スージャヌ配合錠

• 已联合使用西格列汀50mg 每日（1日）1次及伊普格列净50mg 每日（1日）1次且病情稳定的情况
• 西格列汀50mg 每日（1日）1次单药治疗效果不佳的情况
• 伊普格列净50mg 每日（1日）1次单药治疗效果不佳的情况

• 既にシタグリプチン50mg 1日1回及びイプラグリフロジン50mg 1日1回を併用し状態が安定している場合
• シタグリプチン50mg 1日1回の単剤治療により効果不十分な場合
• イプラグリフロジン50mg 1日1回の単剤治療により効果不十分な場合

• 联合使用西格列汀25mg 每日（1日）1次（中度肾功能损害患者的起始剂量）及伊普格列净50mg 每日（1日）1次治疗效果不佳的情况
• 西格列汀50mg 每日（1日）1次（中度肾功能损害患者的最大给药量）单药治疗效果不佳的情况
• 已联合使用西格列汀50mg 每日（1日）1次及伊普格列净50mg 每日（1日）1次且病情稳定的情况

• シタグリプチン25mg 1日1回（中等度の腎機能障害のある患者での開始用量）及びイプラグリフロジン50mg 1日1回の併用により効果不十分な場合
• シタグリプチン50mg 1日1回（中等度の腎機能障害のある患者での最大投与量）の単剤治療により効果不十分な場合
• 既にシタグリプチン50mg 1日1回及びイプラグリフロジン50mg 1日1回を併用し状態が安定している場合

1. 8.7.1 由于可能不伴有显著的血糖升高，因此应注意以下事项。

   （1）若发现恶心/呕吐、食欲减退、腹痛、过度口渴、倦怠感、呼吸困难、意识障碍等症状，应实施包括血液或尿液酮体测定在内的检查。若发现异常，应中止给药并进行适当处置。

   （2）特别是当伴有胰岛素分泌能力降低、胰岛素制剂减量或停药、过度限制碳水化合物摄入、进食不良、感染或脱水时，易发生酮症酸中毒，因此应进行充分观察。

   （3）应对患者指导以下事项。

   • 酮症酸中毒的症状（恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、过度口渴、倦怠感、呼吸困难、意识障碍等）。
   • 若出现酮症酸中毒症状，应立即就医。
   • 即使血糖值不高，也可能发生酮症酸中毒。

2. 8.7.2 *已有报告称，停用含伊格列净的SGLT2抑制剂后，尿糖排泄及酮症酸中毒持续的时间比从血浆半衰期预期的更长，因此应根据需要测定尿糖等进行充分观察。

1. 8.7.1 著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。

   （1）悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

   （2）特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。

   （3）患者に対し、以下の点を指導すること。

   • ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）。
   • ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診すること。
   • 血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうること。

2. 8.7.2 *イプラグリフロジンを含むSGLT2阻害剤の投与中止後、血漿中半減期から予想されるより長く尿中グルコース排泄及びケトアシドーシスが持続した症例が報告されているため、必要に応じて尿糖を測定するなど観察を十分に行うこと。

• 垂体功能不全或肾上腺功能不全
• 营养不良状态、消瘦、饥饿状态、饮食不规律、进食量不足或衰弱状态
• 剧烈肌肉运动
• 过度饮酒者
• 老年人

,

• 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
• 栄養不良状態、るいそう、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
• 激しい筋肉運動
• 過度のアルコール摂取者
• 高齢者

,

西格列汀可能引起包括肠梗阻在内的肠梗阻。

シタグリプチンにより腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。

伊普格列净可能使症状恶化。,

イプラグリフロジンにより症状を悪化させるおそれがある。,

伊普格列净的利尿作用可能导致脱水。,,

イプラグリフロジンの利尿作用により脱水を起こすおそれがある。,,

不得给药。预期伊普格列净无效，且这些患者中西格列汀的最大给药量为25mg 每日（1日）1次。,,

投与しないこと。イプラグリフロジンの効果が期待できず、また、これらの患者に対するシタグリプチンの最大投与量は25mg 1日1回である。,,

应慎重判断给药的必要性。可能无法充分获得伊格列净的疗效。,,,

投与の必要性を慎重に判断すること。イプラグリフロジンの効果が十分に得られない可能性がある。,,,

在对接受西格列汀治疗的患者联用伊格列净时，不应使用本品，而应从低剂量的伊格列净开始给药等，慎重给药。尚未针对重度肝功能损害患者实施伊格列净的临床试验。

シタグリプチン治療中の患者にイプラグリフロジンを併用する場合は、本剤を使用せず、イプラグリフロジンの低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。重度の肝機能障害のある患者を対象にしたイプラグリフロジンの臨床試験を実施していない。

西格列汀主要以原形从肾脏排泄，推测其排泄涉及主动肾小管分泌。,,

シタグリプチンは主に腎臓から未変化体として排泄され、その排泄には能動的な尿細管分泌の関与が推察される。,,

伊普格列净主要经由UGT2B7进行葡萄糖醛酸结合代谢。

イプラグリフロジンは主としてUGT2B7によるグルクロン酸抱合代謝を受ける。

可能出现低血糖。据报道，西格列汀与胰岛素制剂或磺酰脲类药物联用时，可出现严重的低血糖症状，甚至导致意识丧失。若出现低血糖症状，应采取摄入含糖食品等适当措施。但是，若因与α-葡萄糖苷酶抑制剂联用而出现低血糖症状，应给予葡萄糖。,,,,,

低血糖があらわれることがある。シタグリプチンとインスリン製剤又はスルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。,,,,,

可能出现伴有AST、ALT等显著升高的肝功能损害、黄疸。

AST、ALT等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

若出现持续性剧烈腹痛、呕吐等异常，应停药并采取适当措施。在西格列汀的海外自发报告中，也有出血性胰腺炎或坏死性胰腺炎的报道。

持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。シタグリプチンの海外の自発報告においては、出血性膵炎又は壊死性膵炎も報告されている。

