ゾリンザカプセル100mg

中文名称：伏立诺他胶囊100mg

英文名称：ZOLINZA Capsules 100mg

中文概览

皮肤T细胞淋巴瘤

药品说明书

合并说明书：保留所有规格及原文限定；当前关联药品：ゾリンザカプセル100mg

说明书编号

添付文書番号

4291025M1029_1_11

企业代码

企業コード

170050

编制或修订年月

作成又は改訂年月

＊＊	2026年5月修订（第3版）
＊	2025年10月修订（第2版）

＊＊	2026年5月改訂(第3版)
＊	2025年10月改訂(第2版)

日本标准商品分类编号

日本標準商品分類番号

874291

药效分类名称

薬効分類名

抗肿瘤药

抗悪性腫瘍剤

组蛋白去乙酰化酶抑制剂

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

批准信息

承認等

Zolinza胶囊100mg

ゾリンザカプセル100mg

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

4291025M1029

销售名英文表记

販売名英語表記

ZOLINZA Capsules 100mg

销售名平假名

販売名ひらがな

ぞりんざ

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

22300AMX00597000

上市年月

販売開始年月

2011年9月

贮存条件·有效期

貯法・有効期間

贮存条件

貯法

室温保存

有效期

有効期間

24个月

24箇月

管制分类

規制区分

剧药

劇薬

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意—凭医师等处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

通用名称

一般的名称

伏立诺他

ボリノスタット

1. 警告

本品的给药应在能够充分应对紧急情况的医疗机构中，由具备癌症化疗充分知识和经验的医师指导下，仅针对判断为适合给予本药的病例实施。此外，在开始治疗前，应向患者或其家属充分说明有效性和危险性，并获得同意后给药。

本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

2. 禁忌（不得对下列患者给药）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 对本品成分有过敏史的患者

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2 重度肝功能障碍患者,,

2.2 重度の肝障害患者,,

3. 组成及性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Zolinza胶囊100mg

ゾリンザカプセル100mg

有效成分	伏立诺他 100mg
添加剂	结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁胶囊体：明胶、二氧化钛

有効成分	ボリノスタット 100mg
添加剤	結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムカプセル本体：ゼラチン、酸化チタン

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Zolinza胶囊100mg

ゾリンザカプセル100mg

剂型		硬胶囊剂
色调		白色
外形
大小	长径	约15.9mm
大小	短径	约5.82mm
号数		3
识别代码		568 100mg

剤形		硬カプセル剤
色調		白色
外形
大きさ	長径	約15.9mm
大きさ	短径	約5.82mm
号数		3
識別コード		568　100mg

4. 适应症及用法用量

4. 効能又は効果

皮肤T细胞淋巴瘤

皮膚T細胞性リンパ腫

5. 与适应症及用法用量相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

5.1 应熟知“17. 临床疗效”项的内容，在充分理解本品的有效性和安全性的基础上，选择适用患者。

5.1 「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

5.2 在选择适用患者时，应慎重探讨实施本品以外治疗的可能性。

5.2 本剤以外の治療の実施についても慎重に検討した上で、適応患者の選択を行うこと。

5.3 本品对皮肤以外病变（内脏等）的有效性尚未确立。

5.3 本剤の皮膚以外の病変（内臓等）に対する有効性は確立していない。

6. 用法及用量

6. 用法及び用量

通常，成人以伏立诺他计，1日1次400mg，餐后口服。可根据患者状态适当减量。

通常、成人にはボリノスタットとして1日1回400mgを食後経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

7. 与用法及用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 关于与全身给药的其他抗肿瘤药联合用药，其有效性和安全性尚未确立。

7.1 全身投与による他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

7.2 关于本品的给药，应以下述标准为参考，判断停药、减量或中止给药。

海外II期试验（001试验）的停药、减量或中止给药标准
〈停药〉当出现NCI CTCAE ver. 3.0 Grade 3或4级毒性时，停药至恢复为Grade 1以下，最长停药2周。导致停药的毒性恢复至Grade 1以下后，减量重新开始给药。但是，对于Grade 3级贫血及血小板减少症，并非必须停药。
〈剂量变更〉剂量减量应按照下述方法进行。第1次剂量调整：1日1次300mg 第2次剂量调整：1日1次300mg，给药5日后停药2日
〈停药〉若导致暂停给药的毒性在2周以上仍未恢复至Grade 1以下，或已进行第2次剂量调整后再次出现需要暂停给药的毒性，应停止给药。

