イグラチモド錠25mg「サワイ」

中文名称：艾拉莫德片25mg「サワイ」

英文名称：IGURATIMOD Tablets [SAWAI]

类风湿关节炎口服

一句话认识

用于类风湿关节炎。

药品说明书

1. 警告

海外临床试验中，在每日给予125mg的病例中观察到导致死亡的全血细胞减少症。本品应由对本品有充分了解且具有风湿病治疗经验的医师，在紧急时可采取充分救治措施的医疗机构使用。

海外の臨床試験において、1日125mgを投与した症例で致命的な転帰に至った汎血球減少症が認められている。本剤は緊急時に十分な措置が可能な医療施設において、本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること。

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 孕妇或可能妊娠的女性［9.5］,［15.2.2］

2.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5］,［15.2.2］

2.2 患有严重肝功能障碍的患者［8.1］,［9.3.1］,［11.1.1］

2.2 重篤な肝障害のある患者［8.1］,［9.3.1］,［11.1.1］

2.3 患有消化性溃疡的患者［由于可能出现消化性溃疡作为副作用，因此有可能进一步恶化消化性溃疡。］

2.3 消化性潰瘍のある患者［副作用として消化性潰瘍があらわれることがあるので、消化性潰瘍を更に悪化させるおそれがある。］

2.4 对本药成分有过敏史的患者

2.4 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.5 正在接受华法林治疗的患者［10.1］

2.5 ワルファリンを投与中の患者［10.1］

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

艾拉莫德片25mg“Sawai”

イグラチモド錠25mg「サワイ」

每片中
有效成分	艾拉莫德 25mg
添加剂	巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钙、结晶纤维素、二氧化钛、硬脂酸镁、滑石粉、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇

1錠中
有効成分	イグラチモド 25mg
添加剤	カルナウバロウ、カルメロースCa、結晶セルロース、酸化チタン、ステアリン酸Mg、タルク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

艾拉莫德片25mg“泽井”

イグラチモド錠25mg「サワイ」

剂型		薄膜包衣片
外观
尺寸	直径	7.6mm
尺寸	厚度	4.1mm
质量		约191mg
识别代码		イグラチモド 25 サワイ
性状		白色

剤形		フィルムコーティング錠
外形
大きさ	直径	7.6mm
大きさ	厚さ	4.1mm
質量		約191mg
識別コード		イグラチモド 25 サワイ
性状		白色

4. 适应症

4. 効能又は効果

类风湿关节炎

関節リウマチ

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

通常成人按艾拉莫德计，每次25mg，每日1次早餐后口服，持续至少4周；此后增量为每次25mg、每日2次（早餐后及晚餐后）。

通常、成人にはイグラチモドとして、1回25mgを1日1回朝食後に4週間以上経口投与し、それ以降、1回25mgを1日2回（朝食後、夕食後）に増量する。

7. 与用法用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 以每日50mg开始给药时，与每日25mg相比，AST及ALT升高的发生率更高，因此开始给药后的4周内应每日给予25mg。

7.1 1日50mgから開始した場合、1日25mgの場合と比較して、AST、ALT増加の発現率が高かったため、投与開始から4週間は1日25mgを投与すること。

7.2 每日给药量不得超过50mg。［13.1.1］,［13.1.2］

7.2 1日50mgを超えて投与しないこと。［13.1.1］,［13.1.2］

7.3 本品的疗效通常在开始给药后16周内显现，因此建议持续给药至16周以确认疗效。

7.3 本剤の効果は、通常、投与開始後16週までに発現するので、16週までは継続投与し、効果を確認することが望ましい。

7.4 由于与超过每周8mg剂量的甲氨蝶呤联用，或与甲氨蝶呤以外的抗风湿药联用时的有效性和安全性尚未确立，因此在这些情况下应特别注意。

7.4 8mg／週を超える用量のメトトレキサートとの併用時や、メトトレキサート以外の抗リウマチ剤との併用時の有効性及び安全性は確立していないため、これらの場合には特に注意すること。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 给予本品前必须进行肝功能检查。给药期间应充分观察临床症状，并定期进行肝功能检查，如开始给药后最初2个月每2周1次，此后每月1次。［2.2］,［9.3.1］,［11.1.1］

8.1 本剤投与前には必ず肝機能の検査を実施すること。また、投与中は臨床症状を十分に観察するとともに、投与開始後最初の2ヵ月は2週に1回、以降は1ヵ月に1回など定期的に肝機能検査を行うこと。［2.2］,［9.3.1］,［11.1.1］

