ディレグラ配合錠

中文名称：ディレグラ复方片

英文名称：Dellegra Combination Tablets

过敏性鼻炎口服

一句话认识

用于过敏性鼻炎。

药品说明书

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 对本品成分及与盐酸伪麻黄碱化学结构相似的化合物（含盐酸麻黄碱或盐酸甲基麻黄碱的制剂）有过敏史的患者

2.1 本剤の成分及び塩酸プソイドエフェドリンと化学構造が類似する化合物（エフェドリン塩酸塩又はメチルエフェドリン塩酸塩を含有する製剤）に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2 严重高血压患者［症状可能恶化。］［9.1.2］

2.2 重症の高血圧の患者［症状が悪化するおそれがある。］［9.1.2］

2.3 严重冠状动脉疾病患者［症状可能恶化。］［9.1.3］

2.3 重症の冠動脈疾患の患者［症状が悪化するおそれがある。］［9.1.3］

2.4 闭角型青光眼患者［症状可能恶化。］［9.1.4］

2.4 閉塞隅角緑内障の患者［症状が悪化するおそれがある。］［9.1.4］

2.5 尿潴留患者［症状可能恶化。］［9.1.6］

2.5 尿閉のある患者［症状が悪化するおそれがある。］［9.1.6］

2.6 有因交感神经兴奋药引起失眠、头晕、乏力、震颤、心律失常等病史的患者［盐酸伪麻黄碱的交感神经兴奋作用可能强烈显现。］［9.1.5］

2.6 交感神経刺激薬による不眠、めまい、脱力、振戦、不整脈等の既往歴のある患者［塩酸プソイドエフェドリンの交感神経刺激作用が強くあらわれるおそれがある。］［9.1.5］

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Dilegra配合片

ディレグラ配合錠

有效成分	日本药典盐酸非索非那定30mg（每1片中）
有效成分	盐酸伪麻黄碱60mg（每1片中）
添加剂	巴西棕榈蜡、硬脂酸、轻质无水硅酸、结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、部分α化淀粉、硬脂酸镁、聚乙烯醇（部分皂化物）、二氧化钛、聚乙二醇4000、滑石粉、黄色三氧化二铁、三氧化二铁

有効成分	日局フェキソフェナジン塩酸塩 30mg（1錠中）
有効成分	塩酸プソイドエフェドリン 60mg（1錠中）
添加剤	カルナウバロウ、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール4000、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Dilegra配合片

ディレグラ配合錠

剂型		薄膜包衣片
色调		淡橙色
外形	表面
	背面
	侧面
大小	长径	17.5mm
	短径	7.8mm
	厚度	6mm
质量		588mg
识别代码		H

剤形		フィルムコート錠
色調		うすいだいだい色
外形	表面
	裏面
	側面
大きさ	長径	17.5mm
	短径	7.8mm
	厚さ	6mm
質量		588mg
識別コード		H

4. 适应症

4. 効能又は効果

过敏性鼻炎

アレルギー性鼻炎

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

鼻塞症状为中度及以上时，应考虑使用本品。［8.1］,［17.1.1］

鼻閉症状が中等症以上の場合に本剤の使用を検討すること。［8.1］,［17.1.1］

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

通常成人及12岁及以上儿童每次口服2片（相当于盐酸非索非那定60mg及盐酸伪麻黄碱120mg），每日2次，于早、晚空腹时服用。

通常、成人及び12歳以上の小児には1回2錠（フェキソフェナジン塩酸塩として60mg及び塩酸プソイドエフェドリンとして120mg）を1日2回、朝及び夕の空腹時に経口投与する。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 本药的使用应仅限于鼻塞症状严重期间的最短时间，若观察到鼻塞症状缓解，应考虑迅速切换至抗组胺药单药疗法等。尚未在临床试验中探讨本药给药超过2周时的有效性和安全性。给药超过2周时，应在确认患者症状的同时进行给药。［5］,［17.1.1］

8.1 本剤の使用は鼻閉症状が強い期間のみの最小限の期間にとどめ、鼻閉症状の緩解がみられた場合には、速やかに抗ヒスタミン剤単独療法等への切り替えを考慮すること。本剤を2週間を超えて投与したときの有効性及び安全性は臨床試験では検討されていない。2週を超えて投与する場合には患者の症状を確認しながら投与すること。［5］,［17.1.1］

