注射用エンドキサン500mg

1. 1.1 不得将本剂与喷司他丁联用。国外已有因环磷酰胺与喷司他丁联用导致心脏毒性发生并死亡的病例报告¹⁾。,

1. 1.2 *包含本品的癌症化疗仅在能够充分应对紧急情况的医疗机构中，由具备癌症化疗充分知识和经验的医师判断为本疗法合适的病例下实施。选择适应症患者时，应参照各联合用药的电子说明书并予以充分注意。此外，在开始治疗前，应向患者或其家属充分说明有效性和危险性，并在获得同意后方可给药。

1. 1.1 本剤とペントスタチンを併用しないこと。外国においてシクロホスファミドとペントスタチンとの併用により、心毒性が発現し死亡した症例が報告されている¹⁾。,

1. 1.2 *本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の電子添文を参照して十分注意すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

1. 1.3 应在具备造血干细胞移植充分知识和经验的医师指导下进行。

1. 1.4 由于强骨髓抑制可能导致致命性感染等发生，因此对以下事项应予以充分注意。
   1. 1.4.1 不得用于合并重症感染的患者。
   2. 1.4.2 给予本品后，应充分观察患者，并采取预防感染的措施（如给予抗感染药物等）。

1. 1.3 造血幹細胞移植に十分な知識と経験を有する医師のもとで行うこと。

1. 1.4 強い骨髄抑制により致命的な感染症等が発現するおそれがあるので、下記につき十分注意すること。
   1. 1.4.1 重症感染症を合併している患者には投与しないこと。
   2. 1.4.2 本剤投与後、患者の観察を十分に行い、感染症予防のための処置（抗感染症薬の投与等）を行うこと。

1. 1.5 应在能够充分应对紧急情况的医疗机构中，由具备本品充分知识和全身性AL淀粉样变性治疗经验的医师指导下使用。

1. 1.5 緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と全身性ALアミロイドーシス治療の経験を持つ医師のもとで使用すること。

1. 1.6 应在能够充分应对紧急情况的医疗机构中，由具备本品充分知识和难治性风湿性疾病治疗经验的医师指导下进行。

1. 1.6 緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と治療抵抗性のリウマチ性疾患治療の経験を持つ医師のもとで行うこと。

多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、急性白血病、真性红细胞增多症、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、神经肿瘤（神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤）、骨肿瘤
但是，对于下列疾病，需要与其他抗肿瘤药联合使用。
慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、咽癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、睾丸肿瘤、滋养细胞疾病（绒毛膜癌、侵蚀性葡萄胎、葡萄胎）、横纹肌肉瘤、恶性黑色素瘤

多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、肺癌、乳癌、急性白血病、真性多血症、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、神経腫瘍（神経芽腫、網膜芽腫）、骨腫瘍
ただし、下記の疾患については、他の抗悪性腫瘍剤と併用することが必要である。
慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、咽頭癌、胃癌、膵癌、肝癌、結腸癌、睾丸腫瘍、絨毛性疾患（絨毛癌、破壊胞状奇胎、胞状奇胎）、横紋筋肉腫、悪性黒色腫

乳腺癌（可手术病例的术前或术后化疗）

乳癌（手術可能例における術前、あるいは術後化学療法）

急性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、重型再生障碍性贫血、恶性淋巴瘤、遗传性疾病（免疫缺陷、先天性代谢障碍及先天性血液疾病：Fanconi贫血、Wiskott-Aldrich综合征、Hunter病等）

急性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、重症再生不良性貧血、悪性リンパ腫、遺伝性疾患（免疫不全、先天性代謝障害及び先天性血液疾患：Fanconi貧血、Wiskott-Aldrich症候群、Hunter病等）

系统性红斑狼疮、系统性血管炎（显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎、结节性多动脉炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、大动脉炎等）、多发性肌炎/皮肌炎、硬皮病、混合性结缔组织病，以及伴有血管炎的难治性风湿性疾病

