タズベリク錠200mg

中文名称：氢溴酸他泽司他片200mg

英文名称：Tazverik tablets

处方药口服

一句话认识

复发或难治性EZH2基因突变阳性的滤泡性淋巴瘤（仅限于难以进行标准治疗的情况）

药品说明书

说明书编号

添付文書番号

4291073F1029_1_05

企业代码

企業コード

170033

编制或修订年月

作成又は改訂年月

＊＊	2025年9月修订（第6版）
＊	2022年12月修订（第5版）

＊＊	2025年9月改訂(第6版)
＊	2022年12月改訂(第5版)

日本标准商品分类编号

日本標準商品分類番号

874291

药效分类名称

薬効分類名

抗肿瘤药（EZH2抑制剂）

抗悪性腫瘍剤（EZH2阻害剤）

批准信息

承認等

他泽司他片200mg

タズベリク錠200mg

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

4291073F1029

销售名英文表记

販売名英語表記

Tazverik tablets

销售名平假名

販売名ひらがな

たずべりくじょう

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

30300AMX00278000

上市年月

販売開始年月

2021年8月

贮藏条件・有效期

貯法・有効期間

贮藏条件

貯法

室温保存

有效期

有効期間

3.5年

管制分类

規制区分

剧药

劇薬

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意—凭医师等处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

通用名称

一般的名称

他泽司他氢溴酸盐制剂

タゼメトスタット臭化水素酸塩製剤

1. 警告

本剂仅在能够充分应对紧急情况的医疗机构中，由对造血系统恶性肿瘤治疗具有充分知识和经验的医师判断为适合投与本剂的病例下方可投与。此外，在开始本剂治疗前，应向患者或其家属充分说明有效性和危险性，并在获得同意后方可开始投与。

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

2. 禁忌（下列患者不得投与）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

既往对本品成分有过敏史的患者

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

3. 组成及性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Tazverik片200mg

タズベリク錠200mg

有效成分	每片（1片）含他泽司他溴化氢盐 228.3mg （作为他泽司他 200mg）
添加剂	二氧化钛、三氧化二铁、硬脂酸镁、滑石粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、乳糖水合物、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000

有効成分	1錠中にタゼメトスタット臭化水素酸塩 228.3mg （タゼメトスタットとして 200mg ）
添加剤	酸化チタン、三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム、タルク、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、マクロゴール6000

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Tazverik片200mg

タズベリク錠200mg

剂型		薄膜包衣片
色调		红色
外形	表面
	背面
	侧面
大小	直径	10.1mm
大小	厚度	5.6mm
质量		412.5mg
识别代码		EZM 200

剤形		フィルムコーティング錠
色調		赤色
外形	表面
	裏面
	側面
大きさ	直径	10.1mm
大きさ	厚さ	5.6mm
質量		412.5mg
識別コード		EZM 200

4. 适应症及用法用量

4. 効能又は効果

复发性或难治性EZH2基因突变阳性的滤泡性淋巴瘤（仅限标准治疗困难的情况）

再発又は難治性のEZH2遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫（標準的な治療が困難な場合に限る）

5. 与适应症及用法用量相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

5.1 应由具有充分经验的病理医师或检测机构确认EZH2基因突变阳性的患者。检查时应使用获批的体外诊断用医药品或医疗器械。此外，关于获批的体外诊断用医药品或医疗器械的信息，可从以下网站获取：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

5.1 十分な経験を有する病理医又は検査施設により、EZH2遺伝子変異陽性が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

5.2 本品的治疗应针对至少2种标准治疗无效或治疗后复发的患者。

5.2 本剤による治療は、少なくとも2つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者を対象とすること。

5.3 应熟知“17. 临床疗效”项下的内容，在充分理解本品的有效性和安全性的基础上，慎重探讨实施本品以外治疗的可行性，并选择适用患者。,

5.3 「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。,

6. 用法及用量

6. 用法及び用量

通常，成人以他泽司他计，每次（1次）800mg，每日（1日）2次口服给药。此外，根据患者状态适当减量。

通常、成人にはタゼメトスタットとして1回800mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

7. 与用法及用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 与其他抗肿瘤药联合使用的有效性和安全性尚未确立。

