ティーエスワン配合カプセルT20

1. 5.1 *作为术后辅助疗法，本药的有效性和安全性尚未确立。

1. 5.1 *術後補助療法として、本剤の有効性及び安全性は確立していない。

1. 5.2 *作为术前及术后辅助疗法，本药的有效性和安全性尚未确立。

1. 5.2 *術前・術後補助療法として、本剤の有効性及び安全性は確立していない。

1. 5.3 作为术前药物治疗，本药的有效性和安全性尚未确立。
2. 5.4 应熟知“17. 临床疗效”项中关于纳入临床试验患者的复发高风险定义等内容，在充分理解本药的有效性和安全性的基础上，选择适应症患者。

1. 5.3 術前薬物療法として、本剤の有効性及び安全性は確立していない。
2. 5.4 臨床試験に組み入れられた患者の再発高リスクの定義等について、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

胃癌采用A法、B法或C法，结肠·直肠癌采用A法、C法或D法，头颈部癌采用A法，非小细胞肺癌采用A法、B法或C法，不可手术或复发性乳腺癌采用A法，胰腺癌采用A法或C法，胆道癌采用A法、E法或F法。

A法：通常，成人首次给药剂量（单次（1次）剂量）根据体表面积按下表中的基准量确定，早餐后及晚餐后每日（1日）2次，连续口服给药28日，随后停药14日。将此作为1个疗程重复给药。此外，根据患者状态适当增减剂量。
增量时，在未出现判定为本药给药所致的临床检查值异常（血液检查、肝·肾功能检查）及消化道症状，安全性无问题，且判断可以增量的情况下，从首次基准量增加一个阶梯，以75mg/次为限。

B法：通常，成人首次给药剂量（单次（1次）剂量）根据体表面积按下表中的基准量确定，早餐后及晚餐后每日（1日）2次，连续口服给药21日，随后停药14日。将此作为1个疗程重复给药。此外，根据患者状态适当减量。

C法：通常，成人首次给药剂量（单次（1次）剂量）根据体表面积按下表中的基准量确定，早餐后及晚餐后每日（1日）2次，连续口服给药14日，随后停药7日。将此作为1个疗程重复给药。此外，根据患者状态适当减量。

D法：通常，成人首次给药剂量（单次（1次）剂量）根据体表面积按下表中的基准量确定，早餐后及晚餐后每日（1日）2次，连续口服给药14日，随后停药14日。将此作为1个疗程重复给药。此外，根据患者状态适当减量。

E法：通常，成人首次给药剂量（单次（1次）剂量）根据体表面积按下表中的基准量确定，早餐后及晚餐后每日（1日）2次，连续口服给药7日，随后停药7日。将此作为1个疗程重复给药。此外，根据患者状态适当减量。

F法：通常，成人首次给药剂量（单次（1次）剂量）根据体表面积按下表中的基准量确定，早餐后及晚餐后每日（1日）2次，连续口服给药14日，随后停药7日。将此作为1个疗程重复给药。此外，根据患者状态适当减量。

胃癌にはA法、B法又はC法、結腸・直腸癌にはA法、C法又はD法、頭頸部癌にはA法、非小細胞肺癌にはA法、B法又はC法、手術不能又は再発乳癌にはA法、膵癌にはA法又はC法、胆道癌にはA法、E法又はF法を使用する。

A法：通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて下表の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、28日間連日経口投与し、その後14日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜増減する。
増量は本剤の投与によると判断される臨床検査値異常（血液検査、肝・腎機能検査）及び消化器症状が発現せず、安全性に問題がなく、増量できると判断される場合に初回基準量から一段階までとし、75mg/回を限度とする。

B法：通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて下表の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、21日間連日経口投与し、その後14日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

C法：通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて下表の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、14日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

D法：通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて下表の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、14日間連日経口投与し、その後14日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

E法：通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて下表の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、7日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

F法：通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて下表の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、14日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

在与内分泌治疗药物联用时，通常，成人将下列剂量于早餐后及晚餐后每日（1日）2次，连续口服给药14日，随后停药7日。将此作为1个疗程，最长重复给药1年。此外，根据患者状态适当增减剂量。不得增加超过首次基准量的剂量。

内分泌療法剤との併用において、通常、成人には次の投与量を朝食後及び夕食後の1日2回、14日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1コースとして最長1年間、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜増減する。初回基準量を超える増量は行わないこと。

1. 7.1 若因治疗需要不得不缩短停药期，应在确认未出现被认为由本品给药引起的临床检查值异常（血液检查、肝·肾功能检查）及消化道症状，且安全性无问题后实施。但是，即使在这种情况下，也应确保至少7天的停药期。此外，对于不可手术或复发性乳腺癌，缩短停药期时的安全性尚未确立（无使用经验）。
2. 7.2 为避免骨髓抑制、暴发性肝炎等严重副作用，若发现异常，应采取延长停药期、减量、停止给药等适当措施。,,,,,,,
3. 7.3 在基础研究（大鼠）中，预计空腹给药会改变奥替拉西钾的生物利用度，抑制氟尿嘧啶的磷酸化，从而导致抗肿瘤作用减弱，因此应于餐后给药。
4. 7.4 本品与胸部或腹部放射疗法联用的有效性和安全性尚未确立。

