リフキシマ錠200mg

中文名称：リフキシマ片200mg

英文名称：RIFXIMA TABLETS

改善肝性脑病中的高氨血症口服

一句话认识

用于改善肝性脑病中的高氨血症。

药品说明书

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

既往对本品成分有过敏史的患者

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

利福昔明片200mg

リフキシマ錠200mg

有效成分	每片中含利福昔明 200mg
添加剂	结晶纤维素、羧甲淀粉钠、滑石粉、甘油脂肪酸酯、轻质无水硅酸、羟丙甲纤维素、二氧化钛、丙二醇、三氧化二铁

有効成分	1錠中リファキシミン 200mg
添加剤	結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、グリセリン脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、ヒプロメロース、酸化チタン、プロピレングリコール、三二酸化鉄

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

利福昔明片200mg

リフキシマ錠200mg

剂型		淡红色薄膜包衣片
外观	正面
	背面
	侧面
大小	直径	约10.2mm
大小	厚度	约5.2mm
质量		约356mg
制剂标识		リフキシマ

剤形		淡赤色フィルムコーティング錠
外形	表面
	裏面
	側面
大きさ	直径	約10.2mm
大きさ	厚さ	約5.2mm
質量		約356mg
製剤表示		リフキシマ

4. 适应症

4. 効能又は効果

改善肝性脑病中的高氨血症

肝性脳症における高アンモニア血症の改善

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

本品对分枝杆菌也显示抗菌活性，且可能与其他利福霉素类抗菌药存在交叉耐药性。为防止结核分枝杆菌对其他利福霉素类抗菌药产生耐药性，对于合并肺结核及其他结核症的肝性脑病患者的高氨血症，应选择其他治疗方法。

本剤は抗酸菌に対しても抗菌活性を示し、他のリファマイシン系抗菌薬と交差耐性を示す可能性がある。他のリファマイシン系抗菌薬に対する結核菌の耐性化を防ぐため、肺結核及びその他の結核症を合併している肝性脳症患者における高アンモニア血症に対しては、他の治療法を選択すること。

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

**成人及儿童通常每次按利福昔明计400mg，每日3次，餐后口服。

**通常、成人及び小児にはリファキシミンとして1回400mgを1日3回食後に経口投与する。

7. 与用法用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

国内临床试验中无本品使用超过12周的经验，因此超过12周给药时，应慎重判断其必要性。

国内臨床試験において、本剤の12週間を超える使用経験はないため、12週間を超えて投与する際はその必要性を慎重に判断すること。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

本品为难吸收性制剂，但为防止耐药菌的出现等，治疗时应充分确认疗效，并将给药限制在疾病治疗所需的最短期间内。

本剤は難吸収性製剤であるが、耐性菌の発現等を防ぐため、治療に際しては効果を十分に確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.3 肝功能障碍患者

9.3 肝機能障害患者

9.3.1 重度肝功能损害患者

由于本品主要在肝脏代谢，AUC可能会增大。［16.1.2］

9.3.1 重度の肝機能障害患者

本剤は主に肝で代謝されるため、 AUCが増大することがある。［16.1.2］

9.5 孕妇

9.5 妊婦

仅当判断治疗上的益处大于风险时，方可对孕妇或可能妊娠的女性给药。在动物实验（大鼠及兔）中，已观察到胎盘透过性¹⁾^,²⁾及胎儿骨骼异常³⁾^,⁴⁾（骨化不全、多余肋骨发生率增加等）。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット及びウサギ）において、胎盤通過性¹⁾^,²⁾及び胎児の骨格異常³⁾^,⁴⁾（不完全骨化、過剰肋骨の発生頻度増加等）が認められている。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应综合考虑治疗上的获益及母乳喂养的获益，慎重决定是否继续或停止哺乳。
据报道，在动物实验（大鼠）中本品可转移至乳汁中⁵⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている⁵⁾。