7.1 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

7.2 如果在给予本品期间出现副作用，请参考以下标准，对本品进行停药、减量或中止给药。

本品的减量阶段
阶段	给药量
通常给药量	每次（1次）800mg，每日（1日）2次
减量1个阶段	每次（1次）600mg，每日（1日）2次
减量2个阶段	每次（1次）400mg，每日（1日）2次
减量3个阶段	停药

本品的暂停给药、减量或停药标准
*：分级依据CTCAE version 4.03。
不良反应	程度^＊	处理
中性粒细胞减少	中性粒细胞数750/mm³³以下	中性粒细胞数750/mm³³以上恢复之前暂停给药。恢复后可减量1个阶段重新开始给药。
上述以外的不良反应	以下任一情况（但无临床意义的临床检查值异常除外）无法耐受的2级 3级	停药直至恢复至1级以下或基线水平（但是，对于恶心、呕吐、腹泻，应采取适当措施，在无法控制时停药）。恢复后可减量1级重新开始给药。
上述以外的不良反应	4级（对于不危及生命的临床检查值异常，采取与3级不良反应相同的处理）	停止给药。

7.2 本剤の投与中に副作用が発現した場合は、以下の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。

本剤の減量段階
段階	投与量
通常投与量	1回800mgを1日2回
1段階減量	1回600mgを1日2回
2段階減量	1回400mgを1日2回
3段階減量	投与中止

本剤の休薬、減量又は中止基準
＊ : GradeはCTCAE version 4.03に準じる。
副作用	程度^＊	処置
好中球減少	好中球数750/mm³未満	好中球数750/mm³以上に回復するまで休薬する。回復後は1段階減量して再開することができる。
上記以外の副作用	以下のいずれかの場合（ただし、臨床的に意義のない臨床検査値異常を除く）忍容性がないGrade 2 Grade 3	Grade 1以下又はベースラインに回復するまで休薬する（ただし、悪心、嘔吐、下痢の場合は、適切な処置を行い、コントロールできない場合に休薬する）。回復後は1段階減量して再開することができる。
上記以外の副作用	Grade 4（生命を脅かさない臨床検査値異常の場合は、Grade 3の副作用と同じ処置とする）	投与を中止する。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

可能会出现骨髓抑制，因此在本品开始给药前及给药期间，应定期进行血液学检查等，充分观察患者状态。

骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。

9. 具有特定背景患者的注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.3 肝功能损害患者

9.3 肝機能障害患者

9.3.1 中度以上肝功能损害的患者

由于本品主要在肝脏代谢，中度以上肝功能损害的患者中本品的血药浓度可能会升高。此外，尚未对中度以上（美国国家癌症研究所-器官功能障碍工作组（NCI-ODWG）标准）肝功能损害的患者进行临床试验。

9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者

本剤は主に肝臓で代謝されるため、中等度以上の肝機能障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。なお、中等度以上（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group（NCI-ODWG）基準）の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

9.4 具有生殖能力的人群

9.4 生殖能を有する者

对于有妊娠可能的女性，应指导其在本品给药期间及给药结束后一定时间内采取适当的避孕措施。

妊娠可能な女性に対しては、本剤の投与期間中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

9.5 孕妇

9.5 妊婦

建议不要对孕妇或可能怀孕的女性给药。在大鼠和兔子的生殖发育毒性试验中，报告了相当于临床暴露量1.1～1.6倍的剂量下胎儿出现骨骼变异，相当于临床暴露量4.2～4.7倍以上的剂量下出现致畸性（骨骼及外表异常等）。¹⁾。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。ラット及びウサギを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量の1.1～1.6倍に相当する用量で胎児における骨格変異が、臨床曝露量の4.2～4.7倍に相当する用量以上で催奇形性（骨格及び外表異常等）が報告されている¹⁾。,

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

建议不要哺乳。本品可能转移至乳汁中，如果婴儿通过乳汁摄入本品，婴儿可能会出现严重的副作用。,,

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。,,

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

10. 相互作用

本品主要经药物代谢酶CYP3A4代谢，并诱导CYP3A4。此外，本品具有抑制CYP2C8的作用。

本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝され、CYP3A4を誘導する。また、本剤はCYP2C8の阻害作用を有する。