1. 7.1 治療上やむを得ず休薬期間を短縮する必要がある場合には、本剤の投与によると判断される臨床検査値異常（血液検査、肝・腎機能検査）及び消化器症状が発現せず、安全性に問題がないことを確認した上で実施すること。ただし、その場合であっても少なくとも7日間の休薬期間を設けること。なお、手術不能又は再発乳癌においては休薬期間の短縮を行った場合の安全性は確立していない（使用経験はない）。
2. 7.2 骨髄抑制、劇症肝炎等の重篤な副作用を回避するため、異常が認められた場合には休薬期間の延長、減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。,,,,,,,
3. 7.3 基礎的検討（ラット）において空腹時投与ではオテラシルカリウムのバイオアベイラビリティが変化し、フルオロウラシルのリン酸化が抑制されて抗腫瘍効果の減弱が起こることが予想されるので食後投与とすること。
4. 7.4 本剤と胸部又は腹部放射線療法との併用に関しては有効性及び安全性は確立していない。

1. 7.5 *关于本品的给药方案、围手术期治疗中的给药期间、根据肾功能调整的剂量、以及与其他抗肿瘤药联用时所联用的其他抗肿瘤药等，应参考国内外最新指南等进行选择。
2. 7.6 *通常，在A法中根据患者状态增减剂量时，参考以下用量。

   减量	初始标准量	增量
   停药	40mg/次	50mg/次
   停药←40mg/次	50mg/次	60mg/次
   停药←40mg/次←50mg/次	60mg/次	75mg/次

   此外，增量时每1个疗程进行，且仅限增加一个阶梯。

1. 7.5 *本剤の投与スケジュール、周術期治療における投与期間、腎機能に応じた投与量、他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合に併用する他の抗悪性腫瘍剤等については、国内外の最新のガイドライン等を参考に選択すること。
2. 7.6 *通常、A法において患者の状態に合わせて増減する場合、次の用量を参考とする。

   減量	初回基準量	増量
   休薬	40mg/回	50mg/回
   休薬←40mg/回	50mg/回	60mg/回
   休薬←40mg/回←50mg/回	60mg/回	75mg/回

   なお、増量する場合は1コース毎とし、一段階の増量にとどめること。

1. 7.7 尚未确立在初次化疗中与其他抗肿瘤药（包括本品）联用的有效性和安全性。

1. 7.7 初回化学療法における本剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用について有効性及び安全性は確立していない。

1. 7.8 尚未确立与其他抗肿瘤药联用的有效性和安全性。
2. 7.9 肌酐清除率为50mL/min以上且低于80mL/min时，按以下剂量开始给药。

   肌酐清除率注）	体表面积	单次（1次）给药剂量（替加氟相当量）
   50mL/min以上 80mL/min未満	1.25m2未満	早晨 20mg/次 傍晚 40mg/次
   	1.25m2以上1.5m²未満2未満	40mg/次
   	1.5m2以上	50mg/次
   注）若无实测值，应根据给药前血清肌酐值、性别、年龄及体重，使用以下Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率值（Ccr估算值）。 Cockcroft-Gault公式 Ccr估算值＝（（140-年龄）×体重（kg））/（72×血清肌酐（mg/dL））（女性情况下，再将所得值乘以0.85）

3. 7.10 肌酐清除率低于50mL/min患者的有效性和安全性尚未确立。

1. 7.8 他の抗悪性腫瘍剤との併用について有効性及び安全性は確立していない。
2. 7.9 クレアチニンクリアランスが50mL/min以上80mL/min未満の場合には、次の投与量で開始する。

   クレアチニンクリアランス注）	体表面積	1回投与量（テガフール相当量）
   50mL/min以上 80mL/min未満	1.25m2未満	朝 20mg/回 夕 40mg/回
   	1.25m2以上1.5m2未満	40mg/回
   	1.5m2以上	50mg/回
   注）実測値が無い場合には、投与前血清クレアチニン値、性別、年齢及び体重から以下のCockcroft-Gault式を用いて算出したクレアチニンクリアランス値（Ccr推定値）を用いること。 Cockcroft-Gault式 Ccr推定値＝（（140-年齢）×体重（kg））/（72×血清クレアチニン（mg/dL））（女性の場合はさらに得られた値を0.85倍する）

3. 7.10 クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者における有効性及び安全性は確立していない。

骨髓抑制可能增强。,,,

骨髄抑制が増強するおそれがある。,,,

因骨髓抑制，感染可能恶化。,

骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある。,

糖耐量异常可能恶化。

耐糖能異常が悪化するおそれがある。

可能出现或加重间质性肺炎。,

間質性肺炎が発現又は増悪するおそれがある。,

症状可能恶化。

症状が悪化するおそれがある。

症状可能恶化。

症状が悪化するおそれがある。

应注意监测肝功能检查值及肝炎病毒标志物等，警惕乙型肝炎病毒再激活的体征和症状的出现。在接受本品治疗的乙型肝炎病毒携带者患者或既往感染者中，已有乙型肝炎病毒再激活的报告。,

肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤が投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。,

不得给药。,

投与しないこと。,

氟尿嘧啶分解代谢酶抑制剂吉美拉西的肾脏排泄降低，血中氟尿嘧啶浓度升高，可能导致骨髓抑制等副作用强烈出现。,,,,

フルオロウラシルの異化代謝酵素阻害剤ギメラシルの腎排泄が低下し、血中フルオロウラシル濃度が上昇し、骨髄抑制等の副作用が強くあらわれるおそれがある。,,,,

不得给药。,

投与しないこと。,

可能导致肝功能损害恶化。

肝障害が悪化するおそれがある。

可能出现全血细胞减少、粒细胞缺乏症（症状：发热、咽痛、倦怠感等）（均为频率不明）、白细胞减少（46.7%）、贫血（频率不明）、血小板减少（15.7%）等严重的骨髓抑制，以及溶血性贫血（频率不明）。,,,,

