アザシチジン注射用100mg「サワイ」

中文名称：注射用阿扎胞苷100mg「サワイ」

英文名称：AZACITIDINE for Injection [SAWAI]

骨髓增生异常综合征 *急性髓系白血病注射

一句话认识

用于骨髓增生异常综合征；*急性髓系白血病。

药品说明书

1. 警告

本药仅在能够充分应对紧急情况的医疗机构中，由对造血系统恶性肿瘤治疗具有充分知识和经验的医师判定为适合给药的情况下方可给药。此外，在开始本药治疗前，应向患者或其家属充分说明有效性和风险，并在获得同意后方可开始给药。

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 对本药成分有过敏史的患者

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2孕妇或可能怀孕的女性［9.5］

2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5］

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

阿扎胞苷注射用100mg“Sawai”

アザシチジン注射用100mg「サワイ」

每小瓶中
有效成分	阿扎胞苷 100mg
添加剂	D-甘露醇 100mg

1バイアル中
有効成分	アザシチジン 100mg
添加剤	D-マンニトール 100mg

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

阿扎胞苷注射用100mg“Sawai”

アザシチジン注射用100mg「サワイ」

pH		5.5～8.0（混悬液^注1)） 5.5～8.0（溶解液^注2)）
渗透压比		约0.7（混悬液^注1)）约0.3（溶解液^注2)）（相对于生理盐水的比值）
剂型与性状		白色饼状块或粉末，冷冻干燥品临用时混悬或溶解后使用的注射剂

pH		5.5～8.0（懸濁液^注1)） 5.5～8.0（溶解液^注2)）
浸透圧比		約0.7（懸濁液^注1)）約0.3（溶解液^注2)）（生理食塩液に対する比）
剤形・性状		白色のケーキ状の塊又は粉末、凍結乾燥品用時懸濁又は溶解して用いる注射剤

注

)

将本品1小瓶用4mL注射用水均匀混悬后的液体

本剤1バイアルを注射用水4mLで均一に懸濁させた液

注

)

将本品1小瓶用10mL注射用水溶解后的溶液

本剤1バイアルを注射用水10mLで溶解させた液

4. 适应症

4. 効能又は効果

骨髓增生异常综合征

骨髄異形成症候群

*急性髓系白血病

*急性骨髄性白血病

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

应熟知“17.临床疗效”项的内容，在充分理解本品的有效性和安全性后，选择适应症患者。［17.1.1］,［17.1.2］,［17.1.3］,［17.1.4］,［17.1.5］

「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1］,［17.1.2］,［17.1.3］,［17.1.4］,［17.1.5］

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

通常，成人以阿扎胞苷计75mg/m²（体表面积），每日1次，连续7天皮下给药或经10分钟静脉滴注，随后停药3周。以此为1个周期，重复给药。根据患者状态酌情减量。

通常、成人にはアザシチジンとして75mg/m²（体表面積）を1日1回7日間皮下投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

7. 与用法用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

〈适应症共通〉

7.1 原则上进行皮下给药。因出血倾向等导致皮下给药困难时，进行静脉滴注。

7.2 关于本品的给药，应以下述标准为参考，适当判断减量、推迟开始治疗（停药）及中止给药。

7.2.1 出现3级及以上非血液学毒性时，应停药直至恢复至治疗前状态。若在下个周期预定开始日起21天内未恢复，或该毒性加重，则中止给药（分级参照CTCAE）。

7.2.2 根据血液学检查值调整剂量［8.1］

(1) 治疗前值为白细胞计数≥3,000/mm³、中性粒细胞计数≥1,500/mm³且血小板计数≥75,000/mm³的所有条件的患者

该周期的最低值	下个周期治疗推迟（停药）·减量标准
中性粒细胞计数＜1,000/mm³ 或血小板计数＜50,000/mm³	①从治疗前值的减少量恢复50%^注3)后，开始下个周期 ②14天内恢复^注3)未恢复时，将下一周期给药量减量至50%量

(2) 治疗前值白细胞计数＜3,000/mm³、中性粒细胞计数＜1,500/mm³或血小板计数＜75,000/mm³中任一一项的患者

该周期的最低值

下一周期治疗开始延期（停药）·减量标准

白细胞计数、中性粒细胞计数或血小板计数中任一项较治疗开始前值减少50%以上
（但是，若同时观察到在无输血等处置的情况下较该周期开始时增加，则不适用）

①自治疗开始前值的减少量恢复50%^注3)后，开始下一周期
②14日内恢复^注3)未恢复时，按下表执行

骨髓细胞密度	下一周期给药量
＞50%	以100%剂量继续
15～50%	在21日内恢复^注3)未恢复时，减量至50%剂量
＜15%	在21日内恢复^注3)未恢复时，减量至33%剂量

注3) 恢复：血细胞计数≥最低值＋［0.5×（治疗前值－最低值）］

7.2.3 根据肾功能及血清电解质调整剂量［8.2］

本周期	下一周期治疗开始延期（停药）及减量标准
血清碳酸氢盐＜20mEq/L（静脉血）	将下一周期给药量减至50%
BUN或血清肌酐超过机构参考值上限，且升至治疗前值的2倍及以上	恢复至机构参考值或治疗前值后，将下一周期给药量减至50%

〈効能共通〉

7.1 原則として皮下投与を行うこと。出血傾向等により皮下投与が困難な場合は、点滴静注を行うこと。

7.2 本剤の投与については、以下の基準を目安に、適切に減量、治療開始の延期（休薬）及び投与中止の判断を行うこと。

7.2.1 グレード3以上の非血液毒性が発現した場合、治療開始前の状態に回復するまで休薬する。次サイクル開始予定日から21日以内に回復しない場合、又は当該毒性が重篤化した場合は投与を中止する（グレードはCTCAEに準じる）。

7.2.2 血液学的検査値による投与量調節［8.1］

(1) 治療開始前値が白血球数≧3,000/mm³、好中球数≧1,500/mm³かつ血小板数≧75,000/mm³の全てを満たす患者

当該サイクルの最低値	次サイクルの治療開始の延期（休薬）・減量基準
好中球数＜1,000/mm³ 又は血小板数＜50,000/mm³	①治療開始前値からの減少量の50%が回復^注3)した後、次サイクルを開始する ②14日以内に回復^注3)しない場合、次サイクル投与量を50%量に減量する

(2) 治療開始前値が白血球数＜3,000/mm³、好中球数＜1,500/mm³又は血小板数＜75,000/mm³のいずれかに該当する患者

当該サイクルの最低値

次サイクルの治療開始の延期（休薬）・減量基準

白血球数、好中球数又は血小板数のいずれかが治療開始前値の50%以下に減少
（ただし、同時にいずれかに輸血等の処置なしで当該サイクル開始時よりも増加が認められる場合は該当しない）

①治療開始前値からの減少量の50%が回復^注3)した後、次サイクルを開始する
②14日以内に回復^注3)しない場合、下表に従う

骨髄細胞密度	次サイクル投与量
＞50%	100%量で継続する
15～50%	21日以内に回復^注3)しない場合、50%量に減量する
＜15%	21日以内に回復^注3)しない場合、33%量に減量する

注3) 回復：血球数≧最低値＋［0.5×（治療開始前値－最低値）］

7.2.3 腎機能及び血清電解質による投与量調節［8.2］

当該サイクル	次サイクルの治療開始の延期（休薬）・減量基準
血清重炭酸塩＜20mEq/L（静脈血）	次サイクル投与量を50%量に減量する
BUN又は血清クレアチニンが施設基準値上限を超え、治療開始前値の2倍以上に上昇	施設基準値又は治療開始前値に回復した後、次サイクル投与量を50%量に減量する

〈骨髓增生异常综合征〉

7.3 与其他抗肿瘤药联用的有效性和安全性尚未确立。

〈骨髄異形成症候群〉

7.3 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

〈急性髓系白血病〉

7.4 **,*本品与其他抗肿瘤药联用时，应参考“17.临床疗效”项、国内外最新指南等选择联用的其他抗肿瘤药。

〈急性骨髄性白血病〉

7.4 **,*本剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 可能出现血小板减少、中性粒细胞减少及贫血，因此在本品给药前及给药期间应定期进行血液检查（血细胞计数、白细胞分类测定等），并充分观察患者状态。［7.2.2］,［11.1.1］

8.1 血小板減少、好中球減少及び貧血があらわれることがあるので、本剤投与前及び投与中は血液検査（血球数算定、白血球分画測定等）を定期的に行い、患者の状態を十分観察すること。［7.2.2］,［11.1.1］