10.2 合并用药注意事项（需注意合并用药）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
CYP3A抑制剂 ****伊曲康唑氟康唑克拉霉素等葡萄柚汁 ,	由于本品的副作用可能会增强，应考虑替换为无CYP3A抑制作用的药物，并尽可能避免合并用药。不得已合并用药时，应考虑减少本品剂量，同时慎重观察患者状态，充分注意副作用的出现。	由于这些药物等抑制CYP3A，可能导致本品血药浓度升高。
****CYP3A诱导剂利福平苯妥英卡马西平等含圣约翰草（St. John's Wort：セント・ジョーンズ・ワート）的食品	由于本药疗效可能减弱，应考虑替换为无CYP3A诱导作用的药物。	由于这些药物等诱导CYP3A，本药的血药浓度可能降低。
作为CYP3A底物的药物咪达唑仑口服避孕药（炔雌醇等）三唑仑等	这些药物的疗效可能减弱。	由于本药诱导CYP3A，这些药物的血药浓度可能降低。
作为CYP2C8底物的药物瑞格列奈孟鲁司特吡格列酮等	由于这些药物的副作用可能增强，应慎重观察患者状态，充分注意副作用的出现。	由于本药抑制CYP2C8，这些药物的血药浓度可能升高。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A阻害剤 **イトラコナゾールフルコナゾールクラリスロマイシン　等グレープフルーツジュース ,	本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、CYP3A阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。	これらの薬剤等がCYP3Aを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
**CYP3A誘導剤リファンピシンフェニトインカルバマゼピン　等セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort：セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	本剤の効果が減弱するおそれがあるので、CYP3A誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること。	これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
CYP3Aの基質となる薬剤ミダゾラム経口避妊薬（エチニルエストラジオール等）トリアゾラム　等	これらの薬剤の効果が減弱するおそれがある。	本剤がCYP3Aを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。
CYP2C8の基質となる薬剤レパグリニドモンテルカストピオグリタゾン　等	これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。	本剤がCYP2C8を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大副作用

11.1 重大な副作用

11.1.1 骨髓抑制

可能出现血小板减少（11.3%）、中性粒细胞减少（9.7%）、淋巴细胞减少（8.1%）、贫血（6.5%）等。,

11.1.1 骨髄抑制

血小板減少（11.3%）、好中球減少（9.7%）、リンパ球減少（8.1%）、貧血（6.5%）等があらわれることがある。,

11.1.2 感染（30.6%）

可能出现肺炎、肺孢子菌肺炎、非典型肺炎、肺部感染（各1.6%）等。

11.1.2 感染症（30.6%）

肺炎、ニューモシスチス肺炎、異型肺炎、肺感染（各1.6%）等があらわれることがある。

11.2 其他副作用

11.2 その他の副作用

	15%以上	5～15%未満	5%未満
消化系统	恶心（16.1%）	腹泻、口腔炎、腹痛	淀粉酶升高、呕吐、便秘、腹部不适、口干、腹胀、心窝部不适
一般及全身症状		倦怠感、疲劳、肌肉痉挛	肌痛、水肿、跌倒、四肢疼痛、出血、疼痛、发热、非心源性胸痛、潮热、外周冷感
精神神经系统	味觉障碍（24.2%）		头痛、眩晕、记忆障碍、失眠、异常梦境、短暂性全面遗忘、嗅觉错误、意识错乱、嗜睡、震颤、认知障碍、周围神经病变
代谢		食欲减退、低磷血症	血肌酸磷酸激酶升高、高钾血症、高甘油三酯血症
呼吸系统			咳嗽、上呼吸道炎症、哮喘、肺栓塞、发声障碍
皮肤	脱发（19.4%）	皮疹	指甲障碍、皮肤干燥、光敏症、红斑、瘙痒、黏膜干燥、毛发生长异常
肾脏			血肌酐升高
循环系统			QT间期延长
肝脏			ALT升高、AST升高、转氨酶升高
其他			体重减轻、外阴阴道干燥、血免疫球蛋白G降低、晕厥前状态、大红细胞症、低γ球蛋白血症、盗汗、牙齿障碍、夜尿增多

