ベムリディ錠25mg

中文名称：富马酸丙酚替诺福韦片25mg

英文名称：VEMLIDY Tablets 25mg

处方药口服

一句话认识

用于伴有乙型肝炎病毒增殖且确认肝功能异常的慢性乙型肝病，抑制乙型肝炎病毒的增殖

药品说明书

说明书编号

添付文書番号

6250045F1023_1_09

企业代码

企業コード

230867

编制或修订年月

作成又は改訂年月

＊＊	2024年9月修订（第3版）
＊	2024年2月修订（第2版）

＊＊	2024年9月改訂(第3版)
＊	2024年2月改訂(第2版)

日本标准商品分类编号

日本標準商品分類番号

87625

药效分类名称

薬効分類名

抗病毒化学治疗剂

抗ウイルス化学療法剤

批准信息

承認等

贝米迪片25mg

ベムリディ錠25mg

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

6250045F1023

销售名英文表記

販売名英語表記

VEMLIDY Tablets 25mg

销售名平假名

販売名ひらがな

贝米迪片25mg

べむりでぃじょう25mg

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

22800AMX00732000

上市年月

販売開始年月

2017年2月

贮藏条件・有效期

貯法・有効期間

贮藏条件

貯法

室温保存

有效期

有効期間

瓶装：36个月，PTP包装：24个月

瓶：36ヵ月、PTP：24ヵ月

管制分类

規制区分

剧药

劇薬

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意―凭医师等处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

通用名称

一般的名称

富马酸丙酚替诺福韦

テノホビルアラフェナミドフマル酸塩

1. 警告

已有报告称，在结束乙型肝炎治疗的患者中，出现肝炎重度急性恶化。
因此，在结束乙型肝炎治疗时，应在给药结束后至少数月内充分观察患者的临床症状及临床检查值。根据病情进展，可能需要重新进行乙型肝炎治疗。,

B型肝炎に対する治療を終了した患者で、肝炎の重度の急性増悪が報告されている。
そのため、B型肝炎に対する治療を終了する場合には、投与終了後少なくとも数ヵ月間は患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行うこと。経過に応じて、B型肝炎に対する再治療が必要となることもある。,

2. 禁忌（不得对下列患者给药）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 对本品成分有过敏史的患者

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2 正在服用以下药物的患者：利福平、含圣约翰草（贯叶连翘）的食品

2.2 次の薬剤を投与中の患者：リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品

3. 组成及性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

贝姆立迪片25mg

ベムリディ錠25mg

有效成分及含量（每片中）	替诺福韦艾拉酚胺25mg（作为替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐28mg）
添加剂	交联羧甲基纤维素钠、乳糖水合物、硬脂酸镁、结晶纤维素、黄色三氧化二铁、聚乙二醇4000、聚乙烯醇（部分皂化）、滑石粉、二氧化钛

有効成分・含量（1錠中）	テノホビルアラフェナミド25mg（テノホビルアラフェナミドフマル酸塩として28mg）
添加剤	クロスカルメロースナトリウム、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、黄色三二酸化鉄、マクロゴール4000、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、タルク、酸化チタン

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

贝姆立迪片25mg

ベムリディ錠25mg

识别代码		GSI·25
颜色及剂型		黄色薄膜包衣片
外形
大小		直径8mm、厚度4mm、重量208mg

識別コード		GSI・25
色・剤形		黄色のフィルムコーティング錠
外形
大きさ		直径8mm、厚さ4mm、重さ208mg

4. 适应症或功效

4. 効能又は効果

抑制伴有乙型肝炎病毒增殖且已确认肝功能异常的慢性乙型肝炎肝病中的乙型肝炎病毒增殖

B型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたB型慢性肝疾患におけるB型肝炎ウイルスの増殖抑制

5. 与适应症或功效相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

5.1 开始给予本品前，应通过HBV-DNA定量确认病毒增殖。

5.1 本剤投与開始に先立ち、HBV-DNA定量により、ウイルスの増殖を確認すること。

5.2 关于本品的开始给药时机、对出现对其他抗病毒药耐药性的患者的使用等，请参考国内外指南等。

5.2 本剤の投与開始時期、他の抗ウイルス剤に対する耐性がみられた患者への使用等については、国内外のガイドライン等を参考にすること。

6. 用法及用量

6. 用法及び用量

通常，成人每次以丙酚替诺福韦计25mg，每日1次口服。

通常、成人にはテノホビルアラフェナミドとして1回25mgを1日1回経口投与する。

7. 与用法及用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 关于本品的给药期间、合并用药等，请参考国内外指南等。

7.1 本剤の投与期間、併用薬等については、国内外のガイドライン等を参考にすること。

7.2 除本品有效成分替诺福韦艾拉酚胺外，不得与含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的制剂合用。

7.2 本剤の有効成分であるテノホビルアラフェナミドの他、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む製剤と併用しないこと。

7.3 **给予本品后，若肌酐清除率降至低于15mL/分，除进行维持性血液透析的患者外，应考虑停药。此外，在透析日给予本品时，应在透析后给予1日用量。,,,,

7.3 **本剤投与後、クレアチニン・クリアランスが15mL/分未満に低下した場合は、維持血液透析を行っている患者を除き、投与の中止を考慮すること。なお、透析日に本剤を投与する際は、透析後に1日用量を投与すること。,,,,

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1 使用本品治疗慢性乙型肝病时，不仅在给药期间，而且在给药结束后也需要充分观察经过，并需根据经过采取适当措施，因此应在具备慢性乙型肝病治疗充分知识和经验的医师指导下开始治疗。,

8.1 本剤によるB型慢性肝疾患の治療は、投与中のみでなく投与終了後も十分な経過観察が必要であり、経過に応じて適切な処置が必要なため、B型慢性肝疾患の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで開始すること。,

8.2 本品可能因停药引起肝功能恶化或肝炎重症化。应向患者说明此事，并充分指导患者不要自行判断停药。,

8.2 本剤は、投与中止により肝機能の悪化又は肝炎の重症化を起こすことがある。本内容を患者に説明し、患者が自己の判断で投与を中止しないように十分指導すること。,

8.3 **开始给药时，应注意是否存在肾功能损害，如测定肌酐清除率等。确认肌酐清除率为15mL/分以上或正在进行维持性血液透析。此外，在本品给药后也应通过定期检查等仔细确认患者状态。,,,,,

8.3 **投与開始時に、クレアチニン・クリアランスを測定するなど、腎機能障害の有無に注意すること。クレアチニン・クリアランスが15mL/分以上であること又は維持血液透析を行っていることを確認すること。また、本剤投与後も定期的な検査等により患者の状態を注意深く確認すること。,,,,,

8.4 在开始给予本品前，应确认是否存在HIV感染。

8.4 本剤の投与を開始する前にHIV感染の有無を確認すること。

9. 对具有特定背景患者的注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 患有合并症、有既往史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 人类免疫缺陷病毒（HIV）/乙型肝炎病毒（HBV）合并感染患者

应避免仅给予本品。可能会出现耐药性HIV。

9.1.1 ヒト免疫不全ウイルス（HIV）/B型肝炎ウイルス（HBV）重複感染患者

本剤のみの投与は避けること。薬剤耐性HIVが出現する可能性がある。

9.1.2 有病理性骨折既往史的患者或患有其他慢性骨疾病的患者

应进行充分观察，若发现异常，应采取停止给予本品等适当措施。在对成人B型慢性肝病患者给予本品48周时，观察到腰痛和髋骨骨密度降低。主要的骨密度降低发生在腰椎和髋骨，于开始给药后24周时出现。

