ラゲブリオカプセル200mg

中文名称：ラゲブリオ胶囊200mg

英文名称：LAGEVRIO Capsules 200mg

抗病毒药处方药 SARS-CoV-2引起的感染症口服

一句话认识

用于SARS-CoV-2引起的感染症。

药品说明书

说明书编号

添付文書番号

6250051M1028_1_11

企业代码

企業コード

170050

编制或修订年月

作成又は改訂年月

＊＊	2025年10月修订（第13版）
＊	2025年5月修订（第12版）

＊＊	2025年10月改訂(第13版)
＊	2025年5月改訂(第12版)

日本标准商品分类编号

日本標準商品分類番号

87625

药效分类名称

薬効分類名

抗病毒药

抗ウイルス剤

批准信息

承認等

拉格韦奥片400mg

ラゲブリオ錠400mg

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

6250051F1029

销售名英文表記

販売名英語表記

LAGEVRIO Tablets 400mg

销售名平假名

販売名ひらがな

拉格韦奥

らげぶりお

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

30700AMX00058000

上市年月

販売開始年月

2025年5月

贮藏方法与有效期

貯法・有効期間

贮藏方法

貯法

室温保存

有效期

有効期間

36个月

36箇月

管制分类

規制区分

剧药

劇薬

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意—凭医师等开具的处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

Lagevrio胶囊200mg

ラゲブリオカプセル200mg

商品名称代码

販売名コード

YJ代码

YJコード

6250051M1028

销售名英文标注

販売名英語表記

LAGEVRIO Capsules 200mg

销售名平假名

販売名ひらがな

らげぶりお

批准编号等

承認番号等

批准编号

承認番号

30300AMX00467000

上市年月

販売開始年月

2021年12月

贮藏方法及有效期

貯法・有効期間

贮藏方法

貯法

室温保存

有效期

有効期間

48个月

48箇月

管制分类

規制区分

剧药

劇薬

处方药^注)

処方箋医薬品^注)

注

) 注意—凭医师等处方使用

) 注意―医師等の処方箋により使用すること

通用名称

一般的名称

莫努匹拉韦

モルヌピラビル

2. 禁忌（禁止用于下列患者）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 对本品成分有过敏史的患者

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2 孕妇或可能怀孕的女性,,

2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性,,

3. 组成及性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Lagevrio片400mg

ラゲブリオ錠400mg

有效成分	作为莫努匹拉韦 400mg
添加剂	羟丙基纤维素、结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乳糖水合物、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、碳酸钙、三乙酸甘油酯、三氧化二铁、巴西棕榈蜡

有効成分	モルヌピラビルとして 400mg
添加剤	ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、炭酸カルシウム、トリアセチン、三二酸化鉄、カルナウバロウ

Lagevrio胶囊200mg

ラゲブリオカプセル200mg

有效成分	作为莫努匹拉韦 200mg
添加剂	内容物：羟丙基纤维素、结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁胶囊：羟丙甲纤维素、三氧化二铁、二氧化钛

有効成分	モルヌピラビルとして 200mg
添加剤	内容物：ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムカプセル：ヒプロメロース、三二酸化鉄、酸化チタン

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Lagevrio片400mg

ラゲブリオ錠400mg

剂型		薄膜包衣片，椭圆形
色调		红褐色
外形	表面
	背面
	侧面
大小	长径	13.4mm
	短径	8.2mm
	厚度	5.9mm
质量		624.1mg
识别代码		771

剤形		フィルムコーティング錠、楕円形
色調		赤茶色
外形	表面
	裏面
	側面
大きさ	長径	13.4mm
	短径	8.2mm
	厚さ	5.9mm
質量		624.1mg
識別コード		771

拉格韦奥胶囊200mg

ラゲブリオカプセル200mg

剂型		硬胶囊剂
色调		红棕色不透明
外形
大小	长径	21.7mm
大小	短径	7.64mm
号数		0
质量		285.7mg
识别代码		82

剤形		硬カプセル剤
色調		赤茶色不透明
外形
大きさ	長径	21.7mm
大きさ	短径	7.64mm
号数		0
質量		285.7mg
識別コード		82

4. 适应症或功效

4. 効能又は効果

SARS-CoV-2引起的感染症

SARS-CoV-2による感染症

5. 与适应症或功效相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

5.1 基于临床试验中的主要给药经验，应给予被认为有必要给予本药的患者（如具有SARS-CoV-2引起的感染症重症化风险因子等）。此外，关于本药的给药对象，也应参考最新指南。

5.1 臨床試験における主な投与経験を踏まえ、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有する等、本剤の投与が必要と考えられる患者に投与すること。また、本剤の投与対象については最新のガイドラインも参考にすること。

