ゾフルーザ錠

A型或B型流感病毒感染的治疗及其预防

A型又はB型インフルエンザウイルス感染症の治療及びその予防

A型或B型流感病毒感染

A型又はB型インフルエンザウイルス感染症

1. 5.1 本药对细菌感染无效。,
2. 5.2 关于儿童给药，由于显示年龄越低，低敏感性毒株的出现频率越高的趋势，因此应参照学会等提出的最新指南等，慎重探讨。,,,

1. 5.1 本剤は細菌感染症には効果がない。,
2. 5.2 小児に対する投与については、低年齢になるほど低感受性株の出現頻度が高くなる傾向が示されていることから、学会等から提唱されている最新のガイドライン等を参照し、慎重に検討すること。,,,

1. 5.3 鉴于并非所有甲型或乙型流感病毒感染者都必须给予抗病毒药，应慎重考虑本药的给药必要性。
2. 5.4 *对于体重不足20kg的儿童，在考虑使用其他抗流感病毒药的基础上，应特别慎重地考虑本药的给药必要性。,,

1. 5.3 抗ウイルス薬の投与がA型又はB型インフルエンザウイルス感染症の全ての患者に対しては必須ではないことを踏まえ、本剤の投与の必要性を慎重に検討すること。
2. 5.4 *体重20kg未満の小児に対する投与については、他の抗インフルエンザウイルス薬の使用を考慮した上で、本剤の投与の必要性を特に慎重に検討すること。,,

1. 5.5 原则上，以流感病毒感染患者的同住家属或共同生活者中，被判断为感染流感病毒时重症化风险较高者^※为对象。

   ※ 老年人（65岁以上）、慢性呼吸系统疾病或慢性心脏疾病患者、代谢性疾病患者（糖尿病等）等¹⁾

2. 5.6 对于儿童的给药，应注意流行病毒的耐药性信息，在考虑使用其他抗流感病毒药的基础上，慎重考虑。,
3. 5.7 考虑到本药用于预防乙型流感病毒感染的有效性数据有限，应慎重考虑本药的给药。

1. 5.5 原則として、インフルエンザウイルス感染症を発症している患者の同居家族又は共同生活者のうち、インフルエンザウイルス感染症罹患時に、重症化のリスクが高いと判断される者^※を対象とする。

   ※ 高齢者（65歳以上）、慢性呼吸器疾患又は慢性心疾患患者、代謝性疾患患者（糖尿病等）等¹⁾

2. 5.6 小児に対する投与については、流行ウイルスの薬剤耐性情報に留意し、他の抗インフルエンザウイルス薬の使用を考慮した上で、慎重に検討すること。,
3. 5.7 本剤のB型インフルエンザウイルス感染症に対する予防投与について、有効性を示すデータは限られていることを考慮した上で、本剤の投与を慎重に検討すること。

1. 7.1 *因尚未证实10mg片剂与20mg片剂的生物等效性，在给予20mg以上剂量时，不得使用10mg片剂。

1. 7.1 *10mg錠と20mg錠の生物学的同等性は示されていないため、20mg以上の用量を投与する際には、10mg錠を使用しないこと。

1. 7.2 本药的给药应在症状出现后尽快开始。尚未获得支持在症状出现48小时后开始给药的患者中有效性的数据。

1. 7.2 本剤の投与は、症状発現後、可能な限り速やかに開始することが望ましい。症状発現から48時間経過後に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない。

1. 7.3 应在接触流感病毒感染患者后2天内开始给药。尚未获得支持在接触后48小时后开始给药的有效性的数据。
2. 7.4 尚未确认服用本药之日起超过10天期间对流感病毒感染的预防效果。

1. 7.3 インフルエンザウイルス感染症患者に接触後2日以内に投与を開始すること。接触後48時間経過後に投与を開始した場合における有効性を裏付けるデータは得られていない。
2. 7.4 本剤を服用した日から10日を超えた期間のインフルエンザウイルス感染症に対する予防効果は確認されていない。

1. 8.3.1 若出现便血、鼻出血、血尿等，应联系医生。
2. 8.3.2 也可能在给药数日后出现。

1. 8.3.1 血便、鼻出血、血尿等があらわれた場合には医師に連絡すること。
2. 8.3.2 投与数日後にもあらわれることがあること。

未实施以有效性和安全性为指标的临床试验。

有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 9.7.1 *尚未针对低出生体重儿或新生儿进行临床试验。
2. 9.7.2 *新生儿及婴儿可能出现维生素K缺乏，且因服用本品可能出现出血倾向，故在给予本品前，应确认已根据国内指南⁴⁾给予了维生素K制剂。若预计存在维生素K不足，应预先给予维生素K制剂。此外，应指导患者家属仔细观察患者状况，如发现出血或意识障碍等情况，应立即联系医生。,

1. 9.7.1 *低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 *新生児や乳児ではビタミンK欠乏をきたすおそれがあり、本剤投与により出血傾向が発現するおそれがあるため、本剤投与前に国内ガイドライン⁴⁾ に基づきビタミンK製剤が投与されていることを確認すること。ビタミンKの不足が予想される場合はビタミンK製剤をあらかじめ投与すること。また、患者の家族に対して、患者の状態を慎重に確認し、出血や意識障害等が認められた場合には医師に連絡するよう指導すること。,