8.2 若未观察到效果，应注意避免漫然长期给药。

8.2 効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 糖尿病患者

血糖值可能升高。

9.1.1 糖尿病の患者

血糖値が上昇するおそれがある。

9.1.2 高血压患者（除外重症高血压患者）

血压可能升高。［2.2］

9.1.2 高血圧の患者（重症の高血圧の患者を除く）

血圧が上昇するおそれがある。［2.2］

9.1.3 缺血性心脏病患者（除外重症冠状动脉疾病患者）

缺血性心脏病可能恶化。［2.3］

9.1.3 虚血性心疾患の患者（重症の冠動脈疾患の患者を除く）

虚血性心疾患が悪化するおそれがある。［2.3］

9.1.4 眼压升高的患者（除外闭角型青光眼患者）

眼压可能升高。［2.4］

9.1.4 眼圧上昇のある患者（閉塞隅角緑内障の患者を除く）

眼圧が上昇するおそれがある。［2.4］

9.1.5 甲状腺功能亢进症患者

交感神经刺激作用可能增强。［2.6］

9.1.5 甲状腺機能亢進症の患者

交感神経刺激作用が増強するおそれがある。［2.6］

9.1.6 前列腺肥大患者（除外尿潴留患者）

排尿困难可能恶化。［2.5］

9.1.6 前立腺肥大のある患者（尿閉のある患者を除く）

排尿困難が悪化するおそれがある。［2.5］

9.2 肾功能障碍患者

9.2 腎機能障害患者

应酌情减量。盐酸伪麻黄碱主要经肾脏由尿中排泄，肾功能损害患者排泄延迟，作用可能增强。［16.5］,［16.6.1］

適宜減量すること。塩酸プソイドエフェドリンは主として腎臓を経て尿中に排泄され、腎機能障害患者では排泄が遅延し、作用が強くあらわれるおそれがある。［16.5］,［16.6.1］

9.5 孕妇

9.5 妊婦

对于孕妇或可能怀孕的女性，仅在判断治疗获益超过风险时使用。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

哺乳期妇女在本药给药期间应避免哺乳。据报道，盐酸伪麻黄碱可转移至人乳汁中。此外，据报道，在动物实验（大鼠）中，盐酸非索非那定可转移至乳汁中。

授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせること。塩酸プソイドエフェドリンでは、ヒト乳汁中へ移行することが報告されている。また、フェキソフェナジン塩酸塩では、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿或未满12岁儿童为对象、以有效性及安全性为指标的临床试验。

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

发现异常时应采取适当措施。肾功能多已下降，血药浓度可能升高。［16.6.3］

異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。腎機能が低下していることが多く、血中濃度が上昇する場合がある。［16.6.3］

10. 药物相互作用

10. 相互作用

10.2 合用注意（合用时应注意）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
红霉素［16.7.1］	有报告称其升高盐酸非索非那定的血浆浓度。	推测是由于抑制P-糖蛋白导致盐酸非索非那定清除率降低及吸收率增加所致。
含氢氧化铝·氢氧化镁制剂）［16.7.2］	可能减弱盐酸非索非那定的作用，因此应避免同时服用，谨慎给药。	推测是由于氢氧化铝和氢氧化镁暂时吸附盐酸非索非那定，导致吸收量减少所致。
对交感神经系统起抑制作用的降压药甲基多巴利血平	降压作用可能减弱。	由于盐酸伪麻黄碱的交感神经刺激作用，减弱交感神经抑制作用。
交感神经兴奋药	盐酸伪麻黄碱对心血管的作用可能增强。	因为两者均具有交感神经刺激作用。
选择性MAO-B抑制剂司来吉兰	可能出现血压升高等情况。	当司来吉兰的MAO-B选择性降低时，认为交感神经刺激作用会增强。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
エリスロマイシン［16.7.1］	フェキソフェナジン塩酸塩の血漿中濃度を上昇させるとの報告がある。	P糖蛋白の阻害によるフェキソフェナジン塩酸塩のクリアランスの低下及び吸収率の増加に起因するものと推定される。
水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有製剤）［16.7.2］	フェキソフェナジン塩酸塩の作用を減弱させることがあるので、同時に服用させないなど慎重に投与すること。	水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウムがフェキソフェナジン塩酸塩を一時的に吸着することにより吸収量が減少することによるものと推定される。
交感神経系に対し抑制的に作用する降圧剤メチルドパレセルピン	降圧作用が減弱することがある。	塩酸プソイドエフェドリンの交感神経刺激作用により、交感神経抑制作用を減弱する。
交感神経刺激薬	塩酸プソイドエフェドリンの心血管に対する作用が増強されることがある。	共に交感神経刺激作用を有するため。
選択的MAO-B阻害剤セレギリン	血圧上昇等が起こるおそれがある。	セレギリンのMAO-B選択性が低下した場合、交感神経刺激作用が増強されると考えられる。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 休克、过敏反应（均为频率不明）

*若出现呼吸困难、血压下降、意识丧失、血管性水肿、胸痛、潮红等过敏症状，应停止给药并采取适当措施。

11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

*呼吸困難、血圧低下、意識消失、血管性浮腫、胸痛、潮紅等の過敏症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.2 惊厥（频率不明）