8.2 给予本品前必须进行血液、肾功能等检查。给药期间应充分观察临床症状，并定期进行血液、肾功能等检查，如开始给药后最初2个月每2周1次，此后每月1次。［9.1.3］,［9.2.1］,［11.1.2］

8.2 本剤投与前には必ず血液、腎機能等の検査を実施すること。また、投与中は臨床症状を十分に観察するとともに、投与開始後最初の2ヵ月は2週に1回、以降は1ヵ月に1回など定期的に血液、腎機能等の検査を行うこと。［9.1.3］,［9.2.1］,［11.1.2］

8.3 考虑到本品及疾病的特点，在治疗过程中应充分观察病程，避免无指征地持续给药。

8.3 本剤並びに疾患の特性を考慮して、治療にあたっては経過を十分に観察し、漫然と投与を継続しないこと。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 有消化性溃疡病史的患者

可能导致消化性溃疡复发。

9.1.1 消化性潰瘍の既往歴のある患者

消化性潰瘍を再発させるおそれがある。

9.1.2 低体重患者

应充分观察患者状态，若发现异常，应采取停药等适当措施。在本品单药给药的临床试验中，低体重（低于40kg）患者的副作用发生率较高。此外，在与甲氨蝶呤联用的试验中，无低体重患者的使用经验，安全性尚未评估。

9.1.2 低体重の患者

患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。本剤単独投与の臨床試験では、低体重（40kg未満）の患者で副作用の発現率が高かった。なお、メトトレキサートとの併用試験では、低体重の患者での使用経験はなく、安全性は検討されていない。

9.1.3 伴有贫血、白细胞减少症、血小板减少症的患者，骨髓功能低下患者

有可能使血液系统障碍进一步恶化。［8.2］

9.1.3 貧血、白血球減少症、血小板減少症を伴う患者、骨髄機能低下患者

血液障害を更に悪化させるおそれがある。［8.2］

9.2 肾功能障碍患者

9.2 腎機能障害患者

9.2.1 肾功能障碍患者

副作用的发生可能增加。［8.2］

9.2.1 腎障害のある患者

副作用の発現が増加するおそれがある。［8.2］

9.3 肝功能障碍患者

9.3 肝機能障害患者

9.3.1 严重肝功能障碍患者

不得给药。因可能出现肝功能损害作为副作用，故有可能使肝功能障碍进一步恶化。［2.2］,［8.1］,［11.1.1］

9.3.1 重篤な肝障害のある患者

投与しないこと。副作用として肝機能障害があらわれることがあるので、肝障害を更に悪化させるおそれがある。［2.2］,［8.1］,［11.1.1］

9.3.2 患有肝功能障碍或有其既往史的患者（严重肝功能障碍患者除外）

有可能使肝功能障碍进一步恶化或复发。

9.3.2 肝障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝障害のある患者は除く）

肝障害を更に悪化又は再発させるおそれがある。

9.5 孕妇

9.5 妊婦

不得对孕妇或可能妊娠的妇女给药。在大鼠胚胎-胎儿发育试验中，观察到致畸性（心脏及大血管异常）和早期胎儿死亡率增加；此外，在考察对妊娠末期大鼠胎儿动脉导管影响的试验中，观察到胎儿动脉导管收缩¹⁾^,²⁾。［2.1］,［15.2.2］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット胚・胎児発生に関する試験で、催奇形性（心臓・大血管異常）、早期胎児死亡率の増加が、また、妊娠末期ラットの胎児動脈管に及ぼす影響を調べた試験で、胎児に動脈管収縮が認められている¹⁾^,²⁾。［2.1］,［15.2.2］

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应考虑到治疗上的获益及母乳喂养的获益，权衡继续或停止哺乳。在动物实验（大鼠）中，已观察到本品向乳汁中转移。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が認められている。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

应在观察患者状态的同时给药。通常推测生理功能低下者较多，易出现副作用。在以健康成年男性为对象的临床药理学试验中，与年轻受试者相比，老年人的血浆浓度略高。在本品单药给药的临床试验中，未观察到有效性及副作用发生率存在差异，但在与甲氨蝶呤联合使用的试验中，老年人的副作用发生率高于年轻受试者。

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多く、副作用が発現しやすいと推定される。健康成人男子を対象とした臨床薬理試験において、高齢者では非高齢者に比べ血漿中濃度がやや高く推移した。本剤単独投与の臨床試験においては、有効性及び副作用発現率に差はみられていないが、メトトレキサートとの併用試験においては、高齢者では非高齢者に比べ副作用発現率が高かった。

