バゼドキシフェン錠20mg「サワイ」

中文名称：巴泽多昔芬片20mg「サワイ」

英文名称：BAZEDOXIFENE Tablets [SAWAI]

绝经后骨质疏松症口服

一句话认识

用于绝经后骨质疏松症。

药品说明书

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 患有深静脉血栓、肺栓塞、视网膜静脉血栓等静脉血栓栓塞症的患者，或有上述病史的患者［这些症状可能恶化。］［8.1］,［8.2］,［11.1.1］

2.1 深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症等の静脈血栓塞栓症のある患者又はその既往歴のある患者［これらの症状が増悪することがある。］［8.1］,［8.2］,［11.1.1］

2.2 处于长期不动状态（术后恢复期、长期卧床期等）的患者［8.2］

2.2 長期不動状態（術後回復期、長期安静期等）にある患者［8.2］

2.3 抗磷脂抗体综合征患者［有报告称该综合征患者易发生静脉血栓栓塞症。］

2.3 抗リン脂質抗体症候群の患者［本症候群の患者は静脈血栓塞栓症を起こしやすいとの報告がある。］

2.4 孕妇或可能怀孕的女性及哺乳期妇女［9.5］,［9.6］

2.4 妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦［9.5］,［9.6］

2.5 对本品成分有过敏史的患者

2.5 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

巴泽多昔芬片20mg“Sawai”

バゼドキシフェン錠20mg「サワイ」

每片中
有效成分	醋酸巴泽多昔芬 22.6mg （以巴泽多昔芬计 20mg）
添加剂	抗坏血酸、巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、结晶纤维素、二氧化钛、三氧化二铁、硬脂酸镁、滑石粉、羧甲淀粉钠、乳糖、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、部分α化淀粉、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠

1錠中
有効成分	バゼドキシフェン酢酸塩 22.6mg （バゼドキシフェンとして 20mg ）
添加剤	アスコルビン酸、カルナウバロウ、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酸化チタン、三二酸化鉄、ステアリン酸Mg、タルク、デンプングリコール酸Na、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、部分アルファー化デンプン、マクロゴール6000、ラウリル硫酸Na

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

巴多昔芬片20mg“泽井”

バゼドキシフェン錠20mg「サワイ」

剂型		薄膜包衣片
外形
大小	直径	11.2mm×6.2mm
大小	厚度	5.0mm
质量		约310mg
识别代码		バゼドキシフェン 20 サワイ
性状		淡黄色

剤形		フィルムコーティング錠
外形
大きさ	直径	11.2mm×6.2mm
大きさ	厚さ	5.0mm
質量		約310mg
識別コード		バゼドキシフェン 20 サワイ
性状		淡黄色

4. 适应症

4. 効能又は効果

绝经后骨质疏松症

閉経後骨粗鬆症

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

通常以巴泽多昔芬计，每日1次口服20mg。

通常、バゼドキシフェンとして、1日1回20mgを経口投与する。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 由于本品给药可能导致静脉血栓栓塞症，应事先向患者说明，若出现下肢疼痛·水肿、突发呼吸困难、气短、胸痛、急性视力障碍等症状时，应立即咨询医生等。［2.1］,［8.2］,［11.1.1］

8.1 本剤の投与により、静脈血栓塞栓症があらわれることがあるので、患者に対し、下肢の疼痛・浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、急性視力障害等の症状が認められた場合には直ちに医師等に相談するよう、あらかじめ説明すること。［2.1］,［8.2］,［11.1.1］

8.2 对于静脉血栓栓塞症风险较高的患者，仅在治疗获益超过风险时，才考虑给予本品。［2.1］,［8.1］,［11.1.1］
静脉血栓栓塞症的风险因素：外科手术、严重创伤、高龄、肥胖、恶性肿瘤等
在进入长期不动状态（术后恢复期、长期卧床期等）之前应停用本品，直至完全恢复行走能力前不得重新开始给药。［2.2］