7.2 本剤の投与については、以下の基準を目安に、休薬、減量又は投与中止の判断を行うこと。

海外第Ⅱ相試験（001試験）の休薬、減量又は投与中止基準
〈休薬〉 NCI CTCAE ver. 3.0 Grade 3又は4の毒性が認められた場合、Grade 1以下に回復するまで、最大2週間休薬する。休薬に至った毒性がGrade 1以下に回復した後減量して再開する。ただし、Grade 3の貧血及び血小板減少症は、休薬は必須ではない。
〈用量変更〉投与量の減量は、下記に示した方法に従って実施する。 1回目の用量変更：1日1回300mg 2回目の用量変更：1日1回300mg 5日間投与後2日間休薬
〈投与中止〉休薬に至った毒性が2週間以上Grade 1以下まで回復しない場合、又は2回目の用量変更を実施したにもかかわらず、再度、休薬を必要とする毒性が認められた場合、投与を中止する。

7.3 已确认轻度肝功能障碍患者的最大耐受量为300mg，中度肝功能障碍患者的最大耐受量为200mg。,,

7.3 軽度の肝障害患者に対する最大耐用量は300mg、中等度の肝障害患者に対する最大耐用量は200mgであることが確認されている。,,

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 可能出现脱水症状，因此必要时进行补液、电解质补充等。此外，在给药时，应指导患者注意脱水的征兆及避免脱水的注意事项。若观察到过度呕吐、腹泻等，应指导患者接受医生诊察。

8.1 脱水症状があらわれることがあるので、必要に応じて、補液、電解質補充等を行うこと。また、投与にあたっては、患者に、脱水の兆候や脱水を避けるための注意点を指導すること。過度の嘔吐、下痢等が認められた場合には、医師の診察を受けるよう患者を指導すること。

8.2 可能出现高血糖，因此应在开始给药前及开始给药后定期测定血糖值。此外，在开始本剂给药前，应将血糖值控制在适当水平。,

8.2 高血糖があらわれることがあるので、投与開始前及び投与開始後は定期的に血糖値の測定を行うこと。また、本剤の投与を開始する前に血糖値を適切にコントロールしておくこと。,

8.3 可能出现血小板减少、贫血、肾功能障碍等，因此在本剂给药期间应定期进行血液检查（包括血细胞计数、含电解质/血清肌酐的血液生化检查）。,,

8.3 血小板減少、貧血、腎機能障害等があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に、血液検査（血球数算定、電解質／血清クレアチニンを含む血液生化学検査）を行うこと。,,

9. 具有特定背景患者的注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 患有合并症、有既往史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 患有静脉血栓栓塞症或有其既往史的患者