9.7 儿童等

9.7 小児等

9.7.1 **仅在判断能够适当经口给药时方可给药。

9.7.1 **本剤を適切に経口投与できると判断された場合にのみ投与すること。

9.7.2 **用于未满5岁患者时，应充分观察，谨慎给药。尚未开展针对这些患者的临床试验。

9.7.2 **5歳未満の患者に投与する場合には、観察を十分に行い、慎重に投与すること。これらの患者に投与した臨床試験は実施していない。

10. 药物相互作用

10. 相互作用

本品经细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢，并具有诱导CYP3A4的作用。本品是多种转运体［P-糖蛋白（P-gp）、有机阴离子转运多肽1A2（OATP1A2）、OATP1B1及OATP1B3］的底物。［16.4］［16.7.1］

本剤はチトクロームP450 3A4（CYP3A4）により代謝され、CYP3A4を誘導する作用がある。本剤は各種トランスポーター［P-糖タンパク（P-gp）、有機アニオン輸送ポリペプチド1A2（OATP1A2）、OATP1B1及びOATP1B3］の基質である。［16.4］［16.7.1］

10.2 合用注意（合用时应注意）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状·处理方法	机制·危险因素
环孢素［16.7.2］	本品的血药浓度升高，本品作用可能增强。	由于环孢素对P-gp、CYP3A4、OATP的抑制作用，本品的血药浓度升高。
炔雌醇［16.7.3］	可能降低炔雌醇的血药浓度。	推测由于本品对CYP3A4的诱导作用，促进炔雌醇的代谢，使其血药浓度降低。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
シクロスポリン［16.7.2］	本剤の血中濃度が上昇し、本剤の効果が増強するおそれがある。	シクロスポリンのP-gp、CYP3A4、OATP阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する。
エチニルエストラジオール［16.7.3］	エチニルエストラジオールの血中濃度を低下させるおそれがある。	本剤のCYP3A4誘導作用により、エチニルエストラジオールの代謝を促進し、血中濃度を低下させると考えられる。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1 *伪膜性结肠炎（艰难梭菌相关性腹泻）（频率不明）

出现腹痛、频繁腹泻时，应立即停药并采取适当措施。

11.1.1 *偽膜性大腸炎（クロストリディオイデス・ディフィシル関連下痢症）（頻度不明）

腹痛、頻回な下痢があらわれた場合には、直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	1%至低于5%	低于1%
过敏症		皮疹、湿疹
**消化系统	便秘、腹泻、恶心、腹痛	上腹痛、腹部不适感、痔出血
**肝脏	高胆红素血症	ALP升高
精神神经系统		头晕、味觉异常、肝性脑病恶化、颅内动脉瘤
循环系统		高血压、心悸
其他		声带炎症、败血症、背痛、发热、尿潜血阳性

	1～5％未満	1％未満
過敏症		発疹、湿疹
**消化器	便秘、下痢、悪心、腹痛	上腹部痛、腹部不快感、痔出血
**肝臓	高ビリルビン血症	ALP上昇
精神神経系		めまい、味覚異常、肝性脳症の悪化、頭蓋内動脈瘤
循環器		高血圧、動悸
その他		声帯の炎症、敗血症、背部痛、発熱、尿中血陽性

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

服用本品后，尿液可能呈橙红色。

本剤の投与により、尿が橙赤色となることがある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 健康成人

对健康成年男性空腹单次给予本品550mg、1,100mg及1,650mg后，达峰时间及血浆半衰期等药代动力学参数如下所示⁶⁾。
注）本品获批用法用量为每次按利福昔明计400mg，每日3次，餐后口服。

a）中位数（范围），b）7例（平均值±标准差）
给药剂量	例数	AUC_0-∞ （ng·hr/mL）	C_max （ng/mL）	T_max^a）（小时）	t_1/2 （小时）
550mg	8	11.32±5.32	3.055±1.631	1.0 （0.5-1.5）	4.21±2.12
1,100mg	8	29.47±12.87^b）	7.09±4.25	1.5 （0.5-4）	4.73±1.53^b）
1,650mg	8	16.08±3.52	5.521±2.746	0.8 （0.5-4）	4.20±1.56