全身性エリテマトーデス、全身性血管炎（顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症、結節性多発動脈炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、高安動脈炎等）、多発性筋炎/皮膚筋炎、強皮症、混合性結合組織病、及び血管炎を伴う難治性リウマチ性疾患

1. 5.1 在考虑各疾病的治疗现状及实施造血干细胞移植的风险与获益后，适用本剂。

1. 5.1 それぞれの疾患に対する治療の現状と造血幹細胞移植を実施するリスク・ベネフィットを考慮した上で本剤を適応すること。

1. 5.2 实施HLA半相合移植时，应考虑本剂的适应症。

1. 5.2 HLA半合致移植を実施する場合に本剤の適応を考慮すること。

• （1）单独使用时

  通常，成人以环磷酰胺（按无水物换算）计，每1日1次、每次100mg，连续每日静脉注射；患者能够耐受时，将1日剂量增至200mg。
  总剂量为3000～8000mg，但当确认有效时，应尽可能长期持续给药。若白细胞计数开始下降，则每隔2～3日给药一次；若降至正常值的1/2以下，则暂时停药，待恢复后再继续给药。
  间歇给药时，通常成人每次300～500mg，每周1～2次静脉注射。
  必要时进行肌肉内、胸腔内、腹腔内或肿瘤内注射或注入。
  此外，也可按1日剂量200～1000mg，向灌注病灶部位的主干动脉内快速注入或持续滴注；或者利用体外循环，以每1次1000～2000mg进行局部灌注给药。
  此外，根据年龄、症状适当增减。

• （2）与其他抗肿瘤药联用时

  参照单独使用时的情况，适当减量。
  用于恶性淋巴瘤时，通常成人以环磷酰胺（按无水物换算）计，每1日1次、每次750mg/m²（体表面积）间歇性静脉给药。
  此外，根据年龄、症状适当增减。

• （1）単独で使用する場合

  通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として1日1回100mgを連日静脈内に注射し、患者が耐えられる場合は1日量を200mgに増量する。
  総量3000～8000mgを投与するが、効果が認められたときは、できる限り長期間持続する。白血球数が減少してきた場合は、2～3日おきに投与し、正常の1/2以下に減少したときは、一時休薬し、回復を待って再び継続投与する。
  間欠的には、通常成人300～500mgを週1～2回静脈内に注射する。
  必要に応じて筋肉内、胸腔内、腹腔内又は腫瘍内に注射又は注入する。
  また、病巣部を灌流する主幹動脈内に1日量200～1000mgを急速に、あるいは、持続的に点滴注入するか、体外循環を利用して1回1000～2000mgを局所灌流により投与してもよい。
  なお、年齢、症状により適宜増減する。

• （2）他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合

  単独で使用する場合に準じ、適宜減量する。
  悪性リンパ腫に用いる場合、通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として1日1回750mg/m²（体表面積）を間欠的に静脈内投与する。
  なお、年齢、症状により適宜増減する。

• *（1）与盐酸多柔比星联用时，环磷酰胺的标准剂量及用法为：以环磷酰胺（按无水物换算）计，每1日1次、每次600mg/m²（体表面积）静脉给药后，停药13日或20日。将此作为1个疗程，重复4个疗程。
  此外，根据年龄、症状适当减量。
• （2）与盐酸表柔比星联用时，环磷酰胺的标准剂量及用法为：以环磷酰胺（按无水物换算）计，每1日1次、每次600mg/m²（体表面积）静脉给药后，停药20日。将此作为1个疗程，重复4～6个疗程。
  此外，根据年龄、症状适当减量。
• （3）与盐酸表柔比星、氟尿嘧啶联用时，环磷酰胺的标准剂量及用法为：以环磷酰胺（按无水物换算）计，每1日1次、每次500mg/m²（体表面积）静脉给药后，停药20日。将此作为1个疗程，重复4～6个疗程。
  此外，根据年龄、症状适当减量。