8.2 静脈血栓塞栓症のリスクの高い患者では、治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ、本剤の投与を考慮すること。［2.1］,［8.1］,［11.1.1］
静脈血栓塞栓症のリスク要因：外科手術、重大な外傷、加齢、肥満、悪性腫瘍等
長期不動状態（術後回復期、長期安静期等）に入る前に本剤の投与を中止し、完全に歩行可能になるまでは投与を再開しないこと。［2.2］

8.3 如果患者的钙和/或维生素D摄入量不足，应分别补充钙和/或维生素D。

8.3 患者のカルシウム及び/又はビタミンDの摂取量が十分でない場合は、カルシウム及び/又はビタミンDをそれぞれ補給すること。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 既往口服雌激素疗法期间有显著高甘油三酯血症的患者

服用本品可能导致血清甘油三酯升高。此外，在本品的临床试验中，未对甘油三酯>300mg/dL的患者进行给药。

9.1.1 経口エストロゲン療法にて顕著な高トリグリセリド血症の既往のある患者

本剤服用により血清トリグリセリド上昇がみられることがある。なお、本剤の臨床試験において、トリグリセリド>300mg/dLの患者には投与されていない。

9.2 肾功能障碍患者

9.2 腎機能障害患者

尚未开展针对肾功能损害患者的国内临床试验。

腎機能障害患者を対象とした国内臨床試験は実施していない。

9.3 肝功能障碍患者

9.3 肝機能障害患者

血药浓度可能升高。尚未开展针对肝功能损害患者的国内临床试验。［16.6.2］

血中濃度が上昇するおそれがある。肝機能障害患者を対象とした国内臨床試験は実施していない。［16.6.2］

9.5 孕妇

9.5 妊婦

不得用于孕妇或可能妊娠的女性。应事先说明，如果在给予本品期间妊娠，可能会对胎儿产生不良影响。如果在给予本品期间妊娠，应立即停用本品。根据非临床试验结果，孕妇给予本品可能会对胎儿产生不良影响。在兔中，≥0.5mg/kg/日（基于AUC的剂量比较为临床剂量的1.4倍）时，观察到流产及胎儿心脏畸形（室间隔缺损）和骨骼异常（脊柱或颅骨骨化延迟或畸形）的发生率增加。此外，在大鼠中，≥1mg/kg/日（基于AUC的剂量比较为临床剂量的0.25倍）时，观察到存活幼仔数减少及胎儿体重减轻。［2.4］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤投与中に、妊娠した場合、胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを、あらかじめ説明しておくこと。本剤投与中に妊娠した場合は、直ちに本剤を中止すること。非臨床試験の結果から、妊婦に本剤を投与した場合、胎児に悪影響を及ぼすおそれがある。ウサギでは、≧0.5mg/kg/日（AUCに基づく用量比較で臨床用量の1.4倍）で、流産及び胎児の心奇形（心室中隔欠損）及び骨格異常（脊柱又は頭蓋骨における骨化遅延あるいは奇形）の発生増加が認められた。また、ラットでは、≧1mg/kg/日（AUCに基づく用量比較で臨床用量の0.25倍）で、生存児数の減少及び胎児の体重減少が認められた。［2.4］

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应避免哺乳。尚不清楚本品是否转移至人乳中。［2.4］

授乳を避けさせること。本剤がヒト母乳中へ移行するかどうかは不明である。［2.4］

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 静脉血栓栓塞症（频率不明）

可能出现深静脉血栓形成、肺栓塞、视网膜静脉血栓形成、浅表性血栓性静脉炎，因此若出现下肢疼痛·水肿、突然呼吸困难、气短、胸痛、急性视力障碍等症状，应停止给药。［2.1］,［8.1］,［8.2］

11.1.1 静脈血栓塞栓症（頻度不明）

深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症、表在性血栓性静脈炎があらわれることがあるので、下肢の疼痛・浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、急性視力障害等の症状が認められた場合には投与を中止すること。［2.1］,［8.1］,［8.2］

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	1%至不足5%	不足1%	频率不明
眼			视物模糊·视力下降等视力障碍
皮肤	皮疹		荨麻疹、瘙痒症
循环系统	血管扩张（潮红）
消化系统	腹痛、口干		口腔干燥
血液	贫血
肝脏	ALT升高	AST升高
精神神经系统			嗜睡
乳房	纤维囊性乳腺病
肌肉骨骼系统	肌痉挛（包括下肢痉挛）、关节痛
其他	耳鸣	外周性水肿	过敏反应、甘油三酯升高