1. 9.7.3 对于儿童，仅在判断能够适当经口给予本品时方可给药。

1. 9.7.3 小児に対しては、本剤を適切に経口投与できると判断された場合にのみ投与すること。

虽然因果关系不明，但在罹患流感时，可能出现可能导致坠落等的异常行为（如突然跑动、徘徊等）。

因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動（急に走り出す、徘徊する等）があらわれることがある。

若发现腹痛、腹泻、血便等异常，应采取适当措施。

腹痛、下痢、血便等の異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

可能出现血便、鼻出血、血尿等出血。,

血便、鼻出血、血尿等の出血があらわれることがある。,

应指导患者将PTP包装的药物从PTP铝箔中取出后服用。误吞PTP铝箔可能导致其坚硬的锐角刺入食道黏膜，甚至引起穿孔，并发纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

利用从1109例12岁以上65岁以下患者及健康成人获得的巴洛沙韦马波西酯活性体的血浆浓度数据（8310个数据点）进行了群体药代动力学分析。基于该群体药代动力学分析的结果，表16-1显示了国际多中心III期临床试验（体重低于80kg者单次口服给药40mg，80kg及以上者单次口服给药80mg）中343例日本患者的药代动力学参数估计值⁶⁾。

12歳以上65歳未満の患者及び健康成人1109例から得られたバロキサビル　マルボキシル活性体の血漿中濃度データ（8310ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行った。この母集団薬物動態解析の結果を基に、国際共同第Ⅲ相臨床試験（体重80kg未満は40mg、80kg以上は80mgを単回経口投与）における日本人患者343例の薬物動態パラメータ推定値を表16-1に示す⁶⁾。

图16-1显示了12岁以下儿童患者（137例）按体重单次口服给药1mg/kg或10～40mg玛巴洛沙韦时的玛巴洛沙韦活性体的血浆浓度变化。
使用玛巴洛沙韦活性体的血浆浓度数据（432个点）进行群体药代动力学分析，所得药代动力学参数估算值见表16-2⁶⁾。

12歳未満の小児患者（137例）にバロキサビル　マルボキシルを体重に応じて1mg/kg又は10～40mg単回経口投与したときのバロキサビル　マルボキシル活性体の血漿中濃度推移を図16-1に示す。
バロキサビル　マルボキシル活性体の血漿中濃度データ（432ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行い、得られた薬物動態パラメータ推定値を表16-2に示す⁶⁾。

基于16.1.1所示的人群药代动力学分析结果，表16-3显示了针对具有高风险因素患者的国际多中心III期临床试验（体重低于80kg者给予40mg，80kg及以上者给予80mg）中，58例65岁以上日本患者的药代动力学参数估计值⁶⁾。

16.1.1に示した母集団薬物動態解析の結果を基に、ハイリスク因子を有する患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験（体重80kg未満は40mg、80kg以上は80mgを投与）における65歳以上の日本人患者58例の薬物動態パラメータ推定値を表16-3に示す⁶⁾。

表16-4显示了在健康成人中，采用交叉设计法于空腹状态下单次口服给予1片Zofluza片剂20mg或1g颗粒剂（含玛巴洛沙韦20mg）并比较药代动力学时，玛巴洛沙韦活性代谢物的药代动力学参数。对Cmax和AUC的对数平均值之差进行90%置信区间法的统计分析，结果位于log(0.80)～log(1.25)范围内，确认了两制剂的生物等效性⁷⁾。

健康成人においてゾフルーザ錠20mgを1錠又は顆粒を1g（バロキサビル　マルボキシルとして20mg）をクロスオーバー法にて空腹時に単回経口投与し、薬物動態を比較したときのバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータを表16-4に示す。Cmax及びAUCの対数の平均値の差について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

对中度肝功能损害患者（Child-Pugh分级B）及肝功能正常者各8例，空腹单次口服给予玛巴洛沙韦40mg时，中度肝功能损害患者中玛巴洛沙韦活性代谢物的Cmax及AUC_0-inf分别为肝功能正常者的0.80倍及1.1倍⁶⁾（国外数据）。

中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）及び肝機能正常者各8例にバロキサビル　マルボキシル40mgを空腹時単回経口投与したとき、中等度肝機能障害患者でのバロキサビル　マルボキシル活性体のCmax及びAUC_0-infは、肝機能正常者のそれぞれ0.80倍及び1.1倍であった⁶⁾（外国人データ）。

玛巴洛沙韦对CYP2B6、CYP2C8及CYP3A，玛巴洛沙韦活性代谢物对CYP2B6及CYP3A呈浓度依赖性弱抑制¹⁰⁾。此外，玛巴洛沙韦抑制P-糖蛋白，玛巴洛沙韦活性代谢物抑制P-糖蛋白及BCRP。玛巴洛沙韦及其活性代谢物为P-糖蛋白的底物¹¹⁾。

バロキサビル　マルボキシルはCYP2B6、CYP2C8及びCYP3Aを、バロキサビル　マルボキシル活性体はCYP2B6及びCYP3Aを濃度依存的に弱く阻害した¹⁰⁾。また、バロキサビル　マルボキシルはP-糖蛋白を阻害し、バロキサビル　マルボキシル活性体はP-糖蛋白及びBCRPを阻害した。バロキサビル　マルボキシル及びその活性体はP-糖蛋白の基質であった¹¹⁾。

以健康成人为对象研究了药物相互作用。表16-6显示了合并用药对玛巴洛沙韦活性代谢物药代动力学的影响，表16-7显示了玛巴洛沙韦对合并用药药代动力学的影响¹²⁾（国外数据）。