8.2 可能出现肾损伤，因此应定期确认血清碳酸氢盐（静脉血）及肾功能的变化。［7.2.3］,［11.1.8］

8.2 腎障害があらわれることがあるので、定期的に血清重炭酸塩（静脈血）や腎機能の推移を確認すること。［7.2.3］,［11.1.8］

8.3 可能出现间质性肺病，因此应充分观察咳嗽、呼吸困难、发热等临床症状。［11.1.4］

8.3 間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察すること。［11.1.4］

8.4 可能出现肿瘤溶解综合征，因此应充分观察患者状况，如检测血清电解质浓度及肾功能等。［11.1.10］

8.4 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.10］

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 合并感染的患者

因骨髓抑制可能导致感染恶化。［11.1.1］

9.1.1 感染症を合併している患者

骨髄抑制により感染症が増悪することがある。［11.1.1］

9.2 肾功能障碍患者

9.2 腎機能障害患者

［16.6.1］

9.3 肝功能障碍患者

9.3 肝機能障害患者

有报告称，在对伴有转移性癌所致广泛肿瘤病变的患者（尤其是血清白蛋白值＜3.0g/dL的患者）给予本药治疗期间，出现进行性肝昏迷导致死亡的病例。

転移性癌による広範な腫瘍病変を有する患者（特に血清アルブミン値＜3.0g/dLの患者）に対し本剤を投与中、進行性肝性昏睡により死亡に至った例が報告されている。

9.4 有生育能力者

9.4 生殖能を有する者

9.4.1 对于有怀孕可能的女性，应指导其在本药给药期间及给药结束后一定时间内采取适当的避孕措施。［9.5］

9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5］

9.4.2 如需对具有生育能力的患者给药，应考虑对性腺的影响。在动物实验（小鼠及大鼠）中，以低于人类临床剂量的剂量给予雄性本药，观察到睾丸毒性，以及与之交配的雌性妊娠率降低、异常胚胎增加和胚胎死亡增加。

9.4.2 生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。動物実験（マウス及びラット）で、ヒトの臨床用量を下回る用量で、本剤を投与した雄で精巣毒性が認められ、交配した雌の妊娠率の低下、異常胚の増加及び胚死亡の増加が認められている。

9.4.3 对于伴侣有怀孕可能的男性，应指导其在本药给药期间及给药结束后一定时间内采取适当的避孕措施。［15.2.2］

9.4.3 パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。［15.2.2］

9.5 孕妇

9.5 妊婦

不得用于孕妇或可能怀孕的女性。在动物实验（小鼠及大鼠）中，以低于人类临床剂量的剂量给药，已有胚胎/胎儿死亡及畸形发生的报告。［2.2］,［9.4.1］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。動物実験（マウス及びラット）で、ヒトの臨床用量を下回る用量で、胚・胎児死亡及び奇形の発生が報告されている。［2.2］,［9.4.1］

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

建议不要哺乳。本药可能转移至乳汁中，若婴儿通过乳汁摄入本药，可能会出现严重的副作用。

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

在观察患者状态的同时慎重给药。通常生理功能多有低下。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 骨髓抑制

可能出现中性粒细胞减少症（包括发热性中性粒细胞减少症）（49.5%）、血小板减少症（32.6%）、白细胞减少症（20.0%）、贫血（13.7%）、红细胞减少症（4.8%）、淋巴细胞减少症（5.2%）、单核细胞减少症（1.1%）、全血细胞减少症（0.7%）、粒细胞缺乏症（频率不明）等。［8.1］,［9.1.1］

11.1.1 骨髄抑制

好中球減少症（発熱性好中球減少症を含む）（49.5%）、血小板減少症（32.6%）、白血球減少症（20.0%）、貧血（13.7%）、赤血球減少症（4.8%）、リンパ球減少症（5.2%）、単球減少症（1.1%）、汎血球減少症（0.7%）、無顆粒球症（頻度不明）等があらわれることがある。［8.1］,［9.1.1］

11.1.2 感染

可能出现肺炎（11.7%）、败血症（4.2%）等感染。

11.1.2 感染症

肺炎（11.7%）、敗血症（4.2%）等の感染症があらわれることがある。

11.1.3 出血

可能出现脑出血（频率不明）、颅内出血（频率不明）、消化道出血（0.3%）、眼出血（频率不明）、血尿（0.7%）、术后出血（频率不明）等。

11.1.3 出血

脳出血（頻度不明）、頭蓋内出血（頻度不明）、消化管出血（0.3%）、眼出血（頻度不明）、血尿（0.7%）、処置後出血（頻度不明）等があらわれることがある。

11.1.4 间质性肺病（频率不明）

若发现异常，应进行胸部X线、胸部CT等检查。若怀疑间质性肺病，应停止给药，并进行给予肾上腺皮质激素等适当处置。［8.3］

11.1.4 間質性肺疾患（頻度不明）

異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。［8.3］

11.1.5 心脏障碍

可能出现心房颤动（1.3%）、心力衰竭（0.9%）等心脏障碍。应充分观察，若出现症状或体征，应迅速进行检查，并采取停止给药等适当处置。

11.1.5 心障害

心房細動（1.3%）、心不全（0.9%）等の心障害があらわれることがある。観察を十分に行い、症状や徴候がみられた場合には速やかに検査を行い、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

11.1.6 休克、过敏反应（均频率不明）

应充分监测生命体征及主观和客观症状等进行观察，若发现异常，应立即停止给药，并进行适当处置。

11.1.6 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

バイタルサインのモニタリングや自他覚症状など、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.7 肝功能障碍、黄疸

可能出现伴有ALT升高（5.2%）、AST升高（4.8%）、ALP升高（3.5%）、血胆红素升高（4.2%）、γ-GTP升高（0.3%）等的肝功能障碍、黄疸。

11.1.7 肝機能障害、黄疸

ALT増加（5.2%）、AST増加（4.8%）、ALP増加（3.5%）、血中ビリルビン増加（4.2%）、γ-GTP増加（0.3%）等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

