サムスカOD錠30mg

1. 1.1已有本品引起快速水利尿，导致脱水或高钠血症并出现意识障碍的报告；血清钠快速升高还可能引起渗透性脱髓鞘综合征。因此应住院开始或恢复给药，尤其开始或恢复当日应频繁测定血清钠。［8.8］,［8.12］,［9.1.3］,［11.1.3］,［11.1.4］

1. 1.1 本剤投与により、急激な水利尿から脱水症状や高ナトリウム血症を来し、意識障害に至った症例が報告されており、また、急激な血清ナトリウム濃度の上昇による浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがあることから、入院下で投与を開始又は再開すること。また、特に投与開始日又は再開日には血清ナトリウム濃度を頻回に測定すること。［8.8］,［8.12］,［9.1.3］,［11.1.3］,［11.1.4］

1. 1.2本品可能使血清钠快速升高并引起渗透性脱髓鞘综合征，应住院开始、增量或恢复给药。血清钠快速升高时适当处理。尤其开始、增量或恢复当日应解除限水并频繁测定血清钠。［8.14］,［9.1.3］,［11.1.4］
2. 1.3给药期间应监测血清钠，个体化调整饮水量并指导适当限水。［8.14］,［9.1.3］,［11.1.4］

1. 1.2 本剤投与により、急激な血清ナトリウム濃度の上昇による浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがあることから、入院下で投与を開始、増量又は再開し、急激な血清ナトリウム濃度の上昇がみられた場合には適切な処置を行うこと。特に投与開始日、増量日又は再開日には水分制限を解除し、血清ナトリウム濃度を頻回に測定すること。［8.14］,［9.1.3］,［11.1.4］
2. 1.3 本剤投与中は血清ナトリウム濃度をモニタリングしながら、患者毎に飲水量を調節し、適切な水分制限を指導すること。［8.14］,［9.1.3］,［11.1.4］

1. 1.4本品应由熟悉常染色体显性多囊肾病的医生，仅在判断治疗获益超过风险时给予。开始前应充分向患者说明疗效及风险，包括本品不能根治疾病、可能出现严重肝功能障碍、须适当饮水及定期血液检查等监测，并取得同意。
2. 1.5尤其开始或递增剂量期间，过度水利尿可能伴脱水或高钠血症等，至少开始给药应住院进行，并指导适当补水必要性。用药期间至少每月1次测定血清钠。［8.21］,［11.1.3］
3. 1.6已有本品导致严重肝功能障碍病例，必须在开始及增量时检查血清转氨酶和总胆红素等肝功能，用药期间至少每月1次肝功能检查。发现异常应立即停药并适当处理。［2.8］,［8.18］,［8.19］,［11.1.5］,［15.1.1］

1. 1.4 本剤は、常染色体優性多発性のう胞腎について十分な知識をもつ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、本剤は疾病を完治させる薬剤ではないことや重篤な肝機能障害が発現するおそれがあること、適切な水分摂取及び定期的な血液検査等によるモニタリングの実施が必要であることを含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分に説明し、同意を得ること。
2. 1.5 特に投与開始時又は漸増期において、過剰な水利尿に伴う脱水症状、高ナトリウム血症などの副作用があらわれるおそれがあるので、少なくとも本剤の投与開始は入院下で行い、適切な水分補給の必要性について指導すること。また、本剤投与中は少なくとも月1回は血清ナトリウム濃度を測定すること。［8.21］,［11.1.3］
3. 1.6 本剤の投与により、重篤な肝機能障害が発現した症例が報告されていることから、血清トランスアミナーゼ値及び総ビリルビン値を含めた肝機能検査を必ず本剤投与開始前及び増量時に実施し、本剤投与中は少なくとも月1回は肝機能検査を実施すること。また、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。［2.8］,［8.18］,［8.19］,［11.1.5］,［15.1.1］

1. 2.1*既往对本品成分或类似化合物（托伐普坦磷酸酯钠等）有过敏史的患者
2. 2.2无口渴感觉或难以摄入水分的患者［循环血浆容量减少可能导致高钠血症及脱水。］
3. 2.3孕妇或可能怀孕的女性［9.5］

1. 2.1 *本剤の成分又は類似化合物（トルバプタンリン酸エステルナトリウム等）に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 2.2 口渇を感じない又は水分摂取が困難な患者［循環血漿量の減少により高ナトリウム血症及び脱水のおそれがある。］
3. 2.3 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5］