健康成人を対象に薬物相互作用を検討した。バロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態に及ぼす併用薬の影響を表16-6に、併用薬の薬物動態に及ぼすバロキサビル　マルボキシルの影響を表16-7に示す¹²⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国际多中心III期临床试验（65岁以下成人及12岁以上儿童）

   旨在探讨对687例12岁及以上65岁以下的流感病毒感染患者（包括518例日本人）单次口服给予本品（玛巴洛沙韦40mg或80mg）或安慰剂时的有效性和安全性，该随机双盲平行组间比较试验的结果如表17-1和图17-1所示，证实了本品优于安慰剂。主要评价指标流感病程（中位数）在本品组为53.7小时，在安慰剂组为80.2小时；按病毒型/亚型分类，在本品组和安慰剂组中，A/H1N1pdm型分别为43.7小时（7例）和141.0小时（7例），A/H3型分别为52.2小时（392例）和79.5小时（195例），B型分别为93.0小时（38例）和77.1小时（20例）¹³⁾。

   表17-1 国际多中心III期临床试验中的流感病程^※1

   给药组	例数※2	中位值 (小时) [95%置信区间]	p值※3
   本品	455	53.7 [49.5, 58.5]	p＜0.0001
   安慰剂	230	80.2 [72.6, 87.1]
   ※1：定义为流感各症状（咳嗽、咽痛、头痛、鼻塞、发热感或寒战、肌肉或关节疼痛以及乏力）的所有症状改善至“无”或“轻度”所需的时间。但是，以该状态持续至少21.5小时为条件。 ※2：剔除缺失病例（本品组1例，安慰剂组1例） ※3：以给药前流感7项症状总分（11分以下、12分以上）及地区（日本/亚洲、其他国家和地区）为分层的分层广义Wilcoxon检验

   副作用发生频率为4.4%（27/610例）。主要副作用为腹泻1.8%（11/610例）¹³⁾。

2. 17.1.2 国内III期临床试验（12岁以下儿童）（片剂）

   在以探讨向12岁以下流感病毒感染患者单次口服给予本品时的安全性及有效性为目的的非对照非盲试验中，体重10kg以上的受试者102例的结果如表17-2及图17-2所示，主要评价指标流感病程（中位值）在10kg以上20kg以下为39.1小时，20kg以上40kg以下为45.6小时，40kg以上为60.9小时。按病毒型/亚型划分的流感病程（中位值）在A/H1N1pdm型为164.2小时（2例），A/H3型为45.2小时（86例），B型为43.8小时（7例）¹⁴⁾。

   表17-2 针对12岁以下儿童的国内III期临床试验（片剂）中的流感病程^※1

   给药组（例数※2)	给药剂量	中位数（小时）[95%置信区间]
   体重40kg以上（8例）	40mg	60.9 [8.1, 85.4]
   体重20kg以上40kg以下（65例）	20mg	45.6 [38.4, 62.5]
   体重10kg以上20kg以下（29例）	10mg	39.1 [29.9, 74.1]
   ※1：定义为流感症状中的咳嗽及鼻塞（包括流涕）改善至“无”或“轻度”，且体温（腋温）降至37.5℃以下所需的时间。但是，以该状态持续至少21.5小时为条件。 ※2：排除缺失病例（1例）

   

   副作用发生频率为3.8%（4/105例）。主要副作用为腹泻1.9%（2/105例）。¹⁴⁾

3. 17.1.3 *国内III期临床试验（12岁以下儿童）（颗粒剂）

   在以评估单次口服给予本品时12岁以下流感病毒感染患者的安全性和有效性为目的的非对照非盲试验中，体重20kg以下的受试者33例的结果如表17-3及图17-3所示¹⁵⁾。此外，受试者构成如下：1岁以下6例、1岁以上2岁以下6例、2岁以上7岁以下21例，其中A型流感病毒感染患者21例、B型流感病毒感染患者12例。

   流感病程（中位数）在体重10kg以上不足20kg的患者中为45.3小时，在体重不足10kg的患者中为42.2小时。按病毒型/亚型划分的流感病程（中位数）分别为：A/H1N1pdm型58.9小时（11例）、A/H3N2型26.8小时（9例）、B型41.7小时（12例）。

   表17-3 针对12岁以下儿童的国内III期临床试验（颗粒剂）中的流感病程^※1

   给药组（例数）	给药量	中位数（小时）[95%置信区间]
   体重10kg以上不足20kg（21例）	10mg	45.3 ［26.8，68.4］
   体重不足10kg（12例）※2	1mg/kg	42.2 ［13.8，115.9］
   ※1：定义为流感症状中的咳嗽及鼻塞（包括流涕）改善至“无”或“轻度”，且体温（腋温）降至37.5℃以下所需的时间。但是，以该状态至少持续21.5小时以上为条件。 ※2：年龄最小且体重最轻的受试者为43日龄（体重4.0kg）。

   图17-3 针对12岁以下儿童的国内III期临床试验（颗粒剂）中的Kaplan-Meier曲线

   副作用发生频率为3.0%（1/33例）。副作用为血小板计数增加3.0%（1/33例）。¹⁵⁾。

4. 17.1.4 国际多中心III期临床试验（具有高风险因素的患者）

   高风险因素^注1)的12岁及以上流感病毒感染患者774例（包括日本人297例）单次口服给予本品（玛巴洛沙韦40mg或80mg）或安慰剂时，旨在探讨其有效性和安全性的随机双盲平行组间比较试验的结果如表17-4及图17-4所示，验证了本品优于安慰剂。主要评价指标流感病程（中位数）在本品组为73.2小时，安慰剂组为102.3小时；按病毒型/亚型分类，本品组及安慰剂组分别为：A/H1N1pdm型67.0小时（28例）及192.1小时（17例），A/H3型75.4小时（180例）及100.4小时（185例），B型74.6小时（166例）及100.6小时（167例）¹⁶⁾。