10. 药物相互作用

10. 相互作用

10.1 禁止合用（不得合用）

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

药物名称等	临床症状・处理方法	机制・危险因素
华法林（华法林等）［2.5］	有报告称，在本品与华法林联合使用时，华法林的作用增强，导致严重出血。若患者需要接受华法林治疗，应优先进行华法林治疗，不得给予本品。	机制不明

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ワルファリン（ワーファリン等）［2.5］	本剤とワルファリンとの併用において、ワルファリンの作用が増強され、重篤な出血をきたした症例が報告されている。患者がワルファリンの治療を必要とする場合は、ワルファリンの治療を優先し、本剤を投与しないこと。	機序不明

10.2 合用注意（合用时应注意）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状・处理方法	机制・危险因素
非甾体抗炎镇痛药萘普生普拉洛芬莫芬扎酸等［11.1.3］	鉴于胃肠道障碍的发生率增加，特别是出现消化性溃疡时，应停用本品并采取适当措施。	两种药物均具有抑制前列腺素生物合成的作用。
西咪替丁	本品的血浆浓度可能升高，副作用可能增加。若发现异常，应采取减量、停药等适当措施。	本品的代谢受到抑制。
苯巴比妥	本品的血浆浓度可能降低。	本品的代谢被促进。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
非ステロイド性消炎鎮痛剤ナプロキセンプラノプロフェンモフェゾラク　等［11.1.3］	胃腸障害の発現率の増加が認められているので、特に消化性潰瘍があらわれた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。	両剤ともにプロスタグランジン生合成阻害作用を有する。
シメチジン	本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用が増加するおそれがある。異常が認められた場合には本剤を減量、休薬するなど適切な処置を行うこと。	本剤の代謝が抑制される。
フェノバルビタール	本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある。	本剤の代謝が促進される。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 肝功能损害（0.5%）、黄疸（0.1%）

可能出现伴有AST、ALT升高等的肝功能损害及黄疸。此外，关于肝功能，由于临床试验中AST、ALT升高的发生率较高，若发现异常，应探讨是否继续给药，特别是当升高至100IU以上时，应停止给药。［2.2］,［8.1］,［9.3.1］

11.1.1 肝機能障害（0.5%）、黄疸（0.1%）

AST、ALTの増加等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。また、肝機能については、臨床試験において、AST、ALT増加の発現率が高かったことから、異常が認められた場合には、投与継続の可否を検討するとともに、特に目安として100IU以上に増加した場合は投与を中止すること。［2.2］,［8.1］,［9.3.1］

11.1.2 全血细胞减少症（0.1%）、粒细胞缺乏症（频率不明）、白细胞减少（0.1%）

若发现异常，应探讨是否继续给药，并采取适当措施。此外，若发现红细胞减少、白细胞减少、血小板减少等血液障碍，应根据需要停用或暂停本品，并采取适当措施。［8.2］

11.1.2 汎血球減少症（0.1%）、無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（0.1%）

異常が認められた場合には、投与継続の可否を検討するとともに、適切な処置を行うこと。なお、赤血球減少、白血球減少、血小板減少等の血液障害が認められた場合は、必要に応じ本剤の投与を中止又は休薬し、適切な処置を行うこと。［8.2］

11.1.3 消化性溃疡（0.7%）

可能出现被认为由环氧化酶抑制作用引起的消化性溃疡，因此若出现便血等消化道症状，应停止给药并采取适当措施。［10.2］

11.1.3 消化性潰瘍（0.7%）

シクロオキシゲナーゼ阻害作用によると考えられる消化性潰瘍があらわれることがあるので、下血等の消化器症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［10.2］

11.1.4 间质性肺炎（0.3%）

注意发热、咳嗽、呼吸困难等症状，若发现异常，应迅速确认胸部X线检查等及KL-6、CRP等临床检验值，停止给药，并考虑与肺孢子菌肺炎进行鉴别诊断（测定β-D葡聚糖等），采取给予肾上腺皮质激素等适当处置。

11.1.4 間質性肺炎（0.3%）

発熱、咳嗽、呼吸困難等の症状に注意し、異常が認められた場合には速やかに胸部X線検査等やKL-6、CRP等の臨床検査値を確認し、投与を中止するとともに、ニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.5 感染症（0.2%）