• *（1）ドキソルビシン塩酸塩との併用において、標準的なシクロホスファミドの投与量及び投与方法は、シクロホスファミド（無水物換算）として1日1回600mg/m²（体表面積）を静脈内投与後、13日間又は20日間休薬する。これを1クールとし、4クール繰り返す。
  なお、年齢、症状により適宜減量する。
• （2）エピルビシン塩酸塩との併用において、標準的なシクロホスファミドの投与量及び投与方法は、シクロホスファミド（無水物換算）として1日1回600mg/m²（体表面積）を静脈内投与後、20日間休薬する。これを1クールとし、4～6クール繰り返す。
  なお、年齢、症状により適宜減量する。
• （3）エピルビシン塩酸塩、フルオロウラシルとの併用において、標準的なシクロホスファミドの投与量及び投与方法は、シクロホスファミド（無水物換算）として1日1回500mg/m²（体表面積）を静脈内投与後、20日間休薬する。これを1クールとし、4～6クール繰り返す。
  なお、年齢、症状により適宜減量する。

与硫酸长春新碱、达卡巴嗪联用时，通常成人以环磷酰胺（按无水物换算）计，每1日1次、每次750mg/m²（体表面积）静脉给药后，至少停药20天。将此作为1个疗程，重复给药。
此外，根据患者状态适当减量。

ビンクリスチン硫酸塩、ダカルバジンとの併用において、通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として1日1回750mg/m²（体表面積）を静脈内投与後、少なくとも20日間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。
なお、患者の状態により適宜減量する。

• （1）急性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征的情况

  通常，成人以环磷酰胺（按无水物换算）计，每1日1次、每次60mg/kg，经2～3小时静脉滴注，连续给药2日。

• （2）重症再生障碍性贫血的情况

  通常，成人以环磷酰胺（按无水物换算）计，每1日1次、每次50mg/kg，经2～3小时静脉滴注，连续给药4日。

• （3）恶性淋巴瘤的情况

  通常，成人以环磷酰胺（按无水物换算）计，每1日1次、每次50mg/kg，经2～3小时静脉滴注，连续给药4日。
  根据患者状态、合并用药适当减量。

• （4）遗传性疾病（免疫缺陷、先天性代谢障碍及先天性血液疾病：Wiskott-Aldrich综合征、Hunter病等）的情况

  通常，以环磷酰胺（按无水物换算）计，每1日1次、每次50mg/kg，经2～3小时静脉滴注，连续给药4日；或者每1日1次、每次60mg/kg，经2～3小时静脉滴注，连续给药2日，但应根据疾病及患者状态适当减量。
  用于Fanconi贫血时，据报道因细胞脆弱性导致移植相关毒性程度升高，因此总给药量不得超过40mg/kg（5～10mg/kg，给药4天）。

• （1）急性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群の場合

  通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として、1日1回60mg/kgを2～3時間かけて点滴静注し、連日2日間投与する。

• （2）重症再生不良性貧血の場合

  通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として、1日1回50mg/kgを2～3時間かけて点滴静注し、連日4日間投与する。

• （3）悪性リンパ腫の場合

  通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として、1日1回50mg/kgを2～3時間かけて点滴静注し、連日4日間投与する。
  患者の状態、併用する薬剤により適宜減量すること。

• （4）遺伝性疾患（免疫不全、先天性代謝障害及び先天性血液疾患：Wiskott-Aldrich症候群、Hunter病等）の場合

  通常、シクロホスファミド（無水物換算）として、1日1回50mg/kgを2～3時間かけて点滴静注し、連日4日間又は1日1回60mg/kgを2～3時間かけて点滴静注し、連日2日間投与するが、疾患及び患者の状態により適宜減量する。
  Fanconi貧血に投与する場合には、細胞の脆弱性により、移植関連毒性の程度が高くなるとの報告があるので、総投与量40mg/kg（5～10mg/kgを4日間）を超えないこと。

通常，以环磷酰胺（按无水物换算）计，每1日1次、每次50mg/kg，经2～3小时静脉滴注，在移植后第3日及第4日，或者移植后第3日及第5日，共给药2日。
此外，根据患者状态适当减量。