	1～5%未満	1%未満	頻度不明
眼			霧視・視力低下等の視力障害
皮膚	発疹		じん麻疹、そう痒症
循環器	血管拡張（ほてり）
消化器	腹痛、口渇		口内乾燥
血液	貧血
肝臓	ALT上昇	AST上昇
精神神経系			傾眠
乳房	線維嚢胞性乳腺疾患
筋・骨格系	筋痙縮（下肢痙攣を含む）、関節痛
その他	耳鳴	末梢性浮腫	過敏症、トリグリセリド上昇

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

15.1.1 据报告，在海外临床试验中，静脉血栓栓塞症的发生率（每1,000女性人年）在最初1年内最高。1年时，本品20mg给药组为4.64：安慰剂给药组为1.73（相对风险2.69）；3年时，为2.86：1.75（相对风险1.63）；5年时，为2.35：1.57（相对风险1.50）；7年时，为2.06：1.36（相对风险1.51）。

15.1.1 海外臨床試験において、静脈血栓塞栓症の発現率（1,000女性人年）は、最初の1年間において最も高くなるとの報告がある。1年間では、本剤20mg投与群4.64：プラセボ投与群1.73（相対リスク2.69）、3年間では、2.86：1.75（相対リスク1.63）、5年間では、2.35：1.57（相対リスク1.50）、7年間では、2.06：1.36（相対リスク1.51）であった。

15.1.2 尚未确认本品给药引起的子宫内膜增殖。若在本品给药期间出现子宫出血，应结合其他因素，根据症状进行详细检查。

15.1.2 本剤投与による子宮内膜増殖は、確認されていない。本剤投与中に子宮出血が発現した場合には、他の要因を含め、症状に応じて詳しい検査を行うこと。

15.2 基于非临床试验的信息

15.2 非臨床試験に基づく情報

15.2.1 有报告称，雌性大鼠及小鼠致癌性试验中观察到卵巢肿瘤。这些所见很可能是具有性周期的幼龄动物中，卵泡功能及性激素平衡失调所引起的变化。长期临床试验未提示绝经后女性使用本品与肿瘤发生之间存在明确关系。

15.2.1 雌ラット及びマウスにおけるがん原性試験の結果、卵巣腫瘍の発生が認められたとの報告がある。これらの所見は、若齢の性周期を有する動物における卵胞機能及び性ホルモンバランスの不均衡に起因する変化である可能性が高いと考えられる。長期臨床試験において、閉経後女性における本剤の投与と腫瘍発生との間に明確な関係は示唆されていない。

15.2.2 据报告，在雄性大鼠的致癌性试验及使用去卵巢猴进行的18个月给药药效药理试验中，观察到肾肿瘤或肾细胞癌的发生。这些发现被认为很可能是动物特异性或自发性变化。

15.2.2 雄ラットにおけるがん原性試験及び卵巣摘除サルを用いた18ヵ月間投与薬効薬理試験において、腎腫瘍又は腎細胞癌の発生が認められたとの報告がある。これらの所見は、動物に特異的又は自然発症的な変化である可能性が高いと考えられる。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次给药试验

对48例日本健康绝经后女性单次口服给予巴多昔芬2.5、5、10、20、40、80mg^注1）时，巴多昔芬在给药后约2～3小时达到最高血浆浓度，消除半衰期为23～35小时¹⁾。

表1 对8例日本健康绝经后女性单次给予巴多昔芬20mg时的巴多昔芬药代动力学参数
平均值±标准差
	C_max （ng/mL）	t_max （h）	t_1/2 （h）	AUC （ng·h/mL）	CL/F （L/h/kg）	V_z/F （L/kg）
20mg	4.0±1.3	3.0±3.1	23±6	79±23	5.6±1.9	182±46

16.1.1 単回投与試験

日本人健康閉経後女性48例にバゼドキシフェン2.5、5、10、20、40、80mg^注1）を単回経口投与したとき、バゼドキシフェンは投与後約2～3時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期は23～35時間であった¹⁾。