5.2 对于重症度较高的SARS-CoV-2引起的感染症患者的有效性尚未确立。

5.2 重症度の高いSARS-CoV-2による感染症患者に対する有効性は確立していない。

6. 用法及用量

6. 用法及び用量

通常，18岁及以上患者以莫努匹拉韦计，每次800mg，每日2次，口服5天。

通常、18歳以上の患者には、モルヌピラビルとして1回800mgを1日2回、5日間経口投与する。

7. 与用法及用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

应在SARS-CoV-2引起的感染症症状出现后尽快开始给药。在临床试验中，未获得支持在症状出现后第6天及以后开始给药的患者中有效性的数据。

SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与を開始すること。臨床試験において、症状発現から6日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

在对有妊娠可能的女性给药时，应充分探讨给予本药的必要性。此外，在需要给药的情况下，应注意以下注意事项。,,

妊娠する可能性のある女性への投与に際しては、本剤投与の必要性を十分に検討すること。また、投与が必要な場合には、次の注意事項に留意すること。,,

8.1 在开始给予本药前，应通过充分的问诊确认患者未妊娠且无妊娠可能性。

8.1 本剤投与開始前に十分な問診により患者が妊娠していないこと及び妊娠している可能性がないことを確認すること。

8.2 在开始给予本药前，应向患者说明以下事项。

妊娠期间服用本药可能对胎儿产生影响。

服用本药期间如发现或怀疑妊娠，应立即停止服药。

服用本药期间及末次服药后4天内，如发现或怀疑妊娠，请立即咨询医生、药剂师等。

8.2 次の事項について、本剤投与開始前に患者に説明すること。

妊娠中に本剤を服用した場合、胎児に影響を及ぼす可能性があること。

本剤服用中に妊娠が判明した又は疑われる場合は、直ちに服用を中止すること。

本剤服用中及び最終服用後4日間における妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに医師、薬剤師等に相談すること。

9. 对具有特定背景患者的注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.4 具有生殖能力的人群

9.4 生殖能を有する者

应向可能怀孕的女性说明在本药给药期间及末次给药后4天内需要避孕以及适当的避孕方法。,,

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後4日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,,

9.5 孕妇

9.5 妊婦

**不得用于孕妇或可能怀孕的女性。
动物实验中已报告胎儿毒性。在妊娠大鼠器官形成期给予莫努匹拉韦的实验中，N-羟基胞苷（NHC）临床暴露量8倍对应的剂量下，观察到致畸性及胚胎、胎儿死亡，在相当于3倍及以上的剂量下观察到胎儿发育迟缓。此外，在妊娠兔器官形成期给予莫努匹拉韦的实验中，在相当于NHC临床暴露量20倍的剂量下观察到胎儿体重偏低。,,

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
動物実験で胎児毒性が報告されている。妊娠ラットの器官形成期にモルヌピラビルを投与した実験において、N-ヒドロキシシチジン（NHC）の臨床曝露量の8倍に相当する用量で催奇形性及び胚・胎児致死が、3倍以上に相当する用量で胎児の発育遅延が認められている。また、妊娠ウサギの器官形成期にモルヌピラビルを投与した実験において、NHCの臨床曝露量の20倍に相当する用量で胎児体重の低値が認められている。,,

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

应综合考虑治疗上的益处及母乳喂养的益处，慎重考虑是否继续或停止哺乳。
在大鼠哺乳期给予莫努匹拉韦时，在新生仔鼠血浆中检测到NHC。尚无关于人乳汁中转移情况及对乳汁分泌影响的数据。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
ラットの授乳期にモルヌピラビルを投与したとき、出生児の血漿中にNHCが検出されている。ヒト乳汁中への移行の有無及び乳汁産生への影響に関するデータはない。

9.7 儿童等

9.7 小児等

尚未开展针对未满18岁人群的临床试验。

18歳未満を対象とした臨床試験は実施していない。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

速发严重过敏反应（频率不明）

アナフィラキシー（頻度不明）

11.2 其他副作用

11.2 その他の副作用

	1%以上至不足2%	不足1%	频率不明
胃肠障碍	腹泻、恶心	呕吐
神经系统障碍	漂浮性眩晕	头痛
皮肤及皮下组织障碍		皮疹、荨麻疹	中毒性皮疹、红斑、瘙痒
过敏反应			血管性水肿

	1%以上2%未満	1%未満	頻度不明
胃腸障害	下痢、悪心	嘔吐
神経系障害	浮動性めまい	頭痛
皮膚及び皮下組織障害		発疹、蕁麻疹	中毒性皮疹、紅斑、そう痒
過敏症			血管性浮腫

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.2 基于非临床试验的信息

15.2 非臨床試験に基づく情報

15.2.1 莫努匹拉韦及NHC的细菌致突变性试验结果为阳性。但使用啮齿动物开展2种致突变性试验（Pig-a试验及使用Big Blue^®转基因动物开展的cII基因座的试验）后，未见致突变性。体外微核试验及大鼠微核试验的结果均为阴性。此外，在使用rasH2转基因小鼠进行的6个月给药致癌性试验中，未观察到致癌性。