9.1.2 病的骨折の既往のある患者又はその他の慢性骨疾患を有する患者

観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。成人B型慢性肝疾患患者に対する本剤の48週間投与により、腰痛と寛骨の骨密度の低下が認められている。主な骨密度の低下は、腰椎と寛骨で投与開始後24週時にかけて発現した。

9.1.3 具有肾功能损害风险的患者

也应实施血清磷检查。,,,,

9.1.3 腎機能障害のリスクを有する患者

血清リンの検査も実施すること。,,,,

9.2 肾功能损害患者

9.2 腎機能障害患者

9.2.1 **终末期肾病患者

替诺福韦的血药浓度升高。尚未对未进行维持性血液透析的终末期肾病患者（肌酐清除率小于15mL/分）开展临床试验。,,,,,

9.2.1 **末期腎不全患者

テノホビルの血中濃度が上昇する。維持血液透析を行っていない末期腎不全患者（クレアチニン・クリアランスが15mL/分未満）を対象とした臨床試験は実施していない。,,,,,

9.3 肝功能损害患者

9.3 肝機能障害患者

9.3.1 失代偿性肝硬化患者

尚未以失代偿性肝硬化患者为对象，开展以有效性和安全性为指标的临床试验。

9.3.1 非代償性肝硬変患者

非代償性肝硬変患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.5 孕妇

9.5 妊婦

对于孕妇或可能怀孕的女性，仅在判断治疗获益超过风险时使用。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应考虑治疗上的益处及母乳喂养的益处，慎重考虑是否继续或停止哺乳。动物试验中已报告替诺福韦向乳汁中转移，但替诺福韦艾拉酚胺是否向人乳汁中转移尚不明确。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験でテノホビルの乳汁への移行が報告されており、テノホビルアラフェナミドのヒト乳汁への移行の有無については不明である。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

应在观察患者状态的同时谨慎给药。一般而言，此类患者生理功能低下，常伴有合并症或使用合并用药。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、合併症や併用薬の使用が多くみられる。

10. 相互作用

本药是P-糖蛋白（P-gp）的底物。

本剤はP糖蛋白（P-gp）の基質である。

10.1 禁忌合用（不得合用）

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
利福平（Rifadin）	可能导致替诺福韦艾拉酚胺的血浆浓度降低，本药疗效减弱。	由于强效P-gp诱导作用，可能导致替诺福韦艾拉酚胺的血浆浓度降低。
含圣约翰草（贯叶连翘）的食品	可能导致替诺福韦艾拉酚胺的血浆浓度降低，本药疗效减弱。	由于强效P-gp诱导作用，可能导致替诺福韦艾拉酚胺的血浆浓度降低。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リファンピシン（リファジン）	テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	強力なP-gpの誘導作用により、テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。
セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	強力なP-gpの誘導作用により、テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。

10.2 谨慎合用（注意合用）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
利福布汀	可能导致替诺福韦艾拉酚胺的血浆浓度降低，本药疗效减弱。	由于P-gp诱导作用，可能导致替诺福韦艾拉酚胺的血浆浓度降低。
卡马西平苯巴比妥苯妥英磷苯妥英	可能导致替诺福韦艾拉酚胺的血浆浓度降低，本药疗效减弱。	由于P-gp的诱导作用，替诺福韦艾拉酚胺的血浆浓度可能降低。
阿昔洛韦盐酸伐昔洛韦更昔洛韦盐酸缬更昔洛韦 ,,,	这些药物或本品的血药浓度可能升高，从而增强不良事件。	与通过肾小管主动转运排泄的药物合用时，由于排泄途径的竞争，排泄会延迟。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リファブチン	テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	P-gpの誘導作用により、テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。
カルバマゼピンフェノバルビタールフェニトインホスフェニトイン	テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	P-gpの誘導作用により、テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。
アシクロビルバラシクロビル塩酸塩ガンシクロビルバルガンシクロビル塩酸塩 ,,,	これらの薬剤又は本剤の血中濃度が上昇し、有害事象を増強する可能性がある。	尿細管への能動輸送により排泄される薬剤と併用する場合、排泄経路の競合により排泄が遅延するため。

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大副作用

11.1 重大な副作用

11.1.1 肾衰竭等重度肾功能损害（频率不明）

可能出现肾功能不全、肾衰竭、急性肾衰竭、近端肾小管功能障碍、范可尼综合征、急性肾小管坏死、肾性尿崩症、肾炎等重度肾功能损害，因此应定期进行检验等充分观察，若发现临床检验值异常，应采取停药等适当措施。特别应注意有肾功能损害病史的患者或正在使用肾毒性药物的患者。,,,,

11.1.1 腎不全等の重度の腎機能障害（頻度不明）

腎機能不全、腎不全、急性腎不全、近位腎尿細管機能障害、ファンコニー症候群、急性腎尿細管壊死、腎性尿崩症、腎炎等の重度の腎機能障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行う等観察を十分に行い、臨床検査値に異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤が投与されている患者では注意すること。,,,,

11.1.2 乳酸酸中毒及因脂肪沉着引起的重度肝肿大（脂肪肝）（频率不明）

11.1.2 乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）

11.2 其他副作用

11.2 その他の副作用

	1%以上	0.5%以上1%未満	频率不明
消化系统	恶心、腹部胀满	消化不良、腹泻、排气、上腹痛、便秘
全身性疾病及给药部位反应	疲劳
临床检查		ALT升高
肌肉骨骼系统		关节痛
神经系统	头痛	漂浮性眩晕
精神系统		失眠症
皮肤及皮下组织		瘙痒症、皮疹	血管性水肿、荨麻疹

	1%以上	0.5%以上1%未満	頻度不明
消化器	悪心、腹部膨満	消化不良、下痢、放屁、上腹部痛、便秘
一般・全身障害及び投与部位の状態	疲労
臨床検査		ALT増加
筋・骨格系		関節痛
神経系	頭痛	浮動性めまい
精神系		不眠症
皮膚及び皮下組織		そう痒症、発疹	血管性浮腫、蕁麻疹

13. 过量给药

13. 過量投与

13.1 处理

替诺福韦可通过血液透析去除约54%。¹⁾

13.1 処置

テノホビルは血液透析により約54%が除去される。¹⁾

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 配药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

*应指导患者将PTP包装的药物从PTP铝箔中取出后服用。误吞PTP铝箔可能导致其坚硬锐角刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，并发纵隔炎等严重并发症。

*PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 健康成人中的药代动力学

表1显示了以日本健康成年受试者为对象，餐后单次口服给予本品25mg时的药代动力学参数。²⁾

表1 健康成人单次给予本品（餐后）时的血浆药代动力学参数
a：平均值（变异系数%）、b：中位值（范围）
	替诺福韦艾拉酚胺（10例）	替诺福韦（10例）
C_max（ng/mL）^a	165 （57）	10.0 （23）
t_max（h）^b	1.25 （0.25, 2.50）	2.25 （1.50, 3.00）
AUC_0-inf（ng·h/mL）^a	213 （46）	305 （36）
t_1/2（h）^b	0.31 （0.24, 0.57）	44.29 （30.09, 55.29）