可能发生或恶化肺栓塞、深静脉血栓形成。

9.1.1 静脈血栓塞栓症を有する又は既往歴のある患者

肺塞栓症、深部静脈血栓症が発現、悪化するおそれがある。

9.1.2 糖尿病患者或疑似糖尿病患者

糖尿病可能恶化。,

9.1.2 糖尿病又はその疑いのある患者

糖尿病が悪化するおそれがある。,

9.3 肝功能损害患者

9.3 肝機能障害患者

本品血药浓度可能升高。

本剤の血清中濃度が上昇するおそれがある。

9.3.1 重度肝损害患者

不得给药。副作用可能强烈出现。,,

9.3.1 重度の肝障害患者

投与しないこと。副作用が強くあらわれるおそれがある。,,

9.3.2 轻度及中度肝损害患者

9.3.2 軽度及び中等度の肝障害患者

9.4 具有生殖能力者

9.4 生殖能を有する者

9.4.1 *应向有怀孕可能的女性说明在本品给药期间及末次给药后6个月内需要避孕以及适当的避孕方法。,

9.4.1 *妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,

9.4.2 *应向男性说明在本品给药期间及末次给药后3个月内需要使用屏障法（避孕套）进行避孕的必要性。

9.4.2 *男性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

9.5 孕妇

9.5 妊婦

对于孕妇或可能妊娠的女性，仅在判断治疗获益大于风险时给予本剂。确需给药时，应向患者充分说明使用本剂的风险。动物实验中，大鼠生育力试验报告了与本剂给药相关的黄体数增加；大鼠生育力试验及胚胎－胎仔发育试验报告了胚胎致死作用。此外，兔及大鼠的胚胎－胎仔发育试验和毒代动力学试验报告了本剂可通过胎盘、存活胎仔平均体重降低、骨化延迟及骨骼变异¹⁾。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合には、本剤投与によるリスクについて患者に十分説明すること。動物実験では、ラット受胎能試験において本剤投与に関連した黄体数の増加が報告され、ラットの受胎能試験及び胚・胎児発生に関する試験において胚致死作用が報告されている。また、ウサギ及びラットの胚・胎児発生に関する試験及びトキシコキネティクス試験において、本剤の胎盤通過、生存胎児の平均体重の減少、骨化遅延及び骨格変異が報告されている¹⁾。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应考虑治疗上的益处及母乳喂养的益处，权衡继续或停止哺乳。本品是否转移至人乳汁中尚不明确。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤がヒト乳汁中へ移行するかは不明である。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

应在观察患者状态的同时慎重给药。通常生理功能往往低下。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

10. 相互作用

10.2 合并用药注意（应注意合并用药）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状·处置方法	机制·危险因素
香豆素类抗凝剂：华法林	可能出现凝血酶原时间（PT）延长及INR升高。应仔细监测PT及INR。	机制不明
丙戊酸	胃肠道出血、血小板减少、贫血等副作用可能会增强。	机制不明

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
クマリン系抗凝血剤：ワルファリン	プロトロンビン時間（PT）延長及びINR上昇があらわれることがある。PT及びINRを注意深くモニターすること。	機序不明
バルプロ酸	消化管出血、血小板減少、貧血等の副作用が増強することがある。	機序不明

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大副作用

11.1 重大な副作用

11.1.1 肺栓塞（4.7%）、深静脉血栓形成（1.2%）

11.1.1 肺塞栓症（4.7%）、深部静脈血栓症（1.2%）

11.1.2 血小板减少症（25.6%）

11.1.2 血小板減少症（25.6%）

11.1.3 贫血（12.8%）

11.1.3 貧血（12.8%）

11.1.4 脱水症状（1.2%）

11.1.5 高血糖（4.7%）

11.1.6 肾衰竭（频率不明^注1)）

11.1.6 腎不全（頻度不明^注1)）

11.2 其他副作用

11.2 その他の副作用

	10%以上	10%以下	频率不明^注1)
感染		链球菌性菌血症	憩室炎
血液		中性粒细胞减少症、白细胞减少症、淋巴细胞计数减少	溶血
精神及神经系统		漂浮性眩晕、头痛、感觉异常、嗜睡、晕厥	缺血性脑卒中
循环系统		高血压、心悸	低血压、血管炎
呼吸系统		呼吸困难、咳嗽	咯血
消化系统	腹泻、恶心、口干、呕吐、便秘	腹痛、上腹痛、胃食管反流病、胃肠道出血	吞咽困难
肝胆系统		ALT升高、AST升高	肝缺血、高胆红素血症
皮肤	脱发	皮肤剥脱、多汗症
泌尿系统	血肌酐升高	蛋白尿、血尿	尿潴留
电解质		高镁血症、低钾血症	低钠血症
其他	肌肉痉挛、味觉障碍、疲劳、寒战、食欲减退、体重减轻	味觉减退、发热、胸痛、外周性水肿、发冷、血管神经性水肿	肿瘤出血、视物模糊、听力障碍、无力、高甘油三酯血症、倦怠感