可能出现败血症、脓胸等感染症。

11.1.5 感染症（0.2%）

敗血症、膿胸等の感染症があらわれることがある。

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	10%至不足20%	1%至不足10%	0.5%至不足1%	不足0.5%
肝脏	AST升高、ALT升高、ALP升高、γ-GTP升高	总胆汁酸升高	血中胆红素升高	尿中尿胆原升高
血液		血红蛋白降低、红细胞比容降低、嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞减少、白细胞增多、白细胞减少、红细胞减少	贫血	血小板减少、血小板增多、嗜碱性粒细胞增多、中性粒细胞增多、中性粒细胞减少、单核细胞增多、单核细胞减少、淋巴细胞形态异常
消化系统		腹痛、口腔炎、便潜血阳性、恶心、腹部不适感、腹泻、消化性溃疡	胃炎、消化不良、呕吐、食欲减退、唇炎	便秘、腹部胀满、舌炎、食管炎、心窝部不适感、胃肠炎、胃肠障碍、牙周炎
肾脏		NAG升高、尿中β₂微球蛋白升高、血尿素升高、血β₂微球蛋白升高、尿蛋白阳性、尿红细胞阳性、尿白细胞阳性、尿管型、尿沉渣阳性	血肌酐升高	肾盂肾炎、尿频
过敏反应		皮疹、瘙痒症	湿疹、荨麻疹	红斑、光敏反应
代谢异常		血铁降低、BNP升高	血胆碱酯酶降低、总蛋白降低	尿葡萄糖阳性、血白蛋白降低、总铁结合力降低、不饱和铁结合力升高
精神神经系统			头晕	头痛、失眠、嗜睡、异常感
其他		血压升高、鼻咽炎、KL-6升高	发热、脱发、味觉异常、上呼吸道炎症、水肿	带状疱疹、倦怠感、耳鸣、咳嗽、月经障碍、念珠菌病、支气管炎、甲沟炎、咽炎、皮肤干燥、心悸、口咽痛、背痛、肌肉痉挛、寒战、膀胱炎、真菌感染

	10～20%未満	1～10%未満	0.5～1%未満	0.5%未満
肝臓	AST増加、ALT増加、Al-P増加、γ-GTP増加	総胆汁酸増加	血中ビリルビン増加	尿中ウロビリノーゲン増加
血液		ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、好酸球増加、リンパ球減少、白血球増加、白血球減少、赤血球減少	貧血	血小板減少、血小板増加、好塩基球増加、好中球増加、好中球減少、単球増加、単球減少、リンパ球形態異常
消化器		腹痛、口内炎、便潜血陽性、悪心、腹部不快感、下痢、消化性潰瘍	胃炎、消化不良、嘔吐、食欲減退、口唇炎	便秘、腹部膨満、舌炎、食道炎、心窩部不快感、胃腸炎、胃腸障害、歯周炎
腎臓		NAG増加、尿中β₂ミクログロブリン増加、血中尿素増加、血中β₂ミクログロブリン増加、尿中蛋白陽性、尿中赤血球陽性、尿中白血球陽性、尿円柱、尿沈渣陽性	血中クレアチニン増加	腎盂腎炎、頻尿
過敏症		発疹、瘙痒症	湿疹、蕁麻疹	紅斑、光線過敏性反応
代謝異常		血中鉄減少、BNP増加	血中コリンエステラーゼ減少、総蛋白減少	尿中ブドウ糖陽性、血中アルブミン減少、総鉄結合能減少、不飽和鉄結合能増加
精神神経系			めまい	頭痛、不眠症、傾眠、異常感
その他		血圧上昇、鼻咽頭炎、KL-6増加	発熱、脱毛、味覚異常、上気道の炎症、浮腫	帯状疱疹、倦怠感、耳鳴、咳嗽、月経障害、カンジダ症、気管支炎、爪囲炎、咽頭炎、皮膚乾燥、動悸、口腔咽頭痛、背部痛、筋痙縮、悪寒、膀胱炎、真菌症

13. 用药过量

13. 過量投与

13.1 症状

13.1.1 临床试验中，每日75mg组的临床检查值异常发生率高于每日50mg组。［7.2］

13.1.2 在日本国内及海外临床试验中，每日100mg及以上剂量下分别发生1例全血细胞减少症，其中海外病例死亡。［7.2］

13.1 症状

13.1.1 臨床試験において、1日75mg投与群では1日50mg投与群に比べて臨床検査値異常の発現率が高かった。［7.2］

13.1.2 国内及び海外の臨床試験において、1日100mg以上の用量で汎血球減少症がそれぞれ1例発現し、海外の症例については死亡している。［7.2］

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.2 基于非临床试验的信息

15.2 非臨床試験に基づく情報

15.2.1 体外试验中观察到环氧化酶-2的抑制作用。此外，在小鼠培养成纤维细胞和大鼠炎症渗出液中观察到前列腺素E₂的生成受到抑制。

15.2.1 In vitro試験においてシクロオキシゲナーゼ-2の阻害作用が認められている。また、マウスの培養線維芽細胞及びラットの炎症性滲出液においてプロスタグランジンE₂の産生抑制が認められている。

15.2.2 在大鼠进行的生育力及着床前早期胚胎发育试验中，观察到黄体数、着床数及存活胎儿数减少¹⁾。［2.1］,［9.5］

15.2.2 ラットを用いた受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験において、黄体数、着床数及び生存胎児数の減少が認められている¹⁾。［2.1］,［9.5］