11.1.2 痙攣（頻度不明）

11.1.3 肝功能障碍、黄疸（均为频率不明）

可能出现AST、ALT、γ-GTP、ALP、LDH升高等。

11.1.3 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

AST、ALT、γ-GTP、Al-P、LDHの上昇等があらわれることがある。

11.1.4 粒细胞缺乏症、白细胞减少、中性粒细胞减少（均为频率不明）

11.1.4 無顆粒球症、白血球減少、好中球減少（いずれも頻度不明）

11.1.5 急性泛发性发疹性脓疱病（频率不明）

若出现发热、红斑、多数小脓疱等，应停药并采取适当措施。

11.1.5 急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）

発熱、紅斑、多数の小膿疱等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	0.1%至＜0.5%	频率不明
精神神经系统	头痛、疲劳	麻木感、嗜睡、倦怠感、头晕、失眠、神经过敏、噩梦、睡眠障碍、中枢神经刺激、激越、坐立不安、乏力、恐惧、焦虑、紧张、震颤、幻觉
消化系统	口干	便秘、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化不良、缺血性结肠炎
*过敏症	皮疹	血管性水肿、瘙痒、荨麻疹、潮红
肝脏		AST升高、ALT升高
肾脏及泌尿系统		尿频、排尿困难、尿潴留
循环系统		心动过速、心悸、血压升高、高血压、心律失常、循环衰竭
其他		味觉异常、水肿、胸痛、呼吸困难、食欲不振、苍白、月经异常

	0.1～0.5%未満	頻度不明
精神神経系	頭痛、疲労	しびれ感、眠気、倦怠感、めまい、不眠、神経過敏、悪夢、睡眠障害、中枢神経刺激、激越、落ち着きのなさ、脱力、恐怖、不安、緊張、振戦、幻覚
消化器	口渇	便秘、嘔気、嘔吐、腹痛、下痢、消化不良、虚血性大腸炎
*過敏症	発疹	血管性浮腫、そう痒、蕁麻疹、潮紅
肝臓		AST上昇、ALT上昇
腎臓・泌尿器		頻尿、排尿困難、尿閉
循環器		頻脈、動悸、血圧上昇、高血圧、不整脈、循環虚脱
その他		味覚異常、浮腫、胸痛、呼吸困難、食欲不振、蒼白、月経異常

12. 对临床检验结果的影响

12. 臨床検査結果に及ぼす影響

盐酸非索非那定会抑制过敏原皮内反应，因此应在进行过敏原皮内反应检查前3～5天停止服用本品。

フェキソフェナジン塩酸塩は、アレルゲン皮内反応を抑制するため、アレルゲン皮内反応検査を実施する3〜5日前から本剤の投与を中止すること。

13. 用药过量

13. 過量投与

13.1 症状

〈盐酸非索非那定〉
作为国外的过量给药病例，有2例服用高剂量的报告，其中服用1800mg的病例无症状，服用3600mg的病例出现头晕、嗜睡及口干。

〈盐酸伪麻黄碱〉
大量给予交感神经兴奋药时，有时会出现头晕感、头痛、恶心、呕吐、出汗、口干、心动过速、前胸痛、心悸、高血压、排尿困难、肌力低下及肌紧张、不安、焦躁、失眠症、伴有妄想或幻觉的中毒性精神病、心律失常、循环衰竭、痉挛、昏迷、呼吸不全。尿pH降低时，盐酸伪麻黄碱的排泄增加。

13.1 症状

〈フェキソフェナジン塩酸塩〉
外国での過量投与症例として、高用量を服用した2例の報告があり、1800mgを服用した症例では症状はなく、3600mgを服用した症例では、めまい、眠気及び口渇がみられた。

〈塩酸プソイドエフェドリン〉
交感神経刺激薬を大量に投与すると、めまい感、頭痛、悪心、嘔吐、発汗、口渇、頻脈、前胸部痛、動悸、高血圧、排尿困難、筋力低下及び筋緊張、不安、落ち着きのなさ、不眠症、妄想や幻覚を伴う中毒性精神病、不整脈、循環虚脱、痙攣、昏睡、呼吸不全がみられることもある。塩酸プソイドエフェドリンの排泄は、尿pHが低下すると増加する。

13.2 处置

〈盐酸非索非那定〉
盐酸非索非那定不能通过血液透析去除。

13.2 処置

〈フェキソフェナジン塩酸塩〉
フェキソフェナジン塩酸塩は血液透析によって除去できない。

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

14.1.1 指导患者注意以下事项。

指导患者将PTP包装的药物从PTP铝箔中取出后服用。误吞PTP铝箔可能导致其坚硬的锐角刺入食管黏膜，进而引起穿孔，并发纵隔炎等严重并发症。

本品为含缓释层的片剂，请勿咀嚼或掰碎，应随水整片吞服。

粪便中可能会排出释放有效成分后的空壳片。

14.1.1 患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤は徐放層を含む錠剤であるため、噛んだり、砕いたりせず、水と一緒にそのまま服用すること。

糞便中に、有効成分放出後の殻錠が排泄されることがある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

向28例日本健康成年男性受试者重复口服给予本品2片时，血浆中非索非那定及伪麻黄碱的血浆浓度变化及参数如下¹⁾ 。

日本人健康成人男子28例に本剤2錠を反復経口投与したとき、血漿中フェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンの血漿中濃度推移及びパラメータは以下のとおりであった¹⁾ 。