表1　日本人健康閉経後女性8例にバゼドキシフェン20mgを単回投与したときのバゼドキシフェンの薬物動態パラメータ
平均値±標準偏差
	C_max （ng/mL）	t_max （h）	t_1/2 （h）	AUC （ng・h/mL）	CL/F （L/h/kg）	V_z/F （L/kg）
20mg	4.0±1.3	3.0±3.1	23±6	79±23	5.6±1.9	182±46

16.1.2 重复给药试验

(1) 向9例日本健康绝经后女性给予巴泽多昔芬20mg，每日1次重复口服，给药第1日及第14日的C_max分别为3.6ng/mL及6.3ng/mL，AUC_0-24分别为40ng·h/mL及91ng·h/mL¹⁾。

(2) 向日本绝经后骨质疏松症患者给予巴泽多昔芬20mg，每日1次重复口服，给药24周后的血浆谷浓度（均值±标准差）为2.5±1.5ng/mL（n=129）²⁾^,³⁾。

16.1.2 反復投与試験

(1) 日本人健康閉経後女性9例にバゼドキシフェン20mgを1日1回反復経口投与したとき、投与1日目及び14日目のバゼドキシフェンのC_maxは3.6ng/mL及び6.3ng/mL、AUC_0-24は40ng・h/mL及び91ng・h/mLであった¹⁾。

(2) 日本人閉経後骨粗鬆症患者にバゼドキシフェン20mgを1日1回反復経口投与したとき、投与24週後のバゼドキシフェンの血漿中トラフ濃度（平均値±標準偏差）は2.5±1.5ng/mL（n=129）であった²⁾^,³⁾。

16.1.3 生物等效性试验

将巴多昔芬片20mg“Sawai”和Viviant片20mg分别于空腹状态下单次口服给予绝经后健康女性各1片（相当于巴多昔芬20mg）（交叉设计），测定血浆中巴多昔芬浓度。对获得的药代动力学参数（AUC、Cmax）采用90%置信区间法进行统计分析，结果在log（0.80）～log（1.25）范围内，确认了两制剂的生物等效性⁴⁾。

表2 各制剂1片给药时的药代动力学参数
（均值±标准差，n=59（※ n=58））
	Cmax （ng/mL）	Tmax （小时）	T_1/2^※ （小时）	AUC_0-72hr （ng·hr/mL）
巴多昔芬片20mg“Sawai”	4.93±1.69	2.2±1.9	31.0±12.1	79.23±33.01
Viviant片20mg	4.92±1.58	2.2±1.8	32.4±14.8	81.31±31.43

血浆浓度以及AUC、Cmax等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。

16.1.3 生物学的同等性試験

バゼドキシフェン錠20mg「サワイ」とビビアント錠20mgを閉経後健康女性にそれぞれ1錠（バゼドキシフェンとして20mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中バゼドキシフェン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

表2　各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ
（Mean±S.D., n=59（※ n=58））
	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T_1/2^※ （hr）	AUC_0-72hr （ng・hr/mL）
バゼドキシフェン錠20mg「サワイ」	4.93±1.69	2.2±1.9	31.0±12.1	79.23±33.01
ビビアント錠20mg	4.92±1.58	2.2±1.8	32.4±14.8	81.31±31.43

血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 食物的影响

对28例健康绝经后女性在高脂饮食条件下单次口服给予巴多昔芬20mg时，与空腹给药相比，C_max增加28%，AUC增加22%。另外，对20例健康绝经后女性在标准脂肪饮食条件下重复口服给予巴多昔芬20mg共7天时，与空腹给药相比，C_max增加42%，AUC增加35%⁵⁾（国外数据）。

16.2.1 食事の影響

健康閉経後女性28例にバゼドキシフェン20mgを高脂肪食摂食下で単回経口投与したとき、絶食下投与と比較してC_maxは28％、AUCは22％増加した。また、健康閉経後女性20例にバゼドキシフェン20mgを標準脂肪食下で7日間反復経口投与したとき、絶食下投与と比較して、C_maxは42％、AUCは35％増加した⁵⁾（外国人データ）。