16.1.1 健康成人

健康成人男性に、本剤550mg、1,100mg及び1,650mgを空腹時単回投与した結果、最大血漿中濃度到達時間及び血漿中半減期等の薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁶⁾。
注）本剤の承認された用法及び用量は、リファキシミンとして1回400mgを1日3回食後に経口投与である。

a）中央値（範囲）, b）7例（平均値±標準偏差）
投与量	例数	AUC_0-∞ （ng・hr/mL）	C_max （ng/mL）	T_max^a）（hr）	t_1/2 （hr）
550mg	8	11.32±5.32	3.055±1.631	1.0 （0.5-1.5）	4.21±2.12
1,100mg	8	29.47±12.87^b）	7.09±4.25	1.5 （0.5-4）	4.73±1.53^b）
1,650mg	8	16.08±3.52	5.521±2.746	0.8 （0.5-4）	4.20±1.56

16.1.2 肝性脑病患者

日本肝性脑病患者每次餐后口服本品400mg、每日3次、连续14天的临床试验中，按Child-Pugh分级列示的药代动力学参数（给药第8～14天测定）见下表⁷⁾。［9.3］

a）中位数（范围）（平均值±标准差）
Child-Pugh	例数	AUC_0-4 （ng·hr/mL）	C_max （ng/mL）	T_max^a）（小时）
A	4	73.12±55.27	27.04±17.36	2.5 （1-4）
B	25	82.41±44.62	32.3±21.0	2.0 （0-4）
C	9	110.52±80.64	37.36±22.18	4.0 （0-4）

16.1.2 肝性脳症患者

日本人肝性脳症患者に、本剤400mgを1日3回14日間食後経口投与した臨床試験における、Child-Pugh分類別の薬物動態パラメータ（投与8～14日目に測定）を下表に示す⁷⁾。［9.3］

a）中央値（範囲）（平均値±標準偏差）
Child-Pugh	例数	AUC_0-4 （ng・hr/mL）	C_max （ng/mL）	T_max^a）（hr）
A	4	73.12±55.27	27.04±17.36	2.5 （1-4）
B	25	82.41±44.62	32.3±21.0	2.0 （0-4）
C	9	110.52±80.64	37.36±22.18	4.0 （0-4）

16.1.3 **小儿肝性脑病患者

向21例日本儿童肝性脑病患者给予本品400mg、每日3次、连续12周，利用所得103个血浆药物浓度数据点进行群体药代动力学分析。结果未发现影响药代动力学的协变量；通过每次400mg、每日3次给药的稳态模拟，估计的每日首次给药时药代动力学参数如下⁸⁾。

a）中位数（范围）（平均值±标准差）
例数	AUC_0-4 （ng·hr/mL）	C_max （ng/mL）	T_max^a）（小时）
21	75.7±33.7	21.4±9.5	2.0（1.8-2.0）

16.1.3 **小児肝性脳症患者

日本人小児肝性脳症患者21例に、本剤400mgを1日3回12週間投与し、得られた103点の血漿中薬物濃度データを用いて母集団薬物動態解析を行った。その結果、薬物動態に影響を及ぼす共変量はなく、1回400mgを1日3回投与したときの定常状態のシミュレーションにより推定された1日のうちの1回目投与時の薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁸⁾。

a）中央値（範囲）（平均値±標準偏差）
例数	AUC_0-4 （ng・hr/mL）	C_max （ng/mL）	T_max^a）（hr）
21	75.7±33.7	21.4±9.5	2.0（1.8-2.0）

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 食物的影响

向8例健康成年男性餐后（高脂饮食：900kcal以上，脂质35%以上）或空腹时给予本品550mg，结果C_max相似，但餐后给药使吸收（T_max）延迟（空腹时：1.0小时，餐后：3.0小时），AUC_0-∞增加58.1％。本研究使用与本品不同的制剂（275mg片）进行⁶⁾。
注）本品获批用法用量为每次按利福昔明计400mg，每日3次，餐后口服。