15.2.1 モルヌピラビル及びNHCの細菌を用いた変異原性試験の結果は陽性であった。しかし、げっ歯類を用いた2種の変異原性試験（Pig-a試験及びBig Blue^®トランスジェニック動物を用いたcII遺伝子座における試験）を実施した結果、変異原性は認められなかった。In vitro小核試験及びラットを用いた小核試験の結果は陰性であった。加えて、rasH2トランスジェニックマウスを用いた6ヵ月間投与がん原性試験において、発がん性は認められなかった。

15.2.2 **在3个月给药毒性试验中，给予相当于基于NHC的AUC的临床暴露量6倍的剂量时，观察到快速生长的大鼠股骨和胫骨的骺软骨生长板增厚。在大鼠1个月给药试验（暴露量与上述试验相当）、小鼠（给予高达临床暴露量21倍的剂量，持续1个月）及犬（给予高达临床暴露量2倍的剂量，持续14天）的试验中，未观察到类似变化。

15.2.2 **3ヵ月間投与毒性試験において、NHCのAUCに基づく臨床曝露量の6倍に相当する用量の投与で急速に成長しているラットの大腿骨及び脛骨に骨端軟骨成長板の肥厚が認められた。同様の変化は、ラットの1ヵ月間投与試験（曝露量は上記試験と同程度）並びにマウス（臨床曝露量の21倍までを1ヵ月間投与）及びイヌ（臨床曝露量の2倍までを14日間投与）の試験では認められていない。

15.2.3 当给予犬相当于NHC临床暴露量0.4倍以上的剂量时，观察到可恢复的骨髓毒性（影响所有造血系细胞）。给药莫诺拉韦7天时，外周血的血细胞计数和血小板计数出现轻度减少，给药14天时，外周血出现更严重的变化。在其他动物种中未观察到类似变化。

15.2.3 イヌにNHCの臨床曝露量の0.4倍以上に相当する用量を投与した際に回復性のある骨髄毒性（すべての造血系細胞に影響）が認められた。モルヌピラビルを7日間投与した際に循環血の血球系細胞数及び血小板数に軽度の減少がみられ、14日間の投与で循環血により重度の変化がみられた。同様の変化は他の動物種では認められていない。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1 健康成人

莫诺拉韦是NHC的前体药物，在到达全身循环之前水解为主要代谢物NHC并被摄入细胞内，随后磷酸化为活性形式的核糖核苷三磷酸体（NHC-TP）。

(1) 单次给药

图1显示了健康成人单次口服给药800mg莫诺拉韦胶囊时NHC的血浆浓度变化，表1显示了血浆药代动力学参数。在莫诺拉韦200～1600mg的范围内，NHC的C_max及AUC大致随剂量成比例增加¹⁾。

图1 健康成人单次口服给药莫诺拉韦800mg时NHC的血浆浓度变化（平均值+标准差） PMDA原文插图，详见相邻正文

表1 健康成人单次口服给药莫诺拉韦800mg时NHC的血浆药代动力学参数
注1) 中位数（范围）注2) 几何均值（95%置信区间）
例数	T_max^注1) （小时）	C_max^注2) （ng/mL）	AUC_0-12hr^注2) （ng·hr/mL）
15	1.50 （1.00-2.00）	5000 （4450-5610）	12100 （11100-13300）

(2) 重复给药

健康成人每12小时反复口服800mg莫努匹拉韦胶囊时，NHC的血浆药代动力学参数如表2所示。根据每日2次反复口服所得NHC的AUC_0-12hr的蓄积系数（1.05）推算的有效半衰期为2.73小时¹⁾。

表2 健康成人每12小时重复口服给予800mg莫努匹拉韦时稳态下NHC的血浆药代动力学参数
注3) 中位数（范围）注4) 几何均值（95%置信区间）
例数	T_max^注3) （小时）	C_max^注4) （ng/mL）	AUC_0-12hr^注4) （ng·hr/mL）
13	1.50 （1.00-2.50）	4660 （4130-5260）	12700 （11600-13900）

(3) 生物等效性试验
采用交叉设计法对健康成人（64例）单次口服给予400mg莫努匹韦片或莫努匹韦胶囊时，所得NHC的血浆C_max及AUC_0-last的几何均值比及其90%置信区间（莫努匹韦片/莫努匹韦胶囊）分别为0.98（0.93-1.03）和1.00（0.97-1.03）。几何均值比的90%置信区间在预先规定的等效范围[0.8～1.25]内，莫努匹韦片与莫努匹韦胶囊具有生物等效性²⁾（国外数据）。

16.1.1 健康成人

モルヌピラビルはNHCのプロドラッグであり、全身循環へ到達する前に主要代謝物であるNHCへ加水分解され細胞内に取り込まれた後、活性型であるリボヌクレオシド三リン酸化体（NHC-TP）にリン酸化される。