16.1.1 健康成人における薬物動態

日本人健康成人被験者を対象として、本剤25mgを食後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータを表1に示す。²⁾

表1　健康成人に本剤を単回投与（食後）したときの血漿中薬物動態パラメータ
a：平均値（変動係数%）、b：中央値（範囲）
	テノホビルアラフェナミド（10例）	テノホビル（10例）
C_max（ng/mL）^a	165 （57）	10.0 （23）
t_max （h）^b	1.25 （0.25, 2.50）	2.25 （1.50, 3.00）
AUC_0-inf（ng·h/mL）^a	213 （46）	305 （36）
t_1/2（h）^b	0.31 （0.24, 0.57）	44.29 （30.09, 55.29）

16.1.2 B型慢性肝病患者中的药代动力学

基于B型慢性肝病患者（总体人群）的群体药代动力学分析的估算，稳态时的AUC_tau及C_max的平均值（变异系数）在替诺福韦艾拉酚胺（698例）中分别为215.5ng•hr/mL（66.6%）及177.6ng/mL（53.4%），在替诺福韦（856例）中分别为321.9ng•hr/mL（31.5%）及17.2ng/mL（35.2%）。日本B型慢性肝病患者稳态时的AUC_tau及C_max的平均值（变异系数）分别为：替诺福韦艾拉酚胺（49例）213.8 ng·hr/mL（58.4%）及176.5 ng/mL（44.2%），替诺福韦（55例）363.2 ng·hr/mL（27.7%）及19.5 ng/mL（30.2%）。在最终模型中考察的协变量，对于替诺福韦艾拉酚胺为给药条件（空腹或餐后）、感染状态及性别，对于替诺福韦为给药条件（空腹或餐后）、估算eGFR值、感染状态、性别及种族（黑人），未观察到具有临床显著意义的协变量。³⁾

16.1.2 B型慢性肝疾患患者における薬物動態

B型慢性肝疾患患者（全体集団）における母集団薬物動態解析に基づく推定では、定常状態におけるAUC_tau及びC_maxの平均値（変動係数）は、テノホビルアラフェナミド（698例）でそれぞれ215.5ng•hr/mL（66.6%）及び177.6ng/mL（53.4%）、テノホビル（856例）でそれぞれ321.9ng•hr/mL（31.5%）及び17.2ng/mL（35.2%）であった。日本人のB型慢性肝疾患患者での定常状態におけるAUC_tau及びC_maxの平均値（変動係数）は、テノホビルアラフェナミド（49例）でそれぞれ213.8ng·hr/mL（58.4%）及び176.5ng/mL（44.2%）、テノホビル（55例）でそれぞれ363.2ng·hr/mL（27.7%）及び19.5ng/mL（30.2%）であった。最終モデルで検討された共変量は、テノホビルアラフェナミドでは、投与条件（絶食下又は食後）、感染状態及び性別、テノホビルでは、投与条件（絶食下又は食後）、推定eGFR値、感染状態、性別及び人種（黒人）であり、臨床的に有意な共変量は認められなかった。³⁾

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 食物的影响

表2显示了以健康成年受试者为对象，单次口服给予本品25 mg，在高脂/高热量饮食后及空腹时的药代动力学参数。⁴⁾（外国人数据）

表2 健康成年人单次给予本品（空腹时及餐后）时的血浆药代动力学参数
a：平均值（变异系数%）、b：中位数（范围）
	替诺福韦艾拉酚胺
	餐后（40例）	空腹时（39例）
C_max （ng/mL）^a	252.6 （46.4）	266.3 （46.9）
t_max（h）^b	1.00 （0.50, 1.50）	0.50 （0.25, 0.50）
AUC_0-inf（ng·h/mL）^a	288.9 （39.2）	171.5 （33.6）
t_1/2（h）^b	0.45 （0.40, 0.59）	0.35 （0.30, 0.42）

16.2.1 食事の影響

健康成人被験者を対象として、本剤25mgを高脂肪／高カロリー食摂取後及び空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータを表2に示す。⁴⁾（外国人のデータ）

表2　健康成人に本剤を単回投与（空腹時及び食後）したときの血漿中薬物動態パラメータ
a: 平均値（変動係数%）、b: 中央値（範囲）
	テノホビルアラフェナミド
	食後（40例）	空腹時（39例）
C_max （ng/mL）^a	252.6 （46.4）	266.3 （46.9）
t_max（h）^b	1.00 （0.50, 1.50）	0.50 （0.25, 0.50）
AUC_0-inf（ng·h/mL）^a	288.9 （39.2）	171.5 （33.6）
t_1/2（h）^b	0.45 （0.40, 0.59）	0.35 （0.30, 0.42）

16.3 分布

替诺福韦的人血浆蛋白结合率小于0.7%，且在0.01µg/mL至25µg/mL的浓度范围内不受血浆浓度的影响。在临床试验采集的样本中，富马酸丙酚替诺福韦的人血浆蛋白结合率约为80%。⁵⁾^,⁶⁾^,⁷⁾^,⁸⁾（国外数据）

テノホビルのヒト血漿蛋白結合率は0.7%未満であり、0.01µg/mLから25µg/mLの範囲で血漿中濃度の影響を受けなかった。臨床試験で採取した検体におけるテノホビルアラフェナミドのヒト血漿蛋白結合率は約80%であった。⁵⁾^,⁶⁾^,⁷⁾^,⁸⁾（外国人のデータ）

16.4 代谢

16.4 代謝

口服给予人替诺福韦艾拉酚胺后，给药量的80%以上通过代谢消除。（国外数据）
替诺福韦艾拉酚胺主要在原代肝细胞内以羧酸酯酶1为主要代谢酶进行水解，此外在外周血单核细胞（PBMC）及其他HIV靶细胞内被组织蛋白酶A水解，生成替诺福韦丙氨酸。进一步水解生成替诺福韦后，经腺苷酸激酶和核苷二磷酸激酶连续磷酸化，生成具有药理学活性的代谢物替诺福韦二磷酸。
在针对慢性乙型肝炎患者的临床试验中，口服给予本品25mg时，与口服给予富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg相比，血浆中替诺福韦浓度低89%。³⁾^,⁹⁾^,¹⁰⁾^,¹¹⁾^,¹²⁾^,¹³⁾（国外数据）
体外条件下，替诺福韦艾拉酚胺经CYP3A4少量代谢。

ヒトに経口投与されたテノホビルアラフェナミドは、投与量の80%超が代謝により消失する。（外国人のデータ）
テノホビルアラフェナミドは、主として初代肝細胞内でカルボキシルエステラーゼ1を主要代謝酵素として加水分解されるほか、末梢血単核球（PBMC）及び他のHIV標的細胞内でカテプシンAによって加水分解され、テノホビルアラニンとなる。更に加水分解を受けてテノホビルとなった後、アデニル酸キナーゼ及びヌクレオシド二リン酸キナーゼによって連続的にリン酸化され、薬理学的に活性を有する代謝物であるテノホビル二リン酸となる。
B型慢性肝疾患患者を対象とした臨床試験で本剤25mgを経口投与したとき、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg経口投与との比較で、血漿中テノホビル濃度は89%低かった。³⁾^,⁹⁾^,¹⁰⁾^,¹¹⁾^,¹²⁾^,¹³⁾（外国人のデータ）
In vitroでは、テノホビルアラフェナミドはCYP3A4によってわずかに代謝される。