11.1.8 肾衰竭（0.7%）、肾小管性酸中毒（频率不明）

可能出现肾衰竭、肾小管性酸中毒等肾损害。［8.2］

11.1.8 腎不全（0.7%）、腎尿細管性アシドーシス（頻度不明）

腎不全、腎尿細管性アシドーシス等の腎障害があらわれることがある。［8.2］

11.1.9 低血压

可能出现低血压（1.5%）、直立性低血压（频率不明）。

11.1.9 低血圧

低血圧（1.5%）、起立性低血圧（頻度不明）があらわれることがある。

11.1.10 肿瘤溶解综合征（0.3%）

若发现异常，应进行适当处理（给予生理盐水、高尿酸血症治疗剂等，透析等），并充分观察患者状况直至症状恢复。［8.4］

11.1.10 腫瘍崩壊症候群（0.3%）

異常が認められた場合には、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［8.4］

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	10%以上	1%至小于10%	小于1%	频率不明
感染症		咽炎（含鼻咽炎）、菌血症、口腔念珠菌病、尿路感染、肺部感染、上呼吸道感染、支气管炎、蜂窝织炎、口腔疱疹	败血症性休克、鼻窦炎（含急性鼻窦炎）、感染、皮肤感染、肠球菌感染、带状疱疹、牙周炎、艰难梭菌结肠炎、膀胱炎、消化道感染、牙龈炎、肛门脓肿、癣菌感染、呼吸道感染、医疗器械相关感染、肛周直肠蜂窝织炎、支气管肺曲霉病、憩室炎、疖、喉炎、肝脓肿、下呼吸道感染、淋巴管炎、伪膜性结肠炎、口咽念珠菌病、大肠杆菌性尿路感染、中性粒细胞减少性感染、克雷伯菌感染、念珠菌感染	单纯疱疹、鼻炎、芽生菌病、弓形虫病、四肢脓肿、直肠周围脓肿
血液		血红蛋白降低、血细胞比容降低	血小板增多症、骨髓功能不全、嗜碱性粒细胞增多症、粒细胞减少症、淋巴细胞增多症、单核细胞增多症、嗜酸性粒细胞增多症、白细胞增多症、抗凝血酶Ⅲ减少、血细胞减少症、活化部分凝血活酶时间延长、平均红细胞血红蛋白浓度降低、母细胞数增加
代谢异常	食欲减退	低钾血症、LDH升高、低磷酸盐血症、低白蛋白血症、血糖升高、总蛋白降低、高尿酸血症、低钠血症	高磷酸盐血症、高钾血症、低钙血症、低镁血症、血碳酸氢盐减少/增加、血尿酸降低、水负荷过重、血氯升高、糖尿病、痛风、高钙血症	血氯降低
精神神经系统		头痛、非旋转性头晕、味觉异常	失眠症、意识错乱、旋转性眩晕、睡眠障碍、谵妄、抑郁症、睡眠质量下降	焦虑、嗜睡、意识障碍
眼		结膜出血	眼干燥、视力障碍、睑缘炎、眼充血、结膜充血
循环系统			高血压、心悸、心包炎、心动过速（包括窦性心动过速）、心房扑动、室性期前收缩
呼吸系统		鼻出血、呼吸困难、口咽痛、咳嗽	胸腔积液、上气道炎症、口咽不适感、急性呼吸衰竭、劳力性呼吸困难、咯血、呼吸衰竭、低氧血症、肺损伤、鼻塞、肺炎、湿性咳嗽、鼻漏	肺浸润
消化系统	恶心、便秘、呕吐、腹泻	口腔炎、腹痛、腹部胀满、上腹痛、痔、消化不良、唇炎（包括口角唇炎）	腹部不适感、口腔内出血、口腔内溃疡形成、胃炎（包括慢性胃炎）、唇干燥、牙周病、肛周痛、下腹痛、胃食管反流病、牙龈出血、肛裂、吞咽障碍、牙龈痛、牙龈肿胀、舌炎、口腔内疼痛、牙痛、软便、阿弗他溃疡、龋齿、口干、肠炎、胃溃疡、黑便、舌苔、痔出血、肛门糜烂
皮肤		皮疹、瘙痒症（包括全身性瘙痒症）、红斑、点状出血、过敏性皮炎	紫癜、脱发症、皮肤干燥、斑状出血、斑丘疹样皮疹、水疱（包括血性水疱）、红斑性皮疹、接触性皮炎、药疹、湿疹、皮脂缺乏性湿疹、皮肤反应、皮肤溃疡、皮肤肿块、皮炎、皮下出血、盗汗、全身性皮疹、斑状皮疹、丘疹性皮疹、荨麻疹	皮肤小结节、皮肤硬结、伴中性粒细胞浸润·痛性红斑·发热的皮肤病变（Sweet综合征）
肾脏及尿路系统		血肌酐升高、尿蛋白阳性、尿潜血阳性	急性肾损伤、肾功能损害、尿闭、尿频、慢性肾脏病、尿糖阳性、血尿素升高	排尿困难
其他	注射部位反应（红斑、皮疹、瘙痒感、硬结等）、发热	疲劳、倦怠感、体重减轻、乏力、水肿（包括外周性水肿）、挫伤、四肢疼痛、黏膜炎症、血肿、背痛、CRP升高	疼痛、寒战、脱水、关节痛、肌肉痉挛、肌力下降、胸痛、外周肿胀、跌倒、肌肉痛、周围神经病变、异常感、全身健康状况恶化、胆石症、骨痛、感觉异常、晕厥、胸部不适感、炎症、非心源性胸痛、胆囊炎、关节炎、腱鞘炎、晕厥前状态、痉挛发作、震颤、苍白、静脉炎、浅表性静脉炎、血管炎、潮红	导管留置部位反应（红斑、出血、感染等）、脾肿大、肌肉骨骼疼痛、颈部疼痛、肌肉骨骼性胸痛

	10%以上	1～10%未満	1%未満	頻度不明
感染症		咽頭炎（上咽頭炎含む）、菌血症、口腔カンジダ症、尿路感染、肺感染、上気道感染、気管支炎、蜂巣炎、口腔ヘルペス	敗血症性ショック、副鼻腔炎（急性副鼻腔炎含む）、感染、皮膚感染、腸球菌感染、帯状疱疹、歯周炎、クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎、膀胱炎、消化管感染、歯肉炎、肛門膿瘍、白癬感染、気道感染、医療機器関連感染、肛門直腸蜂巣炎、気管支肺アスペルギルス症、憩室炎、せつ、喉頭炎、肝膿瘍、下気道感染、リンパ管炎、偽膜性大腸炎、中咽頭カンジダ症、大腸菌性尿路感染、好中球減少性感染、クレブシエラ感染、カンジダ感染	単純ヘルペス、鼻炎、ブラストミセス症、トキソプラズマ症、四肢膿瘍、直腸周囲膿瘍
血液		ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少	血小板増加症、骨髄機能不全、好塩基球増加症、顆粒球減少症、リンパ球増加症、単球増加症、好酸球増加症、白血球増加症、アンチトロンビンⅢ減少、血球減少症、活性化部分トロンボプラスチン時間延長、平均赤血球ヘモグロビン濃度減少、芽球細胞数増加
代謝異常	食欲減退	低カリウム血症、LDH増加、低リン酸血症、低アルブミン血症、血中ブドウ糖増加、総蛋白減少、高尿酸血症、低ナトリウム血症	高リン酸塩血症、高カリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、血中重炭酸塩減少・増加、血中尿酸減少、水分過負荷、血中クロール増加、糖尿病、痛風、高カルシウム血症	血中クロール減少
精神神経系		頭痛、浮動性めまい、味覚異常	不眠症、錯乱状態、回転性めまい、睡眠障害、譫妄、うつ病、睡眠の質低下	不安、嗜眠、意識障害
眼		結膜出血	眼乾燥、視力障害、眼瞼炎、眼充血、結膜充血
循環器			高血圧、動悸、心膜炎、頻脈（洞性頻脈含む）、心房粗動、心室性期外収縮
呼吸器		鼻出血、呼吸困難、口腔咽頭痛、咳嗽	胸水、上気道の炎症、口腔咽頭不快感、急性呼吸不全、労作性呼吸困難、喀血、呼吸不全、低酸素症、肺障害、鼻閉、肺臓炎、湿性咳嗽、鼻漏	肺浸潤
消化器	悪心、便秘、嘔吐、下痢	口内炎、腹痛、腹部膨満、上腹部痛、痔核、消化不良、口唇炎（口角口唇炎含む）	腹部不快感、口腔内出血、口腔内潰瘍形成、胃炎（慢性胃炎含む）、口唇乾燥、歯周病、肛門周囲痛、下腹部痛、胃食道逆流性疾患、歯肉出血、裂肛、嚥下障害、歯肉痛、歯肉腫脹、舌炎、口腔内痛、歯痛、軟便、アフタ性潰瘍、齲歯、口内乾燥、腸炎、胃潰瘍、メレナ、舌苔、痔出血、肛門びらん
皮膚		発疹、そう痒症（全身性そう痒症含む）、紅斑、点状出血、アレルギー性皮膚炎	紫斑、脱毛症、皮膚乾燥、斑状出血、斑状丘疹状皮疹、水疱（血性水疱含む）、紅斑性皮疹、接触皮膚炎、薬疹、湿疹、皮脂欠乏性湿疹、皮膚反応、皮膚潰瘍、皮膚腫瘤、皮膚炎、皮下出血、寝汗、全身性皮疹、斑状皮疹、丘疹性皮疹、蕁麻疹	皮膚小結節、皮膚硬結、好中球浸潤・有痛性紅斑・発熱を伴う皮膚障害（Sweet症候群）
腎臓及び尿路系		血中クレアチニン増加、尿中蛋白陽性、尿中血陽性	急性腎障害、腎機能障害、尿閉、頻尿、慢性腎臓病、尿中ブドウ糖陽性、血中尿素増加	排尿困難
その他	注射部位反応（紅斑、発疹、そう痒感、硬結等）、発熱	疲労、倦怠感、体重減少、脱力感、浮腫（末梢性浮腫含む）、挫傷、四肢痛、粘膜の炎症、血腫、背部痛、CRP増加	疼痛、悪寒、脱水、関節痛、筋痙縮、筋力低下、胸痛、末梢腫脹、転倒、筋肉痛、末梢性ニューロパチー、異常感、全身健康状態低下、胆石症、骨痛、錯感覚、失神、胸部不快感、炎症、非心臓性胸痛、胆嚢炎、関節炎、腱鞘炎、失神寸前の状態、痙攣発作、振戦、蒼白、静脈炎、表在性静脈炎、血管炎、ほてり	カテーテル留置部位反応（紅斑、出血、感染等）、脾腫、筋骨格痛、頚部痛、筋骨格系胸痛

