ルパフィン錠10mg

1. 8.1 若未观察到疗效，应注意避免无指征地长期给药。
2. 8.2 可能引起嗜睡，因此应对接受本品给药的患者充分注意，使其不要从事驾驶汽车等伴随危险的机械操作。^1),2),3)。

1. 8.1 効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。
2. 8.2 眠気を催すことがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう十分注意すること^1),2),3)。

1. 8.3 对于季节性患者，考虑到高发季节，建议从高发季节开始前立即开始给药，并持续至高发季节结束^4),5)。

1. 8.3 季節性の患者に投与する場合は、好発季節を考えて、その直前から投与を開始し、好発季節終了時まで続けることが望ましい^4),5)。

应进行充分的问诊。可能会出现发作。［11.1.2］

十分な問診を行うこと。発作があらわれることがある。［11.1.2］

可能出现发绀、呼吸困难、血压下降、血管性水肿等。

チアノーゼ、呼吸困難、血圧低下、血管浮腫等があらわれることがある。

［9.1.1］

［9.1.1］

可能出现伴有AST、ALT、γ-GTP、Al-P、LDH、胆红素等显著升高的肝功能损害、黄疸。

AST、ALT、γ-GTP、Al-P、LDH、ビリルビン等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

对居住在海外的日本健康成人，每日1次重复口服给药（10mg、20mg，各7例，连续5日）时，卢帕他定及其活性代谢物地氯雷他定的平均血浆浓度、C_max及AUC呈剂量依赖性增加¹⁾。

海外在住日本人の健康成人に対し、1日1回（10mg、20mgを5日間、各7例）反復経口投与したとき、ルパタジン及び活性代謝物であるデスロラタジンの平均血漿中濃度、C_max及びAUCは、用量依存的に増加した¹⁾。

以24例健康受试者（18岁以上）为对象，单次口服给予鲁帕他定20mg时，鲁帕他定的C_max（平均值±标准差，下同）在空腹时为4.57±2.60ng/mL，非空腹时为4.30±2.57ng/mL，AUC_0-96在空腹时为16.59±10.62ng·hr/mL，非空腹时为20.43±10.49ng·hr/mL。因进食使鲁帕他定的AUC_0-96增加了23%。活性代谢物地氯雷他定未观察到该趋势，C_max在空腹时为3.57±1.47ng/mL，非空腹时为3.20±1.23ng/mL，AUC_0-96在空腹时为50.45±25.04ng·hr/mL，非空腹时为47.72±22.56ng·hr/mL¹⁰⁾（国外数据）。

健康被験者（18歳以上）24例を対象としてルパタジン20mgを単回経口投与したところ、ルパタジンのC_max（平均値±標準偏差、以下同じ）は、空腹時で4.57±2.60ng/mL、非空腹時で4.30±2.57ng/mL、AUC_0-96は、空腹時で16.59±10.62ng・hr/mL、非空腹時で20.43±10.49ng・hr/mLであった。食事摂食によりルパタジンのAUC_0-96が23%増加した。この傾向は活性代謝物であるデスロラタジンでは認められず、C_maxは、空腹時で3.57±1.47ng/mL、非空腹時で3.20±1.23ng/mL、AUC_0-96は、空腹時で50.45±25.04ng・hr/mL、非空腹時で47.72±22.56ng・hr/mLであった¹⁰⁾（外国人データ）。

在富马酸卢帕他定浓度为1～500ng/mL的范围内，人血浆蛋白结合率及对用PBS稀释至40g/L的人血清白蛋白的血浆蛋白结合率分别为98.4～98.8%及97.6～98.3%¹¹⁾（体外）。

ルパタジンフマル酸塩1～500ng/mLの濃度範囲において、ヒト血漿タンパク結合率及びPBS40g/Lに希釈したヒト血清アルブミンに対する血漿タンパク結合率はそれぞれ98.4～98.8%及び97.6～98.3%であった¹¹⁾（in vitro）。

在12例老年人（64～72岁）中重复口服给予卢帕他定10mg时，给药第1天及第7天的卢帕他定及其活性代谢物地氯雷他定的C_max及AUC高于12例年轻人（18～35岁）¹³⁾（国外数据）。［9.8］

高齢者（64～72歳）12例においてルパタジン10mgを反復経口投与したとき、投与1日目、投与7日目のルパタジン及び活性代謝物であるデスロラタジンのC_max及びAUCは若年者（18～35歳）12例と比較して高かった¹³⁾（外国人データ）。［9.8］