1. 2.4无尿患者［预期本品无效。］
2. 2.5难以适当补水的肝性脑病患者［9.3.1］

1. 2.4 無尿の患者［本剤の効果が期待できない。］
2. 2.5 適切な水分補給が困難な肝性脳症の患者［9.3.1］

1. 2.6高钠血症患者［本品水利尿作用可能加重高钠血症。］

1. 2.6 高ナトリウム血症の患者［本剤の水利尿作用により高ナトリウム血症が増悪するおそれがある。］

1. 2.7严重肾功能障碍（eGFR低于15mL/min/1.73m²）的患者［9.2.2］
2. 2.8慢性肝炎、药物性肝功能障碍等患者或有此类病史者（常染色体显性多囊肾病合并肝囊肿除外）［1.6］,［9.3.3］

1. 2.7 重篤な腎機能障害（eGFR 15mL/min/1.73m²未満）のある患者［9.2.2］
2. 2.8 慢性肝炎、薬剤性肝機能障害等の肝機能障害（常染色体優性多発性のう胞腎に合併する肝のう胞を除く）又はその既往歴のある患者［1.6］,［9.3.3］

• 袢利尿药等其他利尿药疗效不足的心衰体液潴留
• 袢利尿药等其他利尿药疗效不足的肝硬化体液潴留
• 改善抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）的低钠血症
• 延缓肾体积已增大且增长较快的常染色体显性多囊肾病进展

• ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留
• ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な肝硬変における体液貯留
• 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）における低ナトリウム血症の改善
• 腎容積が既に増大しており、かつ、腎容積の増大速度が速い常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制

• 袢利尿药等其他利尿药疗效不足的心衰体液潴留
• 改善抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）的低钠血症
• 延缓肾体积已增大且增长较快的常染色体显性多囊肾病进展

• ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留
• 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）における低ナトリウム血症の改善
• 腎容積が既に増大しており、かつ、腎容積の増大速度が速い常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制

• 改善抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）的低钠血症
• 延缓肾体积已增大且增长较快的常染色体显性多囊肾病进展

• 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）における低ナトリウム血症の改善
• 腎容積が既に増大しており、かつ、腎容積の増大速度が速い常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制

1. 5.1本品应由熟悉抗利尿激素分泌不当综合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone：SIADH）的医生，给予确诊SIADH患者。诊断应参考最新《厚生劳动科学研究费补助金难治性疾病克服研究事业间脑垂体功能障碍调查研究组：血管加压素分泌过多症（SIADH）诊断指南》等。
2. 5.2仅用于限水后低钠血症仍未改善者。

1. 5.1 本剤は、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone：SIADH）について十分な知識をもつ医師のもとで、SIADHと診断された患者に投与すること。診断にあたっては、最新の「厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業間脳下垂体機能障害に関する調査研究班バソプレシン分泌過剰症（SIADH）の診断の手引き」等を参照すること。
2. 5.2 水分制限を実施しても低ナトリウム血症が改善していない場合にのみ適用すること。

1. 5.3适用于同时符合下列条件者。
   • 双肾总体积≥750mL。
   • 肾体积增长速度约≥5%/年。临床试验纳入双肾体积≥750mL且估计增长较快的患者。［17.1.4］
2. 5.4开始给药时肌酐清除率＜60mL/min者有效性及安全性未确立，临床试验纳入起始肌酐清除率≥60mL/min者。［17.1.4］

1. 5.3 以下のいずれにも該当する場合に適用すること。
   • 両側総腎容積が750mL以上であること。
   • 腎容積増大速度が概ね5%/年以上であること。臨床試験には、両側腎容積750mL以上で、腎容積の増加が速いと推定される患者を組み入れた。［17.1.4］
2. 5.4 投与開始時のクレアチニンクリアランスが60mL/min未満の患者における有効性及び安全性は確立していない。臨床試験には、投与開始時のクレアチニンクリアランスが60mL/min以上の患者を組み入れた。［17.1.4］

通常成人托伐普坦15mg每日1次口服。

通常、成人にはトルバプタンとして15mgを1日1回経口投与する。

通常成人托伐普坦7.5mg每日1次口服。

通常、成人にはトルバプタンとして7.5mgを1日1回経口投与する。

通常成人托伐普坦7.5mg每日1次口服，可按需逐步增量至所需血清钠浓度。可按患者状态适当增减，每日最高60mg。

通常、成人にはトルバプタンとして7.5mgを1日1回経口投与する。必要に応じて、望ましい血清ナトリウム濃度に達するまで段階的に増量できる。なお、患者の状態により適宜増減するが、最高用量は1日60mgまでとする。