(1) 単回投与

健康成人にモルヌピラビルカプセルを800mgの用量で単回経口投与した際のNHCの血漿中濃度推移を図1に、血漿中薬物動態パラメータを表1に示す。モルヌピラビル200～1600mgの範囲で、NHCのC_max及びAUCは概して用量に比例して増加した¹⁾。

図1　健康成人にモルヌピラビル800mgを単回経口投与した際のNHCの血漿中濃度推移（平均値+標準偏差） PMDA原文插图，详见相邻正文

表1　健康成人にモルヌピラビル800mgを単回経口投与した際のNHCの血漿中薬物動態パラメータ
注1) 中央値（範囲）注2) 幾何平均（95%信頼区間）
例数	T_max^注1) （hr）	C_max^注2) （ng/mL）	AUC_0-12hr^注2) （ng・hr/mL）
15	1.50 （1.00-2.00）	5000 （4450-5610）	12100 （11100-13300）

(2) 反復投与

健康成人にモルヌピラビルカプセルを800mgの用量で12時間ごとに反復経口投与した際のNHCの血漿中薬物動態パラメータは表2のとおりであった。1日2回の反復経口投与で得られたNHCのAUC_0-12hrの累積係数（1.05）に基づく有効半減期は2.73時間であった¹⁾。

表2　健康成人にモルヌピラビル800mgを12時間ごとに反復経口投与した際の定常状態におけるNHCの血漿中薬物動態パラメータ
注3) 中央値（範囲）注4) 幾何平均（95%信頼区間）
例数	T_max^注3) （hr）	C_max^注4) （ng/mL）	AUC_0-12hr^注4) （ng・hr/mL）
13	1.50 （1.00-2.50）	4660 （4130-5260）	12700 （11600-13900）

(3) 生物学的同等性試験
クロスオーバー法により健康成人（64例）にモルヌピラビル錠又はモルヌピラビルカプセルを400mgの用量で単回経口投与した際、得られたNHCの血漿中C_max及びAUC_0-lastの幾何平均比とその90%信頼区間（モルヌピラビル錠／モルヌピラビルカプセル）は、それぞれ0.98（0.93-1.03）及び1.00（0.97-1.03）であった。幾何平均比の90%信頼区間は事前に規定した同等域［0.8～1.25］の範囲内であり、モルヌピラビル錠はモルヌピラビルカプセルと生物学的に同等であった²⁾（外国人データ）。

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1 食物的影响

对健康成人单次口服给予800mg莫努匹韦胶囊时，与空腹给药相比，高脂餐后给药的NHC C_max降低24%，AUC在两种条件下大致相同¹⁾。
对健康成人单次口服给予400mg莫努匹韦片时，NHC的C_max及AUC在高脂餐后给药与空腹给药下大致相同²⁾（国外数据）。
本品可与食物无关地给药。

16.2.1 食事の影響

健康成人にモルヌピラビルカプセルを800mgの用量で単回経口投与した際、高脂肪食摂取後投与では空腹時投与に比べてNHCのC_maxは24%減少し、AUCは両条件下で同程度であった¹⁾。
健康成人にモルヌピラビル錠を400mgの用量で単回経口投与した際、NHCのC_max及びAUCは、高脂肪食摂取後投与と空腹時投与で同程度であった²⁾（外国人データ）。
本剤は、食事とは関係なく投与可能である。

16.3 分布

NHC与人血浆蛋白的结合率为0%（体外数据）。

NHCのヒト血漿蛋白に対する結合率は0%であった（in vitroデータ）。

16.4 代谢

16.4 代謝

莫努匹拉韦是NHC的前药，在到达全身循环之前水解为主要代谢物NHC。NHC通过与内源性嘧啶相同的代谢途径代谢为尿苷和胞苷并消除。

モルヌピラビルはNHCのプロドラッグであり、全身循環へ到達する前に主要代謝物であるNHCへ加水分解される。NHCは内因性ピリミジンの代謝と同じ経路でウリジン及びシチジンへ代謝され、消失する。

16.5 排泄

健康成人以每次800mg、每日2次反复口服莫努匹拉韦胶囊5.5天时，NHC的尿中排泄率为3%（外国人数据）。

健康成人にモルヌピラビルカプセルを800mgの用量で1日2回5.5日間反復経口投与した際、NHCの尿中排泄率は3%であった（外国人データ）。

16.6 具有特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 **肾功能损害者

莫努匹拉韦及NHC的主要消除途径并非肾排泄。群体药代动力学分析结果显示，轻度及中度肾功能损害对NHC的药代动力学未产生有意义的影响。此外，在临床药代动力学试验中，向重度肾功能损害者（eGFR＜30mL/min/1.73m²）单次口服莫努匹拉韦时，NHC的AUC_0-inf为健康成人的1.24倍（90%置信区间：0.94, 1.64），未见有意义的差异（外国人数据）³⁾尚未评估需要透析的患者中莫努匹拉韦及NHC的药代动力学。