	15%以上	5～15%未満	5%未満
消化器	悪心（16.1%）	下痢、口内炎、腹痛	アミラーゼ増加、嘔吐、便秘、腹部不快感、口内乾燥、鼓腸、心窩部不快感
一般・全身症状		倦怠感、疲労、筋痙縮	筋肉痛、浮腫、転倒、四肢痛、出血、疼痛、発熱、非心臓性胸痛、ほてり、末梢冷感
精神神経系	味覚異常（24.2%）		頭痛、眩暈、記憶障害、不眠症、異常な夢、一過性全健忘、嗅覚錯誤、錯乱状態、嗜眠、振戦、認知障害、末梢性ニューロパチー
代謝		食欲減退、低リン酸血症	血中クレアチンホスホキナーゼ増加、高カリウム血症、高トリグリセリド血症
呼吸器			咳嗽、上気道の炎症、喘息、肺塞栓症、発声障害
皮膚	脱毛症（19.4%）	皮疹	爪の障害、皮膚乾燥、光線過敏症、紅斑、瘙痒、粘膜乾燥、毛髪成長異常
腎臓			血中クレアチニン増加
循環器			QT延長
肝臓			ALT増加、AST増加、トランスアミナーゼ上昇
その他			体重減少、外陰腟乾燥、血中免疫グロブリンG減少、失神寸前の状態、大赤血球症、低γグロブリン血症、寝汗、歯の障害、夜間頻尿

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

**有报告称，在临床试验中出现了急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、B细胞急性淋巴细胞白血病等继发性恶性肿瘤。此外，有报告称在儿童低分化脊索瘤（超适应症）患者中出现了T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤。

**臨床試験において、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、B細胞性急性リンパ性白血病等の二次性悪性腫瘍が発現したとの報告がある。また、小児の低分化型脊索腫（承認外効能・効果）患者でT細胞リンパ芽球性リンパ腫が発現したとの報告がある。

15.2 基于非临床试验的信息

15.2 非臨床試験に基づく情報

15.2.1 体外光毒性试验结果为阳性。

15.2.1 In vitro光毒性試験において陽性結果が得られた。

15.2.2 在大鼠13周重复给药毒性试验中，在相当于临床暴露量11～18倍的暴露量剂量下，有T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤发生的报告。

15.2.2 ラットを用いた13週間反復投与毒性試験において、臨床曝露量の11～18倍の曝露量に相当する用量でT細胞リンパ芽球性リンパ腫の発生が報告されている。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 单次及重复给药

对7例复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者及弥漫性大B细胞淋巴瘤患者单次口服给药本品800mg，经过4～9日后，以每日（1日）2次重复口服给药本品800mg时，首次给药后及重复给药第15日的血浆中他泽司他浓度变化见图，药代动力学参数见表²⁾。此外，重复给药第15日他泽司他的蓄积率为1.09。

对复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者及弥漫性大B细胞淋巴瘤患者单次及每日（1日）2次重复口服给药本品800mg时的血浆中他泽司他浓度
（平均值+标准差）

对复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者及弥漫性大B细胞淋巴瘤患者单次及每日（1日）2次重复口服给药本品800mg时的血浆中他泽司他的药代动力学参数
给药时期	例数	C_max （ng/mL）	t_max （h）	AUC_（0-12h）（ng·h/mL）	t_1/2^a （h）
单次给药	7	1150 （787）	2 （1-4）	4700 （2810）	7.59 （1.24）
重复给药第15天	7	1290 （582）	1 （1-2）	4500 （1570）	4.59 （1.93）

平均值（标准差），但t_max为中位数（最小值-最大值）

a：从给药到最后一次采血的时间，单次给药时为72小时，重复给药后为12小时。

16.1.1 単回及び反復投与

再発又は難治性の濾胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者7例に本剤800mgを単回経口投与し、4～9日経過した後、本剤800mgを1日2回反復経口投与したときの、初回投与後及び反復投与15日目の血漿中タゼメトスタット濃度推移を図に、薬物動態パラメータを表に示した²⁾。また、反復投与第15日目におけるタゼメトスタットの累積率は1.09であった。

再発又は難治性の濾胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者に本剤800mgを単回及び1日2回反復経口投与したときの血漿中タゼメトスタット濃度
（平均値+標準偏差）

再発又は難治性の濾胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者に本剤800mgを単回及び1日2回反復経口投与したときの血漿中タゼメトスタットの薬物動態パラメータ
投与時期	例数	C_max （ng/mL）	t_max （h）	AUC_（0-12h）（ng・h/mL）	t_1/2^a （h）
単回投与	7	1150 （787）	2 （1-4）	4700 （2810）	7.59 （1.24）
反復投与 15日目	7	1290 （582）	1 （1-2）	4500 （1570）	4.59 （1.93）