汎血球減少、無顆粒球症（症状：発熱、咽頭痛、倦怠感等）（いずれも頻度不明）、白血球減少（46.7%）、貧血（頻度不明）、血小板減少（15.7%）等の重篤な骨髄抑制、溶血性貧血（頻度不明）があらわれることがある。,,,,

若发现血小板计数、血清FDP值、血浆纤维蛋白原浓度等血液检查异常，应停药并采取适当措施。

血小板数、血清FDP値、血漿フィブリノゲン濃度等の血液検査に異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

可能出现暴发性肝炎等严重肝损害（包括因乙型肝炎病毒再激活所致）（频率不明）。,,,

劇症肝炎等の重篤な肝障害（B型肝炎ウイルスの再活性化によるものを含む）（頻度不明）があらわれることがある。,,,

可能出现剧烈腹泻，进而导致脱水症状（频率不明），若出现此类症状，应停药并采取补液等适当措施。

激しい下痢があらわれ、脱水症状（頻度不明）まで至ることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行うこと。

可能出现出血性肠炎、缺血性肠炎、坏死性肠炎等，若出现剧烈腹痛、腹泻等症状，应停药并采取适当措施。

出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等があらわれることがあるので、激しい腹痛・下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

间质性肺炎（0.3%）^注1)（初期症状：咳嗽、气短、呼吸困难、发热等）可能出现，若发现异常，应停药，进行胸部X线等检查，并采取类固醇治疗等适当措施。,

間質性肺炎（0.3%）^注1)（初期症状：咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を行い、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。,

可能出现心肌梗死、心绞痛、心律失常（包括室性心动过速等）、心力衰竭（均为频率不明），若发现胸痛、晕厥、心悸、心电图异常、气短等，应停药并采取适当措施。

心筋梗塞、狭心症、不整脈（心室頻拍等を含む）、心不全（いずれも頻度不明）があらわれることがあるので、胸痛、失神、動悸、心電図異常、息切れ等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

若发现异常，应停药，进行腹部X线等必要检查，并采取适当措施。

異常が認められた場合には投与を中止し、腹部X線等の必要な検査を行い、適切な処置を行うこと。

可能出现白质脑病（以意识障碍、小脑共济失调、痴呆样症状等为主要症状）以及意识障碍、定向力障碍、嗜睡、记忆力减退、锥体外系症状、语言障碍、四肢瘫痪、步行障碍、尿失禁、感觉障碍（均为频率不明）等。

白質脳症（意識障害、小脳失調、認知症様症状等を主症状とする）や意識障害、失見当識、傾眠、記憶力低下、錐体外路症状、言語障害、四肢麻痺、歩行障害、尿失禁、知覚障害（いずれも頻度不明）等があらわれることがある。

若出现腹痛、血清淀粉酶值升高等，应停药并采取适当措施。

腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

可能出现以肌肉痛、乏力、CK升高、血中及尿中肌红蛋白升高为特征的横纹肌溶解症（频率不明）。此外，应注意因横纹肌溶解症引发急性肾损伤。

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症（頻度不明）があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

可能出现嗅觉障碍（0.1%），甚至导致嗅觉丧失（频率不明）。

嗅覚障害（0.1%）があらわれ、嗅覚脱失（頻度不明）まで至ることがある。

已有报告需进行外科处理的病例。若出现流泪等症状，应实施眼科检查等适当处理。

外科的処置に至った例が報告されている。流涙等の症状があらわれた場合には、眼科的検査を実施するなど適切な処置を行うこと。

应指导患者将PTP包装的药物从PTP铝箔中取出后服用。误吞PTP铝箔可能导致其坚硬锐角刺入食道黏膜，进而引起穿孔，并发纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. (1) 将替吉奥（TS-1）以32～40mg/m²的剂量餐后口服给予12名癌症患者后，根据血浆浓度求得²的替加氟（FT）、吉美拉西（CDHP）、奥替拉西钾（Oxo）及其代谢物氟尿嘧啶（5-FU）、氰尿酸（CA）的药代动力学参数见表¹⁾。

   	Cmax （ng/mL）	Tmax （小时）	AUC（0-48小时） （ng·小时/mL）	T1/2 （小时）
   FT	1971.0±269.0	2.4±1.2	28216.9±7771.4	13.1±3.1
   5-FU	128.5±41.5	3.5±1.7	723.9±272.7	1.9±0.4
   CDHP	284.6±116.6	2.1±1.2	1372.2±573.7	3.0±0.5
   Oxo	78.0±58.2	2.3±1.1	365.7±248.6	3.0±1.4
   CA	117.9±184.4	3.4±1.0	892.0±1711.7	3.8±1.6
   （n＝12，均值±标准差）

2. (2) 将TS-1以25～200mg/人体重口服给予癌症患者^注4)后的FT、CDHP、Oxo及5-FU的AUC、C_maxmax基本随剂量增加而升高²⁾。

1. (1) ティーエスワン（TS-1）を癌患者12名に32～40mg/m²で食後経口投与した後の血漿中濃度から求めた、テガフール（FT）、ギメラシル（CDHP）、オテラシルカリウム（Oxo）及び代謝物であるフルオロウラシル（5-FU）、シアヌル酸（CA）の薬物動態パラメータを表に示す¹⁾。