若出现咳嗽、呼吸困难、发热、肺部听诊音异常（捻发音）等，应迅速进行胸部X线、胸部CT、血清标志物等检查。若怀疑间质性肺炎，应停药并采取给予肾上腺皮质激素等适当措施。

咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

可能引起包括肠闭塞在内的肠梗阻。若观察到严重便秘、腹部膨隆、持续性腹痛、呕吐等异常，应停药并采取适当措施。

腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

可能出现以肌肉痛、无力感、CK升高、血中及尿中肌红蛋白升高为特征的横纹肌溶解症。

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

若出现水疱、糜烂等，应与皮肤科医生协商，采取停药等适当措施。

水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

可能出现肾盂肾炎、外阴部及会阴部坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽），并可能导致败血症（包括败血症性休克）。,

腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。,

若出现口渴、多尿、尿频、血压下降等症状并怀疑脱水时，应采取停药或补液等适当措施。已有报告称，在脱水后继发出现包括脑梗塞在内的血栓·栓塞症等病例。,,,

口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。,,,

可能出现酮症酸中毒（包括糖尿病性酮症酸中毒）。,

ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある。,

通过血液透析清除西格列汀的量极少。

血液透析によるシタグリプチンの除去はわずかである。

对健康成年男性（40例）空腹单次经口给予本品1片或相同剂量的西格列汀（50mg 1片）及依帕列净（50mg 1片）的单药联合制剂，采用随机交叉法。本品或联合用药给予西格列汀50mg及依帕列净50mg时的西格列汀及依帕列净的血浆药物浓度变化及药代动力学参数分别如图及表1所示。当给予本品或联合用药中相同剂量的西格列汀及依帕列净单药时，确认了生物等效性。

健康成人男性（40例）に本剤1錠又は同用量のシタグリプチン（50mg 1錠）及びイプラグリフロジン（50mg 1錠）の単剤併用を無作為化クロスオーバー法により空腹時単回経口投与した。本剤又は併用でシタグリプチン50mg及びイプラグリフロジン50mg投与時のシタグリプチン及びイプラグリフロジンの血漿中薬物濃度推移及び薬物動態パラメータは、それぞれ図及び表1のとおりであった。本剤又は併用で同用量のシタグリプチン及びイプラグリフロジンの単剤を投与したとき、生物学的同等性が認められた。

• 西格列汀

  以健康成人男女（12例）为对象，比较西格列汀100mg单药空腹时2小时持续静脉内给药与空腹时单次口服给药时的绝对生物利用度约为87%⁴⁾（国外数据）。

• 伊普拉格列净

  以健康成年男女（14例）为对象，比较伊普格列净25mg单药空腹1小时持续静脉给药与100mg单药空腹单次口服给药时，绝对生物利用度为90.2%⁵⁾（外国人数据）。

• シタグリプチン

  健康成人男女（12例）を対象に、シタグリプチン100mg単剤の空腹時2時間持続静脈内投与と空腹時単回経口投与を比較したときの絶対バイオアベイラビリティは約87%であった⁴⁾（外国人データ）。

• イプラグリフロジン

  健康成人男女（14例）を対象に、イプラグリフロジン25mg単剤の空腹時1時間持続静脈内投与と100mg単剤の空腹時単回経口投与を比較したときの絶対バイオアベイラビリティは90.2%であった⁵⁾（外国人データ）。

对健康成年男性（12例）在空腹或高脂饮食后单次口服给予本品时，西格列汀空腹给药相对于餐后给药的AUC_0-t及C_max的几何均值比（90%置信区间）分别为0.98（0.95, 1.02）和1.04（0.88, 1.23），伊普格列净空腹给药相对于餐后给药的AUC_0-t及C_max的几何均值比（90%置信区间）分别为1.02（0.97, 1.08）和0.96（0.70, 1.31）。

健康成人男性（12例）に本剤を空腹時又は高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、シタグリプチンの空腹時投与に対する食後投与のAUC_0-t及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は0.98（0.95, 1.02）及び1.04（0.88, 1.23）、イプラグリフロジンの空腹時投与に対する食後投与のAUC_0-t及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は1.02（0.97, 1.08）及び0.96（0.70, 1.31）であった。

西格列汀的血浆蛋白结合率为38%（in vitro试验）。

シタグリプチンの血漿蛋白結合率は38%であった（in vitro試験）。

伊普格列净的血浆蛋白结合率为94.6～96.5%。主要结合蛋白为白蛋白^6),7)（体外试验）。

イプラグリフロジンの血漿蛋白結合率は94.6～96.5%であった。主要な結合蛋白質はアルブミンであった^6),7)（in vitro試験）。

1. 16.4.1 西格列汀不易发生代谢，主要以原形经尿排泄。在健康成年男性（6例）中给予¹⁴¹⁴C-西格列汀口服给药后，约16%的放射性作为西格列汀的代谢物被排泄⁸⁾。检测到6种代谢物，但为微量⁸⁾，认为不影响西格列汀的血浆二肽基肽酶4（DPP-4）抑制活性（国外数据）。
2. 16.4.2 西格列汀的消除过程中代谢参与较少。西格列汀的主要代谢酶为CYP3A4，显示CYP2C8也有贡献（体外试验）。此外，西格列汀对CYP3A4、2C8、2C9、2D6、1A2、2C19及2B6无抑制作用，对CYP3A4也无诱导作用（体外试验）。