16.2.2 吸收

对18例健康绝经后女性静脉内给予巴多昔芬3mg^注2）及10mg^注1）口服给药后的血浆浓度进行比较，巴多昔芬的绝对生物利用度约为6％⁵⁾（国外数据）。

16.2.2 吸収

健康閉経後女性18例にバゼドキシフェン3mgを静脈内投与^注2）及び10mg^注1）を経口投与したときの血漿中濃度を比較したところ、バゼドキシフェンの絶対的バイオアベイラビリティは約6％であった⁵⁾（外国人データ）。

16.3 分布

对18例健康绝经后女性静脉注射3mg巴多昔芬^注2）时的分布容积为14.7±3.9L/kg。体外试验中考察了巴多昔芬与血浆蛋白的结合情况，蛋白结合率高，约为98～99％⁵⁾^,⁶⁾（国外数据）。

健康閉経後女性18例にバゼドキシフェン3mgを静脈内投与^注2）したときの分布容積は14.7±3.9L/kgであった。in vitro試験でバゼドキシフェンの血漿タンパク質との結合を検討したところ、タンパク結合率は高く、約98～99％であった⁵⁾^,⁶⁾（外国人データ）。

16.4 代谢

16.4 代謝

16.4.1 使用表达UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的微粒体进行的体外试验结果显示，认为参与巴多昔芬葡萄糖醛酸结合的主要UGT分子种类为UGT1A1及UGT1A10¹⁾^,⁷⁾（国外数据）。

16.4.1 UDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）発現ミクロソームを用いたin vitro試験の結果、バゼドキシフェンのグルクロン酸抱合に関与する主なUGT分子種はUGT1A1及びUGT1A10であると考えられた¹⁾^,⁷⁾（外国人データ）。

16.4.2 使用人肝微粒体进行的体外试验结果显示，巴多昔芬及其代谢物对CYP未显示出具有临床意义的抑制作用¹⁾^,⁷⁾（国外数据）。

16.4.2 ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験の結果、バゼドキシフェン及びその代謝物はCYPに対して臨床的に影響のある阻害作用を示さなかった¹⁾^,⁷⁾（外国人データ）。

16.4.3 在6例健康绝经后女性中¹⁴C标记巴泽多昔芬20mg单次口服后，血浆主要代谢物为巴泽多昔芬-5-葡萄糖醛酸结合物¹⁾^,⁷⁾（国外数据）。

16.4.3 健康閉経後女性6例に¹⁴C-標識バゼドキシフェン20mgを単回経口投与したときの血漿中主代謝物はバゼドキシフェン-5-グルクロニドであった¹⁾^,⁷⁾（外国人データ）。

16.5 排泄

在6例健康绝经后女性中¹⁴C标记巴泽多昔芬20mg单次口服后，截至给药后第10日约85%的放射性经粪排泄，经尿排泄不足1%。粪便中主要放射性成分为巴泽多昔芬¹⁾（国外数据）。

健康閉経後女性6例に¹⁴C-標識バゼドキシフェン20mgを単回経口投与したとき、投与10日後までに投与した放射能の約85％が糞中に排泄され、尿中への排泄は1％未満であった。糞中の主な放射性成分はバゼドキシフェンであった¹⁾（外国人データ）。

16.6 特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 老年人

在24例健康绝经后女性中单次口服给予巴多昔芬20mg时，巴多昔芬的AUC在8例51～64岁女性中为59.2ng·h/mL，在8例65～74岁女性中为87.4ng·h/mL，在8例75岁以上女性中为157ng·h/mL¹⁾（国外数据）。

16.6.1 高齢者

健康閉経後女性24例にバゼドキシフェン20mgを単回経口投与したときのバゼドキシフェンのAUCは、51～64歳の女性8例では59.2ng・h/mL、65～74歳の女性8例では87.4ng・h/mL、75歳以上の女性8例では157ng・h/mLであった¹⁾（外国人データ）。

16.6.2 肝功能损害患者

对18例肝功能损害患者和18例健康绝经后女性单次口服给药巴多昔芬20mg时，肝功能损害患者（相当于Child-Pugh分级C级）的AUC与健康绝经后女性相比平均为4.3倍¹⁾（国外数据）。［9.3］