   	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC（0-48hr） （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
   FT	1971.0±269.0	2.4±1.2	28216.9±7771.4	13.1±3.1
   5-FU	128.5±41.5	3.5±1.7	723.9±272.7	1.9±0.4
   CDHP	284.6±116.6	2.1±1.2	1372.2±573.7	3.0±0.5
   Oxo	78.0±58.2	2.3±1.1	365.7±248.6	3.0±1.4
   CA	117.9±184.4	3.4±1.0	892.0±1711.7	3.8±1.6
   （n＝12，mean±S.D.）

2. (2) TS-1を癌患者に25～200mg/body経口投与^注4)した後のFT、CDHP、Oxo及び5-FUのAUC、C_maxはほぼ用量に依存して上昇した²⁾。

以32～40mg/m²的剂量向10名癌症患者给予TS-1²以每日（1日）2次连续给药28日时，测定了第1、7、14、28日的血浆浓度，结果迅速达到稳态。此外，连续给药后内源性尿嘧啶（Ura）的减少也很快，CDHP对DPD的抑制是可逆的，未显示增强作用¹⁾。

TS-1を癌患者10名に32～40mg/m²で1日2回28日間連日投与した時の1、7、14、28日の血漿中濃度を測定した結果、速やかに定常状態に達した。また、連日投与後においても内因性のウラシル（Ura）の減少は速やかであり、CDHPによるDPD阻害は可逆的で、増強作用を示さなかった¹⁾。

1. (1) 关于对药代动力学进行了详细研究的临床试验病例（临床药理试验、胰腺癌、胆道癌），根据给药前血清肌酐值、性别、年龄及体重，使用Cockcroft-Gault公式^注5)计算出的肌酐清除率值（Ccr估算值），将患者分为肾功能判定为正常的患者群和判定为轻度肾功能损害的患者群，分别显示各自的AUC⁵⁾。,

   （Ccr估算值）	AUC（0-8小时）
   	＞80mL/min	50-80mL/min
   FT	10060±1842	11320±2717
   5-FU	541.2±174.8	812.4±244.9
   CDHP	977.8±327.9	1278.0±306.6
   Oxo	155.7±97.5	458.2±239.7
   （n＝17（Ccr：＞80mL/min），n＝11（Ccr：50-80mL/min），mean±S.D.）

2. (2) 向肾损伤模型（兔）给予TS-1时，经肾排泄的CDHP清除率降低，5-FU血药浓度显著升高⁶⁾。,

1. (1) 薬物動態が詳細に検討された臨床試験症例（臨床薬理試験、膵癌、胆道癌）について、投与前血清クレアチニン値、性別、年齢及び体重からCockcroft-Gault式^注5)を用いて算出したクレアチニンクリアランス値（Ccr推定値）に基づき腎機能が正常と判断される患者群と軽度腎機能障害と判断される患者群に分けて、それぞれのAUCを示す⁵⁾。,

   （Ccr推定値）	AUC（0-8hr）
   	＞80mL/min	50-80mL/min
   FT	10060±1842	11320±2717
   5-FU	541.2±174.8	812.4±244.9
   CDHP	977.8±327.9	1278.0±306.6
   Oxo	155.7±97.5	458.2±239.7
   （n＝17（Ccr：＞80mL/min），n＝11（Ccr：50-80mL/min），mean±S.D.）

2. (2) 腎障害モデル（ウサギ）にTS-1を投与した場合、腎排泄型であるCDHPのクリアランスが低下し、5-FUの血中濃度の著明な上昇を示した⁶⁾。,

1. 17.1.1 国内临床试验（单药给药）

   TS-1（FT 80～150mg相当量/日），每日（1日）2次分次口服给药的临床结果汇总显示，有效率为胃癌46.5%（60/129例）、结直肠癌32.6%（42/129例）、头颈部癌34.1%（29/85例）、非小细胞肺癌（未治疗病例）18.2%（18/99例）、不可手术或复发性乳腺癌21.8%（12/55例）、胰腺癌32.2%（19/59例）、胆道癌（乳头状癌、胆囊癌及肝外胆管癌的化疗未治疗病例）30.5%（18/59例）^{8),9),10),11),12),13),14),15),16),17),18),19),20),21)}。此外，在非小细胞肺癌的早期临床II期试验中，16例既往治疗病例（9例接受化疗，其他接受手术或放射治疗）未观察到有效病例。
   
   在单药给药的临床试验中（下述既往治疗乳腺癌病例、胰腺癌病例及胆道癌病例除外），可评估副作用的病例为578例，副作用发生率为87.2%（504例）。此外，在具有既往治疗（紫杉烷类抗肿瘤药）的不可手术或复发性乳腺癌（简称为既往治疗乳腺癌）、胰腺癌及胆道癌中，副作用发生率分别为96.4%、98.3%及94.9%，高于其他癌种。此外，胰腺癌的重度发生率也较高，尤其在食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道障碍方面显著。
   被认为临床上重要的副作用如下所示。（增加适应症时）