	10%以上	10%未満	頻度不明^注1)
感染症		レンサ球菌性菌血症	憩室炎
血液		好中球減少症、白血球減少症、リンパ球数減少	溶血
精神・神経系		浮動性めまい、頭痛、錯感覚、嗜眠、失神	虚血性脳卒中
循環器		高血圧、動悸	低血圧、血管炎
呼吸器		呼吸困難、咳嗽	喀血
消化器	下痢、悪心、口内乾燥、嘔吐、便秘	腹痛、上腹部痛、胃食道逆流性疾患、胃腸出血	嚥下障害
肝胆道系		ALT増加、AST増加	肝虚血、高ビリルビン血症
皮膚	脱毛症	皮膚剥脱、多汗症
泌尿器	血中クレアチニン増加	蛋白尿、血尿	尿閉
電解質		高マグネシウム血症、低カリウム血症	低ナトリウム血症
その他	筋痙縮、味覚異常、疲労、悪寒、食欲不振、体重減少	味覚減退、発熱、胸痛、末梢性浮腫、冷感、血管神経性浮腫	腫瘍出血、霧視、難聴、無力症、高トリグリセリド血症、倦怠感

根据以皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者为对象的国外临床试验（001试验及005试验）中，1日1次400mg给药时观察到的不良反应发生频率记载。

皮膚T細胞性リンパ腫（CTCL）患者を対象にした海外臨床試験（001試験及び005試験）において1日1回400mg投与で認められた副作用の頻度を基に記載した。

注

)

以CTCL患者为对象的日本国内临床试验（089试验，1日1次400mg给药）、以非CTCL患者为对象的国外临床试验，以及以CTCL患者为对象的国外临床试验（001试验及005试验）中，在1日1次400mg以外给药方案下观察到的不良反应

CTCL患者を対象にした国内臨床試験（089試験、1日1回400mg投与）、CTCL以外の患者を対象にした海外臨床試験及びCTCL患者を対象にした海外臨床試験（001試験及び005試験）において1日1回400mg投与以外で認められた副作用

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 药品交付时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

应指导患者将药物从PTP包装中取出后服用。误吞PTP包装时，其坚硬锐角可能刺入食管黏膜，甚至造成穿孔，引起纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.2 药品给药时的注意事项

14.2 薬剤投与時の注意

不得打开或压碎胶囊。避免胶囊内的粉末直接接触皮肤或黏膜。若发生直接接触，应彻底冲洗干净。

カプセルを開けたり、つぶしたりしないこと。カプセル内の粉末を皮膚又は粘膜に直接接触させないこと。直接接触した場合には、完全に洗い流すこと。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.2 基于非临床试验的信息

15.2 非臨床試験に基づく情報

未实施本品的致癌性试验。本品在细菌回复突变试验（Ames试验）中体外显示致突变性，并对中国仓鼠卵巢（CHO）细胞体外诱导染色体畸变。此外，给小鼠给予本品增加了微核红细胞的检出数（小鼠微核试验）²⁾。,

本剤のがん原性試験は実施していない。本剤は、細菌を用いた復帰突然変異試験（Ames試験）においてin vitroで変異原性を示し、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞に対してin vitroで染色体異常を誘発した。また、マウスへの本剤の投与により小核を有する赤血球の発現数を増加させた（マウス小核試験）²⁾。,

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次给药

实体瘤患者餐后单次口服伏立诺他100～500mg^注3)后的血清浓度-时间曲线下面积（AUC）及最高血清浓度（C_max）大致随剂量成比例增加（图及表1）³⁾。

图实体瘤患者餐后单次口服伏立诺他后的平均血清浓度变化

表1 实体瘤患者餐后单次口服伏立诺他后的药代动力学参数
平均值±标准差，T_max：中位数（最小值，最大值）注2) n=2
剂量（mg）	例数	AUC_0-∞ （μM·hr）	C_max （μM）	T_max （小时）	t_1/2 （小时）
100	3	0.98^注2)	0.21±0.14	4.00 （2.98, 10.00）	1.62^注2)
200	6	2.22±0.89	0.59±0.22	3.00 （2.00, 4.00）	1.36±0.28
400	3	4.30±0.37	0.93±0.12	3.00 （1.50, 6.08）	2.01±1.47
500	6	5.93±1.78	1.35±0.39	3.49 （1.00, 4.03）	1.60±0.66

16.1.1 単回投与

固形がん患者におけるボリノスタット100～500mg食後単回経口投与^注3)後の血清中濃度時間曲線下面積（AUC）及び最高血清中濃度（C_max）はおおむね用量に比例して増加した（図及び表1）³⁾。