PMDA原文插图，详见相邻正文 — ディレグラ复方片2片或盐酸非索非那定片60mg 1片，每日2次重复给药5天时非索非那定的血浆浓度变化

血浆非索非那定浓度参数
平均值±标准差，t_max为中位数（最小值－最大值）
给药量	C_max （ng/mL）	AUC_0-12 （ng·hr/mL）	t_max （hr）	t_1/2z （hr）	CL/F （L/hr）
首次给药后
盐酸非索非那定片60mg 1片	207±92.5	1120±345	2.00（1.00-6.00）	－	－
Dilegra配合片2片	315±126	1690±580	1.75（1.00-5.00）	－	－
每日2次重复给药5天后
盐酸非索非那定片60mg 1片	286±133	1610±589	1.50（1.00-4.00）	15.3±10.7	41.7±13.7
Dilegra配合片2片	328±148	1790±613	1.75（1.00-4.00）	18.4±8.58	37.6±12.9

血漿中フェキソフェナジン濃度パラメータ
平均値±標準偏差、t_maxは中央値（最小値－最大値）
投与量	C_max （ng/mL）	AUC_0-12 （ng・hr/mL）	t_max （hr）	t_1/2z （hr）	CL/F （L/hr）
初回投与後
フェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠	207±92.5	1120±345	2.00（1.00-6.00）	－	－
ディレグラ配合錠2錠	315±126	1690±580	1.75（1.00-5.00）	－	－
1日2回5日間反復投与後
フェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠	286±133	1610±589	1.50（1.00-4.00）	15.3±10.7	41.7±13.7
ディレグラ配合錠2錠	328±148	1790±613	1.75（1.00-4.00）	18.4±8.58	37.6±12.9

血浆伪麻黄碱浓度参数
平均值±标准差，t_max为中位数（最小值－最大值）
给药量	C_max （ng/mL）	AUC_0-12 （ng·hr/mL）	t_max （hr）	t_1/2z （hr）	CL/F （L/hr）
首次给药后
Dilegra配合片2片	251±34.7	2240±339	5.00（3.00-6.00）	－	－
每日2次重复给药5天后
Dilegra配合片2片	371±64.0	3500±655	5.00（2.50-6.02）	6.39±1.40	35.4±6.3

血漿中プソイドエフェドリン濃度パラメータ
平均値±標準偏差、t_maxは中央値（最小値－最大値）
投与量	C_max （ng/mL）	AUC_0-12 （ng・hr/mL）	t_max （hr）	t_1/2z （hr）	CL/F （L/hr）
初回投与後
ディレグラ配合錠2錠	251±34.7	2240±339	5.00（3.00-6.00）	－	－
1日2回5日間反復投与後
ディレグラ配合錠2錠	371±64.0	3500±655	5.00（2.50-6.02）	6.39±1.40	35.4±6.3

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 食物的影响

对日本健康成年男性单次口服给予本品2片时，与空腹时相比，餐后给药时血浆中伪麻黄碱的C_max及AUC_0-72几何均值比的90%双侧置信区间分别为0.96～1.10及0.90～1.00，而血浆中非索非那定则分别为0.29～0.43及0.33～0.43²⁾ 。

16.2.1 食事の影響

日本人健康成人男子に本剤2錠を単回経口投与したとき、絶食時に対する食後投与時の血漿中プソイドエフェドリンのC_max及びAUC_0-72の幾何平均比の90%両側信頼区間はそれぞれ0.96〜1.10及び0.90〜1.00であったのに対し、血漿中フェキソフェナジンではそれぞれ0.29〜0.43及び0.33〜0.43であった²⁾ 。

16.2.2 生物利用度

采用交叉法，向28例日本健康成年男性给予本剂2片或盐酸非索非那定片60mg 1片，每日2次重复给药5天，非索非那定的生物利用度相似¹⁾ 。

16.2.2 バイオアベイラビリティ

クロスオーバー法により、日本人健康成人男子28例に本剤2錠又はフェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠を1日2回5日間反復投与したときのフェキソフェナジンのバイオアベイラビリティは同様であった¹⁾ 。

16.3 分布

向33例健康成人经口给予盐酸非索非那定40、200及400mg，每日2次^注1)时，给药后1小时及12小时非索非那定的体内血浆蛋白结合率在13～7359ng/mL的浓度范围内为60～82%（69.4±5.9%）。
伪麻黄碱的体内血浆蛋白结合率在0.2～1.8μg/mL的浓度范围内为79.4±7.3%³⁾^,⁴⁾ 。

健康成人33例にフェキソフェナジン塩酸塩40、200及び400mgを1日2回経口投与^注1) したとき、投与後1時間及び12時間のフェキソフェナジンのin vivoにおける血漿蛋白との結合率は、13〜7359ng/mLの濃度範囲で60〜82%（69.4±5.9%）であった。
プソイドエフェドリンのin vivoにおける血漿蛋白との結合率は、0.2〜1.8μg/mLの濃度範囲で79.4±7.3%であった³⁾^,⁴⁾ 。