表3 对肝功能损害患者单次给药巴多昔芬20mg时的巴多昔芬药代动力学参数
平均值±标准差
	C_max （ng/mL）	t_max （h）	t_1/2 （h）	AUC （ng·h/mL）	CL/F （L/h/kg）
Child-Pugh A级（n=6）	6.2±2.9	1.1±0.2	38±25	205±221	2.9±2.1
Child-Pugh B级（n=6）	4.8±1.7	2.6±2.7	35±2	118±40	3.2±2.0
Child-Pugh C级（n=6）	5.4±5.5	2.8±1.8	50±6	241±202	1.7±1.0
健康绝经后女性（n=18）	3.8±1.6	1.9±1.4	32±9	56±19	5.9±2.0

16.6.2 肝機能障害患者

肝機能障害のある患者18例と健康閉経後女性18例にバゼドキシフェン20mgを単回経口投与したとき、肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類でグレードCに相当する）のAUCは健康閉経後女性と比較して平均4.3倍であった¹⁾（外国人データ）。［9.3］

表3　肝機能障害のある患者にバゼドキシフェン20mgを単回投与したときのバゼドキシフェンの薬物動態パラメータ
平均値±標準偏差
	C_max （ng/mL）	t_max （h）	t_1/2 （h）	AUC （ng・h/mL）	CL/F （L/h/kg）
Child-Pugh A　（n=6）	6.2±2.9	1.1±0.2	38±25	205±221	2.9±2.1
Child-Pugh B　（n=6）	4.8±1.7	2.6±2.7	35±2	118±40	3.2±2.0
Child-Pugh C　（n=6）	5.4±5.5	2.8±1.8	50±6	241±202	1.7±1.0
健康閉経後女性　（n=18）	3.8±1.6	1.9±1.4	32±9	56±19	5.9±2.0

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

以健康绝经后女性为对象，评估巴多昔芬与抗酸药、布洛芬、阿奇霉素或阿托伐他汀联用时的药物相互作用，结果未观察到巴多昔芬或合并用药的药代动力学发生具有临床意义的变动⁸⁾（国外数据）。
注1）本品获批日剂量为20mg。
注2）本品的批准给药途径为口服。

健康閉経後女性を対象にバゼドキシフェンと制酸剤、イブプロフェン、アジスロマイシン又はアトルバスタチンを併用したときの薬物間相互作用について評価したところ、バゼドキシフェンや併用薬の薬物動態に臨床上意義のある変動は認められなかった⁸⁾（外国人データ）。
注1）本剤の1日承認用量は20mgである。
注2）本剤の承認用法は経口投与である。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 国内II期试验

对423例日本绝经后骨质疏松症患者给予巴多昔芬20mg、40mg^注）或安慰剂的双盲剂量反应比较试验。在该试验中，给予巴多昔芬20mg/日，持续2年（所有患者均摄入钙610mg/日、维生素D₃ 400IU/日及镁30mg/日）。关于作为有效性主要评价指标的腰椎骨密度（L₁～L₄），与安慰剂给药组相比观察到显著增加。此外，关于作为有效性次要评价指标的腰椎骨密度（L₂～L₄）、股骨骨密度及骨代谢标志物，与安慰剂给药组相比观察到骨密度显著增加和骨代谢标志物显著减少⁹⁾^,¹⁰⁾。

表4 巴多昔芬20mg/日给药2年后较基线的平均变化率（%）
a）：使用合并方差的t检验
	20mg给药组	安慰剂给药组	P值^a）
腰椎骨密度（L₁～L₄）	2.432	-0.648	<0.001
腰椎骨密度（L₂～L₄）	2.517	-0.547	<0.001
股骨骨密度（全股骨）	1.098	-0.965	<0.001
血清Ⅰ型胶原交联C端肽	-24.576	-0.853	<0.001
血清Ⅰ型胶原交联N端肽	-11.454	1.410	0.001
血清骨钙素	-19.735	3.849	<0.001
尿Ⅰ型胶原交联N端肽	-16.083	14.456	<0.001