   副作用	单药给药时发生率
   	总体a （578例）	既往治疗乳腺癌 （55例）	胰腺癌 （59例）	胆道癌 （59例）
   副作用发生率 （3级及以上）b	87.2% （22.5%）	96.4% （30.9%）	98.3% （42.4%）	94.9% （30.5%）
   白细胞减少 （低于2000/mm3³）	45.8% （2.8%）	69.1% （9.1%）	32.2% （0%）	49.2% （3.4%）
   中性粒细胞减少 （低于1000/mm3未満）	43.9% （8.5%）	72.7% （10.9%）	27.1% （6.8%）	42.4% （5.1%）
   血红蛋白降低 （低于8g/dL）	38.1% （5.7%）	45.5% （3.6%）	50.8% （5.1%）	50.8% （6.8%）
   血小板减少 （5×104/mm3以下）	10.9% （1.6%）	38.2% （1.8%）	33.9% （1.7%）	23.7% （0%）
   AST升高	11.1%	34.5%	18.6%	37.3%
   ALT升高	11.1%	29.1%	16.9%	27.1%
   食欲不振 （3级以上）	33.9% （3.5%）	54.5% （5.5%）	61.0% （13.6%）	33.9% （6.8%）
   恶心 （3级以上）	22.3% （0%）	47.3% （0%）	55.9% （10.2%）	32.2% （3.4%）
   呕吐 （3级以上）	7.8% （0.5%）	30.9% （0%）	35.6% （5.1%）	20.3% （1.7%）
   腹泻 （3级及以上）	18.7% （2.9%）	38.2% （5.5%）	37.3% （6.8%）	22.0% （1.7%）
   全身倦怠感c	22.3%	47.3%	47.5%	35.6%
   口腔炎	17.1%	41.8%	25.4%	27.1%
   色素沉着	21.3%	47.3%	39.0%	42.4%
   皮疹	11.8%	16.4%	22.0%	22.0%
   a：排除既往接受过治疗的乳腺癌病例、胰腺癌病例及胆道癌病例 b：分级分类根据NCI-CTC或日本癌症治疗学会标准进行汇总 c：包括疲劳

   
   针对本品给药中被认为重要的不良反应，对胃癌、结肠·直肠癌、头颈部癌、非小细胞肺癌（单药给药）、不可手术或复发性乳腺癌、胰腺癌及胆道癌的后期临床II期试验的453例对象进行了不良反应发生时间的分析，结果如下。
   白细胞计数低于3000/mm³³、血红蛋白低于8g/dL或血小板计数低于7.5×10⁴⁴/mm³在达到上述标准的最低临床检验异常值中，对从该疗程开始至达到最低值的时间进行分析，结果其中位数分别为27天、25天、24天。
   另一方面，对其中确证恢复至上述标准以上的病例，分析从最低值至恢复的时间，结果其中位数分别为7天、5.5天、6天。

   临床检查项目	发生 例数	至最低值的时间： 中位数（范围）	确认恢复 例数	至恢复的时间： 中位数（范围）
   白细胞减少	92例	27天（4～43天）	85例	7天（1～93天）
   血红蛋白减少	29例	25天（5～43天）	24例	5.5天（1～21天）
   血小板减少	28例	24天（9～51天）	25例	6日（1～46日）

   此外，在临床所见中重视与药物的相关性，对判定为不良反应的腹泻、皮疹、口腔炎，探讨从首次给药开始至初发的时间，结果其中位数分别为24.5日、21日、28日。
   另一方面，探讨各症状从最高分级至消失的时间，结果其中位数分别为9日、14日、13.5日。

   临床所见	发生 例数	至初发的时间： 中位数（范围）	确认恢复 例数	至消失的时间： 中位数（范围）
   腹泻	100例	24.5日（2～189日）	95例	9日（1～62日）
   皮疹	67例	21日（2～248日）	63例	14日（2～254日）
   口腔炎	100例	28天（3～262天）	94例	13.5天（2～99天）

1. 17.1.1 国内臨床試験（単独投与）

   TS-1（FT 80～150mg相当量/日）、1日2回分割経口投与による臨床成績を集計した結果、奏効率は胃癌46.5%（60/129例）、結腸・直腸癌32.6%（42/129例）、頭頸部癌34.1%（29/85例）、非小細胞肺癌（未治療例）18.2%（18/99例）、手術不能又は再発乳癌21.8%（12/55例）、膵癌32.2%（19/59例）、胆道癌（乳頭部癌、胆嚢癌及び肝外胆管癌の化学療法未治療例）30.5%（18/59例）であった^{8),9),10),11),12),13),14),15),16),17),18),19),20),21)}。なお、非小細胞肺癌の前期臨床第Ⅱ相試験における既治療例16例（化学療法は9例、その他は手術あるいは放射線治療）では奏効例は認められなかった。
   
   単独投与による臨床試験（下記の前治療有乳癌症例、膵癌症例及び胆道癌症例を除く）において、副作用評価可能症例は578例であり、副作用発現率は87.2%（504例）であった。また、前治療（タキサン系抗悪性腫瘍剤）を有する手術不能又は再発乳癌（前治療有乳癌と略す）、膵癌及び胆道癌では、副作用発現率がそれぞれ96.4%、98.3%及び94.9%と他の癌腫に比較して高かった。また、膵癌では重度の発現率も高く、特に食欲不振・悪心・嘔吐・下痢等の胃腸障害で顕著であった。
   臨床上重要と考えられる副作用は次のとおりであった。（効能追加時）