通常、シクロホスファミド（無水物換算）として、1日1回50mg/kgを2～3時間かけて点滴静注し、移植後3日目及び4日目、又は移植後3日目及び5日目の2日間投与する。
なお、患者の状態により適宜減量する。

根据再生医疗等产品的用法及用量或使用方法来使用。

再生医療等製品の用法及び用量又は使用方法に基づき使用する。

与其他药物联合使用时，通常成人每周1次静脉注射环磷酰胺（按无水物计）300mg/m²（体表面积）。每1次给药剂量上限为500mg。

他の薬剤との併用において、通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として週1回300mg/m²（体表面積）を静脈内注射する。投与量の上限は、1回量として500mgとする。

• （1）通常，成人以环磷酰胺（按无水物换算）计，每1日1次静脉注射500～1000mg/m²（体表面积）。原则上给药间隔为4周。
  此外，根据年龄、症状适当增减。
• （2）通常，儿童以环磷酰胺（按无水物换算）计，每1日1次静脉注射500mg/m²（体表面积）。原则上给药间隔为4周。
  此外，根据年龄、症状适当增减。

• （1）通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として1日1回500～1000mg/m²（体表面積）を静脈内に注射する。原則として投与間隔を4週間とする。
  なお、年齢、症状により適宜増減する。
• （2）通常、小児にはシクロホスファミド（無水物換算）として1日1回500mg/m²（体表面積）を静脈内に注射する。原則として投与間隔を4週間とする。
  なお、年齢、症状により適宜増減する。

1. 7.1 对于肥胖患者，为避免给药过量，应考虑按标准体重换算的给药量。

1. 7.1 肥満患者には、投与量が過多にならないように、標準体重から換算した投与量を考慮すること。

1. 7.2 为抑制泌尿系统损害的发生，应使给药结束后24小时内的尿量维持在150mL/小时以上，为此每1日给予3L以上输液，并联合使用美司钠。应考虑患者的年龄及状态，调整输液量。,

1. 7.2 泌尿器系障害の発現抑制のため、投与終了後24時間は150mL/時間以上の尿量を保つように、1日3L以上の輸液を投与するとともにメスナを併用すること。患者の年齢及び状態を考慮し、輸液の量を調節すること。,

1. 7.3 为抑制泌尿系统障碍的发生，应采取输液等适当措施。,

1. 7.3 泌尿器系障害の発現抑制のため、輸液等の適切な対応を行うこと。,

1. 7.4 由于已有报告称在实施包含本剂的化疗后出现包括高血压危象在内的血压波动，因此在开始包含本剂的化疗前应给予α受体阻滞剂等药物。

1. 7.4 本剤を含む化学療法施行後に高血圧クリーゼを含む血圧変動が報告されていることから、本剤を含む化学療法開始前にα遮断薬等を投与すること。

1. 7.5 关于本剂的给药剂量、给药方案等，应参考相关学会指南等最新信息进行给药。

1. 7.5 本剤の投与量、投与スケジュール等については、関連学会のガイドライン等、最新の情報を参考に投与すること。

1. 7.6 关于本剂给药方案的选择、G-CSF制剂的使用等，应参考国内外最新指南等。

1. 7.6 本剤の投与スケジュールの選択、G-CSF製剤の使用等について、国内外の最新のガイドライン等を参考にすること。

1. 8.1 由于可能发生骨髓抑制、出血性膀胱炎等严重副作用，应频繁进行临床检查（血液检查、尿液检查、肝功能·肾功能检查等），充分观察患者状态。为防止出血性膀胱炎，应设法增加尿量。此外，若长期使用，副作用可能强烈出现并呈迁延性经过，因此应谨慎给药。,,,,

1. 8.2 应充分注意感染的发生或恶化以及出血倾向。

1. 8.3 有报告称发生继发性恶性肿瘤（急性白血病、骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、膀胱肿瘤、肾盂及输尿管肿瘤等），因此在本药给药结束后也应长期观察经过等，予以充分注意。此外，有报告称随着环磷酰胺总给药剂量的增加，致癌风险增加²⁾。