16.2.1 食事の影響

健康成人男性8例に、本剤550mgを食後（高脂肪食：900kcal以上、脂質35％以上）又は空腹時に投与した結果、C_maxは同様であったが、食後投与で吸収（T_max）が遅延し（空腹時：1.0時間、食後：3.0時間）、AUC_0-∞が58.1％増加した。本検討は本剤とは異なる製剤（275mg錠）にて実施した⁶⁾。
注）本剤の承認された用法及び用量は、リファキシミンとして1回400mgを1日3回食後に経口投与である。

16.3 分布

向健康受试者及有肝性脑病既往史的肝功能损害患者反复口服给予本品550mg后，利福昔明的血浆蛋白结合率在健康受试者为67.5±3.7%，在肝功能损害患者为62.0±4.4%⁹⁾（外国人数据）。
注）本品获批用法用量为每次按利福昔明计400mg，每日3次，餐后口服。

健康被験者及び肝性脳症の既往がある肝機能障害患者に本剤550mgを反復経口投与した後のリファキシミンの血漿タンパク結合率は健康被験者で67.5±3.7％、肝機能障害患者で62.0±4.4％であった⁹⁾（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は、リファキシミンとして1回400mgを1日3回食後に経口投与である。

16.4 代谢

16.4 代謝

体外试验中，报告如下。［10］

in vitro試験において、以下が報告されている。［10］

使用人肝微粒体及CYP亚型表达系统评价利福昔明的代谢，结果利福昔明主要由CYP3A4代谢¹⁰⁾。

ヒト肝ミクロソーム及びCYP分子種発現系を用いてリファキシミンの代謝を評価した結果、リファキシミンは主にCYP3A4で代謝された¹⁰⁾。

在肝代谢酶诱导试验中，利福昔明未诱导CYP1A2，但对CYP2B6及CYP3A4显示弱诱导作用¹¹⁾。

肝代謝酵素誘導試験において、リファキシミンはCYP1A2を誘導しなかったが、CYP2B6及びCYP3A4に対して弱い誘導作用を示した¹¹⁾。

利福昔明未抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及CYP3A4¹²⁾。

リファキシミンはCYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4を阻害しなかった¹²⁾。

16.5 排泄

16.5.1 对健康受试者¹⁴C标记的本品400mg单次口服后，总放射性回收率为96.94％。其中96.62％几乎以原形药从粪便中回收，0.32％于口服后48小时内从尿中回收¹³⁾（国外数据）。

16.5.1 健康被験者へ¹⁴C標識した本剤400mgを単回経口投与した場合、総放射能の回収率は96.94％であった。そのうち、96.62％が糞便中からほぼ未変化体として回収され、0.32％は経口投与後48時間以内に尿中から回収された¹³⁾（外国人データ）。

16.5.2 对肝性脑病患者以本品600mg/日、1,200mg/日及2,400mg/日重复口服给药7天时，末次给药后24小时内的尿中原形药物排泄率为给药量的0.06～0.1％¹⁴⁾（国外数据）。
注）本品获批用法用量为每次按利福昔明计400mg，每日3次，餐后口服。

16.5.2 肝性脳症患者に本剤600mg/日、1,200mg/日及び2,400mg/日を7日間反復経口投与した場合、最終投与後24時間までの尿中未変化体排泄率は投与量の0.06～0.1％であった¹⁴⁾（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は、リファキシミンとして1回400mgを1日3回食後に経口投与である。

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

16.7.1 体外试验结果

体外试验中，报告如下。［10］

利福昔明是P-gp¹⁵⁾、OATP1A2、OATP1B1及OATP1B3¹⁶⁾的底物。

利福昔明对P-gp、多药耐药相关蛋白2（MRP2）、MRP4、胆汁酸输出泵（BSEP）及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）显示抑制作用¹⁷⁾^,¹⁸⁾^,¹⁹⁾。此外，利福昔明对OATP1A2、OATP1B1及OATP1B3显示抑制作用，但未抑制OATP2B1。