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 药品调配时注意事项

14.1 薬剤調製時の注意

14.1.1 操作时建议佩戴橡胶手套、防护眼镜等。若药液附着于眼睛或皮肤，应立即用大量水充分清洗，并接受医生诊断等适当处理。

14.1.1 取扱い時にはゴム手袋、防護メガネ等の着用が望ましい。眼や皮膚に薬液が付着した場合は直ちに多量の水で十分に洗浄し、医師の診断を受けるなど、適切な処置を行うこと。

14.1.2 注射液的配制方法

(1) 皮下给药时，每小瓶注入4mL注射用水，剧烈振摇小瓶，使其均匀混悬。

(2) 静脉滴注时，每小瓶注入10mL注射用水，剧烈振摇小瓶，使其完全溶解。将所需量的溶解液混入50mL生理盐水（0.9%氯化钠注射液）或乳酸林格液中。

14.1.2 注射液の調製法

(1) 皮下投与の場合、1バイアルにつき注射用水4mLを注入し、バイアルを激しく振り混ぜて均一に懸濁させる。

(2) 点滴静注の場合、1バイアルにつき注射用水10mLを注入し、バイアルを激しく振り混ぜて完全に溶解する。溶解液の必要量を生理食塩液（0.9％塩化ナトリウム注射液）又は乳酸リンゲル液50mLに混合すること。

14.1.3 禁止与5%葡萄糖注射液、羟乙基淀粉及含碳酸氢盐的溶液配伍（可能促进本品的分解）。

14.1.3 5%ブドウ糖注射液、ヘタスターチ及び重炭酸塩を含む溶液とは配合禁忌である（本剤の分解を促進する可能性がある）。

14.1.4 本品每小瓶仅供一次使用。剩余药液不得用于后续给药。

14.1.4 本剤のバイアルは1回使い切りである。残液をその後の投与に使用しないこと。

14.1.5 本药应临用前配制，并在配制后1小时内完成给药。[因稳定性降低]

14.1.5 本剤は用時調製し、調製から1時間以内に投与を終了すること。［安定性が低下するため］

14.2 给药时的注意事项

14.2 薬剤投与時の注意

14.2.1 皮下给药时，应在给药前立即通过双手夹住注射器剧烈滚动等方法，使注射器内的混悬液重新均匀悬浮。此外，皮下给药的混悬液可在冷藏条件（2～8℃）下保存长达8小时。从冷藏条件下取出的混悬液应在30分钟内给药，待其恢复至室温后，在给药前立即按上述方法重新悬浮后给药。

14.2.1 皮下投与では、投与直前に注射用シリンジ内の懸濁液を、両掌に挟んで激しく転がすなどの方法で再度均一に懸濁させること。なお、皮下投与では、懸濁液を冷蔵条件下（2～8℃）で8時間まで保存することができる。冷蔵条件から取り出した懸濁液は、30分以内に投与することとし、室温に戻した後、投与直前に上記の方法で再度懸濁させて投与すること。

14.2.2 皮下给药时，应根据给药量分多处注射。

14.2.2 皮下投与の場合、投与量に応じて、複数箇所に分けて投与すること。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.2 基于非临床试验的信息

15.2 非臨床試験に基づく情報

15.2.1 在动物实验（小鼠及大鼠）中，已有造血系统、淋巴器官、肺、乳腺、睾丸、皮肤（给药部位周围）等发生肿瘤的报道。

15.2.1 動物実験（マウス及びラット）で、造血器系、リンパ系器官、肺、乳腺、精巣、皮膚（投与部位周囲）等に腫瘍発生が報告されている。

15.2.2 已有报道显示，在细菌回复突变试验以及使用人淋巴母细胞和小鼠淋巴瘤细胞进行的基因突变试验中具有致突变性，在使用小鼠淋巴瘤细胞和仓鼠胚胎成纤维细胞进行的微核试验中具有微核诱发性，在使用小鼠白血病细胞进行的染色体畸变试验中具有染色体畸变诱发性。［9.4.3］

15.2.2 細菌を用いた復帰突然変異試験、並びにヒトリンパ芽球及びマウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験で変異原性、マウスリンパ腫及びハムスター胚由来線維芽細胞を用いた小核試験で小核誘発性、マウス白血病細胞を用いた染色体異常試験で染色体異常誘発性が報告されている。［9.4.3］

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 日本MDS患者（n=9）给予阿扎胞苷75mg/m²每日1次连续7天（每28天为1个周期）进行皮下给药或耗时10分钟静脉滴注，在第1周期和第2周期间交叉变换给药途径，并测定各周期第1天的血浆浓度。与静脉滴注后相比，皮下给药后的C_max约为1/3，t_1/2,β约为2倍。通过比较AUC计算出的皮下给药时的生物利用度（BA）为91.1%¹⁾。药代动力学参数如下表所示。

药代动力学参数
平均值±标准差（n=9）注4) 几何均值括号内为90%置信区间（n=8）
	给药剂量（mg/m²）	C_max （ng/mL）	t_max （h）	AUC_0-∞ （ng·h/mL）	t_1/2,β （h）	BA （%）
皮下给药	75	1120 ±210	0.361 ±0.253	1180 ±250	1.05 ±0.61	91.1^注4) （80.7～103）
静脉滴注	75	4170 ±1850	0.158 ±0.028	1440 ±520	0.441 ±0.041	-

静脉滴注后的平均分布容积为76±26L，全身清除率为147±47L/h。皮下给药后的表观平均清除率为167±49L/h²⁾（外国人数据）。

16.1.1 日本人MDS患者（n=9）にアザシチジン75mg/m²を1日1回7日間（28日毎）皮下投与又は10分かけて点滴静注し、1サイクルと2サイクルの投与経路をクロスオーバーして、各サイクル1日目の血漿中濃度を測定した。皮下投与後を点滴静注後と比較するとC_maxは約1/3に、t_1/2,βは約2倍となった。AUCの比較により算出した皮下投与時のバイオアベイラビリティ（BA）は91.1%であった¹⁾。薬物動態パラメータは下表の通り。

薬物動態パラメータ
平均値±標準偏差（n=9）注4) 幾何平均　括弧内は90%信頼区間（n=8）
	投与量（mg/m²）	C_max （ng/mL）	t_max （h）	AUC_0-∞ （ng・h/mL）	t_1/2,β （h）	BA （%）
皮下投与	75	1120 ±210	0.361 ±0.253	1180 ±250	1.05 ±0.61	91.1^注4) （80.7～103）
点滴静注	75	4170 ±1850	0.158 ±0.028	1440 ±520	0.441 ±0.041	-

点滴静注後の平均分布容積は76±26Lで、全身クリアランスは147±47L/hであった。皮下投与後の見かけ上の平均クリアランスは167±49L/hであった²⁾（外国人データ）。

16.1.2 生物等效性试验

将阿扎胞苷注射用100mg“Sawai”和维达扎注射用100mg分别以1瓶（按阿扎胞苷计100mg）单次皮下给药（交叉设计）于MDS患者，并测定血浆中阿扎胞苷浓度。所获得的药代动力学参数（AUC、C_max）经90%置信区间法进行统计分析，结果在log（0.80）～log（1.25）范围内，确认了两制剂的生物等效性³⁾。

各制剂1瓶给药时的药代动力学参数
（均值±标准差，n=32）
	C_max (ng/mL)	T_max (h)	T_1/2 (h)	AUC_0-4hr （ng·hr/mL）
阿扎胞苷注射用100mg“Sawai”	1033±303	0.4±0.1	0.8±0.3	1179±281
维达莎注射用100mg	1082±337	0.4±0.1	1.0±0.4	1198±266

血浆浓度以及AUC、C_max等参数可能因受试者的选择、体液采集次数及时间等试验条件而异。

16.1.2 生物学的同等性試験

アザシチジン注射用100mg「サワイ」とビダーザ注射用100mgをMDS患者にそれぞれ1バイアル（アザシチジンとして100mg）単回皮下投与（クロスオーバー法）し、血漿中アザシチジン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾。

各製剤1バイアル投与時の薬物動態パラメータ
（Mean±S.D., n=32）
	C_max (ng /mL)	T_max (hr)	T_1/2 (hr)	AUC_0-4hr (ng・hr/mL)
アザシチジン注射用100mg「サワイ」	1033±303	0.4±0.1	0.8±0.3	1179±281
ビダーザ注射用100mg	1082±337	0.4±0.1	1.0±0.4	1198±266