16.6.1 **腎機能障害者

モルヌピラビル及びNHCの主要な消失経路は腎排泄ではない。母集団薬物動態解析の結果、軽度及び中等度の腎機能障害がNHCの薬物動態に及ぼす意味のある影響はみられなかった。また、臨床薬物動態試験において、重度腎機能障害者（eGFR 30mL/min/1.73m²未満）にモルヌピラビルを単回経口投与した際、NHCのAUC_0-infは健康成人の1.24倍（90%信頼区間：0.94, 1.64）であり、意味のある差はみられなかった（外国人データ）³⁾。透析を必要とする患者におけるモルヌピラビル及びNHCの薬物動態の評価は実施していない。

16.6.2 **肝功能损害者

非临床试验结果提示，NHC的主要消除途径并非肝代谢。临床药代动力学试验中，中度肝功能损害者（Child-Pugh B级）单次口服莫努匹拉韦时，NHC的AUC_0-inf为健康成人的1.22倍（90%置信区间：0.92, 1.64），未见具有临床意义的差异（国外数据）³⁾。此外，莫努匹拉韦主要在胃肠道及肝脏代谢为NHC，而莫努匹拉韦水解所需的代谢酶广泛分布于各组织中，因此肝功能损害影响莫努匹拉韦暴露量的可能性较低。

16.6.2 **肝機能障害者

非臨床試験の結果、NHCの主要な消失経路は肝代謝ではないと考えられた。臨床薬物動態試験において、中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類B）にモルヌピラビルを単回経口投与した際、NHCのAUC_0-infは健康成人の1.22倍（90%信頼区間：0.92, 1.64）であり、意味のある差はみられなかった（外国人データ）³⁾。また、モルヌピラビルは主に消化管及び肝臓でNHCへ代謝される一方、モルヌピラビルの加水分解に必要な代謝酵素は広範な組織に分布しているため、肝機能障害がモルヌピラビルの曝露量に影響を及ぼす可能性は低い。

16.6.3 老年人

群体药代动力学分析结果显示，老年人中NHC的药代动力学与年轻人相似（国外数据）。

16.6.3 高齢者

母集団薬物動態解析の結果、高齢者におけるNHCの薬物動態は若年者と同様であった（外国人データ）。

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

16.7.1 体外试验结果

莫努匹拉韦及NHC不是主要药物代谢酶及转运体的底物。此外，莫努匹拉韦及NHC未显示出对主要药物代谢酶及转运体的抑制作用或诱导作用。

16.7.1 In vitro試験成績

モルヌピラビル及びNHCは主要な薬物代謝酵素及びトランスポーターの基質ではない。また、モルヌピラビル及びNHCは主要な薬物代謝酵素及びトランスポーターに対する阻害作用又は誘導作用を示さなかった。

16.7.2 临床药物相互作用试验

未实施临床药物相互作用试验。

16.7.2 臨床における薬物相互作用試験

臨床薬物相互作用試験は実施していない。

注）本品获批的用法及用量为每次800mg，每日2次，口服5天。

注）本剤の承認された用法及び用量は、1回800mgを1日2回5日間経口投与である。

17. 临床疗效

17. 臨床成績

17.1 关于有效性和安全性的试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1 国际多中心Ⅱ/Ⅲ期临床试验［MOVe-OUT（002）试验］

以18岁及以上SARS-CoV-2感染患者为对象，旨在评价莫努匹拉韦的有效性、安全性等，实施了安慰剂对照随机双盲平行组比较试验。主要终点设定为随机分组后第29天前因任何原因住院或死亡的受试者比例。在Ⅲ期部分，口服给予莫努匹拉韦800mg，每日2次（每12小时1次），连续5天。在作为主要分析的中期分析中，775例受试者被随机分配，在完成直至随机分组后第29天的随访时点（不包括日本受试者）的主要终点结果为，莫努匹拉韦800mg组7.3%（28/385例）及安慰剂组14.1%（53/377例），组间比例差为-6.8%（95%置信区间：-11.3, -2.4）（表1）。此外，在对所有随机分配的1433例（包括8例日本受试者）进行的补充分析中，主要终点结果为，莫努匹拉韦800mg组6.8%（48/709例）及安慰剂组9.7%（68/699例），组间比例差为-3.0%（95%置信区间：-5.9, -0.1）。详细情况为，莫努匹拉韦800mg组住院48/709例（6.8%）、死亡1/709例（0.1%），安慰剂组住院67/699例（9.6%）、死亡9/699例（1.3%）、不明1/699例（0.1%）。