16.5 排泄

对健康受试者¹⁴C标记的丙酚替诺福韦25mg单次给药时，给药量的47.2%经粪便、36.2%经尿液排泄。主要成分为替诺福韦，分别占粪便中的99%和尿液中的86%。此外，给药量的1.4%以丙酚替诺福韦形式经尿液排泄。（外国人数据）替诺福韦通过肾小球滤过和向肾小管主动转运两种途径排泄。⁹⁾

健康被験者に¹⁴C標識テノホビルアラフェナミド25mgを単回投与したとき、投与量の47.2%が糞中に、36.2%が尿中に排泄された。その主成分はテノホビルであり、糞中の99%、尿中の86%を占めた。また、投与量の1.4%がテノホビルアラフェナミドとして尿中に排泄された。（外国人のデータ）テノホビルは腎臓での糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方により排泄された。⁹⁾

16.6 具有特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 **肝功能损害受试者的药代动力学

向轻度或中度肝功能损害受试者给予本品25mg时，替诺福韦艾拉酚胺的AUCinf_inf及Cmax_max与肝功能正常受试者相比，在轻度肝功能损害受试者中分别低7.5%和11.0%，在中度肝功能损害受试者中分别高12.7%和18.7%。向轻度或中度肝功能损害受试者给予本品25mg时，替诺福韦的AUCinf_inf及Cmax_max与肝功能正常受试者相比，在轻度肝功能损害受试者中分别低10.8%和3.0%，在中度肝功能损害受试者中分别低2.8%和12.4%。向重度肝功能损害受试者给予本品25mg时，替诺福韦艾拉酚胺的AUCinf_inf及Cmax_max与肝功能正常受试者相比，分别低46.0%和54.9%，此外，替诺福韦的AUCinf_inf及Cmax_max分别低36.9%及10.1%。经蛋白结合率校正后（重度肝功能障碍受试者和肝功能正常受试者分别为37.8%、20.4%），重度肝功能障碍受试者游离型（非结合型）丙酚替诺福韦的AUC_inf及C_max与肝功能正常受试者相比，分别低5.6%及17.8%。⁵⁾^,⁶⁾（外国人数据）

16.6.1 **肝機能障害を有する被験者における薬物動態

軽度又は中等度肝機能障害被験者に本剤25mgを投与した際のテノホビルアラフェナミドのAUC_inf及びC_maxは、肝機能正常被験者と比較して、軽度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ7.5%及び11.0%低く、中等度肝機能障害被験者ではそれぞれ12.7%及び18.7%高かった。軽度又は中等度肝機能障害被験者に本剤25mgを投与した際のテノホビルのAUC_inf及びC_maxは、肝機能正常被験者と比較して、軽度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ10.8%及び3.0%低く、中等度肝機能障害被験者ではそれぞれ2.8%及び12.4%低かった。重度肝機能障害被験者に本剤25mgを投与した際のテノホビルアラフェナミドのAUC_inf及びC_maxは、肝機能正常被験者と比較して、それぞれ46.0%及び54.9%低く、また、テノホビルのAUC_inf及びC_maxはそれぞれ36.9%及び10.1%低かった。蛋白結合率で補正したとき（重度肝機能障害被験者及び肝機能正常被験者ではそれぞれ37.8%、20.4%）、重度肝機能障害被験者の遊離型（非結合型）テノホビルアラフェナミドのAUC_inf及びC_maxは、肝機能正常被験者と比較して、それぞれ5.6%及び17.8%低かった。⁵⁾^,⁶⁾（外国人のデータ）

16.6.2 **肾功能不全受试者的药代动力学

重度肾功能不全受试者（肌酐清除率：15mL/分以上至30mL/分以下）单次给予本品25mg时替诺福韦艾拉酚胺的AUC_inf及C_max与肾功能正常受试者相比，分别为1.9倍及1.8倍，替诺福韦的AUC_inf及C_max分别高5.7倍及2.8倍。对接受维持性血液透析的终末期肾衰竭（肌酐清除率低于15mL/分）乙型慢性肝病患者，本药25mg每日1次重复给药时，丙酚替诺福韦的AUC_last及C_max与肾功能正常的B型慢性肝病患者相比，分别为1.2倍及1.0倍，替诺福韦的AUC_tau及C_max分别为49倍和37倍。⁷⁾^,¹⁴⁾^,⁴³⁾^,⁴⁴⁾（国外人群数据）,,,,,
尚未研究肌酐清除率低于15mL/分且未进行维持性血液透析的肾功能损害患者中替诺福韦艾拉酚胺的药代动力学。

16.6.2 **腎機能障害を有する被験者における薬物動態

重度腎機能障害被験者（クレアチニン・クリアランス：15mL/分以上30mL/分未満）に本剤25mgを単回投与した際のテノホビルアラフェナミドのAUC_inf及びC_maxは、腎機能正常被験者と比較してそれぞれ1.9倍及び1.8倍、テノホビルのAUC_inf及びC_maxは、それぞれ5.7倍及び2.8倍高かった。維持血液透析を行っている末期腎不全（クレアチニン・クリアランス：15mL/分未満）のB型慢性肝疾患患者に本剤25mg を1日1回反復投与した際のテノホビルアラフェナミドのAUC_last及びC_maxは、腎機能正常のB型慢性肝疾患患者と比較してそれぞれ1.2倍及び1.0倍、テノホビルのAUC_tau及びC_maxは、それぞれ49倍及び37倍であった。⁷⁾^,¹⁴⁾^,⁴³⁾^,⁴⁴⁾（外国人のデータ）,,,,,
クレアチニン・クリアランスが15mL/分未満で維持血液透析を行っていない腎機能障害患者におけるテノホビルアラフェナミドの薬物動態は検討されていない。

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

16.7.1 体外及体内试验结果

替诺福韦艾拉酚胺是转运体（P-gp和BCRP）的底物。体外中，替诺福韦艾拉酚胺是OATP 1B1及1B3的底物。¹⁵⁾

16.7.1 In vitro及びin vivo試験成績

テノホビルアラフェナミドはトランスポーター（P-gp及びBCRP）の基質である。In vitroでは、テノホビルアラフェナミドはOATP 1B1及び1B3の基質である。¹⁵⁾