平均値（標準偏差）、ただしt_maxは中央値（最小値-最大値）

a : 投与から最終採血までの時間は、単回投与時は72時間、反復投与後は12時間である。

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 食物的影响

在13例复发或难治性B细胞淋巴瘤患者或晚期实体瘤患者中，单次口服给药本品200 mg^注1）时，他泽司他的C_max及AUC_（0-t）的几何均值比（进食/空腹）及其90%置信区间分别为0.62（0.41，0.93）和0.69（0.44，1.08），与空腹状态相比，进食状态下t_max延迟3小时³⁾（国外数据）。

16.2.1 食事の影響

再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者13例に本剤200mg^注1）を単回経口投与したときのタゼメトスタットのC_max及びAUC_（0-t）の幾何平均値の比（摂食下/絶食下）とその90%信頼区間は、0.62（0.41、0.93）及び0.69（0.44、1.08）であり、絶食下と比較して摂食下では、t_maxが3時間遅延した³⁾（外国人データ）。

16.2.2 绝对生物利用度

对3例以每日（1日）2次重复给药本品800mg达14日以上的复发或难治性B细胞淋巴瘤患者单次口服给药本品800mg，1小时后给予约12μg的¹⁴C标记的他泽司他时的绝对生物利用度平均值为34%⁴⁾（国外数据）。

16.2.2 絶対バイオアベイラビリティ

本剤800mgを1日2回14日以上反復投与している再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者3例に本剤800mgを単回経口投与し、1時間後に約12μgの¹⁴C標識-タゼメトスタットを急速単回静脈内投与したときの、絶対バイオアベイラビリティの平均値は34%であった⁴⁾（外国人データ）。

16.3 分布

血浆蛋白结合率（体外，人血浆）为87.7%～91.1%（考察浓度：1～30 μmol/L）。在他泽司他与白蛋白、α1-酸性糖蛋白及γ-球蛋白的结合中，对白蛋白显示出最强的结合⁵⁾。

血漿蛋白結合率（in vitro、ヒト血漿）は87.7%～91.1%（検討濃度：1～30μmol/L）であった。タゼメトスタットは、アルブミン、α1-酸性糖蛋白質及びγ-グロブリンのうち、アルブミンに対して最も強い結合を示した⁵⁾。

16.4 代谢

16.4 代謝

他泽司他特主要由CYP3A4代谢（i体外）⁶⁾）。在3例复发或难治性B细胞淋巴瘤患者中，以溶液形式口服给予¹⁴C标记的他泽司他特800mg时，在稳态条件下给药后12小时内血浆中的主要代谢物为EPZ-6930（NN-脱乙基化物）及EPZ006931（NN-脱四氢吡喃化物）（他泽司他特、EPZ-6930及EPZ006931占血浆总放射性暴露量的比例分别为22.4%、31.8%及11.0%）（国外数据）⁸⁾。

タゼメトスタットは主にCYP3A4によって代謝される（in vitro）⁶⁾。再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者3例に¹⁴C標識-タゼメトスタット800mgを溶液で経口投与したとき、定常状態下における投与後12時間までの血漿中の主な代謝物として、EPZ-6930（N-脱エチル化体）及びEPZ006931（N-脱テトラヒドロピラン体）が検出された（血漿中の総放射能曝露量に対するタゼメトスタット、EPZ-6930及びEPZ006931の割合は、それぞれ22.4%、31.8%及び11.0%であった）（外国人データ）⁸⁾。

16.5 排泄

对3例以每日（1日）2次重复给药本品800mg达15日以上的复发或难治性B细胞淋巴瘤患者¹⁴C标记的他泽司他特800mg时，给药后192小时内给药剂量的总回收率为94%，其中79%经粪便排泄，15%经尿液排泄⁷⁾。给药后48小时内经尿液排泄的原形药物平均为给药剂量的1.4%⁸⁾（国外数据）。

本剤800mgを1日2回15日以上反復投与している再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者3例に¹⁴C標識-タゼメトスタット800mgを単回経口投与したとき、投与した放射能の投与192時間後までの総回収率は94%であり、79%が糞中、15%が尿中に排泄された⁷⁾。投与48時間後までの尿中に排泄された未変化体は投与量の平均1.4%であった⁸⁾（外国人データ）。