注

)

成人盐酸非索非那定的批准剂量为每次60mg，每日2次。

成人におけるフェキソフェナジン塩酸塩の承認用量は1回60mg、1日2回である。

16.4 代谢

16.4 代謝

据报道，伪麻黄碱在肝脏中N-脱甲基化的比例不超过1%，代谢为活性代谢物去甲伪麻黄碱⁵⁾ 。

プソイドエフェドリンは、1%以下が肝臓でN-脱メチル化され、活性代謝物のノルプソイドエフェドリンへと代謝されることが報告されている⁵⁾ 。

16.5 排泄

对8例健康成年男性给予盐酸非索非那定胶囊60mg^注2)单次口服给药后48小时内尿中非索非那定的平均累积回收率为11.1%。
对健康成年男性¹⁴C标记的盐酸非索非那定溶液60mg单次口服给药时，给药后至第11天尿及粪便中的回收率为91.5%，呈放射性的组分大部分为非索非那定，约80%由粪便、约11.5%由尿排泄。伪麻黄碱在给药后24小时内，给药量的43～96%以原形药由尿排泄。据报道，尿pH低于6时消除半衰期缩短，超过8时可能延长⁵⁾^,⁶⁾^,⁷⁾^,⁸⁾（国外数据）。［9.2］

健康成人男子8例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル60mg^注2) を単回経口投与したときの投与後48時間までの尿中フェキソフェナジンの平均累積回収率は11.1%であった。
健康成人男子に¹⁴C-フェキソフェナジン塩酸塩溶液60mgを単回経口投与したとき、投与後11日までの尿及び糞中の回収率は91.5%で、放射能を示す分画のほとんどはフェキソフェナジンであり、糞中に約80%、尿中に約11.5%排泄された。プソイドエフェドリンは、投与後24時間以内に、投与量の43〜96%が未変化体として尿中に排泄される。消失半減期は、尿中pHが6未満で短縮し、8を超えると延長する可能性があることが報告されている⁵⁾^,⁶⁾^,⁷⁾^,⁸⁾ （外国人データ）。［9.2］

注

)

盐酸非索非那定胶囊与盐酸非索非那定片60mg具有生物等效性。

フェキソフェナジン塩酸塩カプセルとフェキソフェナジン塩酸塩錠60mgは生物学的に同等であった。

16.6 特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 肾功能损害患者

向29例成人肾功能损害患者单次给予盐酸非索非那定胶囊80mg^注1)时，肌酐清除率为41～80mL/min及11～40mL/min的患者中非索非那定的C_max分别为健康成人的1.5倍及1.7倍，平均消除半衰期分别为1.6倍及1.8倍。此外，透析患者（肌酐清除率：10mL/min以下）的非索非那定C_max为健康成人的1.5倍，平均消除半衰期为1.4倍。此外，耐受性良好⁹⁾（国外数据）。［9.2］

16.6.1 腎機能障害患者

成人の腎機能障害患者29例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル80mg^注1) を単回投与したとき、クレアチニンクリアランス41〜80mL/min及び11〜40mL/minの患者におけるフェキソフェナジンのC_maxは健康成人に比し、それぞれ1.5倍及び1.7倍高く、平均消失半減期はそれぞれ1.6倍及び1.8倍長かった。また、透析患者（クレアチニンクリアランス：10mL/min以下）におけるフェキソフェナジンのC_maxは健康成人に比し、1.5倍高く、平均消失半減期は1.4倍長かった。なお、忍容性は良好であった⁹⁾ （外国人データ）。［9.2］

16.6.2 肝功能损害患者

向17例成人肝功能损害患者（酒精性肝硬化10例、病毒性肝炎5例、其他2例）给予盐酸非索非那定胶囊80mg^注1)单次给药时，肝功能损害患者中非索非那定的药代动力学个体间变异较大，未观察到因肝损伤程度不同导致的体内动力学差异。Child-Pugh分级为B或C1的患者中非索非那定的AUC_0-∞为2176ng·hr/mL，C_max为281ng/mL，t_1/2为16.0小时。这些值分别为健康年轻受试者值的1.2、1.1和1.2倍。此外，耐受性良好¹⁰⁾（国外数据）。

16.6.2 肝機能障害患者

成人の肝機能障害患者17例（アルコール性肝硬変10例、ウイルス肝炎5例、その他2例）にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル80mg^注1) を単回投与したとき、肝機能障害患者におけるフェキソフェナジンの薬物動態は、被験者間の分散も大きく、肝障害の程度による体内動態の差はみられなかった。Child-Pugh分類でB又はC1であった患者のフェキソフェナジンのAUC_0-∞は2176ng・hr/mL、C_maxは281ng/mL、t_1/2は16.0hrであった。これらの値は健康若年者における値のそれぞれ1.2、1.1、1.2倍であった。なお、忍容性は良好であった¹⁰⁾ （外国人データ）。