   注1) 老年人（65岁及以上）、慢性呼吸系统疾病或慢性心脏疾病患者、代谢性疾病患者（糖尿病等）等^1),16)

   表17-4 国际共同第Ⅲ相临床试验中的流感病程^※1
   （伴有高危因素的患者）

   给药组	例数※2	中位数 (小时) [95%置信区间]	p值※3
   本品	385	73.2 [67.2, 85.1]	p＜0.0001
   安慰剂	385	102.3 [92.7, 113.1]
   ※1：定义为流感各项症状（咳嗽、咽喉痛、头痛、鼻塞、发热感或寒战、肌肉或关节疼痛以及疲劳感）全部改善至“无”或“轻度”所需的时间。但是，以该状态至少持续21.5小时以上为条件。 ※2：排除缺失病例（本品组3例、安慰剂组1例） ※3：以给药前流感7项症状总分（14分及以下、15分及以上）、给药前既存症状恶化有无及地区（亚洲、北美/欧洲、南半球）为分层的分层广义Wilcoxon检验

   

   副作用发生频率为5.6%（41/730例）。主要副作用为恶心2.2%（16/730例）、腹泻1.2%（9/730例）。¹⁶⁾。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相臨床試験（65歳未満の成人及び12歳以上の小児）

   12歳以上65歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者687例（日本人518例を含む）に本剤（バロキサビル　マルボキシル40mg若しくは80mg）又はプラセボを単回経口投与したときの有効性及び安全性を検討することを目的とした、無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は表17-1及び図17-1のとおりであり、プラセボに対する本剤の優越性が検証された。主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（中央値）は、本剤群で53.7時間、プラセボ群で80.2時間であり、ウイルス型・亜型別では、本剤群及びプラセボ群でそれぞれ、A/H1N1pdm型では43.7時間（7例）及び141.0時間（7例）、A/H3型では52.2時間（392例）及び79.5時間（195例）、B型では93.0時間（38例）及び77.1時間（20例）であった¹³⁾。

   表17-1　国際共同第Ⅲ相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間^※1

   投与群	例数※2	中央値 (hr) [95%信頼区間]	p値※3
   本剤	455	53.7 [49.5, 58.5]	p＜0.0001
   プラセボ	230	80.2 [72.6, 87.1]
   ※1：インフルエンザの各症状（咳、喉の痛み、頭痛、鼻づまり、熱っぽさ又は悪寒、筋肉又は関節の痛み、並びに疲労感）の全ての症状が「なし」又は「軽度」に改善するまでの時間と定義した。ただし、その状態が少なくとも21.5時間以上持続していることを条件とした。 ※2：欠測例（本剤群1例、プラセボ群1例）は除外 ※3：インフルエンザ7症状の合計スコア（11点以下、12点以上）及び地域（日本／アジア、その他の国・地域）を層とした層別一般化Wilcoxon検定

   副作用発現頻度は、4.4%（27/610例）であった。主な副作用は下痢1.8%（11/610例）であった¹³⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相臨床試験（12歳未満の小児）（錠）

   12歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者に本剤を単回経口投与したときの安全性及び有効性を検討することを目的とした非対照非盲検試験のうち、体重10kg以上の被験者102例における結果は表17-2及び図17-2のとおり、主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（中央値）は、10kg以上20kg未満で39.1時間、20kg以上40kg未満で45.6時間、40kg以上で60.9時間であった。ウイルス型・亜型別のインフルエンザ罹病期間（中央値）は、A/H1N1pdm型では164.2時間（2例）、A/H3型では45.2時間（86例）、B型では43.8時間（7例）であった¹⁴⁾。

   表17-2　12歳未満の小児を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験（錠）でのインフルエンザ罹病期間^※1

   投与群 (例数※2)	投与量	中央値(hr) [95%信頼区間]
   体重40kg以上 (8例)	40mg	60.9 [8.1, 85.4]
   体重20kg以上40kg未満 (65例)	20mg	45.6 [38.4, 62.5]
   体重10kg以上20kg未満 (29例)	10mg	39.1 [29.9, 74.1]
   ※1：インフルエンザ症状のうち咳及び鼻づまり（鼻水を含む）が「なし」又は「軽度」、かつ体温（腋下温）が37.5℃未満に改善するまでの時間と定義した。ただし、その状態が少なくとも21.5時間以上持続していることを条件とした。 ※2：欠測例（1例）は除外

   

   副作用発現頻度は、3.8%（4/105例）であった。主な副作用は下痢1.9%（2/105例）であった。¹⁴⁾

3. 17.1.3 *国内第Ⅲ相臨床試験（12歳未満の小児）（顆粒）

   12歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者に本剤を単回経口投与したときの安全性及び有効性を検討することを目的とした非対照非盲検試験で、体重20kg未満の被験者33例における結果は表17-3及び図17-3のとおりであった¹⁵⁾。なお、被験者の内訳は、1歳未満6例、1歳以上2歳未満6例、2歳以上7歳未満21例であり、A型インフルエンザウイルス感染症患者21例、B型インフルエンザウイルス感染症患者12例であった。