血漿中濃度ならびにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

¹⁴C-阿扎胞苷（0.1、1或10μg/mL）的人血清蛋白结合率为7.42～8.79%，未观察到浓度依赖性。此外，血细胞转移率为30.4～33.2%⁴⁾^,⁵⁾。

¹⁴C-アザシチジン（0.1、1又は10μg/mL）のヒト血清タンパク結合率は7.42～8.79%であり濃度依存性は認められなかった。また、血球移行率は30.4～33.2%であった⁴⁾^,⁵⁾。

16.4 代谢

16.4 代謝

阿扎胞苷被认为通过自然水解进行代谢，在人肝S9组分中，水解产物N-甲酰胍基核糖基脲和胍基核糖基脲，以及其脱氨基产物甲酰脒基核糖呋喃基双缩脲和核糖呋喃基双缩脲的生成已得到确认。此外，阿扎胞苷被认为通过胞苷脱氨酶的脱氨基作用代谢为阿扎尿苷。
使用人肝微粒体进行的体外试验中，阿扎胞苷在100μmol/L（临床皮下给药及静脉滴注后C_max的分别22倍及6倍）下，分别抑制CYP1A2及CYP2E1达19.4%及27.1%，但认为阿扎胞苷在临床上引起基于P450的药物相互作用的可能性较低⁶⁾^,⁷⁾^,⁸⁾。

アザシチジンは、自然加水分解によって代謝されると考えられており、ヒト肝S9画分においては、加水分解物であるN-ホルミルグアニルリボシルウレア及びグアニルリボシルウレア、並びにその脱アミノ体であるホルミルアミジノリボフラノシルビウレット及びリボフラノシルビウレットの生成が確認された。また、アザシチジンは、シチジンデアミナーゼによる脱アミノ化によってアザウリジンに代謝されると考えられている。
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において、アザシチジンは100μmol/L（臨床における皮下投与及び点滴静注後のC_maxのそれぞれ22倍及び6倍）で、CYP1A2及びCYP2E1をそれぞれ19.4%及び27.1%阻害したが、アザシチジンが臨床においてP450に基づく薬物相互作用を示す可能性は低いと考えられた⁶⁾^,⁷⁾^,⁸⁾。

16.5 排泄

阿扎胞苷及其代谢物被认为主要经尿液排泄。在癌症患者中给予¹⁴C-阿扎胞苷皮下给药及静脉内给药时，据报道给药后48小时内的放射性尿排泄率分别为50%及85%，粪排泄率低于1%⁹⁾^,¹⁰⁾（国外数据）。
给予雄性大鼠¹⁴C-阿扎胞苷皮下或静脉给药时，给药后168小时内的放射性物质尿排泄率分别为89.5%和96.4%，粪排泄率分别为6.1%和3.3%¹¹⁾。

アザシチジン及びその代謝物は主に尿中に排泄されると考えられている。癌患者に¹⁴C-アザシチジンを皮下投与及び静脈内投与した場合、投与後48時間までの放射能の尿中排泄率はそれぞれ50%及び85%であり、糞中排泄率は1%未満であったと報告されている⁹⁾^,¹⁰⁾（外国人データ）。
雄性ラットに¹⁴C-アザシチジンを皮下又は静脈内投与した場合、投与後168時間までの放射能の尿中排泄率はそれぞれ89.5%及び96.4%であり、糞中排泄率は6.1%及び3.3%であった¹¹⁾。

16.6 特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 肾功能损害患者

对重度肾功能损害患者（肌酐清除率＜30mL/分）给予阿扎胞苷75mg/m²每日1次，连续5天^注5)皮下给药时第1天和第5天的C_max及AUC与肾功能正常患者（肌酐清除率≥80mL/分）相比，第1天分别为1.4倍和1.7倍，第5天为1.1倍和1.4倍¹²⁾（国外数据）。［9.2］

16.6.1 腎機能障害患者

重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランスが30mL/分未満）にアザシチジン75mg/m²を1日1回5日間^注5)皮下投与したときの1日目と5日目のC_max及びAUCは、腎機能正常患者（クレアチニンクリアランスが80mL/分以上）と比べて1日目はそれぞれ1.4倍及び1.7倍、5日目は1.1倍及び1.4倍であった¹²⁾（外国人データ）。［9.2］

注

)

批准剂量为75mg/m

承認用量は、75mg/m

，每日1次，连续给药7天。

を1日1回7日間投与である。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

〈骨髓增生异常综合征〉

17.1.1 国内Ⅰ/Ⅱ期试验

本品75mg/m²，每日1次，连续7天（每28天为1个周期）皮下给药或经10分钟静脉滴注。在第4周期及最后一个周期结束时评价有效性（主要评价指标：血液学改善）；规定第4周期结束时达到血液学改善及以上疗效的患者，最多可继续给药至18个周期。
下表显示了53例给药病例的结果（最佳总体反应）¹³⁾。

受试患者^注6)：

根据FAB分类的MDS（RA、RARS、RAEB、RAEB-T）

RA及RARS的情况下，血红蛋白＜10g/dL且3个月内有红细胞输血史、血小板计数＜50,000/mm³或出血症状，或中性粒细胞数＜1,000/mm³且易感染状态，符合其中一项以上

对于RAEB-T，继发性（治疗相关）MDS不包括在内

根据IWG2006（国际工作组2006）判定标准进行判定
血液学缓解及血液学改善率	全部病例（n=53）	IPSS分类^注7)
血液学缓解及血液学改善率	全部病例（n=53）	Low （n=0）	Int-1^注8) （n=23）	Int-2^注9) （n=15）	High （n=15）
缓解（CR＋PR ＋骨髓CR）	28.3% （15/53）	-	21.7 （5/23）	33.3 （5/15）	33.3 （5/15）
完全缓解（CR）	15.1% （8/53）	-	17.4 （4/23）	13.3 （2/15）	13.3 （2/15）
部分缓解（PR）	0% （0/53）	-	0 （0/23）	0 （0/15）	0 （0/15）
骨髓缓解（marrowCR）	13.2% （7/53）	-	4.3 （1/23）	20.0 （3/15）	20.0 （3/15）
血液学改善	54.9% （28/51）	-	60.9 （14/23）	46.2 （6/13）	53.3 （8/15）
红细胞系改善	45.7% （21/46）	-	47.6 （10/21）	41.7 （5/12）	46.2 （6/13）
血小板系改善	66.7% （22/33）	-	62.5 （10/16）	71.4 （5/7）	70.0 （7/10）
中性粒细胞系改善	48.3% （14/29）	-	30.0 （3/10）	55.6 （5/9）	60.0 （6/10）

在53例受试者中，53例（100.0%）观察到不良反应。主要不良反应为中性粒细胞减少症（包括发热性中性粒细胞减少症）47例（88.7%）、血小板减少症46例（86.8%）、白细胞减少症45例（84.9%）、血红蛋白降低39例（73.6%）、便秘37例（69.8%）、红细胞减少症、注射部位反应（红斑、皮疹、瘙痒感、硬结等）各36例（67.9%）、血细胞比容降低32例（60.4%）、淋巴细胞减少症28例（52.8%）、倦怠感27例（50.9%）、发热22例（41.5%）、ALT升高、食欲不振各20例（37.7%）、皮疹、ALP升高各19例（35.8%）、AST升高、血清白蛋白降低各18例（34.0%）。［5］

17.1.2 国外III期对照试验（AZA-001试验）
本品单药以75mg/m²，每日1次，连续7天（每28天为1个周期）皮下给药。规定给药至少6个周期，只要未出现疾病恶化或使治疗难以继续的不良事件，即可继续给药。
358例患者被分配至AZA（本品）组179例、CCR^注10)（常规治疗）组179例。

试验对象患者^注6)：
- IPSS为中危-2或高危，且FAB分类为RAEB或RAEB-T
- IPSS为中危-2或高危，且符合以下标准的改良型CMML
  外周血单核细胞数＞1×10⁹/L、白细胞数＜13×10⁹/L、骨髓所见显示一系以上病态造血、原始细胞10～29%
- 无计划进行造血干细胞移植的患者
- 继发性（治疗相关）MDS不包括在内
  