1. 16.4.1 シタグリプチンは、代謝を受けにくく、主に未変化体として尿中に排泄される。健康成人男性（6例）に¹⁴C-シタグリプチンの経口投与後、放射能の約16%がシタグリプチンの代謝物として排泄された⁸⁾。6種類の代謝物が検出されたが、微量であり⁸⁾、シタグリプチンの血漿中ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害活性に影響しないと考えられる（外国人データ）。
2. 16.4.2 シタグリプチンの消失において代謝の関与は少ない。シタグリプチンの主代謝酵素はCYP3A4であり、CYP2C8も寄与することが示された（in vitro試験）。また、シタグリプチンはCYP3A4、2C8、2C9、2D6、1A2、2C19及び2B6に対する阻害作用を示さず、CYP3A4に対する誘導作用を示さなかった（in vitro試験）。

1. 16.4.3 伊格列净主要发生葡萄糖醛酸结合代谢，在人血浆中观察到4种葡萄糖醛酸结合代谢物⁹⁾。此外，还少量观察到1种硫酸结合代谢物。
2. 16.4.4 伊格列净的主要代谢酶为UGT2B7，且显示UGT2B4、1A8及1A9也参与其中¹⁰⁾（体外试验）。伊格列净对各种CYP及UGT亚型的抑制作用较弱，且几乎未显示对CYP1A2及CYP3A4的诱导作用^11),12),13)（体外试验）。

1. 16.4.3 イプラグリフロジンは主にグルクロン酸抱合代謝を受け、ヒト血漿中には4種のグルクロン酸抱合代謝物が認められた⁹⁾。また、1種の硫酸抱合代謝物が少量認められた。
2. 16.4.4 イプラグリフロジンの主代謝酵素はUGT2B7であり、UGT2B4、1A8及び1A9も寄与することが示された¹⁰⁾（in vitro試験）。イプラグリフロジンの各種CYP及びUGT分子種に対する阻害作用は弱く、CYP1A2及びCYP3A4に対する誘導作用もほとんど示さなかった^11),12),13)（in vitro試験）。

1. 16.5.1 健康成年男性空腹单次口服给予西格列汀单药25～100mg（各6例）时，西格列汀的79～88%（推测值）以原形经尿排泄，肾清除率为397～464 mL/min¹⁴⁾。
2. 16.5.2 健康成年男性（6例）¹⁴口服给予¹⁴C-西格列汀后，1周内约87%的给药放射性经尿排泄，13%经粪便排泄⁸⁾（国外数据）。
3. 16.5.3 西格列汀的消除主要经肾脏排泄，涉及主动肾小管分泌。西格列汀是P-糖蛋白及有机阴离子转运体（hOAT3）的底物¹⁵⁾。经P-糖蛋白介导的西格列汀转运被环孢素抑制，经hOAT3介导的西格列汀摄取被丙磺舒、布洛芬、呋塞米、非诺贝特酸、喹那普利、吲达帕胺及西咪替丁抑制（体外试验）。此外，在浓度高达500µM时，西格列汀未抑制经P-糖蛋白介导的地高辛转运，但对经hOAT3介导的西咪替丁摄取显示弱抑制作用（IC₅₀：160µM）（体外试验）。

1. 16.5.1 健康成人男性にシタグリプチン25～100mg単剤（各6例）を空腹時単回経口投与したとき、シタグリプチンの79～88%（推測値）は尿中に未変化体として排泄され、腎クリアランスは397～464 mL/minであった¹⁴⁾。
2. 16.5.2 健康成人男性（6例）に¹⁴C-シタグリプチンを経口投与後、1週間以内に投与放射能の約87%が尿中に、13%が糞中に排泄された⁸⁾（外国人データ）。
3. 16.5.3 シタグリプチンの消失は主に腎排泄によるもので、能動的な尿細管分泌が関与する。シタグリプチンはP-糖蛋白質及び有機アニオントランスポーター（hOAT3）の基質である¹⁵⁾。P-糖蛋白質を介するシタグリプチンの輸送はシクロスポリンにより阻害され、hOAT3を介するシタグリプチンの取込みは、プロベネシド、イブプロフェン、フロセミド、フェノフィブリック酸、キナプリル、インダパミド及びシメチジンで阻害された（in vitro試験）。また、シタグリプチンは500µMまでの濃度では、P-糖蛋白質を介するジゴキシンの輸送を阻害しなかったが、hOAT3を介するシメチジンの取込みには弱い阻害作用を示した（IC₅₀：160µM）（in vitro試験）。

1. 16.5.4 健康成年男性空腹单次口服给予伊格列净1～300mg单药制剂（各6例）时，原形药物的尿中排泄率约为1%¹⁶⁾。
2. 16.5.5 健康成年男性（6例）¹⁴C-伊格列净100mg空腹单次口服给药后，给药后48小时内给药剂量的放射性核素的84.4%被排泄。给药后144小时内，给药剂量的放射性核素的68%经尿液排泄，33%经粪便排泄。呼出气中未检测到放射性核素¹⁷⁾（国外数据）。
3. 16.5.6 伊格列净是P-糖蛋白的底物¹⁸⁾（体外试验）。

1. 16.5.4 健康成人男性にイプラグリフロジン1～300mg単剤（各6例）を空腹時単回経口投与したとき、未変化体の尿中排泄率は約1%であった¹⁶⁾。
2. 16.5.5 健康成人男性（6例）に¹⁴C-イプラグリフロジン100mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後48時間までに投与放射能の84.4%が排泄された。投与後144時間までに投与放射能の68%が尿中に、33%が糞中に排泄された。呼気中には放射能は検出されなかった¹⁷⁾（外国人データ）。
3. 16.5.6 イプラグリフロジンはP-糖蛋白質の基質であった¹⁸⁾（in vitro試験）。