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

16.7.1 **伊曲康唑

对21例复发或难治性B细胞淋巴瘤患者或进展期实体瘤患者以每日（1日）1次重复给药伊曲康唑（强效CYP3A抑制剂）200mg达19日，从第4日起将本品400mg^注1）以每日（1日）2次重复给药16日（仅第16日为每日（1日）1次给药）时，与单独以每日（1日）2次重复给药本品13日相比，他泽司他的C_max及AUC_（0-12h）的几何均值比（合用伊曲康唑/单独给予本品）及其90%置信区间分别为1.86（1.49，2.31）和2.47（2.02，3.02）⁹⁾。此外，在以每日（1日）1次重复给药伊曲康唑200mg达4日时单次给药本品400mg，与单独单次给药本品相比，他泽司他的C_max及AUC_（0-12h）的几何均值比（合用伊曲康唑/单独给予本品）及其90%置信区间分别为2.00（1.60，2.48）和3.12（2.44，3.99）⁹⁾（国外数据）。

16.7.1 **イトラコナゾール

再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者21例にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回19日間反復投与し、4日目から本剤400mg^注1）を1日2回16日間反復投与（16日目のみ1日1回投与）したとき、本剤を単独で1日2回13日間反復投与したときと比較して、タゼメトスタットのC_max及びAUC_（0-12h）の幾何平均値の比（イトラコナゾール併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、1.86（1.49、2.31）及び2.47（2.02、3.02）であった⁹⁾。また、イトラコナゾール200mgを1日1回4日間反復投与時に本剤400mgを単回投与したとき、本剤を単独で単回投与したときと比較して、タゼメトスタットのC_max及びAUC_（0-12h）の幾何平均値の比（イトラコナゾール併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、2.00（1.60、2.48）及び3.12（2.44、3.99）であった⁹⁾（外国人データ）。

16.7.2 氟康唑

对16例复发或难治性B细胞淋巴瘤或进展期实体瘤患者给予本品400 mg^注1）以每日（1日）2次重复给药19日期间，从第16日起以每日（1日）1次重复给药氟康唑（中度CYP3A抑制剂）400mg达4日时，他泽司他在第15日（单独给药）和第19日（合并用药）的C_max及AUC_（0-t）的几何均值比（联合使用氟康唑时/本药单药给药时）及其90%置信区间分别为2.27（1.75、2.95）和3.07（2.57、3.66）¹⁰⁾（国外数据）。

16.7.2 フルコナゾール

再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者16例に本剤400mg^注1）を1日2回19日間反復投与中に、16日目からフルコナゾール（中程度のCYP3A阻害剤）400mgを1日1回4日間反復投与したときのタゼメトスタットの15日目（単独投与）と19日目（併用時）のC_max及びAUC_（0-t）の幾何平均値の比（フルコナゾール併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、2.27（1.75、2.95）及び3.07（2.57、3.66）であった¹⁰⁾（外国人データ）。

16.7.3 **利福平

对21例进展期实体瘤患者以每日（1日）2次给药本品800mg并与以每日（1日）1次重复给药利福平（强效CYP3A诱导剂）600mg达8日联合用药时，与单独以每日（1日）2次重复给药本品13日相比，他泽司他的C_max及AUC_（0-12h）的几何均值比（联合使用利福平时/本药单药给药时）及其90%置信区间分别为0.164（0.122、0.219）和0.163（0.128、0.208）⁹⁾（国外数据）。

16.7.3 **リファンピシン

進行固形がん患者21例に本剤800mgを1日2回とリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回8日間反復併用投与したとき、本剤を単独で1日2回13日間反復投与したときと比較して、タゼメトスタットのC_max及びAUC_（0-12h）の幾何平均値の比（リファンピシン併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、0.164（0.122、0.219）及び0.163（0.128、0.208）であった⁹⁾（外国人データ）。

16.7.4 咪达唑仑

对13例复发或难治性B细胞淋巴瘤患者或进展期实体瘤患者在以每日（1日）2次重复给药本品800mg达15日时单次给药咪达唑仑（CYP3A底物）2mg时的咪达唑仑C_max及AUC_（0-t）的几何均值比（联合使用本药时/咪达唑仑单药给药时）及其90%置信区间分别为0.80（0.57、1.11）和0.62（0.48、0.81）¹¹⁾（国外数据）。