以24例健康受试者（19岁及以上）为对象，在合用或不合用葡萄柚汁的条件下，每日1次单次口服卢帕他定10mg时，卢帕他定的C_max及AUC_0-168因合用葡萄柚汁而增加，C_max比为2.8，AUC_0-168比为4.1。此外，对于活性代谢物地氯雷他定，C_max比为1.0，AUC_0-168比为0.9。¹⁴⁾（国外数据）。［10.2］

健康被験者（19歳以上）24例を対象とし、グレープフルーツジュースを併用又は非併用下でルパタジン10mgを1日1回単回経口投与したとき、ルパタジンのC_max及びAUC_0-168はグレープフルーツジュース併用により増加し、C_max比は2.8、AUC_0-168比は4.1であった。また、活性代謝物であるデスロラタジンにおいては、C_max比は1.0、AUC_0-168比は0.9であった¹⁴⁾（外国人データ）。［10.2］

以24例健康受试者（18岁及以上）为对象，卢帕他定20mg每日1次单独重复口服7日，或与红霉素500mg每日3次口服7日合用，各给药期之间设10日洗脱期；两药合用时，卢帕他定的C_max及AUC_0-24因合用红霉素而增加，C_max比为2.3，AUC_0-24比为2.9。作为活性代谢物的地氯雷他定中，C_max比为1.3，AUC_0-24比为1.1。¹⁵⁾（国外数据）。［10.2］

健康被験者（18歳以上）24例を対象とし、ルパタジン20mgを1日1回7日間単独反復経口投与、エリスロマイシン500mgを1日3回7日間併用経口投与及びそれぞれの投与間に10日間のウォッシュアウト期間を設定し、両薬剤を投与したとき、ルパタジンのC_max及びAUC_0-24は、エリスロマイシン併用により増加し、C_max比は2.3、AUC_0-24比は2.9であった。活性代謝物であるデスロラタジンにおいては、C_max比は1.3であり、AUC_0-24比は1.1であった¹⁵⁾（外国人データ）。［10.2］

以24例健康受试者（18岁及以上）为对象，在合用或不合用酮康唑（200mg每日1次口服）的条件下，卢帕他定20mg每日1次重复口服7日时，卢帕他定的C_max及AUC_0-24增加，C_max比为8.2，AUC_0-24比为10.9。对于活性代谢物地氯雷他定，C_max比为0.5，AUC_0-24比为0.7¹⁶⁾（国外人群数据）。［10.2］

健康被験者（18歳以上）24例を対象とし、ケトコナゾール（200mg 1日1回、経口投与）を併用又は非併用下で、ルパタジン20mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、ルパタジンのC_max及びAUC_0-24は増加し、C_max比は8.2、AUC_0-24比は10.9であった。活性代謝物であるデスロラタジンにおいては、C_max比は0.5であり、AUC_0-24比は0.7であった¹⁶⁾（外国人データ）。［10.2］

1. 17.1.1 国内III期临床试验

   对季节性过敏性鼻炎患者，每日1次给予卢帕他定10mg、20mg或安慰剂，连续2周。主要评价指标为给药2周后总鼻部症状评分（喷嚏、流鼻涕、鼻塞及鼻内瘙痒感的总分）较基线的变化量，证实卢帕他定10mg及20mg均优于安慰剂。
   副作用发生频率在卢帕他定10mg给药组为11.1%（33/298例），在卢帕他定20mg给药组为11.7%（35/300例）。主要副作用在10mg给药组为嗜睡7%（21/298例）及倦怠感1.3%（4/298例），在20mg给药组为嗜睡7.3%（22/300例）、ALT升高、AST升高各1.3%（4/300例）¹⁷⁾。