• 西格列汀

  轻度（肌酐清除率[CrCL]：50～80mL/min/1.73m²²，6例）、中度（CrCL：30～50mL/min/1.73m²²，6例）及重度（CrCL：＜30mL/min/1.73m²²，6例）的肾功能损害患者、需要血液透析的终末期肾衰竭患者（6例）空腹单次口服给予西格列汀50mg单药时的AUC_0-∞的几何均值比（90%置信区间）与肾功能正常的健康成人（CrCL：＞80mL/min/1.73m²²，82例）相比，分别为1.61（1.43, 1.81）、2.26（2.02, 2.53）、3.77（3.37, 4.22）、4.50（4.03, 5.03），随肾功能损害程度增加而升高。Cmax_max的几何均值比（90%置信区间）与肾功能正常的健康成人（82例）相比，分别为1.35（1.15, 1.58）、1.43（1.23, 1.67）、1.75（1.51, 2.03）、1.42（1.22, 1.65）。在需要血液透析的终末期肾衰竭患者中，给药后4小时开始进行3～4小时的血液透析，透析液中除去了给药量的13.5%¹⁹⁾（外国人数据）。此外，尚未实施以肾功能损害患者为对象的重复给药药代动力学试验。,,,,

• 伊格列净

  轻度（eGFR：60～90mL/min/1.73m²²，9例）及中度（eGFR：30～60mL/min/1.73m²²，8例）肾功能损害的2型糖尿病患者餐前单次口服给予伊格列净50mg单药时的AUC₀‑∞_0-∞的几何均值比（90%置信区间）相对于肾功能正常患者（8例）分别为0.94（0.69, 1.26）及1.21（0.89, 1.65）。Cmax_max的几何均值比（90%置信区间）相对于肾功能正常患者（8例）分别为1.12（0.83, 1.52）及1.17（0.85, 1.60）。每日（1日）尿糖排泄量较基线的变化量在肾功能正常患者中约为71g，轻度肾功能损害患者中约为61g，中度肾功能损害患者中约为38g，在肾功能损害患者中较低²⁰⁾。
  此外，将伊格列净100mg单药空腹单次口服给予伴有重度肾功能损害的2型糖尿病患者（8例）时的AUC₀‑∞_0-∞及Cmax_max的几何均值比（90%置信区间）相对于肾功能正常患者（8例）分别为1.47（1.12, 1.92）及1.05（0.85, 1.31）。20小时内的尿葡萄糖排泄量在肾功能正常患者中约为49g（基线值：约1g），而在重度肾功能损害患者中约为12g（基线值：约2g）²⁰⁾（国外数据）。,,,

• シタグリプチン

  軽度（クレアチニンクリアランス［CrCL］：50～80mL/min/1.73m²、6例）、中等度（CrCL：30～50mL/min/1.73m²、6例）及び重度（CrCL：＜30mL/min/1.73m²、6例）の腎機能障害患者、血液透析が必要な末期腎不全患者（6例）にシタグリプチン50mg単剤を空腹時単回経口投与したときのAUC_0-∞の幾何平均値の比（90%信頼区間）は、正常腎機能を有する健康成人（CrCL：＞80mL/min/1.73m²、82例）に対して、それぞれ1.61（1.43, 1.81）、2.26（2.02, 2.53）、3.77（3.37, 4.22）、4.50（4.03, 5.03）であり、腎機能障害の程度に応じて上昇した。C_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、正常腎機能を有する健康成人（82例）に対して、それぞれ1.35（1.15, 1.58）、1.43（1.23, 1.67）、1.75（1.51, 2.03）、1.42（1.22, 1.65）であった。血液透析が必要な末期腎不全患者では、投与後4時間から3～4時間の血液透析により、透析液中に投与量の13.5%が除去された¹⁹⁾（外国人データ）。なお、腎機能障害患者を対象とした反復投与による薬物動態試験は実施されていない。,,,,

• イプラグリフロジン

  軽度（eGFR：60～90mL/min/1.73m²、9例）及び中等度（eGFR：30～60mL/min/1.73m²、8例）の腎機能障害を有する2型糖尿病患者にイプラグリフロジン50mg単剤を食前単回経口投与したときのAUC_0-∞の幾何平均値の比（90%信頼区間）は、正常腎機能患者（8例）に対して、それぞれ0.94（0.69, 1.26）及び1.21（0.89, 1.65）であった。C_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、正常腎機能患者（8例）に対して、それぞれ1.12（0.83, 1.52）及び1.17（0.85, 1.60）であった。1日あたりの尿中グルコース排泄量のベースラインからの変化量は、正常腎機能患者で約71g、軽度腎機能障害患者で約61g、中等度腎機能障害患者で約38gであり、腎機能障害患者で低かった²⁰⁾。
  また、イプラグリフロジン100mg単剤を2型糖尿病を有する重度腎機能障害患者（8例）に空腹時単回経口投与したときのAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、正常腎機能患者（8例）に対して、それぞれ1.47（1.12, 1.92）及び1.05（0.85, 1.31）であった。20時間あたりの尿中グルコース排泄量は、正常腎機能患者で約49g（ベースライン値：約1g）であったのに対し、重度腎機能障害患者では約12g（ベースライン値：約2g）であった²⁰⁾（外国人データ）。,,,

• 西格列汀

  向中度肝功能损害患者（Child-Pugh分级B，评分7～9，10例）空腹单次口服给予西格列汀100mg单药时，相对于健康成人（10例）的AUC_0-∞及C_max的几何均值比（90%置信区间）分别为1.21（1.01, 1.46）及1.13（0.91, 1.42）²¹⁾（国外数据）。无重度肝功能损害患者（Child-Pugh分级C，评分＞9）的临床经验。

• 伊普格列净

  向中度肝功能损害患者（Child-Pugh分级B，评分7～9，8例）空腹单次口服给予伊普格列净100mg单药时，相对于健康成人（8例）的AUC_0-∞及C_max的几何均值比（90%置信区间）分别为1.25（0.94, 1.66）及1.27（0.93, 1.73）²²⁾（国外数据）。无重度肝功能损害患者（Child-Pugh分级C，评分＞9）的临床经验。