15.2.3 在小鼠进行的致癌性试验中，经口给药2年，在70mg/kg以上剂量组观察到恶性淋巴瘤发生率增加，且在雄性700mg/kg剂量组观察到肾细胞腺瘤。然而，在大鼠中未观察到致癌性，且本品及其代谢物未观察到遗传毒性。

15.2.3 マウスを用いたがん原性試験において2年間経口投与したところ、70mg／kg以上で悪性リンパ腫の発生率の増加及び雄の700mg／kgで腎細胞腺腫が認められている。しかし、ラットではがん原性は認められず、また本剤及びその代謝物に遺伝毒性は認められていない。

15.2.4 在豚鼠进行的光毒性试验中，单次经口给药后，在3.75mg/kg以上剂量观察到光毒性。

15.2.4 モルモットを用いた光毒性試験において単回経口投与したところ、3.75mg／kg以上で光毒性が認められている。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次给药

以老年及非老年健康成年男性（各7例）为对象，餐后单次口服给药25mg，考察了给药后72小时内的血浆浓度。血浆浓度在给药后约4小时达到最高浓度，老年人较非老年人呈现略高的浓度变化趋势³⁾。

16.1.1 単回投与

高齢及び非高齢の健康成人男子（各7例）を対象に25mgを食後単回経口投与し、投与後72時間までの血漿中濃度を検討した。血漿中濃度は投与後約4時間で最高濃度に達し、高齢者では非高齢者に比べてやや高い濃度推移を示した³⁾。

16.1.2 重复给药

对老年及非老年健康成年男性反复口服艾拉莫德（每次25mg，每日2次，持续14天）时，原形药的血浆浓度自给药第4天起达到稳态；代谢物M1（原形药的3位氨基体）及M2（原形药的3位乙酰氨基体）自第10天起达到稳态。这些血浆浓度在老年人中较非老年人略高。考察末次给药后168小时内血浆浓度所得药代动力学参数见表1。老年人的C_max及AUC均较非老年人略高³⁾。

表1 重复给药时的药代动力学参数
（平均值±标准差，n=7）
	受试者	C_max （μg/mL）	t_max （小时）	AUC_0-12 （μg·h/mL）	t_1/2 （小时）
原形药物	非老年受试者	1.60±0.34	3.3±1.0	12.2±2.8	73.3±15.6
原形药物	老年受试者	1.72±0.46	3.9±0.7	14.3±3.8	61.8±17.9
M1	非老年受试者	0.537±0.185	3.3±1.5	5.58±1.76	43.5±13.1
M1	老年受试者	0.637±0.181	0.6±1.5	6.52±1.82	43.4±10.6
M2	非老年人	2.97±1.10	3.3±1.5	33.0±12.5	52.8±11.5
M2	老年人	3.43±1.50	0.6±1.5	37.6±16.8	55.2±12.2

16.1.2 反復投与

高齢及び非高齢の健康成人男子を対象に、イグラチモドを反復経口投与（1回25mg、1日2回14日間）した場合、未変化体の血漿中濃度は投与4日目から、代謝物M1（未変化体の3位アミノ体）、M2（未変化体の3位アセチルアミノ体）は、10日目から定常状態に達した。これらの血漿中濃度は、高齢者では非高齢者に比べやや高く推移した。最終投与後168時間までの血漿中濃度を検討した際の薬物動態パラメータを表1に示す。高齢者におけるC_max及びAUCは非高齢者に比べていずれもやや高値であった³⁾。

表1　反復投与時の薬物動態パラメータ
（平均±標準偏差、n=7）
	被験者	C_max （μg／mL）	t_max （hr）	AUC_0-12 （μg・hr／mL）	t_1/2 （hr）
未変化体	非高齢者	1.60±0.34	3.3±1.0	12.2±2.8	73.3±15.6
未変化体	高齢者	1.72±0.46	3.9±0.7	14.3±3.8	61.8±17.9
M1	非高齢者	0.537±0.185	3.3±1.5	5.58±1.76	43.5±13.1
M1	高齢者	0.637±0.181	0.6±1.5	6.52±1.82	43.4±10.6
M2	非高齢者	2.97±1.10	3.3±1.5	33.0±12.5	52.8±11.5
M2	高齢者	3.43±1.50	0.6±1.5	37.6±16.8	55.2±12.2