表1 中期分析的主要终点结果（修正意向治疗人群）
注5) 以SARS-CoV-2感染症状出现至随机分组日的期间（≤3天/＞3天）为分层因子的分层Miettinen and Nurminen法。试验整体的显著性水平为单侧2.5%，作为基于中期分析的假设检验多重性调整方法，使用了Gamma family型（γ=-1）的消耗函数（显著性水平单侧0.0092）。注6) 单侧P值。注7) 定义为在医院或急性期治疗设施（例如，急诊室）接受24小时以上的急性期治疗的情况。注8) 在有效性分析中，随机分组第29天状况不明的受试者被计为住院或死亡。注：随机分组第29天前死亡的所有病例均为住院后死亡。
	莫努匹拉韦800mg组（385例）例数（%）	安慰剂组（377例）例数（%）	比例组间差^注5) （95%置信区间）	P值^注5)^注6)
随机化后第29天前因任何原因住院或死亡^注7)	28 （7.3%）	53 （14.1%）	-6.8 （-11.3, -2.4）	0.0012
住院	28 （7.3%）	52 （13.8%）
死亡	0 （0%）	8 （2.1%）
不明^注8)	0 （0%）	1 （0.3%）

此外，本试验的主要纳入和排除标准如表2所示。

表2 Ⅲ期部分的主要纳入和排除标准
注9) 无具体症状规定注10) 咳嗽、咽痛、鼻塞、流涕、活动时气短或呼吸困难、肌肉或身体疼痛、疲劳、发热（超过38.0℃）、寒战、头痛、恶心、呕吐、腹泻、嗅觉丧失、味觉丧失注11) 在室内空气中或因SARS-CoV-2感染以外的原因接受给氧，且自SARS-CoV-2感染症状出现后未增加给氧量的状态下的数值注12) 需要下列①～④中至少1项时：①气管插管及机械通气，②经鼻导管的高流量氧疗（流量超过20L/min，氧浓度不低于0.5），③无创正压通气，④ECMO
纳入标准	1. SARS-CoV-2阳性（通过随机分组前5天内采集的样本进行PCR检测等确认）。 2. SARS-CoV-2感染症状^注9)出现在随机分组前5天内，且在随机分组时与SARS-CoV-2感染相关的症状^注10)至少存在1项。 3. 符合以下定义的轻症患者或中症患者。用于判定SARS-CoV-2感染性疾病严重程度的定义如下。【轻症】满足①及② ①符合下列所有情况呼吸频率＜20次/分，心率＜90次/分，SpO₂＞93%^注11) ②不符合下列任何情况静息时或活动时的气短、呼吸衰竭^注12)、休克状态、多器官功能不全【中症】全部满足①～③ ①符合下列至少1项活动时气短，呼吸频率≥20次/分且＜30次/分，心率≥90次/分且＜125次/分 ②符合下列任一情况 SpO₂>93%^注11) SpO₂无论其数值如何，因SARS-CoV-2感染而需要不超过4L/min的氧疗 ③不存在以下任何情况静息时呼吸困难、呼吸衰竭^注12)、休克状态、多器官功能不全 4. 具有下列SARS-CoV-2感染重症化风险因素中的至少1项。 ≥61岁活动性癌症（不包括不伴有免疫抑制或高死亡率的癌症）慢性肾脏病慢性阻塞性肺疾病肥胖（BMI≥30kg/m²）严重心脏疾病（心力衰竭、冠状动脉疾病或心肌病）糖尿病
排除标准	1. 正在住院，或预计在随机分组后48小时内因SARS-CoV-2感染而需要住院。 2. 在随机分组前已接种针对SARS-CoV-2感染的疫苗，或计划在随机分组第29天前接种。 3. 有因本次作为入组理由的SARS-CoV-2感染而接受单克隆抗体治疗的病史。

莫努匹拉韦800mg组的副作用发生频率为8.0%（57/710例），主要副作用（发生率1%以上）为腹泻1.7%（12/710例）、恶心1.4%（10/710例）、浮动性眩晕1.0%（7/710例）。,

17.1.1 国際共同第Ⅱ／Ⅲ相試験［MOVe-OUT（002）試験］

18歳以上のSARS-CoV-2による感染症患者を対象に、モルヌピラビルの有効性、安全性等を評価することを目的として、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目は、無作為化29日目までの理由を問わないすべての入院又は死亡した被験者の割合とした。第Ⅲ相パートでは、モルヌピラビル800mgを1日2回（12時間ごと）5日間経口投与した。主要な解析である中間解析では775例が無作為割り付けされ、無作為化29日目までの追跡を完了した時点（日本人被験者は含まれなかった）での主要評価項目の結果は、モルヌピラビル800mg群7.3%（28/385例）及びプラセボ群14.1%（53/377例）であり、割合の群間差は-6.8%（95%信頼区間：-11.3, -2.4）であった（表1）。なお、無作為割り付けされた1433例（日本人被験者8例を含む）全例における補足的な解析での主要評価項目の結果は、モルヌピラビル800mg群6.8%（48/709例）及びプラセボ群9.7%（68/699例）であり、割合の群間差は-3.0%（95%信頼区間：-5.9, -0.1）であった。内訳は、モルヌピラビル800mg群で入院48/709例（6.8%）、死亡1/709例（0.1%）であり、プラセボ群で入院67/699例（9.6%）、死亡9/699例（1.3%）、不明1/699例（0.1%）であった。