   给药2周为止的总鼻部症状评分较基线的变化量（FAS）

   	10mg组	20mg组	安慰剂组
   基线a）	9.57±2.37 （298）	9.76±2.39 （300）	9.56±2.45 （302）
   给药2周后b）	7.69±2.71 （296）	7.47±2.69 （298）	8.79±2.66 （301）
   较基线的变化量	-1.86±2.62 （296）	-2.29±2.79 （298）	-0.78±2.46 （301）
   与安慰剂组的差值 [95%置信区间]c） 单侧p值c）, d）	-1.09 ［-1.47. -0.71］ P<0.001	-1.42 ［-1.79. -1.04］ P<0.001
   平均值±标准差（例数） a）治疗期开始前3天的平均值 b）治疗期第8～13天共6天的平均值 c）以给药组、年龄分层（12～17岁/18～64岁）及基线值为协变量的ANCOVA模型 d）若在10mg组与安慰剂组的比较中观察到统计学显著差异，则通过封闭检验程序对20mg组与安慰剂组的比较进行多重性调整，显著性水平为单侧2.5%

2. 17.1.2 国内III期临床试验

   对常年性过敏性鼻炎患者，卢帕他定10mg每日1次给药2周，总鼻部症状评分（喷嚏、流鼻涕、鼻塞及鼻内瘙痒感总分）较基线的变化量（均值±标准差）为-0.64±1.53。2周以后按增量标准允许增至20mg每日1次，给药52周后，第52周较基线变化量（均值±标准差）为-3.47±2.32。
   副作用发生频率为12.5%（9/72例）。主要副作用为嗜睡9.7%（7/72例）、便秘1.4%（1/72例）、腹泻1.4%（1/72例）¹⁸⁾。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   季節性アレルギー性鼻炎患者を対象に、ルパタジン10mg、20mg又はプラセボを1日1回2週間投与した。主要評価項目である投与2週後における総鼻症状スコア（くしゃみ、鼻汁、鼻閉及び鼻内そう痒感の合計）のベースラインからの変化量において、プラセボに対するルパタジン10mg及び20mgの優越性が検証された。
   副作用発現頻度は、ルパタジン10mg投与群で11.1%（33/298例）、ルパタジン20mg投与群で11.7%（35/300例）であった。主な副作用は、10mg投与群では傾眠7%（21/298例）及び倦怠感1.3%（4/298例）、20mg投与群では傾眠7.3%（22/300例）、ALT増加、AST増加 各1.3%（4/300例）であった¹⁷⁾。

   投与2週後までの総鼻症状スコアのベースラインからの変化量（FAS）

   	10mg群	20mg群	プラセボ群
   ベースラインa）	9.57±2.37 （298）	9.76±2.39 （300）	9.56±2.45 （302）
   投与2週後b）	7.69±2.71 （296）	7.47±2.69 （298）	8.79±2.66 （301）
   ベースラインからの変化量	-1.86±2.62 （296）	-2.29±2.79 （298）	-0.78±2.46 （301）
   プラセボ群との差 ［95%信頼区間］c） 片側p値c）, d）	-1.09 ［-1.47. -0.71］ P<0.001	-1.42 ［-1.79. -1.04］ P<0.001
   平均値±標準偏差（例数） a）治療期開始前3日間の平均値 b）治療期8～13日後の6日間の平均値 c）投与群、年齢区分（12～17歳/18～64歳）及びベースライン値を説明変数としたANCOVAモデル d）10mg群とプラセボ群の比較において統計学的有意差が認められた場合に20mg群とプラセボ群の比較を行う閉手順により多重性を調整、有意水準は片側2.5%

2. 17.1.2 国内第III相試験

   通年性アレルギー性鼻炎患者を対象に、ルパタジン10mgを1日1回2週間投与した結果、総鼻症状スコア（くしゃみ、鼻汁、鼻閉及び鼻内そう痒感の合計）のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は-0.64±1.53であった。2週間以降は増量基準に従い、1日1回20mgへの増量を可能として、52週間投与した結果、52週時におけるベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は-3.47±2.32であった。
   副作用発現頻度は、12.5%（9/72例）であった。主な副作用は、傾眠9.7%（7/72例）、便秘1.4%（1/72例）、下痢1.4%（1/72例）であった¹⁸⁾。

1. 17.1.3 国内III期试验

   对慢性荨麻疹患者，每日1次给予卢帕他定10mg、20mg或安慰剂，连续2周。主要评价指标为给药2周后总瘙痒评分（日间与夜间瘙痒总分）较基线的变化量，证实卢帕他定10mg及20mg均优于安慰剂。
   副作用发生频率在鲁帕他定10mg给药组为13.2%（12/91例），鲁帕他定20mg给药组为9.8%（9/92例）。主要副作用在10mg给药组为嗜睡11.0%（10/91例）、外周性水肿、ALT升高、AST升高、血中CPK升高、血中尿素升高、肝功能检查异常、淋巴细胞形态异常各1.1%（1/91例），在20mg给药组为嗜睡9.8%（9/92例）、浮动性眩晕1.1%（1/91例）。¹⁹⁾。