16.1.3 生物等效性试验

对健康成年男性分别空腹单次口服给予艾拉莫德片25mg“泽井”和Carelam片25mg各1片（作为艾拉莫德25mg），测定血浆中艾拉莫德浓度。对获得的药代动力学参数（AUC、Cmax）采用90%置信区间法进行统计分析，结果在log(0.80)～log(1.25)范围内，确认了两制剂的生物等效性⁴⁾。

表2 各制剂1片给药时的药代动力学参数
（均值±标准差，n=19）
	Cmax （ng/mL）	Tmax （小时）	T_1/2 （小时）	AUC_0-36hr （ng·hr/mL）
艾拉莫德片25mg“Sawai”	1025±235	3.6±1.0	6.8±0.8	10848±2368
Carelam片25mg	960±179	3.5±1.1	6.8±0.7	10297±2276

血浆浓度以及AUC、Cmax等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。

16.1.3 生物学的同等性試験

イグラチモド錠25mg「サワイ」とケアラム錠25mgを健康成人男性にそれぞれ1錠（イグラチモドとして25mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中イグラチモド濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

表2　各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ
（Mean±S.D., n=19）
	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T_1/2 （hr）	AUC_0-36hr （ng・hr/mL）
イグラチモド錠25mg「サワイ」	1025±235	3.6±1.0	6.8±0.8	10848±2368
ケアラム錠25mg	960±179	3.5±1.1	6.8±0.7	10297±2276

血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

体外试验中的人血清蛋白结合率为93.0～93.2%（测定方法：超滤离心法，药物浓度：0.3～30μg/mL）⁵⁾。

In vitro試験におけるヒト血清蛋白結合率は93.0～93.2%であった（測定方法：遠心限外ろ過法、薬物濃度：0.3～30μg／mL）⁵⁾。

16.4 代谢

16.4 代謝

对健康成年男性反复口服艾拉莫德（每次25mg，每日2次，持续14天）时，血浆中检出M1、M2、M3（M2的6位苯氧基羟基化体）、M4（原形药的6位苯氧基羟基化体）及M5（M1的6位苯氧基羟基化体）；其中M1及M2为活性代谢物⁶⁾。

イグラチモドを健康成人男子に反復経口投与（1回25mg、1日2回14日間）したとき、血漿中からM1、M2、M3（M2の6位フェノキシ基水酸化体）、M4（未変化体の6位フェノキシ基水酸化体）、M5（M1の6位フェノキシ基水酸化体）が検出され、これらのうちM1、M2は活性代謝物であった⁶⁾。

16.5 排泄

对老年及非老年健康成年男性反复口服艾拉莫德（每次25mg，每日2次，持续14天）时，稳态下24小时尿排泄率约为20%，主要排泄M3及M4，原形药及活性代谢物M1、M2的尿排泄率均不足1%³⁾。

高齢及び非高齢の健康成人男子を対象に、イグラチモドを反復経口投与（1回25mg、1日2回14日間）したときの定常状態における24時間の尿中排泄率は約20%で、主にM3、M4が排泄され、未変化体、活性代謝物であるM1、M2は1%未満であった³⁾。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 国内III期试验

在类风湿关节炎患者中，采用艾拉莫德（从每次25mg、每日1次开始，4周后增至每次25mg、每日2次，再给药24周）与安慰剂开展双盲比较试验。给药28周后按美国风湿病学会评价标准（ACR20）评估的改善率见表3。艾拉莫德改善率显著优于安慰剂（p<0.001）。

表3 ACR20改善率
	艾拉莫德给药组	安慰剂给药组
ACR20改善率（%） [改善例数/有效性评价例数]	53.8 ［71／132］	17.2 ［11／64］

副作用发生率（含临床检查值异常）在艾拉莫德组为49.6%（65/131例），安慰剂组为32.4%（22/68例）。主要副作用在艾拉莫德组包括ALT升高22例（16.8%）、AST升高19例（14.5%）、γ-GTP升高17例（13.0%）、ALP升高15例（11.5%）等⁷⁾^,⁸⁾。