不良反应（包括临床检查值的异常变动）的发生率为44.2%（125/283例）。巴多昔芬20mg/日的不良反应为46.2%（66/143例），40mg/日^注）的不良反应为42.1%（59/140例）。主要不良反应为肌痉挛2.5%（7/283例）、纤维囊性乳腺疾病（乳腺病、乳腺囊肿）2.5%（7/283例）等。

17.1.1 国内第Ⅱ相試験

日本人の閉経後骨粗鬆症患者423例にバゼドキシフェン20mg、40mg^注）又はプラセボを投与した二重盲検用量反応比較試験を実施した。この試験で、バゼドキシフェン20mg/日を2年間投与した（全ての患者がカルシウム610mg/日、ビタミンD₃ 400IU/日及びマグネシウム30mg/日を摂取）。有効性の主要評価項目である腰椎骨密度（L₁～L₄）に関して、プラセボ投与群に比較し有意な増加が認められた。また、有効性の副次評価項目である腰椎骨密度（L₂～L₄）、大腿骨骨密度、及び骨代謝マーカーに関して、プラセボ投与群に比較し骨密度の有意な増加と骨代謝マーカーの有意な減少が認められた⁹⁾^,¹⁰⁾。

表4　バゼドキシフェン20mg/日の2年間投与後の投与前値からの平均変化率（%）
a）：共通分散を用いたt検定
	20mg投与群	プラセボ投与群	P値^a）
腰椎骨密度（L₁～L₄）	2.432	-0.648	<0.001
腰椎骨密度（L₂～L₄）	2.517	-0.547	<0.001
大腿骨骨密度（大腿骨全体）	1.098	-0.965	<0.001
血清I型コラーゲン架橋C-テロペプチド	-24.576	-0.853	<0.001
血清I型コラーゲン架橋N-テロペプチド	-11.454	1.410	0.001
血清オステオカルシン	-19.735	3.849	<0.001
尿I型コラーゲン架橋N-テロペプチド	-16.083	14.456	<0.001

副作用（臨床検査値の異常変動を含む）の発現率は44.2％（125/283例）であった。バゼドキシフェン20mg/日の副作用は46.2％（66/143例）、40mg/日^注）の副作用は42.1％（59/140例）であった。主な副作用は、筋痙縮2.5％（7/283例）、線維嚢胞性乳腺疾患（乳腺症、乳腺嚢胞）2.5％（7/283例）等であった。

17.1.2 海外Ⅲ期临床试验

对7,492例外国绝经后骨质疏松症患者给予巴多昔芬20mg、40mg^注）、活性药物对照或安慰剂的双盲比较试验。在该试验中，给予巴多昔芬20mg/日，持续3年（所有患者均摄入钙最多1,200mg/日及维生素D最多800IU/日）。关于作为有效性主要评价指标的给药3年后新发椎体骨折（T₄～L₄）的发生频率，与安慰剂组（4.07％）相比，巴多昔芬20mg组（2.34％）观察到显著减少（相对风险降低=42％，p=0.015，log-rank检验）¹¹⁾^,¹²⁾。
腰椎骨密度（L₁～L₄）较给药前值的变化率在6个月后观察到显著增加（安慰剂组：0.50％，巴多昔芬20mg组：1.53％），并持续至3年后（安慰剂组：0.88％，巴多昔芬20mg组：2.21％）。
副作用（包括临床检查值的异常变动）的发生率为45.4％（1705/3758例）。巴多昔芬20mg/日的副作用为45.1％（850/1886例），40mg/日^注）的副作用为45.7％（855/1872例）。主要副作用为血管扩张（潮红）10.4％（390/3758例）、便秘6.8％（254/3758例）、下肢痉挛6.4％（239/3758例）等。
注）本品获批日剂量为20mg。