16.7.1 in vitro試験成績

in vitro試験において、以下が報告されている。［10］

リファキシミンはP-gp¹⁵⁾、OATP1A2、OATP1B1及びOATP1B3¹⁶⁾の基質であった。

リファキシミンはP-gp、多剤耐性関連タンパク2（MRP2）、MRP4、胆汁酸塩排出ポンプ（BSEP）及び乳癌耐性タンパク（BCRP）に対して阻害作用を示した¹⁷⁾^,¹⁸⁾^,¹⁹⁾。また、リファキシミンはOATP1A2、OATP1B1及びOATP1B3に対して阻害作用を示したが、OATP2B1は阻害しなかった。

16.7.2 合并用药对利福昔明药代动力学的影响

合并用药	合并用药的给药剂量	本品的给药剂量	例数	利福昔明的药代动力学参数比（合用时/单独给药时） [90%置信区间]
合并用药	合并用药的给药剂量	本品的给药剂量	例数	AUC	C_max
环孢素²⁰⁾ （国外人群数据）［10.2］	600mg 单次给药	550mg 单次给药	27	149 ［119～187］	88.3 ［76.2～102］

16.7.2 リファキシミンの薬物動態に及ぼす併用薬の影響

併用薬	併用薬の投与量	本剤の投与量	例数	リファキシミンの薬物動態パラメータ比（併用時／単独投与時）［90％信頼区間］
併用薬	併用薬の投与量	本剤の投与量	例数	AUC	C_max
シクロスポリン²⁰⁾ （外国人データ）［10.2］	600mg 単回	550mg 単回	27	149 ［119～187］	88.3 ［76.2～102］

16.7.3 利福昔明对合并用药药代动力学的影响

TID：每日3次；a）诺孕酯的活性代谢物
合并用药	合并用药的给药剂量	本品的给药剂量	例数	合并用药的药代动力学参数比（合用时/单独给药时） [90%置信区间]
合并用药	合并用药的给药剂量	本品的给药剂量	例数	AUC	Cmax
咪达唑仑²¹⁾ （国外数据）	2mg 单次	550mg TID	24	0.913 ［0.750～1.11］	0.948 ［0.800～1.12］
口服避孕药²²⁾ 炔雌醇（EE）·诺孕酯（NGM）（国外数据）［10.2］	EE：0.025mg 单次 NGM：0.25mg 单次	550mg TID	39	炔雌醇
				1.02 ［0.915～1.13］	0.753 ［0.671～0.843］
				17-去乙酰诺孕酯^a）
				0.930 ［0.856～1.01］	0.869 ［0.784～0.963］
				炔诺孕酮^a）
				0.890 ［0.747～1.06］	0.858 ［0.744～0.988］

注）本品获批用法用量为每次按利福昔明计400mg，每日3次，餐后口服。

16.7.3 併用薬の薬物動態に及ぼすリファキシミンの影響

TID：1日3回、a）ノルゲスチメートの活性代謝物
併用薬	併用薬の投与量	本剤の投与量	例数	併用薬の薬物動態パラメータ比（併用時／単独投与時）［90％信頼区間］
併用薬	併用薬の投与量	本剤の投与量	例数	AUC	Cmax
ミダゾラム²¹⁾ （外国人データ）	2mg 単回	550mg TID	24	0.913 ［0.750～1.11］	0.948 ［0.800～1.12］
経口避妊薬²²⁾ エチニルエストラジオール（EE）・ノルゲスチメート（NGM）（外国人データ）［10.2］	EE：0.025mg 単回 NGM：0.25mg 単回	550mg TID	39	エチニルエストラジオール
				1.02 ［0.915～1.13］	0.753 ［0.671～0.843］
				17-デアセチルノルゲスチメート^a）
				0.930 ［0.856～1.01］	0.869 ［0.784～0.963］
				ノルゲストレル^a）
				0.890 ［0.747～1.06］	0.858 ［0.744～0.988］

注）本剤の承認された用法及び用量は、リファキシミンとして1回400mgを1日3回食後に経口投与である。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 国内II/III期试验（成人）

以肝性脑病患者为对象，进行了以拉克替醇为对照的随机平行组比较试验（评价者盲法）（本品用法用量：每次400mg、每日3次，餐后口服，连续14天）。血氨浓度、PSE指数及肝性脑病昏迷程度的变化如下⁷⁾。