17.1.1 国内第III相試験

関節リウマチ患者を対象に、イグラチモド（1回25mg1日1回投与から開始し、4週間後に1回25mg1日2回投与に増量し、24週間投与）とプラセボにて実施した二重盲検比較試験における投与28週後のアメリカリウマチ学会評価基準（ACR20）による改善率を表3に示す。イグラチモドの改善率はプラセボと比較して有意に優れていた（p<0.001）。

表3　ACR20による改善率
	イグラチモド投与群	プラセボ投与群
ACR20改善率（%）［改善例数／有効性評価例数］	53.8 ［71／132］	17.2 ［11／64］

副作用発現率（臨床検査値異常を含む）は、イグラチモド群49.6%（65／131例）、プラセボ群32.4%（22／68例）であった。主なものは、イグラチモド群ではALT増加22例（16.8%）、AST増加19例（14.5%）、γ‒GTP増加17例（13.0%）、Al‒P増加15例（11.5%）等であった⁷⁾^,⁸⁾。

17.1.2 国内长期给药试验

对类风湿关节炎患者给予艾拉莫德，从每次25mg、每日1次开始，4周后增至每次25mg、每日2次，再给药48周时，给药52周后的ACR20改善率为41.0%（59/144例）。
给药52周后的副作用发生率（包括临床检查值异常）为61.6%（237/385例），主要为ALT升高71例（18.4%）、AST升高65例（16.9%）、γ-GTP升高64例（16.6%）、ALP升高52例（13.5%）等⁹⁾^,¹⁰⁾。

17.1.2 国内長期投与試験

関節リウマチ患者を対象に、イグラチモドを1回25mg1日1回投与から開始し、4週間後に1回25mg1日2回投与に増量し48週間投与したとき、投与52週後のACR20による改善率は41.0%（59／144例）であった。
投与52週後の副作用発現率（臨床検査値異常を含む）は、61.6%（237／385例）であり、主なものは、ALT増加71例（18.4%）、AST増加65例（16.9%）、γ-GTP増加64例（16.6%）、Al-P増加52例（13.5%）等であった⁹⁾^,¹⁰⁾。

17.1.3 国内III期试验（与甲氨蝶呤（6～8mg/周）联用试验）

在甲氨蝶呤疗效不充分的类风湿关节炎患者中，在合用甲氨蝶呤（6～8mg/周）的基础上，采用艾拉莫德（从每次25mg、每日1次开始，4周后增至每次25mg、每日2次，再给药20周）与安慰剂开展双盲比较试验。给药24周后的ACR20改善率见表4。艾拉莫德改善率显著优于安慰剂（p<0.001）¹¹⁾。

表4 ACR20改善率
	艾拉莫德·甲氨蝶呤联用组	安慰剂·甲氨蝶呤联用组
ACR20改善率（%） [改善例数/有效性评价例数]	69.5 ［114／164］	30.7 ［27／88］

给药24周后的副作用发生率（包括临床检查值异常）为，艾拉莫德+甲氨蝶呤组51.8%（85/164例）、安慰剂+甲氨蝶呤组33.0%（29/88例）。主要为，艾拉莫德+甲氨蝶呤组中AST升高15例（9.1%）、血清铁降低15例（9.1%）、淋巴细胞减少12例（7.3%）、ALT升高9例（5.5%）等¹⁰⁾。

17.1.3 国内第III相試験（メトトレキサート（6～8mg／週）との併用試験）

メトトレキサート投与で効果不十分な関節リウマチ患者を対象に、メトトレキサート（6～8mg／週）併用下で、イグラチモド（1回25mg1日1回投与から開始し、4週間後に1回25mg1日2回投与に増量し、20週間投与）とプラセボにて実施した二重盲検比較試験における投与24週後のACR20による改善率を表4に示す。イグラチモドの改善率はプラセボと比較して有意に優れていた（p<0.001）¹¹⁾。

表4　ACR20による改善率
	イグラチモド・メトトレキサート併用群	プラセボ・メトトレキサート併用群
ACR20改善率（%）［改善例数／有効性評価例数］	69.5 ［114／164］	30.7 ［27／88］

投与24週後の副作用発現率（臨床検査値異常を含む）は、イグラチモド＋メトトレキサート群51.8%（85／164例）、プラセボ＋メトトレキサート群33.0%（29／88例）であった。主なものは、イグラチモド＋メトトレキサート群ではAST増加15例（9.1%）、血中鉄減少15例（9.1%）、リンパ球減少12例（7.3%）、ALT増加9例（5.5%）等であった¹⁰⁾。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