17.1.2 海外第Ⅲ相試験

外国人の閉経後骨粗鬆症患者7,492例にバゼドキシフェン20mg、40mg^注）、実薬対照又はプラセボを投与した二重盲検比較試験を実施した。この試験で、バゼドキシフェン20mg/日を3年間投与した（全ての患者がカルシウム最大1,200mg/日まで及びビタミンD 最大800IU/日までを摂取）。有効性の主要評価項目である投与3年後の新規椎体骨折（T₄～L₄）の発現頻度に関して、プラセボ投与群（4.07％）に対して、バゼドキシフェン20mg投与群（2.34％）で、有意な減少が認められた（相対リスク減少=42％、p=0.015、ログランク検定）¹¹⁾^,¹²⁾。
腰椎骨密度（L₁～L₄）の投与前値からの変化率は、6ヵ月後に有意な増加が認められ（プラセボ投与群：0.50％、バゼドキシフェン20mg投与群：1.53％）、3年後まで継続した（プラセボ投与群：0.88％、バゼドキシフェン20mg投与群：2.21％）。
副作用（臨床検査値の異常変動を含む）の発現率は45.4％（1705/3758例）であった。バゼドキシフェン20mg/日の副作用は45.1％（850/1886例）、40mg/日^注）の副作用は45.7％（855/1872例）であった。主な副作用は、血管拡張（ほてり）10.4％（390/3758例）、便秘6.8％（254/3758例）、下肢痙攣6.4％（239/3758例）等であった。
注）本剤の1日承認用量は20mgである。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

巴多昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM）¹³⁾。巴多昔芬与雌激素受体结合后，根据组织不同增强或抑制受体活性。在骨组织中，通过调节破骨细胞分化和功能的细胞因子发挥雌激素激动剂活性。此外，对脂质代谢也显示雌激素样作用。向卵巢切除大鼠给予巴多昔芬（0.15～1.5mg/kg/日）1年时，子宫重量在任何剂量下均增加至溶剂对照组的约1.6倍，但向卵巢切除猴给予巴多昔芬（0.2～25mg/kg/日）18个月时，未观察到与巴多昔芬给药相关的子宫重量增加或对乳腺小叶组织重量的影响¹⁴⁾。

バゼドキシフェンは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）である¹³⁾。バゼドキシフェンは、エストロゲン受容体に結合後、組織に応じて受容体の活性を亢進又は抑制する。骨においては、破骨細胞の分化と機能を調節するサイトカインを介して、エストロゲンアゴニスト活性を示す。また、脂質代謝に対してもエストロゲン様作用を示す。卵巣摘除ラットにバゼドキシフェン（0.15～1.5mg/kg/日）を1年間投与すると、子宮重量はいずれの用量においても溶媒対照群の約1.6倍に増加したが、卵巣摘除サルにバゼドキシフェン（0.2～25mg/kg/日）を18ヵ月間投与しても、バゼドキシフェン投与に関連した子宮重量の増加や乳腺小葉組織重量への影響は認められなかった¹⁴⁾。

18.2 对骨密度及骨强度的影响

18.2 骨密度及び骨強度に及ぼす影響

在大鼠卵巢切除模型中，口服给予巴多昔芬6周的结果显示，0.1mg/kg/日以上抑制了胫骨骨密度的降低，0.3mg/kg/日以上抑制了腰椎骨强度的降低。这些效应在给药1年时也可见。在猴中，给予巴多昔芬0.2～25mg/kg/日18个月的结果显示，抑制了因卵巢切除导致的腰椎及胫骨骨密度降低，并观察到巴多昔芬的骨矿含量增加作用与骨强度改善作用之间存在正相关。此外，巴多昔芬抑制了由骨代谢标志物和骨微结构变化所显示的卵巢切除猴骨代谢转换的亢进¹⁴⁾。

ラットの卵巣摘除モデルにおいて、バゼドキシフェンを6週間経口投与した結果、0.1mg/kg/日以上で脛骨の骨密度低下が、0.3mg/kg/日以上で腰椎の骨強度低下が抑制された。これらの効果は1年間投与でもみられた。サルにおいて、バゼドキシフェン0.2～25mg/kg/日を18ヵ月間投与した結果、卵巣摘除による腰椎及び脛骨の骨密度低下が抑制され、バゼドキシフェンの骨塩量増加作用と骨強度改善作用の間に正の相関が認められた。また、バゼドキシフェンは、骨代謝マーカーや骨微細構造の変動で示される卵巣摘除サルの骨代謝回転の亢進を抑制した¹⁴⁾。