16.7.2 临床药物相互作用试验

药物相互作用试验的结果见表3及表4。¹⁶⁾（外国人数据）

表3 合并用药对替诺福韦艾拉酚胺药代动力学的影响^a
NC = 无法计算 a. 所有药物相互作用试验均在健康受试者中进行 b. 除非另有规定，均将70%～143%视为无影响的范围 c. 使用恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺（F/TAF）进行试验 d. 基于替诺福韦艾拉酚胺的群体药代动力学/药效学分析，无需调整剂量 e.典型的P-gp抑制剂 f.本药获批剂量为每次25mg，每日1次 g.使用恩曲他滨/利匹韦林/富马酸丙酚替诺福韦（F/R/TAF）进行试验 h.使用埃替格韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦（E/C/F/TAF）进行试验
合并用药	合并用药的给药量（mg）	替诺福韦艾拉酚胺的给药量（mg）	例数	替诺福韦艾拉酚胺的药代动力学参数比合用时/非合用时（90%置信区间）^b
合并用药	合并用药的给药量（mg）	替诺福韦艾拉酚胺的给药量（mg）	例数	C_max	AUC	C_min
卡马西平¹¹⁾	300 1日2次	25 1日1次^c	26	0.43 （0.36, 0.51）	0.45 ^d （0.40, 0.51）	NC
考比司他^e,¹⁷⁾	150 1日1次	8 1日1次^f	12	2.83 （2.20, 3.65）	2.65 （2.29, 3.07）	NC
来迪派韦/索磷布韦¹⁸⁾	90/400 1日1次	25 1日1次^g	42	1.03 （0.94, 1.14）	1.32 （1.24, 1.40）	NC
舍曲林¹⁹⁾	50 1日1次	10 1日1次^{f, h}	19	1.00 （0.86, 1.16）	0.96 （0.89, 1.03）	NC
索磷布韦/维帕他韦²⁰⁾	400/100 1日1次	10 1日1次^{f, h}	24	0.80 （0.68, 0.94）	0.87 （0.81, 0.94）	NC

表4 富马酸丙酚替诺福韦对合并用药药代动力学的影响^a
NC = 无法计算 a.所有药物相互作用试验均在健康受试者中进行 b.除非另有规定，否则均将70%～143%视为无影响的范围 c.索磷布韦在血浆中的主要核苷代谢物 d.使用F/R/TAF进行了试验 e.典型的CYP3A4底物 f.使用F/TAF进行了试验 g.使用E/C/F/TAF进行了试验 h.本药获批剂量为每次25mg，每日1次
合并用药	合并用药的给药量（mg）	富马酸丙酚替诺福韦的给药量（mg）	例数	合并用药的药代动力学参数比合用时/不合用时（90%置信区间）^b
合并用药	合并用药的给药量（mg）	富马酸丙酚替诺福韦的给药量（mg）	例数	C_max	AUC	C_min
来迪派韦¹⁸⁾	来迪派韦 90 索磷布韦 400 1日1次	25 1日1次^d	41	1.01 （0.97, 1.05）	1.02 （0.97, 1.06）	1.02 （0.98, 1.07）
索磷布韦¹⁸⁾				0.96 （0.89, 1.04）	1.05 （1.01, 1.09）	NC
GS-331007^c、¹⁸⁾				1.08 （1.05, 1.11）	1.08 （1.06, 1.10）	1.10 （1.07, 1.12）
咪达唑仑^e,²¹⁾	2.5 1日1次口服给药	25 1日1次	18	1.02 （0.92, 1.13）	1.12 （1.03, 1.22）	NC
咪达唑仑^e,²¹⁾	1 1日1次静脉内给药	25 1日1次	18	0.99（0.89, 1.11）	1.08 （1.04, 1.14）	NC
诺孕酯²²⁾	醋酸去氧孕烯 0.180/0.215/0.250 每日1次/ 炔雌醇 0.025 1日1次	25 1日1次^f	29	1.17 （1.07, 1.26）	1.12 （1.07, 1.17）	1.16 （1.08, 1.24）
左炔诺孕酮²²⁾				1.10 （1.02, 1.18）	1.09 （1.01, 1.18）	1.11 （1.03, 1.20）
炔雌醇²²⁾				1.22 （1.15, 1.29）	1.11 （1.07, 1.16）	1.02 （0.93, 1.12）
舍曲林¹⁹⁾	50 单次给药	10 1日1次^{g, h}	19	1.14 （0.94, 1.38）	1.09 （0.90, 1.32）	NC
索非布韦²⁰⁾	400 1日1次	10 1日1次^{g, h}	23	1.23 （1.07, 1.42）	1.37 （1.24, 1.52）	NC
GS-331007 ^c,²⁰⁾	400 1日1次		23	1.29 （1.25, 1.33）	1.48 （1.43, 1.53）	1.58 （1.52, 1.65）
维帕他韦²⁰⁾	100 1日1次		15	1.30 （1.17, 1.45）	1.50 （1.35, 1.66）	1.60 （1.44, 1.78）

16.7.2 臨床薬物相互作用試験

薬物相互作用試験の結果を表3及び表4に示す。¹⁶⁾（外国人のデータ）

表3　テノホビルアラフェナミドの薬物動態に及ぼす併用薬の影響^a
NC = 算出せず a.いずれの薬物相互作用試験も健康被験者を対象として実施した b.特別の定めのない限り、いずれも70%～143%を影響なしの範囲とした c.エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミド（F/TAF）を用いて試験を実施した d.テノホビルアラフェナミドの母集団薬物動態／薬力学解析に基づくと、用量調節は必要ない e.代表的なP-gpの阻害剤 f.本剤の承認された用量は1回25mg、1日1回である g.エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビルアラフェナミド（F/R/TAF）を用いて試験を実施した h.エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミド（E/C/F/TAF）を用いて試験を実施した
併用薬	併用薬の投与量（mg）	テノホビルアラフェナミドの投与量（mg）	例数	テノホビルアラフェナミドの薬物動態パラメータ比併用時/非併用時（90%信頼区間）^b
併用薬	併用薬の投与量（mg）	テノホビルアラフェナミドの投与量（mg）	例数	C_max	AUC	C_min
カルバマゼピン¹¹⁾	300 1日2回	25 1日1回^c	26	0.43 （0.36, 0.51）	0.45 ^d （0.40, 0.51）	NC
コビシスタット^e,¹⁷⁾	150 1日1回	8 1日1回^f	12	2.83 （2.20, 3.65）	2.65 （2.29, 3.07）	NC
レジパスビル・ソホスブビル¹⁸⁾	90/400 1日1回	25 1日1回^g	42	1.03 （0.94, 1.14）	1.32 （1.24, 1.40）	NC
セルトラリン¹⁹⁾	50 1日1回	10 1日1回^{f, h}	19	1.00 （0.86, 1.16）	0.96 （0.89, 1.03）	NC
ソホスブビル・ベルパタスビル²⁰⁾	400/100 1日1回	10 1日1回^{f, h}	24	0.80 （0.68, 0.94）	0.87 （0.81, 0.94）	NC