16.6.3 老年人

向20例65岁以上的健康老年受试者单次给予盐酸非索非那定胶囊80mg^注1)时，非索非那定的AUC_0-∞为2906ng·hr/mL，C_max为418ng/mL，t_1/2为15.2小时。这些值分别为健康年轻受试者值的1.6、1.6和1.1倍。此外，耐受性良好¹¹⁾（国外数据）。［9.8］

16.6.3 高齢者

65歳以上の健康高齢者20例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル80mg^注1) を単回投与したときのフェキソフェナジンのAUC_0-∞は2906ng・hr/mL、C_maxは418ng/mL、t_1/2は15.2hrであった。これらの値は健康若年者における値のそれぞれ1.6、1.6、1.1倍であった。なお、忍容性は良好であった¹¹⁾ （外国人データ）。［9.8］

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

向22例国外健康成年男性受试者采用交叉设计重复口服给予盐酸非索非那定60mg片、盐酸伪麻黄碱120mg片（缓释剂）及两药联用，在稳态下，与单药给药相比，联合给药时非索非那定及伪麻黄碱的血浆C_max及AUC_0-12基本相同¹²⁾（国外数据）。

外国人健康成人男子22例に、クロスオーバー法でフェキソフェナジン塩酸塩60mg錠、塩酸プソイドエフェドリン120mg錠（徐放剤）及び両剤を併用して反復経口投与したとき、定常状態下における、単独投与時に対する併用投与時のフェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンの血漿中C_max及びAUC_0-12はほぼ同様であった¹²⁾ （外国人データ）。

16.7.1 红霉素

向18例健康成年男性给予盐酸非索非那定圆形片每次120mg^注1)^,^注3)每日2次，并合用红霉素每次300mg、每日4次，重复口服给药7天时，血浆中非索非那定的C_max约为盐酸非索非那定单药给药时的2倍。另一方面，血浆中红霉素浓度未受联用的影响。据动物试验推测，这种血浆中非索非那定浓度升高的机制是由于P-糖蛋白被抑制，导致非索非那定的清除率降低及吸收率增加¹³⁾^,¹⁴⁾ 。［10.2］,［17.3.1］

注3) 盐酸非索非那定圆形片与盐酸非索非那定片60mg具有生物等效性。

16.7.1 エリスロマイシン

健康成人男子18例にフェキソフェナジン塩酸塩円形錠1回120mg^注1)^,^注3) 1日2回とエリスロマイシン1回300mg1日4回7日間併用して反復経口投与したとき、血漿中フェキソフェナジンのC_maxはフェキソフェナジン塩酸塩単独投与時の約2倍に上昇した。一方、血漿中エリスロマイシン濃度には、併用による影響はなかった。この血漿中フェキソフェナジン濃度上昇の機序は動物試験から、P糖蛋白の阻害によるフェキソフェナジンのクリアランスの低下及び吸収率の増加に起因するものと推定された¹³⁾^,¹⁴⁾ 。［10.2］,［17.3.1］

注3) フェキソフェナジン塩酸塩円形錠とフェキソフェナジン塩酸塩錠60mgは生物学的に同等であった。

16.7.2 含氢氧化铝·氢氧化镁制剂

对22例健康成年男性给予盐酸非索非那定胶囊120mg^注1)，在给药前15分钟单次给予含氢氧化铝·氢氧化镁制剂时，非索非那定的AUC_0-30及C_max较单独给予盐酸非索非那定时减少约40%¹⁵⁾（国外数据）。［10.2］

16.7.2 水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有製剤

健康成人男子22例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル120mg^注1) の投与15分前に水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有製剤を単回投与したとき、フェキソフェナジンのAUC_0-30及びC_maxはフェキソフェナジン塩酸塩単独投与時の約40%減少した¹⁵⁾ （外国人データ）。［10.2］

16.7.3 酮康唑

向23例健康成年男性给予盐酸非索非那定胶囊每次120mg^注1)每日2次，并合用酮康唑片400mg每日1次，重复口服给药7天时，血浆中非索非那定浓度升高至单独给予盐酸非索非那定时的约2倍，但合用未影响血浆中酮康唑浓度（外国人数据）。推测血浆中非索非那定浓度升高的机制与红霉素相同¹⁶⁾ 。

16.7.3 ケトコナゾール

健康成人男子23例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル1回120mg^注1) 1日2回とケトコナゾール錠400mg1日1回7日間併用して反復経口投与したとき、血漿中フェキソフェナジン濃度はフェキソフェナジン塩酸塩単独投与時の約2倍に上昇したが、血漿中ケトコナゾール濃度には、併用による影響はなかった（外国人データ）。血漿中フェキソフェナジン濃度上昇の機序はエリスロマイシンと同様と推定された¹⁶⁾ 。