通常成人每日托伐普坦60mg，分2次（早45mg、傍晚15mg）开始口服。每日60mg至少1周且耐受时，以至少1周间隔逐步增至每日90mg（早60mg、傍晚30mg）、每日120mg（早90mg、傍晚30mg）。可按耐受性增减，每日最高120mg。

通常、成人にはトルバプタンとして1日60mgを2回（朝45mg、夕方15mg）に分けて経口投与を開始する。1日60mgの用量で1週間以上投与し、忍容性がある場合には、1日90mg（朝60mg、夕方30mg）、1日120mg（朝90mg、夕方30mg）と1週間以上の間隔を空けて段階的に増量する。なお、忍容性に応じて適宜増減するが、最高用量は1日120mgまでとする。

1. 7.1宜避免与CYP3A4抑制剂（伊曲康唑、氟康唑、克拉霉素等）合用。不得不合用时，应考虑本品减量或低剂量开始等。［10.2］,［16.7.1］,［16.7.2］,［16.7.3］
2. 7.2为避免夜间排尿，宜上午给药。

1. 7.1 CYP3A4阻害剤（イトラコナゾール、フルコナゾール、クラリスロマイシン等）との併用は避けることが望ましい。やむを得ず併用する場合は、本剤の減量あるいは低用量からの開始などを考慮すること。［10.2］,［16.7.1］,［16.7.2］,［16.7.3］
2. 7.2 夜間の排尿を避けるため、午前中に投与することが望ましい。

1. 7.3本品增加水排泄而不增加钠排泄，应与其他利尿药（袢利尿药、噻嗪类、抗醛固酮药等）合用。无与人心房利钠肽合用经验。
2. 7.4体液潴留消失时应停药，症状消失后维持治疗有效性未确认。

1. 7.3 本剤は水排泄を増加させるが、ナトリウム排泄を増加させないことから、他の利尿薬（ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、抗アルドステロン薬等）と併用して使用すること。なお、ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチドとの併用経験はない。
2. 7.4 体液貯留所見が消失した際には投与を中止すること。症状消失後の維持に関する有効性は確認されていない。

1. 7.5血清钠＜125mEq/L、不宜快速减少循环血浆容量、老年人或血清钠处于正常高值者，宜从半量7.5mg开始。［9.1.1］,［9.1.3］,［9.8.1］,［9.8.3］

1. 7.5 血清ナトリウム濃度が125mEq/L未満の患者、急激な循環血漿量の減少が好ましくないと判断される患者、高齢者、血清ナトリウム濃度が正常域内で高値の患者に投与する場合は、半量（7.5mg）から開始することが望ましい。［9.1.1］,［9.1.3］,［9.8.1］,［9.8.3］

1. 7.6血清钠＜125mEq/L或不宜快速减少循环血浆容量者，宜从半量3.75mg开始。［9.1.1］,［9.1.3］,［9.8.1］

1. 7.6 血清ナトリウム濃度が125mEq/L未満の患者、急激な循環血漿量の減少が好ましくないと判断される患者に投与する場合は、半量（3.75mg）から開始することが望ましい。［9.1.1］,［9.1.3］,［9.8.1］

1. 7.7血清钠＜125mEq/L、需更缓慢纠正血清钠者（低钾、营养不良、酒精中毒、肝脏障碍等）或不宜快速减少循环血浆容量者，宜从半量3.75mg开始。［9.1.1］,［9.1.3］,［9.8.1］
2. 7.8从前日给药前至当日给药前血清钠升高≥5mEq/L时，当日宜不增量。

1. 7.7 血清ナトリウム濃度が125mEq/L未満の患者、より緩やかに血清ナトリウム濃度を補正する必要のある患者（低カリウム血症、低栄養、アルコール中毒、肝障害等）、急激な循環血漿量の減少が好ましくないと判断される患者に投与する場合は、半量（3.75mg）から開始することが望ましい。［9.1.1］,［9.1.3］,［9.8.1］
2. 7.8 前日の本剤投与前から当日の投与前までに血清ナトリウム濃度が5mEq/L以上上昇した場合、当日は増量しないことが望ましい。

1. 7.9为避免夜尿，傍晚给药宜距离就寝至少4小时。
2. 7.10宜避免合用CYP3A4抑制剂，不得不合用时按下表调整本品剂量。［10.2］,［16.7.1］,［16.7.2］,［16.7.3］