図　固形がん患者におけるボリノスタット食後単回経口投与後の平均血清中濃度推移

表1　固形がん患者におけるボリノスタット食後単回経口投与後の薬物動態パラメータ
平均±標準偏差、T_max：中央値（最小値, 最大値）注2) n=2
用量（mg）	例数	AUC_0-∞ （μM・hr）	C_max （μM）	T_max （hr）	t_1/2 （hr）
100	3	0.98^注2)	0.21±0.14	4.00 （2.98, 10.00）	1.62^注2)
200	6	2.22±0.89	0.59±0.22	3.00 （2.00, 4.00）	1.36±0.28
400	3	4.30±0.37	0.93±0.12	3.00 （1.50, 6.08）	2.01±1.47
500	6	5.93±1.78	1.35±0.39	3.49 （1.00, 4.03）	1.60±0.66

16.1.2 重复给药

CTCL患者餐后口服伏立诺他400mg、持续28日、1日1次后的AUC_0-∞、C_max、T_max及t_1/2（平均值±标准差，T_max为中位数[范围]）分别为5.56±1.46μM·hr、1.17±0.37μM、3.7[2.9-4.3]hr及2.30±1.10hr，与首次给药时相比，这些参数未见显著变化。基于AUC的蓄积系数为1.18⁴⁾。

16.1.2 反復投与

CTCL患者におけるボリノスタット400mg 28日間1日1回食後反復経口投与後のAUC_0-∞、C_max、T_max及びt_1/2（平均±標準偏差、T_maxは中央値［範囲］）はそれぞれ5.56±1.46μM・hr、1.17±0.37μM、3.7［2.9-4.3］hr及び2.30±1.10hrであり、初回投与時と比べ、これらパラメータに顕著な変化はみられなかった。AUCに基づく累積係数は1.18であった⁴⁾。

16.1.3 食物的影响

实体瘤患者餐后（高脂饮食）单次口服伏立诺他400mg后的AUC_0-∞及C_max分别为空腹时单次口服给药后的1.38倍及0.91倍。进食使T_max从1.5小时延迟至4小时，但t_1/2无变化⁵⁾（国外数据）。

16.1.3 食事の影響

固形がん患者におけるボリノスタット400mg食後（高脂肪食）単回経口投与後のAUC_0-∞及びC_maxは空腹時単回経口投与後のそれぞれ1.38倍及び0.91倍であった。摂食によりT_maxは1.5時間から4時間に遅延したが、t_1/2は変化しなかった⁵⁾（外国人データ）。

16.3 分布

在1.9～190μM浓度范围内，伏立诺他的人血浆蛋白结合率为68～76%⁶⁾（体外）。

1.9～190μMの濃度範囲において、ボリノスタットのヒト血漿蛋白結合率は68～76%であった⁶⁾（In vitro）。

16.4 代谢

16.4 代謝

16.4.1 实体瘤患者重复口服伏立诺他400mg后（稳态）的主要代谢物为O-葡萄糖醛酸结合物及羟肟酸基水解后经β-氧化生成的4-苯胺基-4-氧代丁酸^注4)，血清暴露量与伏立诺他相比，分别高约2倍及8倍³⁾^,⁷⁾。

16.4.1 固形がん患者におけるボリノスタット400mg反復経口投与後（定常状態）の主要代謝物はO-グルクロン酸抱合体及びヒドロキサム酸基の加水分解後のβ-酸化で生成する4-アニリノ-4-オキソブタン酸であり^注4)、血清中曝露量はボリノスタットと比べ、それぞれ約2及び8倍高かった³⁾^,⁷⁾。

16.4.2 在使用人肝微粒体的研究中，未观察到提示细胞色素P450（CYP）参与的伏立诺他代谢物。此外，伏立诺他被人cDNA表达系统的UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1、1A3、1A7、1A8、1A9、2B7及2B17进行葡萄糖醛酸结合。在人肝细胞中，伏立诺他在高于临床血清浓度的10μM下抑制了CYP2C9和CYP3A4的代谢活性⁸⁾（体外）。