• シタグリプチン

  中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B、スコア7～9、10例）にシタグリプチン100mg単剤を空腹時単回経口投与したとき、健康成人（10例）に対するAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.21（1.01, 1.46）及び1.13（0.91, 1.42）であった²¹⁾（外国人データ）。重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C、スコア9超）での臨床経験はない。

• イプラグリフロジン

  中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B、スコア7～9、8例）にイプラグリフロジン100mg単剤を空腹時単回経口投与したとき、健康成人（8例）に対するAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.25（0.94, 1.66）及び1.27（0.93, 1.73）であった²²⁾（外国人データ）。重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C、スコア9超）での臨床経験はない。

• 西格列汀

  向健康老年人（65～80岁，16例）及非老年人（18～45岁，12例）男女空腹单次口服给予西格列汀50mg单药时，老年人相对于非老年人的AUC_0-∞及C_max的几何均值比（90%置信区间）分别为1.31（1.19, 1.43）和1.23（1.04, 1.46）。老年受试者的肾清除率较非老年受试者降低31%（国外数据）。

• 伊普格列净

  在健康老年受试者（65岁以上，25例）和非老年受试者（18～45岁，24例）男女中，餐前重复口服给予伊普格列净100mg单药时，与非老年男性相比，老年男性的AUC_0-24hr及C_max的几何均值比（90%置信区间）分别为1.21（1.06, 1.38）和0.99（0.84, 1.16）。另一方面，与非老年女性相比，老年女性的AUC_0-24hr及C_max的几何均值比（90%置信区间）分别为1.45（1.27, 1.67）和1.25（1.06, 1.49）²⁰⁾（国外数据）。

• シタグリプチン

  健康な高齢者（65～80歳、16例）及び非高齢者（18～45歳、12例）男女にシタグリプチン50mg単剤を空腹時単回経口投与したとき、非高齢者に対する高齢者のAUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.31（1.19, 1.43）及び1.23（1.04, 1.46）であった。腎クリアランスは高齢者では非高齢者に比べて31%低下していた（外国人データ）。

• イプラグリフロジン

  健康な高齢者（65歳以上、25例）及び非高齢者（18～45歳、24例）男女にイプラグリフロジン100mg単剤を食前反復経口投与したとき、非高齢男性に対する高齢男性のAUC_0-24hr及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.21（1.06, 1.38）及び0.99（0.84, 1.16）であった。一方、非高齢女性に対する高齢女性のAUC_0-24hr及びC_maxの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.45（1.27, 1.67）及び1.25（1.06, 1.49）であった²⁰⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 西格列汀产生的影响

   西格列汀使地高辛的血浆浓度轻微升高（国外数据）。

   表2 西格列汀对合并用药药代动力学的影响

   合并用药	合并用药的剂量及给药期间	西格列汀的剂量及给药期间	合并用药药代动力学参数几何均值比（90%置信区间）合用/单用
   			例数	AUC0-24hr	Cmax
   地高辛	0.25mg 每日（1日）1次，连续10日	100mg 每日（1日）1次，连续10日	12	1.11（1.01, 1.21）	1.18（1.05, 1.33）

   西格列汀对以下药物的药代动力学未产生明显影响（国外数据）。
   伊格列净²³⁾、二甲双胍²⁴⁾、罗格列酮²⁵⁾、格列本脲²⁶⁾、辛伐他汀²⁷⁾、华法林²⁸⁾及口服避孕药（炔诺酮/炔雌醇）²⁹⁾

2. 16.7.2 西格列汀受到的影响

   以下药物未对西格列汀的药代动力学产生明显影响（国外数据）。
   伊普格列净²³⁾、伏格列波糖^注2)、环孢素³⁰⁾、二甲双胍²⁴⁾

1. 16.7.1 シタグリプチンが及ぼす影響

   シタグリプチンはジゴキシンの血漿中濃度をわずかに増加させた（外国人データ）。

   表2　シタグリプチンが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

   併用薬	併用薬の用量及び投与期間	シタグリプチンの用量及び投与期間	併用薬の薬物動態パラメータ幾何平均値の比（90%信頼区間）併用／単独
   			例数	AUC0-24hr	Cmax
   ジゴキシン	0.25mg 1日1回10日間	100mg 1日1回10日間	12	1.11（1.01, 1.21）	1.18（1.05, 1.33）

   シタグリプチンは以下の薬物の薬物動態に明らかな影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
   イプラグリフロジン²³⁾、メトホルミン²⁴⁾、ロシグリタゾン²⁵⁾、グリベンクラミド²⁶⁾、シンバスタチン²⁷⁾、ワルファリン²⁸⁾及び経口避妊薬（ノルエチステロン／エチニルエストラジオール）²⁹⁾

2. 16.7.2 シタグリプチンが受ける影響

   以下の薬物はシタグリプチンの薬物動態に明らかな影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
   イプラグリフロジン²³⁾、ボグリボース^注2)、シクロスポリン³⁰⁾、メトホルミン²⁴⁾

1. 16.7.3 伊普格列净产生的影响

   伊普格列净未对以下药物的药代动力学产生明显影响（国外数据）。
   西格列汀²³⁾、二甲双胍³¹⁾、米格列醇^注2)20)、吡格列酮²³⁾、格列美脲²³⁾、米格列奈^注2)20)、呋塞米²⁰⁾

2. 16.7.4 依帕列净受到的影响

   以下药物未对依帕列净的药代动力学产生明显影响（外国人数据）。
   西格列汀²³⁾、米格列醇^注2)20)、吡格列酮²³⁾、格列美脲²³⁾、米格列奈^注2)20)