   副作用	単独投与時発現率
   	全体a （578例）	前治療有乳癌 （55例）	膵癌 （59例）	胆道癌 （59例）
   副作用発現率 （グレード3以上）b	87.2% （22.5%）	96.4% （30.9%）	98.3% （42.4%）	94.9% （30.5%）
   白血球減少 （2000/mm3未満）	45.8% （2.8%）	69.1% （9.1%）	32.2% （0%）	49.2% （3.4%）
   好中球減少 （1000/mm3未満）	43.9% （8.5%）	72.7% （10.9%）	27.1% （6.8%）	42.4% （5.1%）
   ヘモグロビン減少 （8g/dL未満）	38.1% （5.7%）	45.5% （3.6%）	50.8% （5.1%）	50.8% （6.8%）
   血小板減少 （5×104/mm3未満）	10.9% （1.6%）	38.2% （1.8%）	33.9% （1.7%）	23.7% （0%）
   AST上昇	11.1%	34.5%	18.6%	37.3%
   ALT上昇	11.1%	29.1%	16.9%	27.1%
   食欲不振 （グレード3以上）	33.9% （3.5%）	54.5% （5.5%）	61.0% （13.6%）	33.9% （6.8%）
   悪心 （グレード3以上）	22.3% （0%）	47.3% （0%）	55.9% （10.2%）	32.2% （3.4%）
   嘔吐 （グレード3以上）	7.8% （0.5%）	30.9% （0%）	35.6% （5.1%）	20.3% （1.7%）
   下痢 （グレード3以上）	18.7% （2.9%）	38.2% （5.5%）	37.3% （6.8%）	22.0% （1.7%）
   全身倦怠感c	22.3%	47.3%	47.5%	35.6%
   口内炎	17.1%	41.8%	25.4%	27.1%
   色素沈着	21.3%	47.3%	39.0%	42.4%
   発疹	11.8%	16.4%	22.0%	22.0%
   a：前治療有乳癌症例、膵癌症例及び胆道癌症例を除く b：グレード分類は、NCI-CTCあるいは日本癌治療学会基準で集計 c：疲労を含む

   
   本剤の投与において重要と考えられた副作用について、胃癌、結腸・直腸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌（単独投与）、手術不能又は再発乳癌、膵癌及び胆道癌の後期臨床第Ⅱ相試験の453例を対象として副作用の発現時期に関する解析を行った結果、次のごとくであった。
   白血球数3000/mm³未満、ヘモグロビン8g/dL未満又は血小板数7.5×10⁴/mm³未満の基準に至った中で最も低下した臨床検査異常値において、当該コース開始から最低値に至るまでの期間を検討した結果、それぞれの中央値は27日、25日、24日であった。
   一方、そのうち上記基準以上へ回復したことを確認できた症例の最低値から回復までの期間を検討した結果、それぞれの中央値は7日、5.5日、6日であった。

   臨床検査項目	発現 例数	最低値までの期間： 中央値（範囲）	回復確認 例数	回復までの期間： 中央値（範囲）
   白血球減少	92例	27日（4～43日）	85例	7日（1～93日）
   ヘモグロビン減少	29例	25日（5～43日）	24例	5.5日（1～21日）
   血小板減少	28例	24日（9～51日）	25例	6日（1～46日）

   また、臨床所見において薬剤との関連性を重視し、副作用と判定された下痢、発疹、口内炎で初回投与開始から初発までの期間を検討した結果、それぞれの中央値は24.5日、21日、28日であった。
   一方、各症状の最高グレードから消失までの期間を検討した結果、それぞれの中央値は9日、14日、13.5日であった。

   臨床所見	発現 例数	初発までの期間： 中央値（範囲）	回復確認 例数	消失までの期間： 中央値（範囲）
   下痢	100例	24.5日（2～189日）	95例	9日（1～62日）
   発疹	67例	21日（2～248日）	63例	14日（2～254日）
   口内炎	100例	28日（3～262日）	94例	13.5日（2～99日）

1. 17.1.2 国内第Ⅱ期试验（联合给药）

   作为针对非小细胞肺癌（未经治疗病例）的后期临床第Ⅱ相试验而进行的联合用药试验（本品连续21日每日口服给药，顺铂60mg/m²于第8日给药）的临床结果汇总显示，有效率为47.3%（26/55例）²²⁾。
   可评估副作用的病例为55例，所有病例均出现了某种副作用。
   被认为临床上重要的副作用如下。（增加适应症时）

   副作用	联合给药时发生率
   	非小细胞肺癌（55例）
   副作用发生率（3级及以上）a	100.0%（61.8%）
   白细胞减少（2000/mm3以下）	52.7%（5.5%）
   中性粒细胞减少（1000/mm3以下）	65.5%（29.1%）
   血红蛋白降低（8g/dL以下）	90.9%（21.8%）
   血小板减少（5×104/mm3以下）	60.0%（1.8%）
   AST升高	14.5%
   ALT升高	14.5%
   食欲减退（3级以上）	78.2%（12.7%）
   恶心（3级以上）	65.5%（10.9%）
   呕吐（3级以上）	38.2%（7.3%）
   腹泻（3级以上）	34.5%（7.3%）
   口腔炎	25.5%
   色素沉着	23.6%
   皮疹	9.1%
   a：分级依据NCI-CTC进行汇总

1. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験（併用投与）

   非小細胞肺癌（未治療例）に対する後期臨床第Ⅱ相試験として行った併用試験（本剤21日間連日経口投与に、シスプラチン60mg/m²を第8日目に投与）における臨床成績を集計した結果、奏効率は47.3%（26/55例）であった²²⁾。
   副作用評価可能症例は55例であり、全例に何らかの副作用が発現した。
   臨床上重要と考えられる副作用は次のとおりであった。（効能追加時）

   副作用	併用投与時発現率
   	非小細胞肺癌（55例）
   副作用発現率（グレード3以上）a	100.0%（61.8%）
   白血球減少（2000/mm3未満）	52.7%（5.5%）
   好中球減少（1000/mm3未満）	65.5%（29.1%）
   ヘモグロビン減少（8g/dL未満）	90.9%（21.8%）
   血小板減少（5×104/mm3未満）	60.0%（1.8%）
   AST上昇	14.5%
   ALT上昇	14.5%
   食欲不振（グレード3以上）	78.2%（12.7%）
   悪心（グレード3以上）	65.5%（10.9%）
   嘔吐（グレード3以上）	38.2%（7.3%）
   下痢（グレード3以上）	34.5%（7.3%）
   口内炎	25.5%
   色素沈着	23.6%
   発疹	9.1%
   a：グレード分類は、NCI-CTCで集計