16.4.2 ヒト肝ミクロソームを用いた検討において、チトクロームP450（CYP）の関与を示唆するボリノスタットの代謝物は認められなかった。また、ボリノスタットはヒトcDNA発現系のUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）1A1、1A3、1A7、1A8、1A9、2B7及び2B17によりグルクロン酸抱合を受けた。ヒト肝細胞では、ボリノスタットは臨床血清中濃度より高い10μMにおいてCYP2C9とCYP3A4の代謝活性を抑制した⁸⁾（In vitro）。

16.5 排泄

实体瘤患者重复口服给予伏立诺他400mg后（稳态），24小时内原形药物及代谢物O-葡萄糖醛酸结合物和4-苯氨基-4-氧代丁酸^注4)的尿中排泄率分别为给药量的不足1%、23%及57%⁴⁾。

固形がん患者におけるボリノスタット400mg反復経口投与後（定常状態）24時間の未変化体及び代謝物であるO-グルクロン酸抱合体及び4-アニリノ-4-オキソブタン酸^注4)の尿中排泄率はそれぞれ投与量の1%未満、23%及び57%であった⁴⁾。

16.6 具有特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 肝功能损害患者

肝功能^注5)的实体瘤患者单次口服给药本品400mg后的血清药代动力学参数如表2所示。此外，这些患者之间无统计学显著差异⁹⁾（国外数据）。,,,,

表2 肝功能不同的实体瘤患者单次口服伏立诺他400mg后的药代动力学参数
平均值±标准差，CL_app：表观血清清除率
肝功能	n	AUC_0-∞ （μM·hr）	C_max （μM）	T_max （小时）	t_1/2 （小时）	CL_app （L/min）
正常	15	5.1±1.9	1.4±0.5	1.4±0.8	2.5±1.2	6.4±5.1
轻度	15	7.7±3.4	2.2±1.1	2.3±2.0	2.0±1.4	4.0±1.8
中度	15	7.5±2.4	1.7±0.6	2.7±1.9	3.5±2.8	3.8±1.6
重度	9	8.3±5.1	1.8±0.7	2.6±2.2	2.9±1.5	4.2±2.3

注3) 本剂获批的用法用量为：通常，成人以伏立诺他计，1日1次400mg，餐后口服。

注4) 两种代谢物均无药理活性。

注5) 肝功能根据NCI-ODWG标准进行分类

16.6.1 肝機能障害患者

肝機能^注5)の異なる固形がん患者に本剤400mgを経口単回投与後の血清中薬物動態パラメータは、表2のとおりであった。なお、これらの患者間で統計的に有意な差はなかった⁹⁾（外国人データ）。,,,,

表2　肝機能の異なる固形がん患者におけるボリノスタット400mg単回経口投与後の薬物動態パラメータ
平均±標準偏差、CL_app：みかけの血清クリアランス
肝機能	n	AUC_0-∞ （μM・hr）	C_max （μM）	T_max （hr）	t_1/2 （hr）	CL_app （L/min）
正常	15	5.1±1.9	1.4±0.5	1.4±0.8	2.5±1.2	6.4±5.1
軽度	15	7.7±3.4	2.2±1.1	2.3±2.0	2.0±1.4	4.0±1.8
中等度	15	7.5±2.4	1.7±0.6	2.7±1.9	3.5±2.8	3.8±1.6
重度	9	8.3±5.1	1.8±0.7	2.6±2.2	2.9±1.5	4.2±2.3

注3) 本剤の承認用法・用量は、通常、成人にはボリノスタットとして1日1回400mgを食後経口投与である。

注4) 両代謝物は薬理活性を有さない。

注5) 肝機能はNCI-ODWG基準により分類

17. 临床结果

17. 臨床成績

17.1 关于有效性和安全性的试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 海外后期第Ⅱ相试验（001试验）

针对CTCL患者的非盲、非对照试验¹⁰⁾中，给予本剂1日1次400mg的CTCL患者的疗效见表1。

表1 有效性结果（001试验）
注6) 既往治疗针对全身疗法，不包括外用类固醇或紫外线疗法等局部疗法注7) 实际入组患者的分期为IB期及以上，但主要分析对象为IIB期及以上。注8) 通过改良严重程度加权评估工具（mSWAT）评估，完全缓解（持续4周以上未观察到疾病证据）或部分缓解（与基线相比，mSWAT皮肤评估评分减少50%以上并持续4周以上）的患者比例
	74例
临床试验方案规定的既往治疗次数^注6)	2种以上
目标病期（Stage）	StageⅡB及以上^注7)
缓解率^注8)
总体	29.5% （18/61）
蕈样肉芽肿	25.8% （8/31）
塞扎里综合征	33.3% （10/30）