1. 16.7.3 イプラグリフロジンが及ぼす影響

   イプラグリフロジンは以下の薬物の薬物動態に明らかな影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
   シタグリプチン²³⁾、メトホルミン³¹⁾、ミグリトール^注2)20)、ピオグリタゾン²³⁾、グリメピリド²³⁾、ミチグリニド^注2)20)、フロセミド²⁰⁾

2. 16.7.4 イプラグリフロジンが受ける影響

   以下の薬物はイプラグリフロジンの薬物動態に明らかな影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
   シタグリプチン²³⁾、ミグリトール^注2)20)、ピオグリタゾン²³⁾、グリメピリド²³⁾、ミチグリニド^注2)20)

1. (1) 针对伊格列净疗效不足的2型糖尿病患者的西格列汀追加给药试验

   针对在饮食・运动疗法基础上加用伊普格列净50mg 每日（1日）1次单药治疗未能获得充分血糖控制的2型糖尿病患者，口服追加给药西格列汀50mg或安慰剂，每日（1日）1次，持续24周（早餐前或早餐后）³²⁾结果如表1所示。
   副作用发生率在西格列汀追加给药组为1.4%（1/70例），在安慰剂追加给药组为7.0%（5/71例）。西格列汀追加给药组出现的副作用为湿疹1.4%（1/70例）；安慰剂追加给药组出现的副作用为口干、膀胱炎、尿路感染、外阴阴道念珠菌病、尿酮体阳性、低血糖及尿频，各为1.4%（1/71例）。

   表1 以西格列汀追加治疗伊普格列净疗效不足的2型糖尿病患者试验（24周时）的结果

   	例数	给药前（标准差）	较给药前的变化量（95%置信区间）	组间差（95%置信区间）
   HbA1c值（%）
   安慰剂追加给药	71	8.1（0.8）	0.1（-0.0, 0.3）	－
   西格列汀追加给药	70	8.0（0.8）	-0.7（-0.8, -0.5）	-0.8（-1.0, -0.6）注3)
   空腹血糖值（mg/dL）
   安慰剂追加给药	71	151.2（27.0）	-0.6（-5.0, 3.8）	－
   西格列汀追加给药	70	148.8（25.4）	-11.8（-16.3, -7.4）	-11.2（-17.2, -5.2）注3)
   餐后2小时血糖值（mg/dL）
   安慰剂追加给药	71	215.3（47.0）	3.4（-5.5, 12.3）	－
   西格列汀追加给药	70	211.9（49.8）	-39.0（-48.1, -29.9）	-42.5（-53.7, -31.2）注3)
   给药前：平均值，自给药前的变化量及组间差：最小二乘均值 注3) p＜0.001

2. (2) 针对西格列汀疗效不足的2型糖尿病患者的伊普格列净追加给药试验

   针对在饮食・运动疗法基础上加用西格列汀50mg 每日（1日）1次单药治疗未能获得充分血糖控制的2型糖尿病患者，口服追加给药伊普格列净50mg或安慰剂，每日（1日）1次，持续24周（早餐前或早餐后）³³⁾。结果如表2所示。
   副作用发生率在伊普格列净追加给药组为11.0%（8/73例），安慰剂追加给药组为5.7%（4/70例）。伊普格列净追加给药组出现的副作用为便秘及尿频各2.7%（2/73例），血压下降、体重减少、脱水、肌痉挛、颈动脉狭窄、脑梗死、头痛及外阴瘙痒症各1.4%（1/73例）；安慰剂追加给药组出现的副作用为便秘2.9%（2/70例），肌痉挛及湿疹各1.4%（1/70例）。

   表2 针对西格列汀疗效不足的2型糖尿病患者的伊普格列净追加给药试验（24周时）的结果

   	例数	给药前（标准偏差）	自给药前的变化量（95%置信区间）	组间差（95%置信区间）
   HbA1c值（%）
   安慰剂追加给药	70	8.0（0.6）	-0.1（-0.2, 0.1）	－
   伊格列净追加给药	73	8.1（0.8）	-0.8（-1.0, -0.7）	-0.8（-1.0, -0.6）注4)
   空腹血糖值（mg/dL）
   安慰剂追加给药	70	163.0（26.2）	-2.1（-7.6, 3.3）	－
   伊格列净追加给药	73	158.0（33.2）	-30.3（-35.5, -25.0）	-28.1（-34.8, -21.5）注4)
   餐后2小时血糖值（mg/dL）
   安慰剂追加给药	70	231.5（48.9）	-3.8（-13.3, 5.7）	－
   伊格列净追加给药	73	225.3（59.9）	-52.4（-61.5, -43.2）	-48.5（-59.6, -37.5）注4)
   给药前：平均值，给药前变化量及组间差：最小二乘平均值 注4) p＜0.001

1. (1) イプラグリフロジンで効果不十分な2型糖尿病患者を対象としたシタグリプチン追加投与試験

   食事・運動療法に加えイプラグリフロジン50mg 1日1回単剤治療で十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者を対象に、シタグリプチン50mg又はプラセボを経口で1日1回24週間追加投与（朝食前又は朝食後）した³²⁾。結果は表1のとおりであった。
   副作用発現割合は、シタグリプチン追加投与群で1.4%（1/70例）プラセボ追加投与群で7.0%（5/71例）であった。シタグリプチン追加投与群で発現した副作用は湿疹1.4%（1/70例）、プラセボ追加投与群で発現した副作用は口渇、膀胱炎、尿路感染、外陰部膣カンジダ症、尿中ケトン体陽性、低血糖及び頻尿が各1.4%（1/71例）であった。