表1　中間解析の主要評価項目の結果（Modified Intent-To-Treat集団）
注5) SARS-CoV-2による感染症の症状発現から無作為割付け日までの期間（3日間以下／3日間超）を層別因子とした層別Miettinen and Nurminen法。試験全体の有意水準は片側2.5%で、中間解析による仮説検定の多重性の調整方法としてGamma family型（γ=-1）の消費関数を用いた（有意水準片側0.0092）。注6) 片側P値。注7) 病院又は急性期治療施設（例、救急救命室）において24時間以上の急性期治療を行った場合と定義した。注8) 無作為化29日目の状況が不明な被験者は、有効性解析において、入院又は死亡としてカウントされた。注：無作為化29日目までに死亡したすべての症例は、入院後の死亡であった。
	モルヌピラビル800mg群（385例）例数（%）	プラセボ群（377例）例数（%）	割合の群間差^注5) （95%信頼区間）	P値^注5)^注6)
無作為化29日目までの理由を問わないすべての入院又は死亡^注7)	28 （7.3%）	53 （14.1%）	-6.8 （-11.3, -2.4）	0.0012
入院	28 （7.3%）	52 （13.8%）
死亡	0 （0%）	8 （2.1%）
不明^注8)	0 （0%）	1 （0.3%）

なお、本試験の主な選択・除外基準は表2のとおりであった。

表2　第Ⅲ相パートの主な選択・除外基準
注9) 具体的な症状の規定なし注10) 咳、咽頭痛、鼻閉、鼻水、労作時の息切れ又は呼吸困難、筋肉又は体の痛み、疲労、発熱（38.0℃超）、悪寒、頭痛、悪心、嘔吐、下痢、嗅覚消失、味覚消失注11) 室内気又はSARS-CoV-2による感染症以外の理由で酸素投与されておりSARS-CoV-2による感染症の症状発現以降に酸素量が増量されていない状態における数値注12) 次の①～④を1つ以上要する場合：①気管内挿管及び人工呼吸器、②鼻カニューレを用いた高流量酸素療法（流量20L/min超、酸素割合0.5以上）、③非侵襲的陽圧換気、④ECMO
選択基準	1. SARS-CoV-2陽性（無作為割付け前5日以内に採取した検体を用いたPCR検査等により確認）。 2. SARS-CoV-2による感染症の症状^注9)発現が無作為割付け前5日以内であり、かつ無作為化時点においてSARS-CoV-2による感染症に関連する症状^注10)が1つ以上認められる。 3. 以下の定義における、軽症患者又は中等症患者。 SARS-CoV-2による感染症の重症度の判定に用いられた定義は以下のとおり。【軽症】①及び②を満たす ①次のすべてが認められる呼吸数が20回／分未満、心拍数が90回／分未満、SpO₂が93%超^注11) ②次のいずれも認められない安静時又は労作時の息切れ、呼吸不全^注12)、ショック状態、多臓器機能不全【中等症】①～③をすべて満たす ①次のうち、1つ以上が認められる労作時の息切れ、呼吸数が20回／分以上30回／分未満、心拍数が90回／分以上125回／分未満 ②次のうち、いずれかが認められる SpO₂が93%超^注11) SpO₂に関わらず、SARS-CoV-2による感染症のために4L/min以下の酸素投与を要する ③次のいずれも認められない安静時の息切れ、呼吸不全^注12)、ショック状態、多臓器機能不全 4. 次のSARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を1つ以上有する。 61歳以上活動性のがん（免疫抑制又は高い死亡率を伴わないがんは除く）慢性腎臓病慢性閉塞性肺疾患肥満（BMI 30kg/m²以上）重篤な心疾患（心不全、冠動脈疾患又は心筋症）糖尿病
除外基準	1. 入院中又は無作為割付け後48時間以内にSARS-CoV-2による感染症のために入院が必要となることが予想される。 2. SARS-CoV-2による感染症に対するワクチンを無作為割付け前に接種した、又は無作為化29日目までに接種を予定している。 3. 本試験への組入れ理由となった今回のSARS-CoV-2による感染症に対するモノクローナル抗体による治療歴を有する。

副作用発現頻度は、モルヌピラビル800mg群で8.0%（57/710例）であり、主な副作用（発現割合1%以上）は、下痢1.7%（12/710例）、悪心1.4%（10/710例）、浮動性めまい1.0%（7/710例）であった。,

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

莫努匹拉韦是一种前体药物，代谢为NHC并被细胞摄取后，磷酸化为活性型NHC-TP。NHC-TP被病毒来源的RNA依赖性RNA聚合酶掺入病毒RNA中，导致病毒基因组的错误频率增加，从而抑制病毒增殖⁴⁾^,⁵⁾。

モルヌピラビルはプロドラッグであり、NHCに代謝され細胞内に取り込まれた後、活性型であるNHC-TPにリン酸化される。NHC-TPがウイルス由来RNA依存性RNAポリメラーゼによりウイルスRNAに取り込まれた結果、ウイルスゲノムのエラー頻度が増加し、ウイルスの増殖が阻害される⁴⁾^,⁵⁾。