   至给药2周后的总瘙痒评分较基线的变化量（FAS）

   	10mg组	20mg组	安慰剂组
   基线a）	5.06±1.12 （91）	4.70±1.20 （91）	4.69±1.26 （94）
   给药2周后b）	1.72±1.54 （91）	1.40±1.52 （90）	3.51±1.82 （93）
   较基线的变化量	-3.34±1.63 （91）	-3.30±1.79 （90）	-1.16±1.66 （93）
   与安慰剂组的差值 [95%置信区间]c） 单侧p值c）, d）	-1.96 ［-2.41. -1.50］ P<0.001	-2.12 ［-2.58. -1.67］ P<0.001
   平均值±标准差（例数） a）治疗期开始前3天的平均值 b）治疗期第7～13天共7天的平均值（若治疗期第2周没有任何有效性评价指标值，则以治疗药给药后全部评价值〔正式入组日2天后及以后取得的全部评价值〕的平均值填补为治疗期第2周的值。） c）以给药组、年龄分层（12～17岁/18～64岁）及基线值为解释变量的ANCOVA模型 d）若在10mg组与安慰剂组的比较中观察到统计学显著差异，则通过封闭步骤对20mg组与安慰剂组的比较进行多重性调整，显著性水平为单侧2.5%

1. 17.1.3 国内第III相試験

   慢性蕁麻疹患者を対象に、ルパタジン10mg、20mg又はプラセボを1日1回2週間投与した。主要評価項目である投与2週後における総そう痒スコア（日中の痒み及び夜間の痒みの合計）のベースラインからの変化量において、プラセボに対するルパタジン10mg及び20mgの優越性が検証された。
   副作用発現頻度は、ルパタジン10mg投与群で13.2%（12/91例）、ルパタジン20mg投与群で9.8%（9/92例）であった。主な副作用は、10mg投与群では傾眠11.0%（10/91例）、末梢性浮腫、ALT増加、AST増加、血中CPK増加、血中尿素増加、肝機能検査異常、リンパ球形態異常 各1.1%（1/91例）、20mg投与群では傾眠9.8%（9/92例）、浮動性めまい1.1%（1/91例）であった¹⁹⁾。

   投与2週後までの総そう痒スコアのベースラインからの変化量（FAS）

   	10mg群	20mg群	プラセボ群
   ベースラインa）	5.06±1.12 （91）	4.70±1.20 （91）	4.69±1.26 （94）
   投与2週後b）	1.72±1.54 （91）	1.40±1.52 （90）	3.51±1.82 （93）
   ベースラインからの変化量	-3.34±1.63 （91）	-3.30±1.79 （90）	-1.16±1.66 （93）
   プラセボ群との差 ［95%信頼区間］c） 片側p値c）, d）	-1.96 ［-2.41. -1.50］ P<0.001	-2.12 ［-2.58. -1.67］ P<0.001
   平均値±標準偏差（例数） a）治療期開始前3日間の平均値 b）治療期7～13日後の7日間の平均値（治療期2週目に1つも有効性の評価項目の値がない場合、治療薬投与後の全ての評価値〔本登録日の2日後以降に得られた全ての評価値〕の平均値を治療期2週目の値として補完した。） c）投与群、年齢区分（12～17歳/18～64歳）及びベースライン値を説明変数としたANCOVAモデル d）10mg群とプラセボ群の比較において統計学的有意差が認められた場合に20mg群とプラセボ群の比較を行う閉手順により多重性を調整、有意水準は片側2.5%

1. 17.1.4 国内III期试验

   对皮肤疾病（湿疹、皮炎及皮肤瘙痒症）伴有瘙痒的患者，卢帕他定10mg每日1次给药2周，总瘙痒评分（日间与夜间瘙痒总分）较基线的变化量（均值±标准差）在湿疹、皮炎患者为-1.07±1.23，在皮肤瘙痒症患者为-1.18±1.67。第2周以后按增量标准允许增至20mg每日1次，给药52周后，第52周较基线的变化量（均值±标准差）在湿疹、皮炎患者为-2.63±1.45，在皮肤瘙痒症患者为-2.50±1.87。
   副作用发生频率为18.0%（37/206例）。主要副作用为嗜睡14.1%（29/206例）、口干2.4%（5/206例）、肝功能检查值升高1.0%（2/206例）。此外，便秘0.5%（1/72例）、倦怠感、腹部不适感、口腔干燥、感觉麻痹及肝功能异常各为0.5%（1/206例）²⁰⁾。