1. 17.1.3 国内III期试验（术后辅助治疗）

   以II期、III期胃癌根治性切除病例为对象，比较TS-1给药组（术后1年）（529例）与单纯手术组（530例）的结果（观察期中位值：术后3.0年），总生存期的风险比为0.675（95%置信区间：0.523-0.871，对数秩检验p=0.0024），TS-1给药组与单纯手术组相比死亡风险降低32%。术后3年生存率，单纯手术组为70.1%，TS-1给药组为80.5%。此外，无复发生存期的风险比为0.622（95%置信区间：0.501-0.772，对数秩检验p＜0.0001），TS-1给药组与单纯手术组相比复发风险降低38%。3年无复发生存率，单纯手术组为60.1%，TS-1给药组为72.2%。
   另外，随机分组后的3年生存率，单纯手术组为70.1%，TS-1给药组为80.1%，3年无复发生存率单纯手术组为59.6%，TS-1给药组为72.2%²³⁾。

1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（術後補助療法）

   Stage Ⅱ、Ⅲの胃癌治癒切除症例を対象とし、TS-1投与（手術後1年間）群（529例）と手術単独群（530例）を比較検討した結果（観察期間の中央値：手術後3.0年）、生存期間のハザード比は0.675（95%信頼区間：0.523-0.871、ログランク検定p=0.0024）で、TS-1投与群は手術単独群と比較して死亡リスクを32%低下させた。手術後3年の生存率は、手術単独群70.1%、TS-1投与群80.5%であった。また、無再発生存期間のハザード比は0.622（95%信頼区間：0.501-0.772、ログランク検定p＜0.0001）で、TS-1投与群は手術単独群と比較して再発リスクを38%低下させた。3年無再発生存率は、手術単独群60.1%、TS-1投与群72.2%であった。
   なお、割付後の3年生存率は、手術単独群70.1％、TS-1投与群80.1％であり、3年無再発生存率は手術単独群59.6％、TS-1投与群72.2％であった²³⁾。

1. 17.1.4 国内III期试验（术后药物治疗）

   I～IIIB期雌激素受体阳性且HER2阴性的高复发风险^注1）的乳腺癌术后患者^注2）为对象，实施了一项比较TS-1与内分泌疗法联用组（979例）和内分泌疗法单药组（980例）的有效性和安全性的随机、非盲法对照试验。给药方法及剂量根据肌酐清除率及体表面积确定，TS-1（相当于FT 60～120mg/日）每日（1日）2次，连续口服给药14日后停药7日，并重复此周期。内分泌疗法采用由试验负责医师选择的标准内分泌治疗药物^注3）。两者均持续至符合复发或停药标准为止，TS-1最长1年，内分泌疗法最长5年。主要评价项目无浸润性疾病生存期的风险比为0.61（95%置信区间：0.47～0.80，对数秩检验 p=0.0002）²⁴⁾。（数据截止日为2018年11月1日）^注4）
   在纳入TS-1联合内分泌疗法组安全性分析的954例患者中，不良事件发生率为99.0%（944例）。主要不良事件为白细胞减少54.4%、色素沉着50.3%、ALT升高42.9%、中性粒细胞减少42.0%、血胆红素增加40.8%、疲劳39.1%、AST升高38.6%、贫血34.9%、恶心34.5%、腹泻32.3%、血小板减少32.2%。

   注1）复发高风险定义为以下①或②的患者。
   ①腋窝淋巴结转移阳性的患者（对于接受术前或术后药物治疗的患者，指在开始药物治疗前腋窝淋巴结转移阳性的患者）。
   ②腋窝淋巴结转移阴性且符合下列1）～3）中任意一项的患者。
   1）无术前药物治疗史的情况：手术标本中（ⅰ）浸润灶直径≥3cm、（ⅱ）组织学分级（HG）3级、（ⅲ）可见明显的脉管侵犯、（ⅳ）HG 2级且浸润灶直径≥2cm且＜3cm、（ⅴ）HG 2级、浸润灶直径＜2cm且增殖标志物高值^※，或（ⅵ）HG 1级、浸润灶直径≥2cm且＜3cm且增殖标志物高值^※。
   2）有术前化疗史的情况：原发灶或腋窝淋巴结的手术标本中可见残留浸润癌。
   3）有术前内分泌治疗史的情况：手术标本中（ⅰ）浸润灶直径≥3cm、（ⅱ）HG 3级、（ⅲ）可见明显的脉管侵犯、（ⅳ）HG 2级且浸润灶直径≥2cm且＜3cm、（ⅴ）HG 2级、浸润灶直径＜2cm且增殖标志物高值^※或（ⅵ）HG 1级、浸润灶直径≥2cm且＜3cm且增殖标志物高值^※。
   ※：经中心病理判定，Ki-67标记指数≥30%，或Ki-67标记指数≥14%且＜30%时进行Oncotype DX检测，复发评分（RS）≥18者视为合格。
   注2）如已实施术后放射治疗，则规定须在入组2周以上前结束，且不得与本药同时联用放射治疗，也不得在本药给药结束后进行放射治疗。
   注3）从以下选项中选择。此外，如有术前内分泌治疗史，规定术前和术后内分泌治疗的给药期间合计为5年。
   ·绝经前：他莫昔芬或托瑞米芬。也可与戈舍瑞林或亮丙瑞林联用2年。
   ·绝经后：阿那曲唑、来曲唑或依西美坦。如果不适合使用芳香化酶抑制剂，也可使用他莫昔芬或托瑞米芬。
   注4）有效性分析对象病例数为TS-1联合内分泌疗法组952例，内分泌疗法单药组967例。