  作为主要评价指标的生存期（中位值），CCR组为15.02个月，AZA组为24.46个月，相差9.44个月（分层对数秩检验，p=0.0001）¹⁴⁾。
  AZA-001试验生存期的Kaplan-Meier曲线
  治疗组
  全部病例
  IPSS分类^注7)
  Int-2^注9)
  High
  生存期
  [月]（例数）
  AZA
  24.46
  （179）
  34.7
  （76）
  19.2
  （82）
  CCR
  15.02
  （179）
  16.9
  （70）
  14.5
  （85）
  不良反应见于175例中的169例（96.6%）。主要不良反应为血小板减少症90例（51.4%）、中性粒细胞减少症83例（47.4%）、注射部位红斑73例（41.7%）、恶心71例（40.6%）、贫血55例（31.4%）。［5］

〈骨髄異形成症候群〉

17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験

本剤75mg/m²を1日1回7日間（28日毎）皮下投与又は10分かけて点滴静注した。4サイクル及び最終サイクル終了時に有効性（主要評価項目：血液学的改善）を評価し、4サイクル終了時に血液学的改善以上の有効性が認められた患者については、最大18サイクルまで投与継続可能と規定した。
投与例53例の成績（最良総合効果）を下表に示す¹³⁾。

試験対象患者^注6)：

FAB分類によるMDS（RA、RARS、RAEB、RAEB-T）

RA及びRARSの場合、ヘモグロビン＜10g/dLかつ3ヵ月以内の赤血球輸血歴、血小板数＜50,000/mm³もしくは出血症状、又は好中球数＜1,000/mm³かつ易感染状態のうち、一つ以上該当

RAEB-Tの場合、二次性（治療関連）MDSは対象外

IWG2006（国際ワーキンググループ2006）判定基準による判定
血液学的寛解及び血液学的改善率	全例（n=53）	IPSS分類^注7)
血液学的寛解及び血液学的改善率	全例（n=53）	Low （n=0）	Int-1^注8) （n=23）	Int-2^注9) （n=15）	High （n=15）
寛解（CR＋PR ＋marrowCR）	28.3% （15/53）	-	21.7 （5/23）	33.3 （5/15）	33.3 （5/15）
完全寛解（CR）	15.1% （8/53）	-	17.4 （4/23）	13.3 （2/15）	13.3 （2/15）
部分寛解（PR）	0% （0/53）	-	0 （0/23）	0 （0/15）	0 （0/15）
骨髄寛解（marrowCR）	13.2% （7/53）	-	4.3 （1/23）	20.0 （3/15）	20.0 （3/15）
血液学的改善	54.9% （28/51）	-	60.9 （14/23）	46.2 （6/13）	53.3 （8/15）
赤血球系改善	45.7% （21/46）	-	47.6 （10/21）	41.7 （5/12）	46.2 （6/13）
血小板系改善	66.7% （22/33）	-	62.5 （10/16）	71.4 （5/7）	70.0 （7/10）
好中球系改善	48.3% （14/29）	-	30.0 （3/10）	55.6 （5/9）	60.0 （6/10）

副作用は、53例中53例（100.0%）に認められた。主な副作用は、好中球減少症（発熱性好中球減少症を含む）47例（88.7%）、血小板減少症46例（86.8%）、白血球減少症45例（84.9%）、ヘモグロビン減少39例（73.6%）、便秘37例（69.8%）、赤血球減少症、注射部位反応（紅斑、発疹、そう痒感、硬結等）各36例（67.9%）、ヘマトクリット減少32例（60.4%）、リンパ球減少症28例（52.8%）、倦怠感27例（50.9%）、発熱22例（41.5%）、ALT増加、食欲不振各20例（37.7%）、発疹、ALP増加各19例（35.8%）、AST増加、血中アルブミン減少各18例（34.0%）であった。［5］

17.1.2 外国第Ⅲ相比較試験（AZA-001試験）
本剤は単独で75mg/m²を1日1回7日間（28日毎）皮下投与された。投与期間は最低6サイクル、疾患の増悪や治療継続困難な有害事象の発現が認められない限り投与継続可能と規定した。
358例がAZA（本剤）群179例、CCR^注10)（通常治療）群179例に割り付けられた。

試験対象患者^注6)：
- IPSSでInt-2又はHighかつFAB分類でRAEB又はRAEB-T
- IPSSでInt-2又はHighかつ以下の基準に該当するmodified CMML
  末梢血単球数＞1×10⁹/L、白血球数＜13×10⁹/L、骨髄所見で一系統以上の異形成、骨髄芽球10～29%
- 造血幹細胞移植を行う見込みのない患者
- 二次性（治療関連）MDSは対象外
  
  主要評価項目である生存期間（中央値）は、CCR群15.02ヵ月に対し、AZA群24.46ヵ月であり9.44ヵ月の差が認められた（層別ログランク検定、p=0.0001）¹⁴⁾。
  AZA-001試験の生存期間のカプランマイヤー曲線
  治療群
  全例
  IPSS分類^注7)
  Int-2^注9)
  High
  生存期間
  ［ヵ月］（例数）
  AZA
  24.46
  （179）
  34.7
  （76）
  19.2
  （82）
  CCR
  15.02
  （179）
  16.9
  （70）
  14.5
  （85）
  副作用は、175例中169例（96.6%）に認められた。主な副作用は、血小板減少症90例（51.4%）、好中球減少症83例（47.4%）、注射部位紅斑73例（41.7%）、悪心71例（40.6%）、貧血55例（31.4%）であった。［5］

〈急性髓系白血病〉

〈急性骨髄性白血病〉

17.1.3 *国内II期对照试验（NS17A-P2试验）
对于65岁以上且不适合造血干细胞移植的初治急性髓系白血病（AML）患者，以本品75mg/m²，每日1次，连续7天（每28天为1个周期）皮下给药或静脉滴注。
将主要分析对象设为预后不良人群（FASU）^注11)，符合该条件的28例患者被分配至AZA（本品）组14例、CCR^注12)（常规治疗）组14例。此外，对于预后不良人群以外的初治AML患者，对所有病例（16例）均给予了本品。
作为主要评价指标的总生存期（中位值），在被设为主分析对象的预后不良人群（FASU）（本品组14例、CCR组14例）中，CCR组为8.8个月（95%置信区间：1.2个月～NA），而AZA组为9.6个月（95%置信区间：4.9～18.7个月），未达到预先设定的达成标准^注13)（风险比：1.04，95%置信区间：0.43～2.56，对数秩检验，p=0.9250）^注14)。
此外，从FASU中排除经中心诊断未判定为预后不良的病例（2例）后的人群（mFAS），以及mFAS中不适合强效诱导缓解治疗的患者人群的结果如下表所示。
整体
不适合IC^注15)
治疗组
AZA
CCR
AZA
CCR
例数
14
12
11
9
中位值（月）
9.6
5.3
12.3
5.6
风险比
[95%置信区间]
0.82
［0.33,2.03］
0.71
［0.25,2.05］
p值^注16)
0.664
0.529
在30例患者中，有27例（90.0%）观察到不良反应。主要不良反应为发热性中性粒细胞减少症12例（40.0%）、血小板减少症11例（36.7%）、中性粒细胞减少症8例（26.7%）、贫血8例（26.7%）、便秘6例（20.0%）、注射部位反应6例（20.0%）及食欲减退6例（20.0%）。［5］

17.1.4 *国外III期对比试验（AZA-AML-001试验）
对于65岁以上且不适合造血干细胞移植的初治急性髓系白血病（AML）患者，以本药75mg/m²，每日1次，连续7天（每28天为1个周期）皮下给药。488例被分配至AZA（本品）组241例及CCR^注17)（常规治疗）组247例。
主要终点总生存期（中位值）在CCR组为6.5个月（95%置信区间：5.0～8.6个月），而在AZA组为10.4个月（95%置信区间：8.0～12.7个月）（风险比：0.85，95%置信区间：0.69～1.03，分层对数秩检验，p=0.1009），AZA组较CCR组未显示出统计学显著的延长¹⁵⁾^,^注18)。
此外，在不适合强效诱导缓解治疗的患者人群（本药组198例，CCR组203例）中，总生存期（中位值）在CCR组为5.7个月（95%置信区间：4.3～7.1个月），而在AZA组为9.9个月（95%置信区间：7.0～12.6个月）（风险比：0.84，95%置信区间：0.68～1.05，对数秩检验，p=0.1220）。
AZA-AML-001试验总生存期的Kaplan-Meier曲线
在236例患者中，有188例（79.7%）观察到不良反应。主要不良反应为恶心64例（27.1%）、中性粒细胞减少症47例（19.9%）及血小板减少症41例（17.4%）。［5］