   常规用法用量	合用弱或中效CYP3A4抑制剂时（常规剂量1/2）	合用强效CYP3A4抑制剂时（常规剂量1/4）
   每日60mg （早45mg、傍晚15mg）	每日30mg （早22.5mg、傍晚7.5mg）	每日15mg （早11.25mg、傍晚3.75mg）
   每日90mg （早60mg、傍晚30mg）	每日45mg （早30mg、傍晚15mg）	每日22.5mg （早15mg、傍晚7.5mg）
   每日120mg （早90mg、傍晚30mg）	每日60mg （早45mg、傍晚15mg）	每日30mg （早22.5mg、傍晚7.5mg）

1. 7.9 夜間頻尿を避けるため、夕方の投与は就寝前4時間以上空けることが望ましい。
2. 7.10 CYP3A4阻害剤との併用は避けることが望ましい。やむを得ず併用する場合は、下表を参照し、本剤の用量調節を行うこと。［10.2］,［16.7.1］,［16.7.2］,［16.7.3］

   通常の用法及び用量	弱い又は中等度のCYP3A4阻害剤との併用時の用法及び用量（通常用量の1/2量）	強力なCYP3A4阻害剤との併用時の用法及び用量（通常用量の1/4量）
   1日60mg （朝45mg、夕方15mg）	1日30mg （朝22.5mg、夕方7.5mg）	1日15mg （朝11.25mg、夕方3.75mg）
   1日90mg （朝60mg、夕方30mg）	1日45mg （朝30mg、夕方15mg）	1日22.5mg （朝15mg、夕方7.5mg）
   1日120mg （朝90mg、夕方30mg）	1日60mg （朝45mg、夕方15mg）	1日30mg （朝22.5mg、夕方7.5mg）

1. 8.1水利尿可减少循环血浆容量、升高血清钾，诱发心室颤动或室性心动过速，用药期间应测定血清钾。［9.1.2］
2. 8.2口渴持续时考虑减量。

1. 8.1 本剤の水利尿作用により循環血漿量の減少を来し、血清カリウム濃度を上昇させ、心室細動、心室頻拍を誘発するおそれがあるので、本剤投与中は血清カリウム濃度を測定すること。［9.1.2］
2. 8.2 口渇感が持続する場合には、減量を考慮すること。

1. 8.3给药初期过度利尿可能伴脱水及高钠血症等，应观察口渴等状态，适当补水，频繁测定体重、血压、脉搏及尿量等。
2. 8.4应指导患者在利尿伴口渴或脱水时补水。［11.1.3］,［11.1.4］
3. 8.5早期即可能出现严重肝功能障碍，应于开始前检查肝功能，开始后至少2周频繁检查。不得不继续给药时，此后亦应适时检查。［11.1.5］,［15.1.1］
4. 8.6可能出现眩晕等，应注意跌倒；进行高处作业、驾驶汽车或操作危险机械时应注意。

1. 8.3 本剤の投与初期は、過剰な利尿に伴う脱水、高ナトリウム血症などの副作用があらわれるおそれがあるので、口渇感等の患者の状態を観察し、適切な水分補給を行い、体重、血圧、脈拍数、尿量等を頻回に測定すること。
2. 8.4 本剤の利尿作用に伴い、口渇、脱水などの症状があらわれた場合には、水分補給を行うよう指導すること。［11.1.3］,［11.1.4］
3. 8.5 本剤の投与初期から重篤な肝機能障害があらわれることがあるため、本剤投与開始前に肝機能検査を実施し、少なくとも投与開始2週間は頻回に肝機能検査を行うこと。またやむを得ず、その後も投与を継続する場合には、適宜検査を行うこと。［11.1.5］,［15.1.1］
4. 8.6 めまい等があらわれることがあるので、転倒に注意すること。また、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

1. 8.7体液潴留未改善时，不应无目的持续给药。［17.1.1］,［17.1.2］

1. 8.7 体液貯留状態が改善しない場合は、漫然と投与を継続しないこと。［17.1.1］,［17.1.2］

1. 8.8开始后24小时内水利尿明显，至少开始后4～6小时及8～12小时测定血清钠；翌日起约1周每日测定，继续用药时此后适时测定。［1.1］,［11.1.3］,［11.1.4］
2. 8.9恢复目标体重（体液潴留良好控制时体重）后，不应无目的持续给药。日本临床试验无超过2周的使用经验。