17.1.1 海外後期第Ⅱ相試験（001試験）

CTCL患者を対象とした非盲検、非対照試験¹⁰⁾において、本剤1日1回400mgが投与されたCTCL患者の有効性は表1のとおりであった。

表1　有効性成績（001試験）
注6) 前治療は全身療法を対象とし、ステロイド外用や紫外線療法などの局所療法は除外注7) 試験に実際に組み入れられた患者はStageⅠB以上であったが、StageⅡB以上を主要解析対象とした。注8) Modified Severity-Weighted Assessment Tool（mSWAT）による評価で完全奏効（疾患のエビデンスが4週間以上持続して認められない）又は部分奏効（ベースラインと比較して50%以上のmSWAT皮膚評価スコア減少が4週間以上持続する）であった患者の占める割合
	74例
治験実施計画書前治療規定数^注6)	2種類以上
対象病期（Stage）	StageⅡB以上^注7)
奏効率^注8)
全体	29.5% （18/61）
菌状息肉症	25.8% （8/31）
セザリー症候群	33.3% （10/30）

17.1.2 国内I期临床试验（089试验）

针对CTCL患者的非盲、非对照试验¹¹⁾中，给予本剂1日1次400mg的CTCL患者的疗效见表2。

表2 疗效结果（089试验）
注9) 既往治疗针对全身疗法，排除外用类固醇和紫外线疗法等局部疗法注10) 包括仅接受局部疗法作为既往治疗的2例。注11) 通过修正严重度加权评估工具（mSWAT）评估，达到完全缓解（疾病证据持续4周以上未观察到）或部分缓解（与基线相比，mSWAT皮肤评估评分减少50%以上并持续4周以上）的患者比例注12) 缓解病例为接受全身疗法作为既往治疗的患者。
	10例
试验方案规定的既往治疗次数^注9)	1种及以上^注10)
目标分期（Stage）	ⅡB期及以上
缓解率^注11)
总体	10% （1/10）^注12)
蕈样肉芽肿	10% （1/10）^注12)
Sézary综合征	NA（0/0）

10例CTCL患者中的10例观察到不良反应（包括临床检查值的异常变动）。主要不良反应为：血小板减少症8例、恶心6例、倦怠感5例、呕吐、高肌酐血症、食欲不振及味觉障碍各4例，高胆红素血症、高血糖、高镁血症、高甘油三酯血症、白细胞减少症、淋巴细胞减少症及体重减轻各3例，腹泻、头痛、高血压、发热、贫血、疲劳及肾功能障碍各2例。

17.1.2 国内第Ⅰ相試験（089試験）

CTCL患者を対象とした非盲検、非対照試験¹¹⁾において、本剤1日1回400mgが投与されたCTCL患者の有効性は表2のとおりであった。

表2　有効性成績（089試験）
注9) 前治療は全身療法を対象とし、ステロイド外用や紫外線療法などの局所療法は除外注10) 前治療として局所療法のみを施行した2例を含む。注11) Modified Severity-Weighted Assessment Tool（mSWAT）による評価で完全奏効（疾患のエビデンスが4週間以上持続して認められない）又は部分奏効（ベースラインと比較して50%以上のmSWAT皮膚評価スコア減少が4週間以上持続する）であった患者の占める割合注12) 奏効例は前治療として全身療法を施行した患者であった。
	10例
治験実施計画書前治療規定数^注9)	1種類以上^注10)
対象病期（Stage）	StageⅡB以上
奏効率^注11)
全体	10% （1/10）^注12)
菌状息肉症	10% （1/10）^注12)
セザリー症候群	NA （0/0）

CTCL患者10例中10例に副作用（臨床検査値の異常変動を含む）が認められた。主な副作用は、血小板減少症が8例、悪心が6例、倦怠感が5例、嘔吐、高クレアチニン血症、食欲不振及び味覚異常が各4例、高ビリルビン血症、高血糖、高マグネシウム血症、高トリグリセリド血症、白血球減少症、リンパ球減少症及び体重減少が各3例、下痢、頭痛、高血圧、発熱、貧血、疲労及び腎機能障害が各2例であった。