1. 8.1 骨髄抑制、出血性膀胱炎等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、尿検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。出血性膀胱炎の防止のため尿量の増加を図ること。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと。,,,,

1. 8.2 感染症、出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。

1. 8.3 二次性悪性腫瘍（急性白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、膀胱腫瘍、腎盂・尿管腫瘍等）が発生したとの報告があるため、本剤の投与終了後も長期間経過を観察するなど十分注意すること。なお、シクロホスファミドの総投与量の増加により、発癌のリスクが増加するとの報告がある²⁾。

1. 8.4 **出血性膀胱炎等泌尿系统障碍的发生频率可能升高，因此应频繁进行临床检查（尿检等）³⁾。,,

1. 8.5 注意肝静脉闭塞病（hepatic veno-occlusive disease：VOD）的发生。有报告称初期症状包括体重增加、肝肿大及肝脏压痛，因此应注意体重、肝肿大等。（VOD的适当治疗方法尚未确立）

1. 8.4 **出血性膀胱炎等の泌尿器系障害の発現頻度が高くなるおそれがあるため、頻回に臨床検査（尿検査等）を行うこと³⁾。,,

1. 8.5 肝中心静脈閉塞症（hepatic veno-occlusive disease：VOD）の発現に注意すること。初期の症状として体重増加、肝腫及び肝の圧痛を有するとの報告があるので、体重、肝腫等に注意すること。（VODの適切な治療法は確立されていない）

1. 8.6 仔细阅读相关文献（《高医疗需求未批准药·超适应症药审议会 关于符合公知申请的报告书：环磷酰胺水合物（嗜铬细胞瘤（含副神经节细胞瘤））》等）。

1. 8.6 関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書：シクロホスファミド水和物（褐色細胞腫（傍神経節細胞腫を含む））」等）を熟読すること。

1. 9.1.1 有骨髓抑制的患者

   骨髓抑制可能增强。,

1. 9.1.2 合并感染的患者

   由于骨髓抑制作用，感染可能恶化。

1. 9.1.3 水痘患者

   可能出现致命的全身性障碍。

1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者

   骨髄抑制が増強するおそれがある。,

1. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄抑制作用により、感染症が増悪するおそれがある。

1. 9.1.3 水痘患者

   致命的な全身障害があらわれることがある。

1. 9.1.4 膀胱功能障碍的患者

   膀胱障碍可能恶化。

1. 9.1.5 范可尼贫血患者

   已有细胞脆弱性的报告，副作用可能强烈出现。

1. 9.1.4 膀胱に障害のある患者

   膀胱の障害が悪化するおそれがある。

1. 9.1.5 Fanconi貧血の患者

   細胞の脆弱性が報告されており、副作用が強く発現するおそれがある。

可能出现血压下降、呼吸困难、哮鸣、荨麻疹、不适感等。

血圧低下、呼吸困難、喘鳴、蕁麻疹、不快感等があらわれることがある。

可能出现全血细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少、出血，因此在本品给药期间应充分观察外周血液，若发现异常，应采取延长给药间隔、减量、停药等适当措施。,

汎血球減少、貧血、白血球減少、血小板減少、出血があらわれることがあるので、本剤投与期間中には末梢血液の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与間隔の延長、減量、休薬等の適切な処置を行うこと。,

〔※：有报告称，在造血干细胞移植的预处理中，未使用美司钠而给予本品时，出血性膀胱炎的发生频率为35%（肉眼血尿）³⁾。〕
,,,

〔※：造血幹細胞移植の前治療に、メスナ未使用で本剤を投与した場合、出血性膀胱炎の発現頻度が35%（肉眼的血尿）であったとの報告がある³⁾。〕
,,,

可能出现心肌损伤、心力衰竭、心脏压塞、心包炎、心包积液。特别是高剂量给予本品时（如造血干细胞移植的预处理等），应充分注意。

心筋障害、心不全、心タンポナーデ、心膜炎、心嚢液貯留があらわれることがある。特に本剤を高用量で投与する場合（造血幹細胞移植の前治療等）は、十分に注意すること。

可能出现伴有低钠血症、低渗透压血症、尿钠排泄量增加、高张尿、痉挛、意识障碍等的抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH），出现此类情况时应停药，并采取限制水分摄入等适当措施。