1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（術後薬物療法）

   StageⅠ～ⅢBのエストロゲン受容体陽性かつHER2陰性で再発高リスク^注1）の乳癌の術後患者^注2）を対象に、TS-1と内分泌療法の併用群（979例）と内分泌療法単独群（980例）の有効性及び安全性を比較する無作為化非盲検比較試験を実施した。用法・用量はクレアチニンクリアランス及び体表面積に応じて、TS-1（FT60～120mg相当量/日）を1日2回、14日間連日経口投与後7日間休薬し、これを繰り返すこととされた。内分泌療法は、試験責任医師の選択する標準的な内分泌療法剤^注3）を投与することとされた。いずれも再発又は投与中止基準に該当するまで、TS-1は最長1年間、内分泌療法は最長5年間継続することとされた。主要評価項目である浸潤性疾患のない生存期間のハザード比は0.61（95%信頼区間：0.47～0.80、ログランク検定 p=0.0002）であった²⁴⁾。（2018年11月1日データカットオフ）^注4）
   TS-1と内分泌療法の併用群の安全性解析対象とされた954例において、有害事象発現率は99.0%（944例）であった。主な有害事象は、白血球減少54.4%、色素沈着50.3%、ALT上昇42.9%、好中球減少42.0%、血中ビリルビン増加40.8%、疲労39.1%、AST上昇38.6%、貧血34.9%、悪心34.5%、下痢32.3%、血小板減少32.2%であった。

   注1）再発高リスクとして、以下の①又は②の患者と定義された。
   ①腋窩リンパ節転移が陽性の患者（術前又は術後薬物療法を実施している患者では、薬物療法実施前に腋窩リンパ節転移が陽性の患者）。
   ②腋窩リンパ節転移が陰性で下記の1）～3）のいずれかに該当する患者。
   1）術前薬物療法歴がない場合：手術検体において（ⅰ）浸潤径3cm以上、（ⅱ）組織学的グレード（HG）3、（ⅲ）明らかな脈管侵襲が認められる、（ⅳ）HG2かつ浸潤径2cm以上3cm未満、（ⅴ）HG2、浸潤径2cm未満かつ増殖マーカー高値^※、又は（ⅵ）HG1、浸潤径2cm以上3cm未満かつ増殖マーカー高値^※。
   2）術前化学療法歴がある場合：原発巣又は腋窩リンパ節の手術検体において浸潤癌の残存が認められる。
   3）術前内分泌療法歴がある場合：手術検体において（ⅰ）浸潤径3cm以上、（ⅱ）HG3、（ⅲ）明らかな脈管侵襲が認められる、（ⅳ）HG2かつ浸潤径2cm以上3cm未満、（ⅴ）HG2、浸潤径2cm未満かつ増殖マーカー高値^※又は（ⅵ）HG1、浸潤径2cm以上3cm未満かつ増殖マーカー高値^※。
   ※：中央病理判定によるKi-67 labeling index 30%以上、又はKi-67 labeling index 14%以上 30%未満の場合はOncotype DXの測定が実施され、recurrence score（RS）18以上の場合に適格とされた。
   注2）術後放射線療法が行われている場合には、登録の2週間以上前に終了していることとされ、本剤と放射線療法との同時併用及び本剤投与終了後の放射線療法は行わないこととされた。
   注3）以下のいずれかから選択された。なお、術前内分泌療法歴がある場合には、術前と術後内分泌療法の投与期間として合計5年間投与することとされた。
   ・閉経前の場合：タモキシフェン又はトレミフェン。ゴセレリン又はリュープロレリン2年間との併用も可とされた。
   ・閉経後の場合：アナストロゾール、レトロゾール又はエキセメスタン。アロマターゼ阻害剤が不適格の場合には、タモキシフェン又はトレミフェンも可とされた。
   注4）有効性の解析対象の症例数はTS-1と内分泌療法の併用群で952例、内分泌療法単独群で967例であった。

在针对胃癌的上市后调查中，根据给药前血清肌酐值、性别、年龄及体重，使用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率值（Ccr估算值），并按此分类统计不良反应发生率的结果显示，Ccr估算值较低的病例不良反应发生率较高，且程度更严重。此外，与开始给予标准剂量的病例相比，减量（主要为1个阶段）开始给药的病例不良反应发生率较低。

胃癌を対象とした製造販売後調査において、投与前血清クレアチニン値、性別、年齢及び体重からCockcroft-Gault式を用いて算出したクレアチニンクリアランス値（Ccr推定値）別に副作用発現率を集計した結果、Ccr推定値低値症例ほど副作用発現率が高く、かつその程度が重度化していた。また、減量（主に1段階）して投与を開始した症例においては、基準量投与開始例に比し副作用発現率が低下していた。

PTP包装：56粒胶囊（14粒胶囊×4）、84粒胶囊（14粒胶囊×6）、140粒胶囊（14粒胶囊×10）

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PTP包装：56カプセル（14カプセル×4）、140カプセル（14カプセル×10）

条状包装（含干燥剂）：0.2g×56包（28包×2）

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