   インフルエンザ罹病期間（中央値）は、体重10kg以上20kg未満で45.3時間、10kg未満で42.2時間であった。ウイルス型・亜型別のインフルエンザ罹病期間（中央値）は、A/H1N1pdm型で58.9時間（11例）、A/H3N2型で26.8時間（9例）、B型で41.7時間（12例）であった。

   表17-3　12歳未満の小児を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験（顆粒）でのインフルエンザ罹病期間^※1

   投与群（例数）	投与量	中央値（hr）［95%信頼区間］
   体重10kg以上20kg未満（21例）	10mg	45.3 ［26.8，68.4］
   体重10kg未満（12例）※2	1mg/kg	42.2 ［13.8，115.9］
   ※1：インフルエンザ症状のうち咳及び鼻づまり（鼻水を含む）が「なし」又は「軽度」、かつ体温（腋下温）が37.5℃未満に改善するまでの時間と定義した。ただし、その状態が少なくとも21.5時間以上持続していることを条件とした。 ※2：最年少かつ最小体重の被験者は43日齢（体重4.0kg）であった。

   図17-3　12歳未満の小児を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験（顆粒）でのKaplan-Meier曲線

   副作用発現頻度は、3.0%（1/33例）であった。副作用は血小板数増加3.0%（1/33例）であった¹⁵⁾。

4. 17.1.4 国際共同第Ⅲ相臨床試験（ハイリスク因子を有する患者）

   ハイリスク因子^注1)を有する12歳以上のインフルエンザウイルス感染症患者774例（日本人297例を含む）に本剤（バロキサビル　マルボキシル40mg若しくは80mg）又はプラセボを単回経口投与時の有効性及び安全性を検討することを目的とした、無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は表17-4及び図17-4のとおりであり、プラセボに対する本剤の優越性が検証された。主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（中央値）は、本剤群で73.2時間、プラセボ群で102.3時間であり、ウイルス型・亜型別では、本剤及びプラセボ群でそれぞれ、A/H1N1pdm型では67.0時間（28例）及び192.1時間（17例）、A/H3型では75.4時間（180例）及び100.4時間（185例）、B型では74.6時間（166例）及び100.6時間（167例）であった¹⁶⁾。

   注1) 高齢者（65歳以上）、慢性呼吸器疾患又は慢性心疾患患者、代謝性疾患患者（糖尿病等）等^1),16)

   表17-4　国際共同第Ⅲ相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間^※1
   （ハイリスク因子を有する患者）

   投与群	例数※2	中央値 (hr) [95%信頼区間]	p値※3
   本剤	385	73.2 [67.2, 85.1]	p＜0.0001
   プラセボ	385	102.3 [92.7, 113.1]
   ※1：インフルエンザの各症状（咳、喉の痛み、頭痛、鼻づまり、熱っぽさ又は悪寒、筋肉又は関節の痛み、並びに疲労感）の全ての症状が改善するまでの時間（インフルエンザ発症前に存在した咳、疲労感、筋肉又は関節の痛みについて調整あり）と定義した。ただし、その状態が少なくとも21.5時間以上持続していることを条件とした。 ※2：欠測例（本剤群3例、プラセボ群1例）は除外 ※3：投与前のインフルエンザ7症状の合計スコア（14点以下、15点以上）、投与前の既存症状の悪化の有無、及び地域（アジア、北米/欧州、南半球）を層とした層別一般化Wilcoxon検定

   

   副作用発現頻度は、5.6%（41/730例）であった。主な副作用は悪心2.2%（16/730例）、下痢1.2%（9/730例）であった¹⁶⁾。

1. 17.1.5 国内第Ⅲ期临床试验

   以流感病毒感染患者的同住家属或共同生活者为对象，通过随机双盲平行组间比较试验验证了本品对流感病毒感染的发病抑制效果（10天）。在流感病毒感染患者发病后48小时内，对其同住家属或共同生活者单次口服给予本品（根据年龄及体重给予玛巴洛沙韦1mg/kg、10mg、20mg、40mg或80mg）或安慰剂时，作为主要评价指标的症状性流感病毒阳性受试者（发热且伴有呼吸道症状）的比例如表17-5所示，本品组为1.9%（7/374例^注2)），安慰剂组为13.6%（51/375例），验证了本品优于安慰剂。按流感病毒感染患者的病毒型/亚型分类的症状性流感病毒阳性受试者比例，在本品组及安慰剂组中，A/H1N1pdm型分别为1.1%（2/176例^注2)）及10.6%（19/180例），A/H3型分别为2.8%（5/181例^注2)）及17.5%（32/183例），B型均为0%（分别为0/2例及0/3例）¹⁷⁾。,,