   表1　イプラグリフロジンで効果不十分な2型糖尿病患者を対象としたシタグリプチン追加投与試験（24週時）の結果

   	例数	投与前（標準偏差）	投与前からの変化量（95%信頼区間）	群間差（95%信頼区間）
   HbA1c値（%）
   プラセボ追加投与	71	8.1（0.8）	0.1（-0.0, 0.3）	－
   シタグリプチン追加投与	70	8.0（0.8）	-0.7（-0.8, -0.5）	-0.8（-1.0, -0.6）注3)
   空腹時血糖値（mg/dL）
   プラセボ追加投与	71	151.2（27.0）	-0.6（-5.0, 3.8）	－
   シタグリプチン追加投与	70	148.8（25.4）	-11.8（-16.3, -7.4）	-11.2（-17.2, -5.2）注3)
   食後2時間血糖値（mg/dL）
   プラセボ追加投与	71	215.3（47.0）	3.4（-5.5, 12.3）	－
   シタグリプチン追加投与	70	211.9（49.8）	-39.0（-48.1, -29.9）	-42.5（-53.7, -31.2）注3)
   投与前：平均値、投与前からの変化量及び群間差：最小二乗平均値 注3) p＜0.001

2. (2) シタグリプチンで効果不十分な2型糖尿病患者を対象としたイプラグリフロジン追加投与試験

   食事・運動療法に加えシタグリプチン50mg 1日1回単剤治療で十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者を対象に、イプラグリフロジン50mg又はプラセボを経口で1日1回24週間追加投与（朝食前又は朝食後）した³³⁾。結果は表2のとおりであった。
   副作用発現割合は、イプラグリフロジン追加投与群で11.0%（8/73例）、プラセボ追加投与群で5.7%（4/70例）であった。イプラグリフロジン追加投与群で発現した副作用は、便秘及び頻尿が2.7%（2/73例）、血圧低下、体重減少、脱水、筋痙縮、頚動脈狭窄、脳梗塞、頭痛及び陰部そう痒症が各1.4%（1/73例）、プラセボ追加投与群で発現した副作用は、便秘2.9%（2/70例）、筋痙縮及び湿疹が各1.4%（1/70例）であった。

   表2　シタグリプチンで効果不十分な2型糖尿病患者を対象としたイプラグリフロジン追加投与試験（24週時）の結果

   	例数	投与前（標準偏差）	投与前からの変化量（95%信頼区間）	群間差（95%信頼区間）
   HbA1c値（%）
   プラセボ追加投与	70	8.0（0.6）	-0.1（-0.2, 0.1）	－
   イプラグリフロジン追加投与	73	8.1（0.8）	-0.8（-1.0, -0.7）	-0.8（-1.0, -0.6）注4)
   空腹時血糖値（mg/dL）
   プラセボ追加投与	70	163.0（26.2）	-2.1（-7.6, 3.3）	－
   イプラグリフロジン追加投与	73	158.0（33.2）	-30.3（-35.5, -25.0）	-28.1（-34.8, -21.5）注4)
   食後2時間血糖値（mg/dL）
   プラセボ追加投与	70	231.5（48.9）	-3.8（-13.3, 5.7）	－
   イプラグリフロジン追加投与	73	225.3（59.9）	-52.4（-61.5, -43.2）	-48.5（-59.6, -37.5）注4)
   投与前：平均値、投与前からの変化量及び群間差：最小二乗平均値 注4) p＜0.001

针对在饮食・运动疗法基础上加用西格列汀50mg 每日（1日）1次单药治疗未能获得充分血糖控制的2型糖尿病患者（77例），口服追加给药伊普格列净50mg，每日（1日）1次，持续52周（早餐前或早餐后）³³⁾。给药52周时HbA1c值较给药前的平均变化量（95%置信区间）为-0.8%（-1.0, -0.6）。
副作用发生率为24.7%（19/77例）。主要副作用为尿频14.3%（11/77例）、口干7.8%（6/77例）及便秘5.2%（4/77例）。未观察到低血糖副作用。

食事・運動療法に加えシタグリプチン50mg 1日1回単剤治療で十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者（77例）を対象に、イプラグリフロジン50mgを経口で1日1回52週間追加投与（朝食前又は朝食後）した³³⁾。投与52週時の投与前からのHbA1c値変化量の平均値（95%信頼区間）は-0.8%（-1.0, -0.6）であった。
副作用発現割合は、24.7%（19/77例）であった。主な副作用は頻尿14.3%（11/77例）、口渇7.8%（6/77例）及び便秘5.2%（4/77例）であった。低血糖の副作用は認められなかった。

作为肠促胰岛素的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是参与维持葡萄糖稳态的激素。西格列汀抑制DPP-4酶，从而抑制肠促胰岛素被DPP-4分解。通过升高活性型肠促胰岛素浓度，增强血糖依赖性的胰岛素分泌促进作用及胰高血糖素浓度降低作用，从而改善血糖控制^34),35),36)。

インクレチンであるglucagon-like peptide 1（GLP-1）及びglucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）は、グルコース恒常性の維持にかかわるホルモンである。シタグリプチンは、DPP-4酵素を阻害し、インクレチンのDPP-4による分解を抑制する。活性型インクレチン濃度を上昇させることにより、血糖値依存的にインスリン分泌促進作用並びにグルカゴン濃度低下作用を増強し血糖コントロールを改善する^34),35),36)。

Na⁺/葡萄糖共转运载体（SGLT：Na⁺-glucose cotransporter）是以Na⁺的浓度梯度为驱动力将葡萄糖主动转运至细胞内的转运蛋白。关于人体中SGLT1和SGLT2的功能，已明确消化道中的葡萄糖吸收主要由SGLT1承担，肾近端小管中的葡萄糖重吸收主要由SGLT2承担³⁷⁾。伊普格列净通过抑制肾近端小管表达的SGLT2，将血液中过多的葡萄糖排出体外，从而发挥降血糖作用。