16.7.4 ミダゾラム

再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者13例に本剤800mgを1日2回15日間反復投与時にミダゾラム（CYP3Aの基質）2mgを単回投与したときのミダゾラムのC_max及びAUC_（0-t）の幾何平均値の比（本剤併用時/ミダゾラム単独投与時）とその90%信頼区間は、0.80（0.57、1.11）及び0.62（0.48、0.81）であった¹¹⁾（外国人データ）。

16.7.5 瑞格列奈

对16例复发或难治性B细胞淋巴瘤患者或进展期实体瘤患者在以每日（1日）2次重复给药本品800mg达15日时单次给药瑞格列奈（CYP2C8底物）0.25mg时的瑞格列奈C_max及AUC_（0-t）的几何均值比（本品合用时/瑞格列奈单药给药时）及其90%置信区间分别为1.93（1.22，3.07）和2.17（1.51，3.11）¹⁰⁾（国外数据）。

16.7.5 レパグリニド

再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者16例に本剤800mgを1日2回15日間反復投与時にレパグリニド（CYP2C8の基質）0.25mgを単回投与したときのレパグリニドのC_max及びAUC_（0-t）の幾何平均値の比（本剤併用時/レパグリニド単独投与時）とその90%信頼区間は、1.93（1.22、3.07）及び2.17（1.51、3.11）であった¹⁰⁾（外国人データ）。

16.7.6 其他

(1) 对16例复发或难治性B细胞淋巴瘤患者或进展期实体瘤患者在以每日（1日）2次重复给药本品800mg达18日期间，从第16日起在早晨以每日（1日）1次重复给药奥美拉唑（胃酸分泌抑制剂）20mg达4日时，他泽司他在第16日（单独给药）和第19日（合并用药）的C_max及AUC_（0-t）的几何均值比（奥美拉唑合用时/本品单药给药时）及其90%置信区间分别为1.06（0.70，1.58）和1.17（0.80，1.69）¹⁰⁾（国外数据）。

(2) 对16例复发或难治性B细胞淋巴瘤患者或进展期实体瘤患者在以每日（1日）2次重复给药本品800mg达15日时单次给药奥美拉唑（CYP2C19底物）20mg时的奥美拉唑C_max及AUC_（0-t）的几何均值比（本品合用时/奥美拉唑单药给药时）及其90%置信区间分别为0.84（0.49，1.44）和0.80（0.51，1.27）¹⁰⁾（国外数据）。

(3) 他泽司他为P-gp的底物¹²⁾。此外，他泽司他诱导CYP2C9¹³⁾，抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、MATE1及MATE2-K¹²⁾（体外）。

16.7.6 その他

(1) 再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者16例に本剤800mgを1日2回18日間反復投与中に、16日目からオメプラゾール（胃酸分泌抑制剤）20mgを1日1回4日間朝に反復投与したときのタゼメトスタットの16日目（単独投与）と19日目（併用時）のC_max及びAUC_（0-t）の幾何平均値の比（オメプラゾール併用時/本剤単独投与時）とその90%信頼区間は、1.06（0.70、1.58）及び1.17（0.80、1.69）であった¹⁰⁾（外国人データ）。

(2) 再発又は難治性のB細胞リンパ腫患者又は進行固形がん患者16例に本剤800mgを1日2回15日間反復投与時にオメプラゾール（CYP2C19の基質）20mgを単回投与したときのオメプラゾールのC_max及びAUC_（0-t）の幾何平均値の比（本剤併用時/オメプラゾール単独投与時）とその90%信頼区間は、0.84（0.49、1.44）及び0.80（0.51、1.27）であった¹⁰⁾（外国人データ）。

(3) タゼメトスタットはP-gpの基質であった¹²⁾。また、タゼメトスタットはCYP2C9を誘導し¹³⁾、P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、MATE1及びMATE2-Kを阻害した¹²⁾（in vitro）。

注1）本品批准的用法及用量为以他泽司他计，每次（1次）800mg，每日（1日）2次口服给药。

注1）本剤の承認された用法及び用量は、タゼメトスタットとして1回800mgを1日2回経口投与である。

17. 临床疗效

17. 臨床成績

17.1 有效性和安全性相关试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 国内II期试验（队列1）