   注2) 分别包括体重不足20kg的儿童19例、A/H1N1pdm型8例、A/H3型11例。关于预防，已批准体重20kg以上儿童的用法用量。

   表17-5 国内第Ⅲ相临床试验中有症状的流感病毒阳性受试者（发热且伴有呼吸道症状）^※1的比例

   年龄	给药组	例数	有症状的流感 病毒阳性受试者的 比例（例数） [95%置信区间]	与安慰剂的比较※2 调整风险比 [95%置信区间] p值
   总体	本品	374※3	1.9%（7例） [0.8, 3.8]	0.14 [0.06, 0.30] p＜0.0001
   	安慰剂	375	13.6%（51例） [10.3, 17.5]
   12岁及以上	本品	303	1.3%（4例） [0.4, 3.3]	0.10 [0.04, 0.28]
   	安慰剂	304	13.2%（40例） [9.6, 17.5]
   12岁以下	本品	71※3	4.2%（3例） [0.9, 11.9]	0.27 [0.08, 0.90]
   	安慰剂	71	15.5%（11例） [8.0, 26.0]
   ※1：流感病毒阳性通过RT-PCR法判定，发热定义为体温（腋温）37.5℃以上，呼吸道症状定义为“咳嗽”或“流涕/鼻塞”中任一症状为“2：中度”或“3：重度”。 ※2：以①自流感患者发病至获得同住家属或共同生活者同意的时间（以24小时为界：不足、达到及以上）、②流感患者使用的抗流感药物（本品、本品以外）、③同住家属或共同生活者的年龄为协变量的修正泊松回归。按年龄分层的亚组分析中的协变量为上述①②，p值仅展示整体分析结果。 ※3：包含19例体重不足20kg的儿童。关于预防，已批准体重20kg及以上儿童的用法用量。

   副作用发生频率为1.9%（7/374^注3)例）。主要副作用为恶心0.5%（2/374^注3)例）¹⁷⁾。

   注3) 包括19例体重低于20kg的儿童。关于预防，已批准用于体重20kg及以上儿童的用法用量。

1. 17.1.5 国内第Ⅲ相臨床試験

   インフルエンザウイルス感染症患者の同居家族又は共同生活者を対象に、本剤のインフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果（10日間）を、無作為化二重盲検並行群間比較試験で検証した。インフルエンザウイルス感染症患者の発症から48時間以内に、その同居家族又は共同生活者に本剤（年齢及び体重に応じてバロキサビル　マルボキシル1mg/kg、10mg、20mg、40mg、若しくは80mg）又はプラセボを単回経口投与したとき、主要評価項目である症候性インフルエンザウイルス陽性被験者（発熱かつ呼吸器症状あり）の割合は表17-5のとおり、本剤群で1.9%（7/374例^注2)）、プラセボ群で13.6%（51/375例）であり、プラセボに対する本剤の優越性が検証された。インフルエンザウイルス感染症患者のウイルス型・亜型別の症候性インフルエンザウイルス陽性被験者の割合は、本剤群及びプラセボ群でそれぞれ、A/H1N1pdm型では1.1%（2/176例^注2)）及び10.6%（19/180例）、A/H3型では2.8%（5/181例^注2)）及び17.5%（32/183例）、B型ではいずれも0%（それぞれ0/2例及び0/3例）であった¹⁷⁾。,,

   注2) 体重20kg未満の小児をそれぞれ全体では19例、A/H1N1pdm型では8例、A/H3型では11例を含む。予防に関しては体重20㎏以上の小児の用法・用量が承認されている。

   表17-5　国内第Ⅲ相臨床試験での症候性インフルエンザウイルス陽性被験者（発熱かつ呼吸器症状あり）^※1の割合

   年齢	投与群	例数	症候性インフルエンザ ウイルス陽性被験者の 割合 (例数) [95%信頼区間]	プラセボとの比較※2 調整済みリスク比 [95%信頼区間] p値
   全体	本剤	374※3	1.9% (7例) [0.8, 3.8]	0.14 [0.06, 0.30] p＜0.0001
   	プラセボ	375	13.6% (51例) [10.3, 17.5]
   12歳以上	本剤	303	1.3% (4例) [0.4, 3.3]	0.10 [0.04, 0.28]
   	プラセボ	304	13.2% (40例) [9.6, 17.5]
   12歳未満	本剤	71※3	4.2% (3例) [0.9, 11.9]	0.27 [0.08, 0.90]
   	プラセボ	71	15.5% (11例) [8.0, 26.0]
   ※1：インフルエンザウイルス陽性はRT-PCR法により判定し、発熱は体温（腋下温）37.5℃以上、呼吸器症状は「咳」「鼻水/鼻づまり」のいずれかが「2：中程度」又は「3：重症」と定義した。 ※2：①インフルエンザ感染症患者の発症から同居家族又は共同生活者の同意取得までの時間（24時間未満、以上）、②インフルエンザ感染症患者のインフルエンザ治療薬（本剤、本剤以外）、③同居家族又は共同生活者の年齢を共変量とする修正ポアソン回帰。年齢別の部分集団解析時における共変量は上記①②とし、p値は、全体の解析結果のみ提示。 ※3：体重20kg未満の小児19例を含む。予防に関しては体重20㎏以上の小児の用法・用量が承認されている。

   副作用発現頻度は、1.9%（7/374^注3)例）であった。主な副作用は悪心0.5%（2/374^注3)例）であった¹⁷⁾。

   注3) 体重20kg未満の小児19例を含む。予防に関しては体重20㎏以上の小児の用法・用量が承認されている。

在感染了A型及B型流感病毒实验室株或临床分离株（包括显示对神经氨酸酶抑制剂敏感性降低的NA/H274Y突变株）的MDCK细胞（犬肾来源传代细胞）中，玛巴洛沙韦活性体显示出病毒增殖抑制效果。〔将病毒滴度抑制至1/10的浓度（EC₉₀）对于A型为0.46～0.98nmol/L，对于B型为2.21～6.48nmol/L。〕
此外，在感染了H5N1或H7N9亚型禽流感病毒（包括显示对神经氨酸酶抑制剂敏感性降低的NA/H274Y、NA/R292K各突变株）的MDCK细胞中也观察到了该效果¹⁸⁾。（EC₉₀为0.80～3.16nmol/L）

