄糖输注率升高³⁹⁾。
对2型糖尿病患者给予本品每次1500mg^注18)或安慰剂，每日2次，持续18周，末次给药2小时后实施口服葡萄糖耐量试验，本品组胰岛素抵抗指标之一Stumvoll指数较安慰剂组改善³⁶⁾（国外数据）。

イメグリミンは、初代培養肝細胞を用いたin vitro試験及び筋肉細胞株を用いたin vitro試験で、糖新生抑制作用³⁷⁾及びグルコース取り込み上昇作用³⁸⁾を示した。また、ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデル動物での正常血糖高インスリンクランプ試験で定常状態グルコース注入率を上昇させた³⁹⁾。
2型糖尿病患者に本剤1回1500mg^注18)又はプラセボを1日2回18週間投与し、最終投与の2時間後に経口糖負荷試験を実施したところ、本剤群でインスリン抵抗性の指標の一つであるStumvoll indexがプラセボ群と比較して改善した³⁶⁾（外国人データ）。

注

)

本品获批用法用量为每次1000mg，每日2次。

本剤の承認用法・用量は1回1000mgを1日2回投与である。