表4　併用薬の薬物動態に及ぼすテノホビルアラフェナミドの影響^a
NC = 算出せず a.いずれの薬物相互作用試験も健康被験者を対象として実施した b.特別の定めのない限り、いずれも70%～143%を影響なしの範囲とした c.ソホスブビルの血漿中主要ヌクレオシド代謝物 d.F/R/TAFを用いて試験を実施した e.代表的なCYP3A4の基質 f.F/TAFを用いて試験を実施した g.E/C/F/TAFを用いて試験を実施した h.本剤の承認された用量は1回25mg、1日1回である
併用薬	併用薬の投与量（mg）	テノホビルアラフェナミドの投与量（mg）	例数	併用薬の薬物動態パラメータ比併用時/非併用時（90%信頼区間）^b
併用薬	併用薬の投与量（mg）	テノホビルアラフェナミドの投与量（mg）	例数	C_max	AUC	C_min
レジパスビル¹⁸⁾	レジパスビル 90 ソホスブビル 400 1日1回	25 1日1回^d	41	1.01 （0.97, 1.05）	1.02 （0.97, 1.06）	1.02 （0.98, 1.07）
ソホスブビル¹⁸⁾				0.96 （0.89, 1.04）	1.05 （1.01, 1.09）	NC
GS-331007^c,¹⁸⁾				1.08 （1.05, 1.11）	1.08 （1.06, 1.10）	1.10 （1.07, 1.12）
ミダゾラム^e,²¹⁾	2.5 1日1回経口投与	25 1日1回	18	1.02 （0.92, 1.13）	1.12 （1.03, 1.22）	NC
ミダゾラム^e,²¹⁾	1 1日1回静脈内投与	25 1日1回	18	0.99（0.89, 1.11）	1.08 （1.04, 1.14）	NC
ノルエルゲストロミン²²⁾	ノルゲスチメート 0.180/0.215/0.250 1日1回/ エチニルエストラジオール 0.025 1日1回	25 1日1回^f	29	1.17 （1.07, 1.26）	1.12 （1.07, 1.17）	1.16 （1.08, 1.24）
ノルゲストレル²²⁾				1.10 （1.02, 1.18）	1.09 （1.01, 1.18）	1.11 （1.03, 1.20）
エチニルエストラジオール²²⁾				1.22 （1.15, 1.29）	1.11 （1.07, 1.16）	1.02 （0.93, 1.12）
セルトラリン¹⁹⁾	50 単回投与	10 1日1回^{g, h}	19	1.14 （0.94, 1.38）	1.09 （0.90, 1.32）	NC
ソホスブビル²⁰⁾	400 1日1回	10 1日1回^{g, h}	23	1.23 （1.07, 1.42）	1.37 （1.24, 1.52）	NC
GS-331007 ^c,²⁰⁾	400 1日1回		23	1.29 （1.25, 1.33）	1.48 （1.43, 1.53）	1.58 （1.52, 1.65）
ベルパタスビル²⁰⁾	100 1日1回		15	1.30 （1.17, 1.45）	1.50 （1.35, 1.66）	1.60 （1.44, 1.78）

17. 临床疗效

17. 臨床成績

17.1 关于有效性和安全性的试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 国际多中心第3期临床试验

为研究本药在乙型慢性肝病（肝功能代偿期）患者中的有效性和安全性，实施了以富马酸替诺福韦酯（300mg，每日1次）为对照的随机双盲平行组比较试验（GS-US-320-0108试验，对象为未治疗及经治疗的HBe抗原阴性患者，425例〈日本患者27例〉），结果见表1。²³⁾
显示了相对于富马酸替诺福韦酯（300mg，每日1次）的非劣效性（非劣效界值10%）。其他有效性参数（第48周）见表2。

表1 慢性乙型肝炎患者给药48周时的HBV DNA阴转率（FAS）
TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯，TAF：丙酚替诺福韦 a. 按基线时HBV DNA量及是否有核苷类似物治疗史进行分层 b. 既往是否有至少1种核苷类似物使用12周以上的经历（但是，既往使用过TDF或TAF的受试者排除在分析对象之外）缺失值视为治疗失败的解析（Missing = failure analysis）
		HBe抗原阴性（GS-US-320-0108试验）
		本品组	TDF组
总体		94.0%（268/285例）	92.9%（130/140例）
组间差[95%置信区间]^a		1.8% [ -3.6%, 7.2%]
核苷类似物治疗史有无^b	无（未治疗病例）	94.3%（216/229例）	93.6%（102/109例）
核苷类似物治疗史有无^b	有（既往治疗病例）	95.2%（40/42例）	95.8%（23/24例）
日本人		95.2%（20/21例）	100%（6/6例）
外国人		93.9%（248/264例）	92.5%（124/134例）

表2 其他有效性参数（48周时）^a
N/A = 不适用 a.缺失值视为治疗失败的解析（Missing = failure analysis） b.本解析仅针对基线ALT值超过中心实验室参考范围上限（ULN）的患者 c.本解析仅针对基线ALT值超过美国肝病研究学会（AASLD）的ULN（男性>30U/L，女性>19U/L）的患者 d.本解析仅针对基线HBe抗原阳性且HBe抗体阴性或缺失的患者
	HBe抗原阴性（GS-US-320-0108试验）
	本品组（285例）	TDF组（140例）
ALT ALT复常（中心实验室）^b	83%	75%
ALT复常（AASLD）^c	50%	32%
血清学解析 HBe抗原消失/血清学转换^d	不适用	不适用
HBs抗原消失/血清学转换	0 / 0	0 / 0

本药组的不良反应发生率为13.7%（39/285例）。本药组发生率在1%以上的不良反应如表3所示。

表3 本药组发生率在1%以上的不良反应
	本药组（285例）
事件名称
腹胀	5例（1.8%）
头痛	5例（1.8%）
恶心	4例（1.4%）
疲劳	4例（1.4%）
关节痛	3例（1.1%）
失眠	3例（1.1%）
瘙痒症	3例（1.1%）

17.1.1 国際共同第3相臨床試験

B型慢性肝疾患（肝代償期）患者における本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（300mg 1日1回投与）を対照としたランダム化二重盲検並行群間比較試験（GS-US-320-0108試験、未治療及び既治療のHBe抗原陰性患者対象。425例〈日本人患者27例〉）を実施した結果を表1に示す。²³⁾
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（300mg 1日1回投与）に対する非劣性が示された（非劣性マージン10%）。なお、その他の有効性パラメータ（48週時）を表2に示す。

表1　B型慢性肝疾患患者の投与48週時のHBV DNA陰性化率（FAS）
TDF：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、TAF：テノホビルアラフェナミド a.ベースライン時のHBV DNA量及び核酸アナログ治療歴の有無を層とした b.過去に少なくとも1種類の核酸アナログを12週間以上使用した経験の有無（ただし、過去にTDF又はTAFを使用していた被験者は解析対象から除外）欠測の場合は治療不成功とみなす解析（Missing = failure analysis）
		HBe抗原陰性（GS-US-320-0108試験）
		本剤群	TDF群
全体		94.0% （268/285例）	92.9% （130/140例）
群間差 [95%信頼区間] ^a		1.8% [ -3.6%, 7.2%]
核酸アナログによる治療歴の有無 ^b	無（未治療例）	94.3% （216/229例）	93.6 %（102/109例）
核酸アナログによる治療歴の有無 ^b	有（既治療例）	95.2 %（40/42例）	95.8% （23/24例）
日本人		95.2 %（20/21例）	100% （6/6例）
外国人		93.9% （248/264例）	92.5%（124/134例）

表2　その他の有効性パラメータ（48週時）^a
N/A = 該当なし a.欠測の場合は治療不成功とみなす解析（Missing = failure analysis） b.本解析はベースラインのALT値が中央検査機関の基準範囲上限（ULN）を超えていた患者のみを対象とした c.本解析はベースラインのALT値がAmerican Association for the Study of Liver Diseases（AASLD）のULN（男性>30U/L、女性>19U/L）を超えていた患者のみを対象とした d.本解析はベースラインのHBe抗原陽性かつHBe抗体陰性又は欠測の患者のみを対象とした
	HBe抗原陰性（GS-US-320-0108試験）
	本剤群（285例）	TDF群（140例）
ALT ALT正常化（中央検査機関）^b	83%	75%
ALT正常化（AASLD）^c	50%	32%
血清学的解析 HBe抗原消失／セロコンバージョン^d	N/A	N/A
HBs抗原消失／セロコンバージョン	0 / 0	0 / 0