16.7.4 奥美拉唑

对23例健康成年男性，在给予盐酸非索非那定胶囊120mg^注1)给药前11小时和1小时分别单次给予奥美拉唑胶囊40mg及20mg时，对盐酸非索非那定的药代动力学无影响¹⁵⁾（国外数据）。

16.7.4 オメプラゾール

健康成人男子23例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル120mg^注1) の投与11時間前と1時間前にオメプラゾールカプセルをそれぞれ40mg及び20mgを単回投与したとき、フェキソフェナジン塩酸塩の薬物動態に影響はなかった¹⁵⁾ （外国人データ）。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 国内第2/3期临床试验

以季节性过敏性鼻炎患者（12岁以上）为对象，盐酸非索非那定60mg/盐酸伪麻黄碱60mg（FEX60/PSE60组）^注4)、盐酸非索非那定60mg/盐酸伪麻黄碱120mg（FEX60/PSE120组）或盐酸非索非那定60mg（FEX60组），每日2次给药2周的日本国内双盲比较试验结果显示，在给药前后鼻塞评分变化量方面，证实了FEX60/PSE120组优于FEX60组。［5］,［8.1］

鼻堵评分
平均值±标准差
给药组	病例数	给药前	期间平均评分	鼻堵评分变化量	与FEX60组的对比
FEX60	173	2.40±0.42	2.26±0.55	-0.14±0.55	－
FEX60/PSE60	173	2.43±0.42	2.20±0.57	-0.23±0.59	p=0.2993
FEX60/PSE120	174	2.46±0.45	2.15±0.57	-0.31±0.59	p=0.0201

流涕评分、喷嚏评分、眼部症状评分
平均值±标准差
给药组	流涕评分变化量	喷嚏评分变化量	眼部症状评分变化量
FEX60	-0.17±0.64	-0.35±0.62	-0.34±0.68
FEX60/PSE60	-0.23±0.62	-0.31±0.62	-0.41±0.62
FEX60/PSE120	-0.23±0.61	-0.38±0.65	-0.34±0.68

FEX60/PSE120组的副作用发生率为2.3%（4/174例），副作用为头痛2例（1.1%）、全身性皮疹、疲劳及口干各1例（0.6%）¹⁷⁾ 。

注4) 本剂的批准剂量为盐酸非索非那定60mg及盐酸伪麻黄碱120mg，每日2次。

17.1.1 国内第2/3相臨床試験

季節性アレルギー性鼻炎患者（12歳以上）を対象に、フェキソフェナジン塩酸塩60mg/塩酸プソイドエフェドリン60mg（FEX60/PSE60群）^注4) 、フェキソフェナジン塩酸塩60mg/塩酸プソイドエフェドリン120mg（FEX60/PSE120群）又はフェキソフェナジン塩酸塩60mg（FEX60群）を1日2回2週間投与した国内二重盲検比較試験の結果、投与前からの鼻閉スコアの変化量について、FEX60/PSE120群のFEX60群に対する優越性が検証された。［5］,［8.1］

鼻閉スコア
平均値±標準偏差
投与群	症例数	投与前	期間平均スコア	鼻閉スコア変化量	FEX60群との対比較
FEX60	173	2.40±0.42	2.26±0.55	-0.14±0.55	－
FEX60/PSE60	173	2.43±0.42	2.20±0.57	-0.23±0.59	p=0.2993
FEX60/PSE120	174	2.46±0.45	2.15±0.57	-0.31±0.59	p=0.0201

鼻汁スコア、くしゃみスコア、眼症状スコア
平均値±標準偏差
投与群	鼻汁スコア変化量	くしゃみスコア変化量	眼症状スコア変化量
FEX60	-0.17±0.64	-0.35±0.62	-0.34±0.68
FEX60/PSE60	-0.23±0.62	-0.31±0.62	-0.41±0.62
FEX60/PSE120	-0.23±0.61	-0.38±0.65	-0.34±0.68

FEX60/PSE120群の副作用の発現率は2.3%（4/174例）であり、副作用は、頭痛が2例（1.1%）、全身性皮疹、疲労及び口渇が各1例（0.6%）であった¹⁷⁾ 。

注4) 本剤の承認用量はフェキソフェナジン塩酸塩として60mg及び塩酸プソイドエフェドリンとして120mg、1日2回である。

17.3 其他

17.3 その他

17.3.1 对心电图的影响

(1) 在以健康成年男性为对象的红霉素药物相互作用研究中（盐酸非索非那定每次60mg及120mg、每日2次、7天；红霉素每次300mg、每日4次、7天），即使合用使血浆中非索非那定浓度升高至约2倍，仍未见包括QTc等心电图在内的安全性问题¹⁸⁾ 。［10.2］,［16.7.1］