平均值±标准差（例数） a）肝性脑病昏迷度、血氨、扑翼样震颤及精神神经功能（Number connection test-A）结果的综合指数 b）犬山研讨会昏迷度分类
		本剂组	拉克替醇组
血氨浓度（μg/dL）	基线	134.89±49.24（84）	136.44±42.72（87）
血氨浓度（μg/dL）	最终评价时	119.46±59.45（81）	125.40±56.63（85）
PSE指数^a）	基线	0.33±0.11（84）	0.33±0.10（87）
PSE指数^a）	最终评价时	0.20±0.14（80）	0.23±0.17（84）
肝性脑病昏迷度^b）	基线	1.2±0.4（84）	1.2±0.4（87）
肝性脑病昏迷度^b）	最终评价时	0.6±0.6（80）	0.6±0.7（84）

在国内第Ⅱ/Ⅲ相试验及国内第Ⅲ相试验中，给予本药的157例患者中有21例（13.4%）观察到不良反应。出现的主要不良反应为便秘4例（2.5%）、腹泻2例（1.3%）等。⁷⁾^,²³⁾。

17.1.1 国内Ⅱ/Ⅲ相試験（成人）

肝性脳症患者を対象とし、ラクチトールを対照とした無作為化並行群間比較試験（評価者盲検）を実施した（本剤の用法・用量は、本剤400mgを1日3回14日間食後経口投与）。血中アンモニア濃度、PSE指数及び肝性脳症昏睡度の変化は以下のとおりであった⁷⁾。

平均値±標準偏差（例数） a）肝性脳症昏睡度、血中アンモニア、羽ばたき振戦及び精神神経機能（Number connection test-A）の結果を一元化した指数 b）犬山シンポジウム昏睡度分類
		本剤群	ラクチトール群
血中アンモニア濃度（μg/dL）	ベースライン	134.89±49.24（84）	136.44±42.72（87）
血中アンモニア濃度（μg/dL）	最終評価時	119.46±59.45（81）	125.40±56.63（85）
PSE指数^a）	ベースライン	0.33±0.11（84）	0.33±0.10（87）
PSE指数^a）	最終評価時	0.20±0.14（80）	0.23±0.17（84）
肝性脳症昏睡度^b）	ベースライン	1.2±0.4（84）	1.2±0.4（87）
肝性脳症昏睡度^b）	最終評価時	0.6±0.6（80）	0.6±0.7（84）

国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び国内第Ⅲ相試験において本剤を投与した157例中21例（13.4%）に副作用が認められた。発現した主な副作用は、便秘4例（2.5%）、下痢2例（1.3%）等であった⁷⁾^,²³⁾。

17.1.2 **国内第Ⅱ/Ⅲ相试验（儿童）

以未满18岁的儿童肝性脑病患者［患有肝硬化、胆道闭锁、门静脉高压症（含班蒂综合征）、先天性门静脉缺如（含门体循环分流）、Wilson病、尿素循环障碍（慢性期）、赖氨酸尿性蛋白不耐受症中任一疾病者］为对象，进行了无对照开放试验（本品用法用量：每次400mg、每日3次口服，连续12周）。纳入5岁及以上患者，血氨浓度及肝性脑病昏迷程度的变化如下²⁴⁾。

平均值±标准差（例数） a）小儿肝性脑病昏迷度分类或犬山研讨会昏迷度分类
血氨浓度（μg/dL）	基线	96.99±33.40（20）
血氨浓度（μg/dL）	最终评估时	86.04±30.82（20）
肝性脑病昏迷度^a）	基线	0.70±0.25（20）
肝性脑病昏迷度^a）	最终评估时	0.45±0.32（20）