副作用の発現率は本剤群13.7%（39/285例）であった。本剤群で発現率が1%以上の副作用は、表3のとおりであった。

表3　本剤群で発現率が1%以上であった副作用
	本剤群（285例）
事象名
腹部膨満	5例（1.8%）
頭痛	5例（1.8%）
悪心	4例（1.4%）
疲労	4例（1.4%）
関節痛	3例（1.1%）
不眠	3例（1.1%）
そう痒症	3例（1.1%）

17.1.2 国际多中心第3期临床试验

为研究本药在乙型慢性肝病（肝功能代偿期）患者中的有效性和安全性，实施了以富马酸替诺福韦酯（300mg，每日1次）为对照的随机双盲平行组比较试验（GS-US-320-0110试验，对象为未治疗及经治疗的HBe抗原阳性患者，873例〈日本患者46例〉），结果见表4。²⁴⁾
显示了相对于富马酸替诺福韦酯（300mg，每日1次）的非劣效性（非劣效界值10%）。其他有效性参数（第48周）见表5。

表4 B型慢性肝病患者给药48周时的HBV DNA阴转率（FAS）
TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯，TAF：丙酚替诺福韦 a. 按基线时HBV DNA量及是否有核苷类似物治疗史进行分层 b. 过去是否有至少1种核苷类似物使用12周以上的经历（但是，过去使用过TDF或TAF的受试者排除在分析对象之外）缺失值视为治疗失败的解析（Missing = failure analysis）
		HBe抗原阳性（GS-US-320-0110试验）
		本品组	TDF组
总体		63.9% （371/581例）	66.8% （195/292例）
组间差 [95%置信区间] ^a		-3.6% [ -9.8%, 2.6%]
核苷类似物治疗史有无 ^b	无（未经治疗病例）	68.1%（301/442例）	71.0%（157/221例）
核苷类似物治疗史有无 ^b	有（既往治疗病例）	52.1%（49/94例）	58.1%（25/43例）
日本人		62.9%（22/35例）	81.8%（9/11例）
外国人		63.9%（349/546例）	66.2%（186/281例）

表5 其他有效性参数（48周时）^a
a.缺失值视为治疗失败的分析（Missing = failure analysis） b.本分析仅针对基线ALT值超过中心实验室参考范围上限（ULN）的患者 c.本分析仅针对基线ALT值超过美国肝病研究学会（AASLD）ULN（男性>30U/L，女性>19U/L）的患者 d.本分析仅针对基线HBe抗原阳性且HBe抗体阴性或缺失的患者
	HBe抗原阳性（GS-US-320-0110试验）
	本品组（581例）	TDF组（292例）
ALT ALT复常（中心实验室）^b	72%	67%
ALT复常（AASLD）^c	45%	36%
血清学分析 HBe抗原消失/血清学转换^d	14% / 10%	12% / 8%
HBs抗原消失/血清学转换	1% / 1%	＜1% / 0

本药组的不良反应发生率为14.5%（84/581例）。本药组中发生率在1%以上的不良反应如表6所示。

表6 本药组中发生率在1%以上的不良反应
	本药组（581例）
事件名称
恶心	13 （2.2%）
疲劳	8 （1.4%）
头痛	7 （1.2%）
消化不良	6 （1.0%）

17.1.2 国際共同第3相臨床試験

B型慢性肝疾患（肝代償期）患者における本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（300mg 1日1回投与）を対照としたランダム化二重盲検並行群間比較試験（GS-US-320-0110試験、未治療及び既治療のHBe抗原陽性患者対象。873例〈日本人患者46例〉）を実施した結果を表4に示す。²⁴⁾
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（300mg 1日1回投与）に対する非劣性が示された（非劣性マージン10%）。なお、その他の有効性パラメータ（48週時）を表5に示す。

表4　B型慢性肝疾患患者の投与48週時のHBV DNA陰性化率（FAS）
TDF：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、TAF：テノホビルアラフェナミド a.ベースライン時のHBV DNA量及び核酸アナログ治療歴の有無を層とした b.過去に少なくとも1種類の核酸アナログを12週間以上使用した経験の有無（ただし、過去にTDF又はTAFを使用していた被験者は解析対象から除外）欠測の場合は治療不成功とみなす解析（Missing = failure analysis）
		HBe抗原陽性（GS-US-320-0110試験）
		本剤群	TDF群
全体		63.9% （371/581例）	66.8% （195/292例）
群間差 [95%信頼区間] ^a		-3.6% [ -9.8%, 2.6%]
核酸アナログによる治療歴の有無 ^b	無（未治療例）	68.1 %（301/442例）	71.0% （157/221例）
核酸アナログによる治療歴の有無 ^b	有（既治療例）	52.1% （49/94例）	58.1% （25/43例）
日本人		62.9% （22/35例）	81.8 %（9/11例）
外国人		63.9% （349/546例）	66.2% （186/281例）

表5　その他の有効性パラメータ（48週時）^a
a.欠測の場合は治療不成功とみなす解析（Missing = failure analysis） b.本解析はベースラインのALT値が中央検査機関の基準範囲上限（ULN）を超えていた患者のみを対象とした c.本解析はベースラインのALT値がAmerican Association for the Study of Liver Diseases（AASLD）のULN（男性>30U/L、女性>19U/L）を超えていた患者のみを対象とした d.本解析はベースラインのHBe抗原陽性かつHBe抗体陰性又は欠測の患者のみを対象とした
	HBe抗原陽性（GS-US-320-0110試験）
	本剤群（581例）	TDF群（292例）
ALT ALT正常化（中央検査機関）^b	72%	67%
ALT正常化（AASLD）^c	45%	36%
血清学的解析 HBe抗原消失／セロコンバージョン^d	14% / 10%	12% / 8%
HBs抗原消失／セロコンバージョン	1% / 1%	＜1% / 0

副作用の発現率は本剤群14.5%（84/581例）であった。本剤群で発現率が1%以上の副作用は、表6のとおりであった。

表6　本剤群で発現率が1%以上であった副作用
	本剤群（581例）
事象名
悪心	13 （2.2%）
疲労	8 （1.4%）
頭痛	7 （1.2%）
消化不良	6 （1.0%）

17.3 其他

17.3 その他

17.3.1 对心电图的影响

在对48例健康受试者评估对心电图的影响时，本品25mg及高剂量（批准剂量的5倍即125mg）的替诺福韦艾拉酚胺未影响QT/QTc间期，也未延长PR间期。²⁵⁾（外国人的数据）

17.3.1 心電図に対する影響

健康被験者48例を対象として心電図に対する影響を評価したとき、本剤25mg及び高用量（承認用量の5倍の125mg）のテノホビルアラフェナミドはQT/QTc間隔に影響を与えず、PR間隔を延長させなかった。²⁵⁾（外国人のデータ）