1. 17.1.4 国内第III相試験

   皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症）に伴うそう痒を有する患者にルパタジン10mgを1日1回2週間投与した結果、総そう痒スコア（日中の痒み及び夜間の痒みの合計）のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は湿疹・皮膚炎-1.07±1.23、皮膚そう痒症-1.18±1.67であった。2週目以降は増量基準に従い、1日1回20mgへの増量を可能として52週間投与した結果、52週時におけるベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、湿疹・皮膚炎-2.63±1.45、皮膚そう痒症-2.50±1.87であった。
   副作用発現頻度は、18.0%（37/206例）であった。主な副作用は、傾眠14.1%（29/206例）、口渇2.4%（5/206例）、肝機能検査値上昇1.0%（2/206例）であった。そのほか、便秘0.5%（1/72例）、倦怠感、腹部不快感、口内乾燥、感覚麻痺及び肝機能異常が各々0.5%（1/206例）であった²⁰⁾。

在168例健康受试者的临床药理试验（海外试验）中，考察卢帕他定10mg、100mg每日1次重复口服5日对心电图的影响。给药第5日，经Fridericia法校正的QTc间期较基线变化量与安慰剂的最大组间差（均值［90%置信区间］）在卢帕他定10mg时为6.1［2.5, 9.7］ms，100mg时为6.8［3.5, 10.2］ms（本品批准的常规用量为卢帕他定10mg每日1次，最大用量为20mg每日1次）²¹⁾。

健康被験者（168例）を対象とした臨床薬理試験（海外試験）において、ルパタジン10mg、100mgを1日1回5日間反復経口投与したときの心電図への影響を検討した。投与5日目におけるFridericia法により補正されたQTc間隔のベースラインからの変化量について、プラセボとの最も大きな群間差（平均値［90%信頼区間］）は、ルパタジン10mgで6.1［2.5, 9.7］ms、100mgで6.8［3.5, 10.2］msであった（本剤の承認された通常用量は、ルパタジン10mgを1日1回であり、最大投与量は20mg 1日1回である）²¹⁾。

1. (1) 在27例健康成人的认知功能影响试验中，卢帕他定每日1次重复口服5日后，与安慰剂比较，10mg未观察到对认知功能的影响，20mg则观察到视觉相关认知能力下降及反应潜伏期延长的趋势¹⁾。
2. (2) 在针对18例健康成人进行的中枢作用及外周作用影响试验中，单次口服给予鲁帕他定后，将精神运动功能检查（运动功能、知觉检查、注意力检查、联想检查、认知检查、记忆检查）所有评价时点的变动值合计，与给予安慰剂时相比，给予富马酸鲁帕他定20mg时观察到精神运动功能降低²⁾（国外数据）。
3. (3) 在针对20例健康成人进行的驾驶能力影响试验中，单次口服给予鲁帕他定10mg后，与给予安慰剂时相比，未观察到对驾驶能力的影响³⁾（国外数据）。

1. (1) 健康成人27例を対象とした認知機能への影響に関する試験において、ルパタジンを1日1回5日間反復経口投与した結果、プラセボと比較して、ルパタジン10mgでは認知機能への影響は認められず、ルパタジン20mgで視覚に関する認知能の低下及び反応潜時の延長傾向が認められた¹⁾。
2. (2) 健康成人18例を対象とした中枢作用及び末梢作用への影響に関する試験において、ルパタジンを単回経口投与した結果、精神運動機能検査（運動機能、知覚検査、注意力検査、連想検査、認知検査、記憶検査）について全ての評価時点の変動を合計したとき、ルパタジンフマル酸塩20mg投与時に、プラセボ投与時と比較して精神運動機能の低下が認められた²⁾ （外国人データ）。
3. (3) 健康成人20例を対象とした運転能力への影響に関する試験において、ルパタジン10mgを単回経口投与した結果、プラセボ投与時と比較して運転能力への影響は認められなかった³⁾ （外国人データ）。