1. 8.8 本剤投与開始後24時間以内に水利尿効果が強く発現するため、少なくとも投与開始4～6時間後並びに8～12時間後に血清ナトリウム濃度を測定すること。投与開始翌日から1週間程度は毎日測定し、その後も投与を継続する場合には、適宜測定すること。［1.1］,［11.1.3］,［11.1.4］
2. 8.9 目標体重（体液貯留状態が良好にコントロールされているときの体重）に戻った場合は、漫然と投与を継続しないこと。国内臨床試験において2週間を超える使用経験はない。

1. 8.10本品可能引起严重肝功能障碍。肝硬化患者可能进一步恶化，且难区分原发病恶化与药物性肝损伤，应用前应权衡风险获益，慎重判断。
2. 8.11本品可能导致严重肝功能障碍，日本试验无超过2周经验。应观察体重、腹围及下肢水肿等，潴留改善后不应无目的继续，用于最短必要时间。
3. 8.12开始后24小时内水利尿明显，至少开始后4～8小时测定血清钠，再于第2日及第3～5日各测1次，继续用药时适时测定。［1.1］,［11.1.3］,［11.1.4］
4. 8.13肝硬化患者消化道出血风险可能增加，出现出血征象时停药并适当处理。

1. 8.10 本剤の投与により重篤な肝機能障害があらわれることがある。肝硬変患者では、肝機能をより悪化させるおそれがあること、及び原疾患の悪化と本剤による肝機能障害の発現との区別が困難であることに留意して、本剤の投与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮し、本剤投与の適否について慎重に判断すること。
2. 8.11 本剤の投与により、重篤な肝機能障害があらわれることがあること、国内臨床試験において2週間を超える使用経験はないことから、体重、腹囲、下肢浮腫などの患者の状態を観察し、体液貯留が改善した場合は、漫然と投与を継続せず、必要最小限の期間の使用にとどめること。
3. 8.12 本剤投与開始後24時間以内に水利尿効果が強く発現するため、少なくとも投与開始4～8時間後に血清ナトリウム濃度を測定すること。さらに投与開始2日後並びに3～5日後に1回測定し、その後も投与を継続する場合には、適宜測定すること。［1.1］,［11.1.3］,［11.1.4］
4. 8.13 肝硬変患者では、本剤の投与により消化管出血のリスクが高まるおそれがあるため、消化管出血の兆候があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 8.14血清钠快速升高可能导致渗透性脱髓鞘综合征，应注意以下事项。［1.2］,［1.3］,［9.1.3］,［11.1.4］
   • 开始或增量后24小时内水利尿明显，至少开始或增量后4～6小时及8～12小时测定血清钠。翌日至血清钠稳定约1周每日测定，继续用药时此后适时测定。
   • 开始本品时如正在使用高渗盐水等可能快速升高血清钠的治疗，宜停止该治疗。
   • 必要时增加饮水或输注5%葡萄糖液，使24小时内血清钠升幅不超过10mEq/L。
2. 8.15本品可能导致严重肝功能障碍，低钠程度又随原发病进展或治愈而变化，应定期评估继续用药必要性，避免无目的持续给药。［11.1.5］,［15.1.1］
3. 8.16停药后血清钠可能快速降低，应考虑适当限水。

1. 8.14 急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがあるので、以下の点に注意すること。［1.2］,［1.3］,［9.1.3］,［11.1.4］
   • 本剤投与開始又は増量後24時間以内に水利尿効果が強く発現するため、少なくとも投与開始又は増量4～6時間後並びに8～12時間後に血清ナトリウム濃度を測定すること。投与開始又は増量翌日から血清ナトリウム濃度が安定するまでの1週間程度は毎日測定し、その後も投与を継続する場合には、適宜測定すること。
   • 本剤投与開始にあたり、急激に血清ナトリウム濃度を上昇させる可能性のある治療（高張食塩水等）がなされている場合は、その治療を中止することが望ましい。
   • 必要に応じ、飲水量の増量あるいは輸液（5%ブドウ糖液）により、血清ナトリウム濃度の上昇が24時間以内に10mEq/Lを超えないようにすること。
2. 8.15 本剤の投与により、重篤な肝機能障害があらわれることがあること、また、低ナトリウム血症の程度は原疾患の進行や治癒の状況により変化することから、定期的に本剤投与継続の要否について検討し、漫然と投与を継続しないこと。［11.1.5］,［15.1.1］
3. 8.16 本剤の投与中止後、急激に血清ナトリウム濃度が低下するおそれがあるため、適切な水分制限の実施を考慮すること。