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

替诺福韦艾拉酚胺是一种前体药物，其将替诺福韦（2'-脱氧腺苷一磷酸类似物）用膦酸酰胺进行修饰。替诺福韦艾拉酚胺通过被动转运以及肝脏摄取转运体OATP1B1和OATP1B3被原代肝细胞摄取。替诺福韦艾拉酚胺在原代肝细胞内主要经羧酸酯酶1水解，在PBMC及其他HIV靶细胞内主要经组织蛋白酶A水解。细胞内的替诺福韦被磷酸化成为活性代谢物替诺福韦二磷酸。替诺福韦二磷酸由HBV逆转录酶掺入病毒DNA链中，抑制HBV复制，使病毒DNA链延伸停止。
替诺福韦特异性作用于HBV。替诺福韦二磷酸对包括线粒体DNA聚合酶γ在内的哺乳动物DNA聚合酶的抑制作用非常弱，在包括线粒体DNA测定在内的多项体外试验结果中，未观察到对线粒体的毒性。²⁶⁾^,²⁷⁾^,²⁸⁾^,²⁹⁾^,³⁰⁾^,³¹⁾^,³²⁾^,³³⁾^,³⁴⁾^,³⁵⁾^,³⁶⁾^,³⁷⁾

テノホビルアラフェナミドはテノホビル（2’-デオキシアデノシン一リン酸アナログ）をホスホンアミデートで修飾したプロドラッグである。テノホビルアラフェナミドは、受動輸送及び肝取込みトランスポーターであるOATP1B1及びOATP1B3により初代肝細胞に取り込まれる。テノホビルアラフェナミドは、初代肝細胞内では主にカルボキシルエステラーゼ1により、PBMCやその他のHIV標的細胞内では主にカテプシンAによる加水分解を受ける。細胞内のテノホビルはリン酸化されて活性代謝物であるテノホビル二リン酸となる。テノホビル二リン酸は、HBVの逆転写酵素によりウイルスDNA鎖へと取り込まれ、HBVの複製を阻害し、ウイルスDNA鎖の伸長は停止する。
テノホビルはHBVに特異的に作用する。テノホビル二リン酸のミトコンドリアDNAポリメラーゼγを含むほ乳類のDNAポリメラーゼに対する阻害作用は非常に弱く、ミトコンドリアDNAアッセイを含む複数のin vitro試験成績では、ミトコンドリアに対する毒性は認められていない。²⁶⁾^,²⁷⁾^,²⁸⁾^,²⁹⁾^,³⁰⁾^,³¹⁾^,³²⁾^,³³⁾^,³⁴⁾^,³⁵⁾^,³⁶⁾^,³⁷⁾

18.2 抗病毒活性

18.2 抗ウイルス活性

使用HepG2细胞评估了替诺福韦艾拉酚胺对基因型A～H的HBV临床分离株的抗病毒活性。替诺福韦艾拉酚胺对各分离株的50%有效浓度（EC₅₀值）为34.7～134.4nmol/L的范围，所有株的平均EC₅₀值为86.6nmol/L。对HepG2细胞的50%细胞毒性浓度（CC₅₀值）大于44400nmol/L。³⁸⁾体外相互作用试验中，替诺福韦与核苷类逆转录酶抑制剂阿德福韦、恩曲他滨、恩替卡韦、拉米夫定及替比夫定（日本国内未批准）联用时，未显示拮抗作用。³⁹⁾

ジェノタイプA～HのHBV臨床分離株に対するテノホビルアラフェナミドの抗ウイルス活性を、HepG2細胞を用いて評価した。テノホビルアラフェナミドの分離株に対する50%効果濃度（EC₅₀値）は34.7～134.4nmol/Lの範囲であり、全株での平均EC₅₀値は86.6nmol/Lであった。HepG2細胞に対する50%細胞毒性濃度（CC₅₀値）は44400nmol/L超であった。³⁸⁾In vitro相互作用試験において、テノホビルは核酸系逆転写酵素阻害剤であるアデホビル、エムトリシタビン、エンテカビル、ラミブジン及びtelbivudine（国内未承認）との併用により、拮抗作用を示さなかった。³⁹⁾

18.3 耐药性

18.3 薬剤耐性

在GS-US-320-0108试验和GS-US-320-0110试验中接受本品治疗的初治和经治患者的合并分析中，针对截至第48周时发生病毒学突破（HBV DNA量曾低于69IU/mL，随后在连续2次访视时均为69IU/mL以上，或HBV DNA量从最低值增加1.0 log₁₀以上）的患者，或在第24周后早期停药且停药时HBV DNA量为69IU/mL以上的患者，使用基线及给药后的HBV分离株对HBV DNA的碱基序列进行了分析。⁴⁰⁾包括2例日本患者在内的24例患者中，有20例确定了HBV DNA的碱基序列。从这些分离株中，未检测到与对本品耐药相关的氨基酸置换。⁴¹⁾

GS-US-320-0108試験及びGS-US-320-0110試験で本剤を投与された未治療及び既治療患者の併合解析では、48週時までにウイルス学的ブレイクスルー（HBV DNA量が一度69IU/mL未満となった後、2回の来院時に連続して69IU/mL以上、又はHBV DNA量がナディア値から1.0 log₁₀以上増加）に至った患者、又は24週時以降に早期中止し、中止時のHBV DNA量が69IU/mL以上であった患者を対象に、ベースライン及び投与後のHBV分離株を用いてHBV DNAの塩基配列を解析した。⁴⁰⁾日本人患者2例を含む、24例中20例でHBV DNAの塩基配列が決定された。これらの分離株から、本剤への耐性と関連するアミノ酸の置換は検出されなかった。⁴¹⁾

18.4 交叉耐药性

18.4 交差耐性

使用HepG2细胞评估了富马酸替诺福韦二吡呋酯对一系列包含已知核苷类逆转录酶抑制剂耐药突变的临床分离株的抗病毒活性。具有拉米夫定耐药突变（rtV173L + rtL180M + rtM204V、rtL180M + rtM204V及rtM204I）的病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯显示敏感性（耐药突变株的EC₅₀值相对于野生型的平均变化倍数：小于2倍）。具有恩替卡韦耐药突变（rtL180M + rtM204V + rtT184G、rtL180M + rtM204V + rtS202G及rtL180M + rtM204V + rtM250V）的病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯显示敏感性。对于阿德福韦酯耐药突变rtA181T、rtA181V或rtN236T的单残基置换，显示对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性，但在rtA181V + rtN236T突变病毒中，观察到对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性降低（EC₅₀值的平均变化倍数：3.7倍）。这些突变的临床意义尚不明确。⁴²⁾

既に知られている核酸系逆転写酵素阻害剤に対する耐性変異を含む、一連の臨床分離株に対するテノホビルアラフェナミドの抗ウイルス活性を、HepG2細胞を用いて評価した。ラミブジン耐性変異（rtV173L + rtL180M + rtM204V、rtL180M + rtM204V及びrtM204I）ウイルスは、テノホビルアラフェナミドに対して感受性を示した（耐性変異株におけるEC₅₀値の野生型に対する平均変化倍率：2倍未満）。エンテカビル耐性変異（rtL180M + rtM204V + rtT184G、rtL180M + rtM204V + rtS202G及びrtL180M + rtM204V + rtM250V）ウイルスは、テノホビルアラフェナミドに対して感受性を示した。アデホビルピボキシル耐性変異rtA181T、rtA181V又はrtN236Tの一残基の置換では、テノホビルアラフェナミドに対する感受性を示したが、rtA181V + rtN236T変異ウイルスでは、テノホビルアラフェナミドに対する感受性の低下が認められた（EC₅₀値の平均変化倍率：3.7倍）。これら変異の臨床的意義は不明である。⁴²⁾