在国内第Ⅱ/Ⅲ期试验（小儿）中，给予本药的21例患者中有3例（14.3%）观察到不良反应。出现的不良反应为腹痛、恶心、血胆红素升高各1例（4.8%）。

17.1.2 **国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（小児）

18歳未満の小児肝性脳症患者［肝硬変、胆道閉鎖症、門脈圧亢進症（バンチ症候群を含む）、先天性門脈欠損症（門脈大循環短絡を含む）、Wilson病、尿素サイクル異常症（慢性期）、リジン尿性蛋白不耐症のいずれかを有する者］を対象とし、非対照非盲検試験を実施した（本剤の用法・用量は、本剤400mgを1日3回12週間経口投与）。5歳以上の患者が組み入れられ、血中アンモニア濃度及び肝性脳症昏睡度の変化は以下のとおりであった²⁴⁾。

平均値±標準偏差（例数） a）小児肝性脳症昏睡度分類又は犬山シンポジウム昏睡度分類
血中アンモニア濃度（μg/dL）	ベースライン	96.99±33.40（20）
血中アンモニア濃度（μg/dL）	最終評価時	86.04±30.82（20）
肝性脳症昏睡度^a）	ベースライン	0.70±0.25（20）
肝性脳症昏睡度^a）	最終評価時	0.45±0.32（20）

国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（小児）において本剤を投与した21例中3例（14.3%）に副作用が認められた。発現した副作用は、腹痛、悪心、血中ビリルビン増加各1例（4.8%）であった。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

利福昔明被认为可与细菌的DNA依赖性RNA聚合酶结合，抑制RNA合成²⁵⁾。

リファキシミンは、細菌のDNA依存性RNAポリメラーゼに結合し、RNA合成を阻害することが示唆されている²⁵⁾。

18.2 抗菌活性

利福昔明对需氧革兰阳性菌、兼性厌氧革兰阴性菌等显示抗菌活性²⁶⁾^,²⁷⁾。

リファキシミンは、好気性グラム陽性菌、通性嫌気性グラム陰性菌などに対し抗菌活性を示した²⁶⁾^,²⁷⁾。

18.3 血氨浓度抑制作用

18.3 血中アンモニア濃度抑制作用

在大鼠肝性脑病模型中，利福昔明剂量依赖性地抑制了昏迷的发生及静脉血氨浓度²⁸⁾。

ラット肝性脳症モデルにおいて、リファキシミンは昏睡の発症及び静脈血中アンモニア濃度を用量依存的に抑制した²⁸⁾。

18.4 耐药性

18.4 耐性

18.4.1 提示利福昔明的耐药性主要由DNA依赖性RNA聚合酶基因的点突变引起²⁹⁾。

18.4.1 リファキシミンに対する耐性は、主にDNA依存性RNAポリメラーゼ遺伝子の点突然変異により発生することが示唆されている²⁹⁾。

18.4.2 对于其他利福霉素类抗菌药利福平，DNA依赖性RNA聚合酶基因的点突变也与耐药性有关，但³⁰⁾、体内试验中，未观察到给予利福昔明后结核分枝杆菌对利福昔明及利福平的敏感性降低³¹⁾^,³²⁾。

18.4.2 他のリファマイシン系抗菌薬であるリファンピシンについても、DNA依存性RNAポリメラーゼ遺伝子の点突然変異が耐性に寄与しているが³⁰⁾、in vivo試験において、リファキシミン投与後における結核菌のリファキシミン及びリファンピシンに対する感受性低下は認められなかった³¹⁾^,³²⁾。

19. 有效成分的理化性质

19. 有効成分に関する理化学的知見

通用名称

一般的名称

利福昔明（Rifaximin）

リファキシミン（Rifaximin）

化学名称

化学名

（2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26R,27S,28E）-5,6,21,23-四羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-1,15-二氧代-1,2-二氢-2,7-（环氧十五碳-[1,11,13]三烯亚氨基）呋喃并[2",3"：7',8']萘并-[1',2'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-25-基乙酸酯

（2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26R,27S,28E）-5,6,21,23-Tetrahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-1,15-dioxo-1,2-dihydro-2,7-（epoxypentadeca-［1,11,13］trienoimino）furo［2",3"：7',8'］naphtho-［1',2'：4,5］imidazo［1,2-a］pyridin-25-yl acetate