低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

可能出现急性肾损伤等严重肾损害。

急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。

可能出现以肌肉疼痛、乏力感、CK升高、血及尿中肌红蛋白升高为特征的横纹肌溶解症。

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

1. (1) 肌肉给药仅在不得已的情况下以必要最小限度进行。不得在同一部位反复注射。尤其对儿童等应予以注意。
2. (2) 应避开神经走行部位。
3. (3) 插入注射针时，若患者主诉剧痛或见血液回流，应立即拔针，更换部位后注射。
4. (4) 注射部位可能出现疼痛、硬结。

1. (1) 筋肉内投与はやむを得ない場合にのみ必要最小限に行うこと。同一部位への反復注射は行わないこと。特に小児等には注意すること。
2. (2) 神経走行部位を避けること。
3. (3) 注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり血液の逆流をみた場合は直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。
4. (4) 注射部位に疼痛、硬結をみることがある。

1. 17.1.1 治疗效果

   在再评价结果中，基于主观及客观症状缓解的有效性评价对象病例（本药单药给药病例）4976例的各疾病有效率如表17-1所示。

   表17-1 临床疗效

   疾病名称	有效例数/ 有效性评价 对象例数	有效率 （%）	疾病名称	有效例数/ 有效性评价 受试病例数	有效率 （%）
   多发性骨髓瘤	159/362	43.9	慢性白血病	92/191	48.2
   恶性淋巴瘤	616/1060	58.1	咽癌	17/28	60.7
   肺癌	152/537	28.3	胃癌	57/270	21.1
   乳腺癌	364/1005	36.2	胰腺癌	5/21	23.8
   急性白血病	134/382	35.1	肝癌	13/33	39.4
   真性红细胞增多症	2/3	－	结肠癌	31/132	23.5
   子宫癌	63/304	20.7	睾丸肿瘤	17/27	63.0
   卵巢癌	166/358	46.4	绒毛膜疾病	25/39	64.1
   神经肿瘤	42/84	50.0	横纹肌肉瘤	22/34	64.7
   骨肿瘤	28/61	45.9	恶性黑色素瘤	11/45	24.4

1. 17.1.1 治療成績

   再評価結果における自覚的並びに他覚的症状の緩解による有効性評価対象例（本剤の単独投与例）4976例の疾患別有効率は、表17-1のとおりであった。

   表17-1　臨床成績

   疾患名	有効例数/ 有効性評価 対象例数	有効率 （%）	疾患名	有効例数/ 有効性評価 対象例数	有効率 （%）
   多発性骨髄腫	159/362	43.9	慢性白血病	92/191	48.2
   悪性リンパ腫	616/1060	58.1	咽頭癌	17/28	60.7
   肺癌	152/537	28.3	胃癌	57/270	21.1
   乳癌	364/1005	36.2	膵癌	5/21	23.8
   急性白血病	134/382	35.1	肝癌	13/33	39.4
   真性多血症	2/3	－	結腸癌	31/132	23.5
   子宮癌	63/304	20.7	睾丸腫瘍	17/27	63.0
   卵巣癌	166/358	46.4	絨毛性疾患	25/39	64.1
   神経腫瘍	42/84	50.0	横紋筋肉腫	22/34	64.7
   骨腫瘍	28/61	45.9	悪性黒色腫	11/45	24.4

1. 17.1.2 国内II期试验

   对66例急性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征或再生障碍性贫血的有效性评价对象患者，在合用其他预处理的情况下，每日静脉滴注本品50～60mg/kg，给药2～4日，随后实施造血干细胞移植，并评价预处理药物。本品有骨髓抑制效果者98.5%（65例/66例）、移植骨髓成功植入者97.0%（64例/66例）、预处理综合有效率95.5%（63例/66例），显示优良有效性。本品可迅速使白细胞数降低至低于300/mm³（平均7.5日），此后白细胞数较快恢复至1000/mm³以上（移植后平均16.5日），因此被认为符合造血干细胞移植预处理的条件。