17.1.3 海外前期第Ⅱ相试验（005试验）

以CTCL或外周T细胞淋巴瘤患者为对象的开放、无对照试验中，给予本剂1日1次400mg的患者，其缓解率（评价方法：Physician's Global Assessment；PGA）为30.8%（4/13例）。005试验的目标分期为StageⅠA及以上，实际纳入患者的分期为StageⅠB及以上。此外，各患者既往均接受过1种以上全身给药治疗¹²⁾。

17.1.3 海外前期第Ⅱ相試験（005試験）

CTCL又は末梢T細胞性リンパ腫患者を対象とした非盲検、非対照試験において、本剤1日1回400mgが投与された患者の奏効率（評価方法：Physician's Global Assessment；PGA）は30.8%（4/13例）であった。なお、005試験の対象病期はStageⅠA以上であったが、実際に組み入れられた患者はStageⅠB以上であった。また各患者の全身投与による前治療は1種類以上であった¹²⁾。

17.3 其他

17.3 その他

17.3.1 肝功能障碍患者［海外第Ⅰ相试验（075试验）］

肝功能^注13)不同的实体瘤患者57例（肝功能正常者16例、轻度肝功能损害患者15例、中度肝功能损害患者15例、重度肝功能损害患者11例）接受本剂1日1次反复口服给药，并评价其安全性。400mg队列中，轻度肝功能损害患者2/7例出现剂量限制性毒性（Grade 3脱水及腹泻1例，Grade 3脱水及Grade 4血小板减少症1例），轻度肝功能损害患者的最大耐受剂量为300mg。300mg队列中，中度肝功能损害患者2/4例出现剂量限制性毒性（Grade 4血小板减少症2例），中度肝功能损害患者的最大耐受剂量为200mg。200mg队列中，重度肝功能损害患者2/3例出现剂量限制性毒性（Grade 4血小板减少症2例），重度肝功能损害患者的最大耐受剂量为100mg⁹⁾。,,,,

注13) 肝功能按NCI-ODWG标准分类

17.3.1 肝機能障害患者［海外第Ⅰ相試験（075試験）］

肝機能^注13)の異なる固形がん患者57例（肝機能正常者16例、軽度肝障害患者15例、中等度肝障害患者15例、重度肝障害患者11例）に本剤を1日1回反復経口投与したときの安全性について評価した。400mgコホートの軽度肝障害患者2/7例で用量制限毒性（Grade 3の脱水及び下痢1例、Grade 3の脱水及びGrade 4の血小板減少症1例）が認められ、軽度の肝障害患者での最大耐用量は300mgであった。300mgコホートの中等度肝障害患者2/4例で用量制限毒性（Grade 4の血小板減少症2例）が認められ、中等度の肝障害患者での最大耐用量は200mgであった。200mgコホートの重度肝障害患者2/3例で用量制限毒性（Grade 4の血小板減少症2例）が認められ、重度の肝障害患者での最大耐用量は100mgであった⁹⁾。,,,,

注13) 肝機能はNCI-ODWG基準により分類

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

伏立诺他抑制作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的HDAC1、HDAC2及HDAC3（Ⅰ类）以及HDAC6（Ⅱb类）的酶活性¹³⁾。据推测，通过抑制HDAC使组蛋白等的乙酰化增加，经由染色质结构松弛等途径，包括抑癌基因在内的基因表达增加，诱导分化和凋亡，从而抑制肿瘤增殖。然而，详细的作用机制尚未阐明¹⁴⁾。

ボリノスタットは、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）であるHDAC1、HDAC2及びHDAC3（クラスⅠ）、並びにHDAC6（クラスⅡb）の酵素活性を阻害する¹³⁾。HDACの阻害によりヒストン等のアセチル化が増加すると、クロマチン構造の弛緩等を介して、がん抑制遺伝子を含む遺伝子発現が増加し、分化やアポトーシスが誘導され、腫瘍増殖が抑制されると推測されている。しかし、詳細な作用機序は解明されていない¹⁴⁾。