18.2 **体外抗病毒作用

18.2 ***In vitro*抗ウイルス作用

NHC在使用Vero E6细胞的细胞培养系统中对SARS-CoV-2（USA-WA1/2020株）显示抗病毒作用，50%有效浓度（EC₅₀值）为0.78～2.03μmol/L。
NHC对SARS-CoV-2变异株alpha株（B.1.1.7谱系）、beta株（B.1.351谱系）、gamma株（P.1谱系）、delta株（B.1.617.2谱系）、lambda株（C.37谱系）、mu株（B.1.621谱系）以及omicron株（B.1.1.529/BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.4、BA.4.6及BQ.1.1谱系）显示抗病毒作用，EC₅₀值的范围在原始株（USA-WA1/2020株）中为0.57～2.26μmol/L，在变异株中为0.40～5.5μmol/L（Vero E6细胞）。此外，NHC对SARS-CoV-2变异株omicron株（B.1.1.529/BA.4、BA.5及XBB.1.16谱系）显示抗病毒作用，EC₅₀值的范围在原始株中为0.65～0.93μmol/L，在变异株中为0.28～0.71μmol/L（Vero E6-TMPRSS2细胞）。进一步地，NHC对SARS-CoV-2变异株omicron株（B.1.1.529/XBB.1及XBB.1.5谱系）显示抗病毒作用，EC₅₀值的范围为0.45～0.67μmol/L（Vero E6-TMPRSS2-ACE2细胞）。

NHCはVero E6細胞を用いた細胞培養系でSARS-CoV-2（USA-WA1/2020株）に対して抗ウイルス作用を示し、50%有効濃度（EC₅₀値）は0.78～2.03μmol/Lであった。
NHCはSARS-CoV-2の変異株であるalpha株（B.1.1.7系統）、beta株（B.1.351系統）、gamma株（P.1系統）、delta株（B.1.617.2系統）、lambda株（C.37系統）、mu株（B.1.621系統）並びにomicron株（B.1.1.529/BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.4、BA.4.6及びBQ.1.1系統）に対して抗ウイルス作用を示し、EC₅₀値の範囲は従来株（USA-WA1/2020株）では0.57～2.26μmol/L、変異株では0.40～5.5μmol/Lであった（Vero E6細胞）。また、NHCはSARS-CoV-2の変異株であるomicron株（B.1.1.529/BA.4、BA.5及びXBB.1.16系統）に対して抗ウイルス作用を示し、EC₅₀値の範囲は従来株では0.65～0.93μmol/L、変異株では0.28～0.71μmol/Lであった（Vero E6-TMPRSS2細胞）。さらに、NHCはSARS-CoV-2の変異株であるomicron株（B.1.1.529/XBB.1及びXBB.1.5系統）に対して抗ウイルス作用を示し、EC₅₀値の範囲は0.45～0.67μmol/Lであった（Vero E6-TMPRSS2-ACE2細胞）。

18.3 体内抗病毒作用

18.3 In vivo抗ウイルス作用

使用SARS-CoV-2感染的小鼠、仓鼠及雪貂模型确认了莫努匹拉韦的抗病毒作用。在小鼠中，莫努匹拉韦减少了接种病毒的人肺移植组织中的SARS-CoV-2感染性病毒量。在SARS-CoV-2感染雪貂模型中，莫努匹拉韦减少了上呼吸道中的SARS-CoV-2感染性病毒量，共同饲养的未接种病毒且未给药动物中的感染性病毒量（与感染雪貂隔离后第4天）低于检测限。在SARS-CoV-2感染叙利亚仓鼠模型中，莫努匹拉韦减少了肺中的病毒RNA及感染性病毒量。在感染后摘取的肺组织的病理组织学检查中，与溶媒组相比，莫努匹拉韦组观察到SARS-CoV-2病毒抗原量的降低及肺部病变的减轻。

SARS-CoV-2感染マウス、ハムスター及びフェレットモデルを用いてモルヌピラビルの抗ウイルス作用を確認した。マウスでは、モルヌピラビルはウイルスを接種した移植ヒト肺組織でのSARS-CoV-2の感染性ウイルス量を減少させた。SARS-CoV-2感染フェレットモデルでは、モルヌピラビルは上気道でのSARS-CoV-2の感染性ウイルス量を減少させ、同居させたウイルス非接種薬物非投与動物での感染性ウイルス量（感染フェレットから隔離後4日目）は検出限界未満であった。SARS-CoV-2感染シリアンハムスターモデルでは、モルヌピラビルは肺でのウイルスRNA及び感染性ウイルス量を減少させた。感染後に摘出した肺組織の病理組織学的検査で、媒体群と比較してモルヌピラビル群ではSARS-CoV-2のウイルス抗原量の低下及び肺病変の軽減が認められた。