   副作用发生频率为97.0%（65例/67例）。主要副作用为恶心·呕吐91.0%（61例/67例）、腹泻及口腔炎各62.7%（42例/67例）、脱发56.7%（38例/67例）。

1. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験

   急性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血の有効性評価対象66例の患者に対して、他の前治療の併用下で、本剤1日50～60mg/kgを2～4日点滴静注し、その後造血幹細胞移植を実施し、前治療薬剤の評価を実施した。本剤の骨髄抑制効果ありは98.5%（65例/66例）、移植骨髄生着あり97.0%（64例/66例）、前治療の総合効果は95.5%（63例/66例）で、すぐれた有効性を示した。本剤は白血球数を速やかに減少（300/mm³未満、平均7.5日）させ、その後白血球数1000/mm³以上に比較的早く回復（移植後平均16.5日）させることから、造血幹細胞移植時の前治療の条件に合致するものと考えられた。

   副作用発現頻度は97.0%（65例/67例）であった。主な副作用は悪心・嘔吐91.0%（61例/67例）、下痢及び口内炎各62.7%（42例/67例）、脱毛56.7%（38例/67例）であった。

1. 17.1.3 国际多中心Ⅲ期试验

   针对388例（包括28例日本人）患有未经治疗的全身性AL淀粉样变性的18岁以上患者，实施了一项比较环磷酰胺、硼替佐米及地塞米松联合疗法（CyBorD疗法）与在此基础上加用达雷妥尤单抗的DCyBorD疗法的随机、非盲、组间比较试验。两种疗法均以28天为1个周期，在CyBorD组中，环磷酰胺300mg/m²（按无水物换算，口服或静脉内）^注4)、硼替佐米1.3mg/m²（皮下）及地塞米松40mg（口服）每隔1周给药，最多实施6个周期。DCyBorD组在CyBorD基础上加用达雷妥尤单抗1800mg（皮下），第1～2周期每隔1周、第3～6周期每隔2周、第7周期起每隔4周给药，最多实施24个周期。各药可根据症状适当减量。

   作为有效性主要评价指标的血液学完全缓解（CR）率，DCyBorD组（195例）为53.3%（95%置信区间：46.1-60.5），CyBorD组（193例）为18.1%（95%置信区间：13.0-24.3），两组间的比值比为5.13（95%置信区间：3.22-8.16），p＜0.0001，DCyBorD组具有统计学显著高位（分层Cochran-Mantel-Haenszel检验，显著性水平0.04999）。在日本人亚组分析中也观察到与整体相同的趋势。

   安全性评价对象病例（DCyBorD组193例）的副作用发生率为90.2%。主要副作用为周围感觉神经病变27.5%、便秘20.7%、疲劳20.2%、腹泻19.7%、失眠症18.1%、贫血16.6%、淋巴细胞减少症16.1%、血小板减少症15.5%、恶心15.0%及周围性水肿14.5%。DCyBorD组中有72.5%的患者在基线时患有与全身性AL淀粉样变性相关的心脏障碍。与心脏障碍相关的不良事件为心力衰竭8.3%、心悸5.7%、心房颤动5.7%，严重或致命的心脏障碍相关不良事件为心力衰竭6.2%、心脏停搏3.6%、心房颤动2.1%。出现严重或致命心脏障碍的患者在基线时均患有与全身性AL淀粉样变性相关的心脏障碍。此外，在临床试验中排除了基于Mayo Clinic心脏分期系统的心脏病期stage Ⅲb（NT-proBNP＞8500pg/mL）、NYHA分级ⅢB或Ⅳ类的患者¹⁹⁾。