(2) C_max在达到批准剂量给药时10倍以上的条件下进行的研究中，未观察到对心电图的影响，也未观察到不良事件的增加¹⁹⁾（国外数据）。

17.3.1 心電図に対する影響

(1) 健康成人男子を対象にしたエリスロマイシンとの薬物相互作用の検討（フェキソフェナジン塩酸塩1回60mg及び120mg1日2回7日間、エリスロマイシン1回300mg1日4回7日間）において、併用により血漿中フェキソフェナジン濃度が約2倍に上昇した場合においてもQTcなどの心電図を含め安全性に問題はみられなかった¹⁸⁾ 。［10.2］,［16.7.1］

(2) C_maxが承認用量投与時の10倍以上となる条件下での検討において、心電図への影響はなく、有害事象の増加も認められなかった¹⁹⁾ （外国人データ）。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

18.1.1 盐酸非索非那定

选择性组胺H₁受体拮抗作用为主要作用，此外还显示抑制炎症性细胞因子产生、抑制嗜酸性粒细胞游走及抑制各种化学介质释放的作用。

18.1.1 フェキソフェナジン塩酸塩

選択的ヒスタミンH₁受容体拮抗作用を主作用とし、加えて炎症性サイトカイン産生抑制作用、好酸球遊走抑制作用及び各種ケミカルメディエーター遊離抑制作用を示す。

18.1.2 盐酸伪麻黄碱

刺激α受体，收缩鼻黏膜血管平滑肌，减少血流量，从而减轻鼻黏膜充血和肿胀，显示强烈的鼻塞改善效果²⁰⁾^,²¹⁾^,²²⁾^,²³⁾^,²⁴⁾ 。

18.1.2 塩酸プソイドエフェドリン

α受容体を刺激し、鼻粘膜の血管平滑筋を収縮させ、血流を減少させることにより、鼻粘膜の充血や腫脹を軽減し、強い鼻閉改善効果を示す²⁰⁾^,²¹⁾^,²²⁾^,²³⁾^,²⁴⁾ 。

18.2 组胺H₁受体拮抗作用

18.2 ヒスタミンH₁受容体拮抗作用

盐酸非索非那定在组胺H₁受体上拮抗组胺，抑制豚鼠离体回肠标本及气管标本中组胺诱发的收缩（10^-7〜3×10^-6M）。此外，全身给药抑制了豚鼠组胺诱发的气道收缩及皮肤反应。盐酸非索非那定对肾上腺素、乙酰胆碱、血清素及速激肽的各受体以及L型钙通道均未显示亲和力²⁵⁾ 。

フェキソフェナジン塩酸塩は、ヒスタミンH₁受容体においてヒスタミンと拮抗し、モルモット摘出回腸標本及び気管標本におけるヒスタミン誘発収縮を抑制した（10^-7〜3×10^-6M）。また、全身投与でモルモット・ヒスタミン誘発気道収縮及び皮膚反応を抑制した。なお、フェキソフェナジン塩酸塩にはアドレナリン、アセチルコリン、セロトニン及びタキキニンの各受容体並びにL型カルシウムチャネルに対する親和性は認められていない²⁵⁾ 。

18.3 对I型变态反应病理模型动物的作用

18.3 I型アレルギー病態モデル動物に対する作用

盐酸非索非那定抑制了豚鼠抗原诱导的过敏性鼻炎、大鼠被动皮肤过敏反应（PCA）、大鼠抗原诱导的全身性过敏反应及豚鼠抗原诱导的即时型哮喘反应²⁵⁾ 。

フェキソフェナジン塩酸塩は、モルモット抗原誘発アレルギー性鼻炎、ラット受身皮膚アナフィラキシー（PCA）反応、ラット抗原誘発全身性アナフィラキシー反応及びモルモット抗原誘発即時型喘息反応を抑制した²⁵⁾ 。

18.4 对嗜酸性粒细胞、炎症性细胞因子及细胞黏附分子的作用

18.4 好酸球、炎症性サイトカイン及び細胞接着分子に対する作用

盐酸非索非那定在10^-6M及以上浓度时，抑制由季节性过敏性鼻炎患者鼻黏膜上皮细胞培养上清液诱导的人嗜酸性粒细胞游走。此外，将季节性过敏性鼻炎患者的鼻黏膜上皮细胞与活化人嗜酸性粒细胞共同培养时，对培养上清液释放的炎症性细胞因子IL-8及GM-CSF分别在10^-6M以上及10^-9M以上抑制，并使细胞黏附分子sICAM-1在10^-9M以上减少²⁶⁾ 。

フェキソフェナジン塩酸塩は、季節性アレルギー性鼻炎患者由来鼻粘膜上皮細胞培養上清により誘発されるヒト好酸球の遊走を10^-6M以上で抑制した。また、季節性アレルギー性鼻炎患者由来鼻粘膜上皮細胞を活性化ヒト好酸球とともに培養したときに培養上清中に遊離される炎症性サイトカインであるIL-8及びGM-CSFをそれぞれ10^-6M以上及び10^-9M以上で抑制し、細胞接着分子であるsICAM-1を10^-9M以上で減少させた²⁶⁾ 。