A型及びB型インフルエンザウイルスの実験室株又は臨床分離株（ノイラミニダーゼ阻害薬に対する感受性低下を示すNA/H274Y変異株を含む）を感染させたMDCK細胞（イヌ腎臓由来株化細胞）において、バロキサビル　マルボキシル活性体はウイルス増殖抑制効果を示した。〔ウイルス力価を1/10に抑制する濃度（EC₉₀）は、A型で0.46～0.98nmol/L、B型で2.21～6.48nmol/Lであった。〕
また、この効果は、H5N1又はH7N9亜型の鳥インフルエンザウイルス（ノイラミニダーゼ阻害剤に対する感受性低下を示すNA/H274Y、NA/R292Kの各変異株を含む）を感染させたMDCK細胞においても認められた¹⁸⁾。（EC₉₀は0.80～3.16nmol/L）

在接种了A型及B型流感病毒实验室株或临床分离株（包括显示对神经氨酸酶抑制剂敏感性降低的NA/H274Y突变株）的小鼠模型中，玛巴洛沙韦使给药次日小鼠肺内病毒滴度呈剂量依赖性降低¹⁹⁾。该效果在接种了A型流感病毒株的免疫抑制小鼠模型中²⁰⁾，此外，在接种了禽流感病毒株（H5N1、H7N9）的小鼠模型中¹⁹⁾也得到了确认。
此外，在接种了A型及B型流感病毒株和禽流感病毒株（H5N1、H7N9）的小鼠致死模型中，玛巴洛沙韦改善了死亡率¹⁹⁾。该治疗效果在接种了A型流感病毒株的小鼠模型中，即使延迟开始治疗（病毒感染后24～96小时开始给药）也得到了确认²⁰⁾。
在接种了A型流感病毒株的雪貂模型中，玛巴洛沙韦降低了给药次日鼻腔冲洗液中的病毒滴度，并抑制了体温升高²¹⁾。

A型及びB型インフルエンザウイルスの実験室株又は臨床分離株（ノイラミニダーゼ阻害薬に対する感受性低下を示すNA/H274Y変異株を含む）を接種したマウスモデルにおいて、バロキサビル　マルボキシルは、投与翌日のマウス肺内ウイルス力価を用量依存的に低下させた¹⁹⁾。この効果は、免疫機能を抑制したマウスにA型インフルエンザウイルス株を接種したモデル²⁰⁾、更に、鳥インフルエンザウイルス株（H5N1、H7N9）を接種したマウスモデル¹⁹⁾においても認められた。
また、A型及びB型インフルエンザウイルス株や鳥インフルエンザウイルス株（H5N1、H7N9）を接種したマウス致死モデルにおいて、バロキサビル　マルボキシルは、致死率を改善した¹⁹⁾。この治療効果は、A型インフルエンザウイルス株を接種したマウスモデルにおいて、治療開始を遅らせても（ウイルス接種後24～96時間に投与開始）認められた²⁰⁾。
A型インフルエンザウイルス株を接種したフェレットモデルにおいて、バロキサビル　マルボキシルは、投与翌日の鼻腔洗浄液内ウイルス力価を低下させ、体温上昇を抑制した²¹⁾。

*在针对成人及12岁以上儿童的国际多中心Ⅲ期临床试验、针对具有高危因素患者的国际多中心Ⅲ期临床试验、针对12岁以下儿童的国内Ⅲ期临床试验（片剂）、针对12岁以下儿童的国内Ⅲ期临床试验（颗粒剂）、针对12岁以下儿童的国内Ⅲ期临床试验（颗粒剂、高剂量^注4)）的各临床试验中，在本品给药且给药前后能够进行碱基序列分析的受试者中，观察到巴洛沙韦玛波西尔活性体结合靶部位即聚合酶酸性蛋白区域I38氨基酸突变的受试者比例如表18-1所示²²⁾。

*

在所有临床试验中，在本品给药期间检出I38氨基酸突变的患者群体中，观察到从本品给药第3天起病毒滴度一过性升高。此外，在针对成人及12岁以上儿童的国际多中心III期临床试验以及针对12岁以下儿童的国内III期临床试验（颗粒剂）中，接受本品给药的患者中按有无I38氨基酸突变分组的病毒滴度变化如图18-1及图18-2所示²²⁾。

在以验证对流感病毒感染的发病抑制效果为目的的国内III期临床试验中，本品组374例中，预防给药前后有63例检出流感病毒，其中给药后有10例观察到I38氨基酸突变病毒（A型流感病毒感染患者）。按年龄分类，12岁以上者中，本品组303例中，预防给药前后有46例检出流感病毒，其中给药后有7例观察到I38氨基酸突变病毒。12岁以下者中，本品组71例^注5)中，预防给药前后有17例^注5)检出流感病毒，其中给药后3例^注6)检出I38氨基酸突变病毒。按12岁以下儿童的体重分类，体重40kg以上者中，本药组4例，预防给药前后均未检出流感病毒；体重20kg以上40kg未満者中，本药组48例，预防给药前后10例检出流感病毒，其中给药后2例检出I38氨基酸突变病毒。体重10kg以上20kg未満者中，本药组19例^注6)，预防给药前后7例^注6)检出流感病毒，其中给药后1例^注6)检出I38氨基酸突变病毒²²⁾。