17.1.5 *国际多中心III期对照试验（Viale-A [M15-656] 试验）
对于不适合强效诱导缓解治疗的初治AML患者，与维奈托克联用（AZA+V组）或与安慰剂联用（AZA+P组），以本品75mg/m²，每日1次，连续7天（每28天为1个周期）皮下或静脉内给药。维奈托克及安慰剂的给药为：第1、2、3天分别将维奈托克100、200、400mg或安慰剂每日1次餐后口服，此后继续每日1次给予维奈托克400mg或安慰剂。
433例（包括37例日本患者）被分配至AZA+V组287例、AZA+P组146例。
主要终点总生存期（中位值）在AZA+P组为9.6个月（95%置信区间：7.4～12.7个月），而在AZA+V组为14.7个月（95%置信区间：11.9～18.7个月）（风险比：0.662，分层log-rank检验，p＜0.001），AZA+V组较AZA+P组显示出统计学显著的延长¹⁶⁾^,^注19)。另一主要评价指标为研究负责医师判定的复合完全缓解（完全缓解［CR］＋血细胞计数未完全恢复的完全缓解［CRi］）率：AZA+P组为25.3%（20/79例，95%置信区间：16.2～36.4%），AZA+V组为65.3%（96/147例，95%置信区间：57.0～73.0%）（Cochran-Mantel-Haenszel检验，p＜0.001），AZA+V组显著高于AZA+P组，差异具有统计学意义^注20)。
Viale-A试验总生存期的Kaplan-Meier曲线
不良反应在接受本品给药的427例中有354例（82.9%）出现。主要不良反应为血小板减少症134例（31.4%）、中性粒细胞减少症128例（30.0%）及恶心123例（28.8%）^注19)。［5］
注6) RA：难治性贫血、RARS：铁粒幼细胞性难治性贫血、RAEB：伴原始细胞增多的难治性贫血、RAEB-T：转型期伴原始细胞增多的难治性贫血、CMML：慢性骨髓单核细胞白血病

注7) 国际预后评分系统

注8) Intermediate-1

注9) Intermediate-2

注10) CCR（常规治疗方案）：仅支持治疗105例/低剂量阿糖胞苷49例/阿糖胞苷+蒽环类药物25例

注11) 预后不良人群：符合以下任一条件的AML
·根据WHO分类伴有骨髓增生异常相关变化的AML
·根据NCCN指南具有预后不良细胞遗传学异常的AML

注12) CCR（常规治疗方案）：仅支持治疗1例/低剂量阿糖胞苷10例/阿糖胞苷+蒽环类药物3例

注13) 达成标准设定为本药组相对于CCR组的风险比小于1。

注14) 数据截止日期：2020年4月24日

注15) 不适合强效诱导缓解疗法的患者

注16) Log-rank检验

注17) CCR（常规治疗方案）：仅支持治疗45例/低剂量阿糖胞苷158例/阿糖胞苷+蒽环类药物44例

注18) 数据截止日期：2014年1月22日

注19) 数据截止日期：2020年1月4日

注20) 数据截止日期：2018年10月1日

17.1.3 *国内第Ⅱ相比較試験（NS17A-P2試験）
65歳以上で造血幹細胞移植の適応とならない未治療の急性骨髄性白血病（AML）に対し、本剤75mg/m²を1日1回7日間（28日毎）皮下投与又は点滴静注した。
主解析対象を予後不良集団（FASU）^注11)とし、該当する28例がAZA（本剤）群14例、CCR^注12)（通常治療）群14例に割り付けられた。また、予後不良集団以外の未治療AMLにおいては、全例（16例）に本剤を投与した。
主要評価項目である全生存期間（中央値）は、主解析対象とされた予後不良集団（FASU）（本剤群14例、CCR群14例）において、CCR群8.8ヵ月（95%信頼区間：1.2ヵ月～NA）に対し、AZA群9.6ヵ月（95%信頼区間：4.9～18.7ヵ月）であり、事前に設定した達成基準^注13)を満たさなかった（ハザード比：1.04、95%信頼区間：0.43～2.56、ログランク検定、p=0.9250）^注14)。
なお、FASUから中央診断で予後不良と判断されなかった症例（2例）を除いた集団（mFAS）及びmFASのうち、強力な寛解導入療法の適応とならない患者集団における結果は下表のとおりであった。
全体
IC不適応^注15)
治療群
AZA
CCR
AZA
CCR
例数
14
12
11
9
中央値（月）
9.6
5.3
12.3
5.6
ハザード比
［95%信頼区間］
0.82
［0.33,2.03］
0.71
［0.25,2.05］
p値^注16)
0.664
0.529
副作用は、30例中27例（90.0%）に認められた。主な副作用は、発熱性好中球減少症12例（40.0%）、血小板減少症11例（36.7%）、好中球減少症8例（26.7%）、貧血8例（26.7%）、便秘6例（20.0%）、注射部位反応6例（20.0%）及び食欲減退6例（20.0%）であった。［5］

17.1.4 *外国第Ⅲ相比較試験（AZA-AML-001試験）
65歳以上で造血幹細胞移植の適応とならない未治療のAMLに対し、本剤75mg/m²を1日1回7日間（28日毎）皮下投与した。488例がAZA（本剤）群241例、CCR^注17)（通常治療）群247例に割り付けられた。
主要評価項目である全生存期間（中央値）は、CCR群6.5ヵ月（95%信頼区間：5.0～8.6ヵ月）に対し、AZA群10.4ヵ月（95%信頼区間：8.0～12.7ヵ月）であり（ハザード比：0.85、95%信頼区間：0.69～1.03、層別ログランク検定、p=0.1009）、AZA群はCCR群に対して統計学的に有意な延長を示さなかった¹⁵⁾^,^注18)。
なお、強力な寛解導入療法の適応とならない患者集団（本剤群198例、CCR群203例）における全生存期間（中央値）は、CCR群5.7ヵ月（95%信頼区間：4.3～7.1ヵ月）に対し、AZA群9.9ヵ月（95%信頼区間：7.0～12.6ヵ月）であった（ハザード比：0.84、95%信頼区間：0.68～1.05、ログランク検定、p=0.1220）。
AZA-AML-001試験の全生存期間のカプランマイヤー曲線
副作用は、236例中188例（79.7%）に認められた。主な副作用は、悪心64例（27.1%）、好中球減少症47例（19.9%）及び血小板減少症41例（17.4%）であった。［5］

17.1.5 *国際共同第Ⅲ相比較試験（Viale-A［M15-656］試験）
強力な寛解導入療法の適応とならない未治療のAML患者に対し、ベネトクラクスとの併用（AZA+V群）又はプラセボとの併用（AZA+P群）で、本剤75mg/m²を1日1回7日間（28日毎）皮下投与又は静脈内投与した。ベネトクラクス及びプラセボは、第1、2及び3日目にそれぞれベネトクラクス100、200及び400mg又はプラセボを1日1回食後に経口投与した後、ベネトクラクス400mg又はプラセボを1日1回継続投与した。
433例（日本人患者37例を含む）がAZA+V群287例、AZA+P群146例に割り付けられた。
主要評価項目である全生存期間（中央値）は、AZA+P群9.6ヵ月（95%信頼区間：7.4～12.7ヵ月）に対し、AZA+V群14.7ヵ月（95%信頼区間：11.9～18.7ヵ月）であり（ハザード比：0.662、層別ログランク検定、p＜0.001）、AZA+V群はAZA+P群に対して統計学的に有意な延長を認めた¹⁶⁾^,^注19)。もう1つの主要評価項目である治験責任医師判定の複合的完全寛解（完全寛解［CR］＋血球数回復が不完全な完全寛解［CRi］）率は、AZA+P群25.3%（20/79例、95%信頼区間：16.2～36.4%）に対し、AZA+V群で65.3%（96/147例、95%信頼区間：57.0～73.0%）であり（Cochran-Mantel-Haenszel検定、p＜0.001）、AZA+V群はAZA+P群に対して統計学的に有意に高値であった^注20)。
Viale-A試験の全生存期間のカプランマイヤー曲線
副作用は、本剤が投与された427例中354例（82.9%）に認められた。主な副作用は、血小板減少症134例（31.4%）、好中球減少症128例（30.0%）及び悪心123例（28.8%）であった^注19)。［5］
注6) RA：不応性貧血、RARS：鉄芽球性不応性貧血、RAEB：芽球増加を伴う不応性貧血、RAEB-T：移行期の芽球増加を伴う不応性貧血、CMML：慢性骨髄単球性白血病