   注4) 不论受试者体表面积如何，环磷酰胺的每周最大绝对给药量均为500mg（按无水物计）。口服（片剂）时，单次剂量按50mg单位向下取整。静脉给药时合用甘露醇。

1. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相試験

   未治療の全身性ALアミロイドーシスを有する18歳以上の患者388例（日本人28例を含む）を対象にシクロホスファミド、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの併用療法（CyBorD療法）とダラツムマブを上乗せしたDCyBorD療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。いずれの療法も28日間を1サイクルとし、CyBorD群ではシクロホスファミド300mg/m²（無水物換算、経口又は静脈内）^注4)、ボルテゾミブ1.3mg/m²（皮下）及びデキサメタゾン40mg（経口）を1週間間隔で投与し、最大6サイクルまで施行した。DCyBorD群ではCyBorDに上乗せしダラツムマブ1800mg（皮下）をサイクル1～2は1週間隔、サイクル3～6は2週間隔、サイクル7以降は4週間隔で投与し、最大24サイクルまで施行した。各薬剤は症状に応じ適宜減量した。

   有効性主要評価項目である血液学的完全奏功（CR）率はDCyBorD群（195例）53.3%（95%信頼区間：46.1-60.5）、CyBorD群（193例）18.1%（95%信頼区間：13.0-24.3）であり、両群間のオッズ比は5.13（95%信頼区間：3.22-8.16）、p＜0.0001でありDCyBorD群が統計的に有意に高かった（層別Cochran-Mantel-Haenszel検定、有意水準0.04999）。日本人サブグループ解析においても全体と同様の傾向であった。

   安全性評価対象例（DCyBorD群193例）の副作用発現率は90.2%であった。主な副作用は末梢性感覚ニューロパチー27.5%、便秘20.7%、疲労20.2%、下痢19.7%、不眠症18.1%、貧血16.6%、リンパ球減少症16.1%、血小板減少症15.5%、悪心15.0%及び末梢性浮腫14.5%であった。DCyBorD群の72.5%がベースライン時に全身性ALアミロイドーシスに関連する心臓障害を有していた。心臓障害関連の有害事象は、心不全8.3%、動悸5.7%、心房細動5.7%であり、重篤又は致死的な心臓障害関連の有害事象は心不全6.2%、心停止3.6%、心房細動2.1%であった。重篤又は致死的な心臓障害を発現した患者はベースライン時に全身性ALアミロイドーシスに関連する心臓障害を有していた。なお、臨床試験ではMayo Clinic Cardiac Staging Systemに基づく心臓病期stage Ⅲb（NT-proBNP＞8500pg/mL）、NYHA分類クラスⅢB又はⅣの患者は除外された¹⁹⁾。

   注4) シクロホスファミドの最大絶対週間投与量は被験者の体表面積にかかわらず500mg（無水物換算）とした。また、経口投与（錠剤）時には1回用量を50mg単位で切り捨てた。静脈内投与時にはマンニトールを併用した。

对小鼠Ehrlich癌、Bashford癌、大鼠Yoshida肉瘤、Walker癌、Jensen肉瘤等显示明显的肿瘤增殖抑制效果，并对小鼠L1210白血病、大鼠腹水肝癌AH13等多种动物移植性肿瘤确认有延长生存期的效果^{22),23),24),25)}（体内）。

マウスのEhrlich癌、Bashford癌、ラットの吉田肉腫、Walker癌、Jensen肉腫等に対して明らかな腫瘍増殖抑制効果を示し、マウスL1210白血病、ラット腹水肝癌AH13等のほか多くの動物移植性腫瘍に対して延命効果を認めている^{22),23),24),25)}（in vivo）。

在大鼠吉田肉瘤试验中，短时间内观察到分裂象减少、出现异常分裂象，并可见细胞肿胀、核崩解及细胞质溶解²⁶⁾（体外）。

ラット吉田肉腫の試験において、短時間内に分裂像の減少、異常分裂像がみられ、細胞の膨化、核の崩壊、細胞質の融解を認めた²⁶⁾（in vitro）。

10瓶［100mg×10］

10瓶［100mg×10］

1瓶［500mg×1］

1瓶［500mg×1］