针对具有1种以上化疗或抗体疗法治疗史且无标准治疗选择的复发或难治性EZH2以17例基因突变阳性的滤泡性淋巴瘤患者为对象，每日（1日）2次口服给予本品800mg。其结果，由中心判定的有效率（%）为76.5（90%置信区间：53.9、91.5）（13/17例）。
副作用发生频率为100%（17/17例）。主要副作用为味觉障碍52.9%（9/17例）、淋巴细胞减少症29.4%（5/17例）、口腔炎、中性粒细胞减少症、血小板减少症17.6%（各3/17例）、ALT升高、淀粉酶升高、贫血、AST升高、血肌酐升高、便秘、湿疹、低磷血症、倦怠感、鼻咽炎、恶心、体重减轻、脱发11.7%（各2/17例）¹⁴⁾。

17.1.1 国内第Ⅱ相試験（コホート1）

1つ以上の化学療法又は抗体療法の治療歴を有し、かつ標準的な治療選択肢がない再発又は難治性のEZH2遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫患者17例を対象に、本剤800mgを1日2回経口投与した。その結果、中央判定による奏効率（%）は76.5（90%信頼区間：53.9、91.5）（13/17例）であった。
副作用発現頻度は、100%（17/17例）であった。主な副作用は味覚障害52.9%（9/17例）、リンパ球減少症29.4%（5/17例）、口内炎、好中球減少症、血小板減少症17.6%（各3/17例）、ALT増加、アミラーゼ増加、貧血、AST増加、血中クレアチニン増加、便秘、湿疹、低リン酸血症、倦怠感、鼻咽頭炎、悪心、体重減少、脱毛症11.7%（各2/17例）であった¹⁴⁾。

17.1.2 海外第Ⅰ/Ⅱ相试验（第Ⅱ阶段部分队列4）

2次以上既往治疗史^注2）的复发或难治性EZH2以45例基因突变阳性的滤泡性淋巴瘤患者为对象，每日（1日）2次口服给予本品800mg。其结果，由中心判定的有效率（%）为68.9（95%置信区间：53.4、81.8）（31/45例）。

注2）具有至少包含1种抗CD20抗体的治疗方案及包含烷化剂（环磷酰胺水合物、盐酸苯达莫司汀等）的治疗方案在内的2次以上标准治疗的治疗史，且无治愈性治疗选择的患者

副作用发生频率为84.4%（38/45例）。主要副作用为脱发22.2%（10/45例）、恶心17.8%（8/45例）、乏力15.6%（7/45例）、腹泻、疲劳、味觉异常13.3%（各6/45例）¹⁵⁾。

17.1.2 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（第Ⅱ相パートコホート4）

2つ以上の前治療歴^注2）を有する再発又は難治性のEZH2遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫患者45例を対象に、本剤800mgを1日2回経口投与した。その結果、中央判定による奏効率（%）は68.9（95%信頼区間：53.4、81.8）（31/45例）であった。

注2）少なくとも1つの抗CD20抗体を含む治療レジメン、及びアルキル化剤（シクロホスファミド水和物、ベンダムスチン塩酸塩等）を含む治療レジメンを含む、2つ以上の標準的な治療による治療歴を有し、治癒的治療の選択肢がない患者

副作用発現頻度は、84.4%（38/45例）であった。主な副作用は脱毛症22.2%（10/45例）、悪心17.8%（8/45例）、無力症15.6%（7/45例）、下痢、疲労、味覚異常13.3%（各6/45例）であった¹⁵⁾。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

他泽司他是一种具有抑制组蛋白等甲基转移酶EZH2酶活性作用的小分子化合物。据推测，他泽司他通过抑制突变型EZH2（Y646F等）的甲基化活性，抑制组蛋白H3第27位赖氨酸残基等的甲基化，引起细胞周期停滞及诱导凋亡，从而发挥肿瘤增殖抑制作用¹⁶⁾。然而，详细的作用机制尚未阐明。

タゼメトスタットは、ヒストン等のメチル基転移酵素であるEZH2の酵素活性に対する阻害作用を有する低分子化合物である。タゼメトスタットは、変異型EZH2（Y646F等）のメチル化活性を阻害することで、ヒストンH3の27番目のリジン残基等のメチル化を阻害し、細胞周期停止及びアポトーシス誘導を生じさせることにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと推測されている¹⁶⁾。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。