Na⁺/グルコース共輸送担体（SGLT：Na⁺-glucose cotransporter）は、Na⁺の濃度勾配を駆動力としてグルコースを細胞内へ能動輸送するトランスポーターである。ヒトにおけるSGLT1とSGLT2の機能について、消化管におけるグルコース吸収はSGLT1が、腎近位尿細管におけるグルコース再吸収はSGLT2が、それぞれ主たる役割を担っていることが明らかになっている³⁷⁾。イプラグリフロジンは腎近位尿細管に発現するSGLT2を阻害し、血液中の過剰なグルコースを体外に排出することで血糖降下作用を発揮する。

1. 18.2.1 人DPP-4抑制作用

   西格列汀选择性抑制人DPP-4（重组体、血清来源、CACO-2细胞来源）的活性³⁸⁾（体外试验）。

2. 18.2.2 改善糖耐量及糖代谢的作用
   1. (1) 在2型糖尿病患者中，西格列汀抑制DPP-4活性，使血浆中活性GLP-1及GIP浓度升高约2倍，血清中胰岛素及C肽浓度升高，胰高血糖素浓度降低，空腹血糖值降低，并抑制口服葡萄糖负荷后或餐后高血糖^36),39)。
   2. (2) 在使用正常小鼠进行的葡萄糖负荷试验中，西格列汀抑制血糖值的升高。此外，此时可观察到血浆中DPP-4被抑制及血浆中GLP-1浓度升高³⁵⁾。
   3. (3) 在因高脂饮食而呈现肥胖、高血糖及高胰岛素血症，并显示糖耐量异常的饮食诱导肥胖小鼠（DIO小鼠）中，西格列汀将葡萄糖负荷引起的血糖值升高抑制至与正常小鼠相同的程度³⁵⁾。
   4. (4) 在以胰岛素抵抗和高血糖为特征的2型糖尿病模型db/db小鼠中，西格列汀使血糖值恢复正常至与正常小鼠相同的程度³⁸⁾。

1. 18.2.1 ヒトDPP-4阻害作用

   シタグリプチンは、ヒトDPP-4（組換え体、血清由来、CACO-2細胞由来）の活性を選択的に阻害する³⁸⁾（in vitro試験）。

2. 18.2.2 耐糖能及び糖代謝改善作用
   1. (1) 2型糖尿病患者において、シタグリプチンはDPP-4活性を阻害し、血漿中の活性型GLP-1及びGIP濃度の約2倍の上昇、インスリン及びC-ペプチドの血清中濃度の上昇、グルカゴン濃度の低下、空腹時血糖値の低下、経口グルコース負荷後又は食後過血糖の抑制をもたらした^36),39)。
   2. (2) 正常マウスを用いたグルコース負荷試験において、シタグリプチンは血糖値の上昇を抑制する。また、このとき血漿中DPP-4の阻害及び血漿中GLP-1濃度の上昇が認められる³⁵⁾。
   3. (3) 高脂肪食により肥満、高血糖及び高インスリン血症を呈し、耐糖能異常を示す食餌負荷肥満マウス（DIOマウス）において、シタグリプチンはグルコース負荷による血糖値の上昇を正常マウスと同程度まで抑制する³⁵⁾。
   4. (4) インスリン抵抗性と高血糖を特徴とする2型糖尿病モデルのdb/dbマウスにおいて、シタグリプチンは血糖値を正常マウスと同程度まで正常化させる³⁸⁾。

1. 18.2.3 人SGLT2抑制作用

   伊格列净对人SGLT2显示选择性抑制作用，其50%抑制浓度（IC₅₀值）为7.38nmol/L。对SGLT1的IC₅₀值为1880nmol/L⁴⁰⁾。

2. 18.2.4 促进尿葡萄糖排泄作用及降血糖作用

   伊格列净在正常小鼠、烟酰胺/链脲佐菌素诱导的轻度2型糖尿病小鼠及2型糖尿病KK-A^ysup>y</sup>小鼠中，单次口服给药使给药后24小时内的累积尿葡萄糖排泄量增加⁴¹⁾。此外，伊格列净在这些小鼠中，单次口服给药抑制了液体营养负荷后的血糖升高⁴²⁾。此外，伊格列净在2型糖尿病KK-A^y在小鼠及db/db小鼠中，通过每日（1日）1次、连续28日的重复口服给药，显示出降低HbA1c的作用^43),44)。
   以2型糖尿病患者为对象，给予依格列净50mg、100mg或安慰剂，每日（1日）1次，连续14日，结果在依格列净给药组中，末次给药后24小时内的累积尿葡萄糖排泄量增加，且空腹血糖值降低⁴⁵⁾。

1. 18.2.3 ヒトSGLT2阻害作用

   イプラグリフロジンは、ヒトSGLT2に対して選択的な阻害作用を示し、その50%阻害濃度（IC₅₀値）は、7.38nmol/Lであった。SGLT1に対するIC₅₀値は、1880nmol/Lであった⁴⁰⁾。

2. 18.2.4 尿中グルコース排泄促進作用及び血糖降下作用

   イプラグリフロジンは、正常マウス、ニコチンアミド／ストレプトゾトシン誘発軽症2型糖尿病マウス及び2型糖尿病KK-A^yマウスにおいて単回経口投与により投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量を増加させた⁴¹⁾。また、イプラグリフロジンは、それらのマウスにおいて単回経口投与により液体栄養剤負荷後の血糖値上昇を抑制した⁴²⁾。更に、イプラグリフロジンは2型糖尿病KK-A^yマウス並びにdb/dbマウスにおいて、1日1回28日間の反復経口投与によりHbA1c低下作用を示した^43),44)。
   2型糖尿病患者を対象に、イプラグリフロジン50mg、100mg又はプラセボを1日1回14日間投与したところ、イプラグリフロジン投与群において最終投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量が増加し、また、空腹時血糖値は減少した⁴⁵⁾。