艾拉莫德主要通过抑制B细胞产生免疫球蛋白（IgG、IgM）以及单核细胞/巨噬细胞和滑膜细胞产生炎症性细胞因子（TNFα、IL‒1β、IL‒6、IL‒8、MCP‒1），从而发挥抗风湿作用。这些作用伴随免疫球蛋白和炎症性细胞因子mRNA表达的降低，提示其作用机制涉及对转录因子Nuclear FactorκB（NFκB）活化的抑制¹²⁾。

イグラチモドは主として、B細胞による免疫グロブリン（IgG、IgM）の産生及び単球／マクロファージや滑膜細胞による炎症性サイトカイン（TNFα、IL‒1β、IL‒6、IL‒8、MCP‒1）の産生を抑制することにより、抗リウマチ作用を示す。これらの作用は、免疫グロブリンや炎症性サイトカインのmRNA発現低下を伴っており、転写因子Nuclear FactorκB（NFκB）の活性化抑制を介した作用であることが示唆されている¹²⁾。

18.2 对关节炎模型的作用

18.2 関節炎モデルに対する作用

在作为慢性关节炎模型的大鼠佐剂性关节炎中，预防性及治疗性给药均减轻了关节肿胀，并抑制了骨病变的进展。此外，在小鼠胶原诱导性关节炎中，显示出剂量依赖性的关节炎肿胀进展抑制作用；进一步地，在自发性关节炎模型MRL/lpr小鼠中，组织学上改善了后肢关节所见的滑膜及骨·软骨病变¹³⁾^,¹⁴⁾。

慢性関節炎モデルであるラットのアジュバント関節炎に対して、予防及び治療投与で関節腫脹を軽減し、骨病変の進展を抑制した。また、マウスのコラーゲン誘発関節炎に対して、用量に応じた関節炎腫脹の進展抑制作用を示し、更に、自然発症型関節炎モデルであるMRL／lprマウスにおいて、後肢関節にみられる滑膜や骨・軟骨病変を組織学的に改善した¹³⁾^,¹⁴⁾。

18.3 对细胞免疫参与型炎症模型的作用

18.3 細胞性免疫関与の炎症モデルに対する作用

在大鼠自身免疫性脑脊髓炎模型中抑制了麻痹症状的出现，并抑制了小鼠迟发型足跖水肿反应¹⁵⁾^,¹⁶⁾。

ラットの自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて麻痺症状の発現を抑制し、マウスの遅延型足蹠浮腫反応も抑制した¹⁵⁾^,¹⁶⁾。

18.4 对免疫球蛋白产生的作用

18.4 免疫グロブリン産生に対する作用

在使用小鼠及人B细胞的培养实验中，抑制了免疫球蛋白（IgG及IgM）的产生。此外，在移植了类风湿关节炎患者来源滑膜组织的重症联合免疫缺陷小鼠（SCID小鼠）中，降低了血清中检出的人IgG量。进一步地，改善了大鼠佐剂性关节炎及MRL/lpr小鼠自发性关节炎中观察到的高γ球蛋白血症¹³⁾^,¹⁷⁾^,¹⁸⁾。

マウス及びヒトのB細胞を用いた培養実験において、免疫グロブリン（IgG及びIgM）産生を抑制した。また、関節リウマチ患者由来滑膜組織を移植した重症複合型免疫不全マウス（SCIDマウス）において、血清中に認められるヒトのIgG量を低下させた。更に、ラットのアジュバント関節炎及びMRL／lprマウスの自然発症型関節炎で認められる高ガンマグロブリン血症を改善した¹³⁾^,¹⁷⁾^,¹⁸⁾。

18.5 对细胞因子产生的作用

18.5 サイトカイン産生に対する作用

在使用单核系细胞或源自类风湿关节炎患者的滑膜细胞的培养实验中，抑制了细胞刺激时出现的炎症性细胞因子（TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8及MCP-1）的生成。此外，在作为免疫应答性肝损伤模型的小鼠伴刀豆球蛋白A诱导性肝炎中，血清TNFα量；在气囊型炎症模型中，渗出液MCP-1量；在胶原性关节炎模型中，血清IL-6量，均呈剂量依赖性抑制¹⁹⁾。

単球系細胞や関節リウマチ患者由来の滑膜細胞を用いた培養実験において、細胞刺激時にみられる炎症性サイトカイン（TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8及びMCP-1）の産生を抑制した。また、免疫応答性肝障害モデルであるマウスのコンカナバリンA誘発肝炎において血清中TNFα量を、空気嚢型炎症モデルで滲出液中MCP-1量を、コラーゲン関節炎モデルで血清中IL-6量を用量に応じて抑制した¹⁹⁾。