在针对成人及12岁以上儿童的国际多中心III期临床试验中，在本品给药患者中，对给药前后能够进行碱基序列分析的370例中的2例，观察到巴洛沙韦玛波西酯活性体的结合靶点部位即聚合酶酸性蛋白区域的E23氨基酸突变。在针对具有高危因素患者的国际多中心III期临床试验中，同样在290例中的1例观察到E23氨基酸突变。在针对12岁以下儿童的国内III期临床试验中，在本品给药患者中，对给药前后能够进行碱基序列分析的77例中未观察到E23氨基酸突变。
在以验证对流感病毒感染的发病抑制效果为目的的国内III期临床试验中，本品组374例^注7)中，预防给药前后有63例^注8)检出流感病毒，其中5例^注9)观察到E23氨基酸突变病毒²²⁾。,,,

*成人及び12歳以上の小児を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験、ハイリスク因子を有する患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験、12歳未満の小児を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験（錠）、12歳未満の小児を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験（顆粒）、12歳未満の小児を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験（顆粒、高用量^注4)）の各臨床試験において、本剤が投与され、投与前後に塩基配列解析が可能であった被験者のうち、バロキサビル　マルボキシル活性体の結合標的部位であるポリメラーゼ酸性蛋白質領域のI38のアミノ酸変異が認められた被験者の割合は表18-1のとおりであった²²⁾。

*

いずれの臨床試験においても、本剤投与中にI38のアミノ酸変異を検出した患者集団では、本剤投与から3日目以降に一過性のウイルス力価の上昇が認められた。なお、成人及び12歳以上の小児を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験及び12歳未満の小児を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験（顆粒）の本剤が投与された患者で認められたI38のアミノ酸変異の有無別のウイルス力価の推移は図18-1及び図18-2のとおりであった²²⁾。

インフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果の検証を目的とした国内第Ⅲ相臨床試験において、本剤群374例中、予防投与前後に63例でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に10例でI38のアミノ酸変異ウイルス（A型インフルエンザウイルス感染症患者）が認められた。年齢別では、12歳以上では、本剤群303例中、予防投与前後に46例でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に7例でI38のアミノ酸変異ウイルスが認められた。12歳未満では、本剤群71例^注5)中、予防投与前後に17例^注5)でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に3例^注6)でI38のアミノ酸変異ウイルスが認められた。12歳未満の体重別では、体重40kg以上では本剤群4例中、予防投与前後にインフルエンザウイルスが検出された症例はなかったが、体重20kg以上40kg未満では本剤群48例中、予防投与前後に10例でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に2例でI38のアミノ酸変異ウイルスが認められた。体重10kg以上20kg未満では本剤群19例^注6)中、予防投与前後に7例^注6)でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に1例^注6)でI38のアミノ酸変異ウイルスが認められた²²⁾。

成人及び12歳以上の小児を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験において、本剤が投与された患者で、投与前後に塩基配列解析が可能であった370例中2例にバロキサビル　マルボキシル活性体の結合標的部位であるポリメラーゼ酸性蛋白質領域のE23のアミノ酸変異が認められた。ハイリスク因子を有する患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験において、同様に290例中1例にE23のアミノ酸変異が認められた。12歳未満の小児を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験では、本剤が投与された患者で、投与前後に塩基配列解析が可能であった77例中にE23のアミノ酸変異は認められなかった。
インフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果の検証を目的とした国内第Ⅲ相臨床試験において、本剤群374例^注7)中、予防投与前後に63例^注8)でインフルエンザウイルスが検出され、このうち5例^注9)でE23のアミノ酸変異ウイルスが認められた²²⁾。,,,

使用A型及B型流感病毒实验室分离株进行的体外耐药性分离试验中，在A型病毒株中，获得了相对于亲本株对玛巴洛沙韦活性代谢物的敏感性最大降低约100倍的病毒株，在这些毒株中观察到I38T氨基酸突变²³⁾。此外，在雪貂中与野生型病毒竞争条件下，观察到I38T氨基酸突变病毒的增殖性和传播性未超过野生型²⁴⁾。另一方面，在B型病毒株中，未分离出氨基酸突变²³⁾。
此外，在使用通过反向遗传学方法重组的A型流感病毒株进行的体外试验中，I38氨基酸突变使对玛巴洛沙韦活性代谢物的敏感性最大降低约50倍，E23氨基酸突变使对玛巴洛沙韦活性代谢物的敏感性最大降低约5.5倍²²⁾。

A型及びB型インフルエンザウイルス実験室分離株を用いたin vitro耐性分離試験において、A型ウイルス株では、バロキサビル　マルボキシル活性体に対する感受性が親株と比較して最大で約100倍低下したウイルス株が得られ、これらの株では、I38Tのアミノ酸変異が認められた²³⁾。なお、フェレットにおいて野生型ウイルスとの競合条件下でI38Tのアミノ酸変異ウイルスの増殖性及び伝播性は野生型を上回らないことが認められた²⁴⁾。一方、B型ウイルス株では、アミノ酸変異は分離されなかった²³⁾。
また、リバースジェネティクス法により組み換えたA型インフルエンザウイルス株を用いたin vitro試験において、I38のアミノ酸変異は、バロキサビル　マルボキシル活性体に対する感受性を最大で約50倍、E23のアミノ酸変異は、バロキサビル　マルボキシル活性体に対する感受性を最大で約5.5倍低下させた²²⁾。

10片［10片（PTP）×1］

10錠［10錠（PTP）×1］

**2片［2片（PTP）×1］

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2包［0.5g（SP）×2］

2包［0.5g（SP）×2］