注7) 国際予後スコアリングシステム

注8) Intermediate-1

注9) Intermediate-2

注10) CCR（conventional care regimen）：支持療法単独105例/少量シタラビン49例/シタラビン＋アントラサイクリン25例

注11) 予後不良集団：以下のいずれかに該当するAML
・WHO分類による骨髄異形成関連変化を伴うAML
・NCCNガイドラインによる予後不良の細胞遺伝学的異常を有するAML

注12) CCR（conventional care regimen）：支持療法単独1例/少量シタラビン10例/シタラビン＋アントラサイクリン3例

注13) 達成基準は、本薬群のCCR群に対するハザード比が1未満であることとされた。

注14) データカットオフ日：2020年4月24日

注15) 強力な寛解導入療法の適応とならない患者

注16) ログランク検定

注17) CCR（conventional care regimen）：支持療法単独45例/少量シタラビン158例/シタラビン＋アントラサイクリン44例

注18) データカットオフ日：2014年1月22日

注19) データカットオフ日：2020年1月4日

注20) データカットオフ日：2018年10月1日

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

阿扎胞苷通过掺入DNA及RNA，主要抑制蛋白质合成，发挥细胞毒作用¹⁷⁾。此外，据报道，在MDS中，存在抑癌基因启动子区域DNA的高甲基化以及该抑癌基因的表达抑制¹⁸⁾，也有报告称，掺入DNA的阿扎胞苷通过抑制DNA甲基化，可能发挥细胞增殖抑制作用¹⁹⁾。

アザシチジンはDNA及びRNAに取り込まれることで、主にタンパク質合成を阻害し、殺細胞作用を示す¹⁷⁾。なお、MDSでは、がん抑制遺伝子プロモーター領域のDNAの高メチル化、及び当該がん抑制遺伝子の発現抑制が報告されており¹⁸⁾、DNAに取り込まれたアザシチジンは、DNAのメチル化を阻害することにより、細胞増殖抑制作用を示す可能性も報告されている¹⁹⁾。

18.2 细胞增殖抑制作用

18.2 細胞増殖抑制作用

18.2.1 阿扎胞苷在体外试验中，对源自MDS转化为急性髓系白血病患者的SKM-1细胞株显示增殖抑制作用²⁰⁾。

18.2.1 アザシチジンは、in vitro試験においてMDSから急性骨髄性白血病に移行した患者由来のSKM-1細胞株に対して増殖抑制作用を示した²⁰⁾。

18.2.2 阿扎胞苷对皮下移植SKM-1细胞株的NOD/SCID小鼠显示肿瘤增殖抑制作用²⁰⁾。

18.2.2 アザシチジンは、SKM-1細胞株を皮下移植したNOD/SCIDマウスに対し、腫瘍増殖抑制作用を示した²⁰⁾。

19. 有效成分的理化性质

19. 有効成分に関する理化学的知見

通用名称

一般的名称

阿扎胞苷（Azacitidine）

アザシチジン（Azacitidine）

化学名称

化学名

4-氨基-1-β-_D-核呋喃糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮

4-Amino-1-β-_D-ribofuranosyl-1,3,5-triazin-2（1H）-one

分子式

C₈H₁₂N₄O₅

分子量

244.20

性状

为白色至灰白色粉末。溶解于二甲基亚砜，略溶于水，几乎不溶于丙酮或乙醇（99.5）。

白色～灰白色の粉末である。ジメチルスルホキシドにやや溶けやすく、水にやや溶けにくく、アセトン又はエタノール（99.5）にほとんど溶けない。

化学结构式

化学構造式

22. 包装

1瓶

1バイアル

23. 主要参考文献

23. 主要文献

1) 向国内MDS患者皮下或静脉内给予阿扎胞苷时的药代动力学（Vidaza注射用：2011年1月21日批准，申请资料概要2.7.1.2.2）

1) 国内のMDS患者にアザシチジンを皮下または静脈内投与した場合の薬物動態（ビダーザ注射用：2011年1月21日承認、申請資料概要2.7.1.2.2）

2) 向海外MDS患者皮下或静脉内给予阿扎胞苷时的药代动力学（Vidaza注射用：2011年1月21日批准，申请资料概要2.7.1.2.1）

2) 海外のMDS患者にアザシチジンを皮下または静脈内投与した場合の薬物動態（ビダーザ注射用：2011年1月21日承認、申請資料概要2.7.1.2.1）

3) 公司内部资料：生物等效性试验

3) 社内資料：生物学的同等性試験

4) 体外人血清蛋白结合率（Vidaza注射用：2011年1月21日批准，申请资料概要2.6.4.4.2）

4) in vitroヒト血清タンパク結合率（ビダーザ注射用：2011年1月21日承認、申請資料概要2.6.4.4.2）

5) 体外人血细胞转移率（Vidaza注射用：2011年1月21日批准，申请资料概要2.6.4.4.5）

5) in vitroヒト血球移行率（ビダーザ注射用：2011年1月21日承認、申請資料概要2.6.4.4.5）

6) Daher, G. C. et al.：Pharmacol. Ther., 1990；48：189-222

7) 体外代谢试验①（维达扎注射用：2011年1月21日批准、申请资料概要2.6.4.5）

7) in vitro代謝試験①（ビダーザ注射用：2011年1月21日承認、申請資料概要2.6.4.5）

8) 体外代谢试验②（维达扎注射用：2011年1月21日批准、审查报告书）

8) in vitro代謝試験②（ビダーザ注射用：2011年1月21日承認、審査報告書）

9) Troetel, W. M. et al.：Cancer Chemother. Rep., 1972；56：405-411

10) Israili, Z. H. et al.：Cancer Res., 1976；36：1453-1461

11) 雄性大鼠静脉内给药或皮下给药后的尿及粪便中排泄率（维达扎注射用：2011年1月21日批准、申请资料概要2.6.4.6.3）

11) 雄性ラットに静脈内投与又は皮下投与した後の尿及び糞中排泄率（ビダーザ注射用：2011年1月21日承認、申請資料概要2.6.4.6.3）

12) Laille, E. et al.：Pharmacotherapy, 2014；34：440-451

13) Uchida, T. et al.：Cancer Sci., 2011；102：1680-1686

14) 针对骨髓增生异常综合征的阿扎胞苷国外III期比较试验（AZA-001试验）（维达扎注射用：2011年1月21日批准、申请资料概要2.7.3.3.2.1）

14) 骨髄異形成症候群に対するアザシチジンの外国第Ⅲ相比較試験（AZA-001試験）（ビダーザ注射用：2011年1月21日承認、申請資料概要2.7.3.3.2.1）

15) *Dombret, H. et al.：Blood, 2015；126：291-299

16) *DiNardo, C. D. et al.：N. Engl. J. Med., 2020；383：617-629

17) Hollenbach, P. W. et al.：PLoS ONE, 2010；5：e9001

18) Hofmann, W. K. et al.：Leuk. Res., 2006；30：1347-1353

19) Khan, R. et al.：Exp. Hematol., 2006；34：35-43

20) Kimura, S. et al.：Anticancer Res., 2012；32：795-798

24. 文献索取及咨询联系方式

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大阪市淀川区宮原5丁目2-30

资料来源与核对

アザシチジン注射用100mg「サワイ」

资料核对日期：2026-10-26

	治疗组	全部病例	IPSS分类^注7)
	治疗组	全部病例	Int-2^注9)	High
生存期 [月]（例数）	AZA	24.46 （179）	34.7 （76）	19.2 （82）
生存期 [月]（例数）	CCR	15.02 （179）	16.9 （70）	14.5 （85）

	治療群	全例	IPSS分類^注7)
	治療群	全例	Int-2^注9)	High
生存期間［ヵ月］（例数）	AZA	24.46 （179）	34.7 （76）	19.2 （82）
生存期間［ヵ月］（例数）	CCR	15.02 （179）	16.9 （70）	14.5 （85）

	整体		不适合IC^注15)
治疗组	AZA	CCR	AZA	CCR
例数	14	12	11	9
中位值（月）	9.6	5.3	12.3	5.6
风险比 [95%置信区间]	0.82 ［0.33,2.03］		0.71 ［0.25,2.05］
p值^注16)	0.664		0.529

	全体		IC不適応^注15)
治療群	AZA	CCR	AZA	CCR
例数	14	12	11	9
中央値（月）	9.6	5.3	12.3	5.6
ハザード比［95%信頼区間］	0.82 ［0.33,2.03］		0.71 ［0.25,2.05］
p値^注16)	0.664		0.529