1. 8.17使用本品须适当补水，应注意以下事项。
   • 饮水能力降低或饮水机会受限、不能充分补水时，应减量或暂停。
   • 增量或减量时注意体重快速变化。
   • 刚增量后尤其注意口渴及脱水等。
2. 8.18增量后不良反应发生率呈升高趋势，每日120mg时曾发生严重肝功能障碍，高剂量时应特别注意肝功能障碍等不良反应。［1.6］
3. 8.19应向患者充分说明严重肝功能障碍风险，并指导出现相关症状时尽快就诊。［1.6］,［11.1.5］,［15.1.1］
4. 8.20开始前有脱水时，可能加重，应先改善脱水再开始给药。
5. 8.21可能出现高钠血症，开始后递增期每次就诊测定血清钠，此后用药期间至少每月1次。［1.5］,［11.1.3］
6. 8.22开始前测定血清钠，如低钠，因快速升高可能导致渗透性脱髓鞘综合征，应查明原因并纠正，慎重判断，仅在认为适宜时开始给药。［11.1.4］
7. 8.23本品减少肾尿酸清除率，可能升高血尿酸，应注意监测。
8. 8.24可能出现晕厥、意识丧失及眩晕等，应注意跌倒，避免让患者进行高处作业、驾驶汽车或操作危险机械。
9. 8.25本品可能引起青光眼，宜定期检查。

1. 8.17 本剤の使用にあたっては、適切な水分補給が必要なため、以下の点に注意すること。
   • 飲水能力の低下や飲水機会の制限により、十分に水分補給ができない場合は、本剤を減量あるいは休薬すること。
   • 用量を増量又は減量する時は、急激な体重変化に注意すること。
   • 増量直後には特に口渇、脱水などの症状に注意すること。
2. 8.18 本剤の増量により副作用の発現頻度が高くなる傾向が認められていること、1日120mg投与時に重篤な肝機能障害の発現が認められていることから、高用量投与時には、特に肝機能障害をはじめとする副作用の発現に十分注意すること。［1.6］
3. 8.19 本剤の投与により、重篤な肝機能障害があらわれることがあるので、投与にあたっては患者に当該副作用について十分説明するとともに、症状がみられた場合には速やかに診察を受けるよう指導すること。［1.6］,［11.1.5］,［15.1.1］
4. 8.20 投与開始前に脱水症状が認められた場合は、脱水症状が増悪するおそれがあるので、症状が改善してから投与を開始すること。
5. 8.21 高ナトリウム血症があらわれることがあるので、投与開始後の用量漸増期においては、来院毎に血清ナトリウム濃度を測定し、その後も本剤投与中は少なくとも月1回は測定すること。［1.5］,［11.1.3］
6. 8.22 投与開始前に血清ナトリウム濃度を測定し、低ナトリウム血症が認められた場合は、急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがあるので、低ナトリウム血症の原因を明らかにするとともに、血清ナトリウム濃度を補正し、慎重に本剤投与の適否を判断した上で、投与が適切と判断された場合に限り投与を開始すること。［11.1.4］
7. 8.23 本剤の投与により腎臓における尿酸クリアランスが減少するため、血中尿酸が上昇することがあるので、本剤投与中は血中尿酸値に注意すること。
8. 8.24 失神、意識消失、めまい等があらわれることがあるので、転倒に注意すること。また、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
9. 8.25 本剤の投与により緑内障があらわれることがあるので、定期的に検査を行うことが望ましい。

1. 9.1.1严重冠状动脉疾病或脑血管疾病患者

   快速利尿可能减少循环血浆容量并使血液浓缩，诱发血栓栓塞。［7.5］,［7.6］,［7.7］,［11.1.2］

2. 9.1.2高钾血症患者

   水利尿可能加重高钾血症。［8.1］

1. 9.1.1 重篤な冠動脈疾患又は脳血管疾患のある患者

   急激な利尿があらわれた場合、急速な循環血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。［7.5］,［7.6］,［7.7］,［11.1.2］

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   本剤の水利尿作用により高カリウム血症が増悪するおそれがある。［8.1］

1. 9.1.3血清钠＜125mEq/L的患者

   24小时内升高＞12mEq/L应停药，快速升高血清钠可能导致渗透性脱髓鞘综合征。［1.1］,［1.2］,［1.3］,［7.5］,［7.6］,［7.7］,［8.14］,［11.1.4］

1. 9.1.3 血清ナトリウム濃度125mEq/L未満の患者

   24時間以内に12mEq/Lを超える上昇がみられた場合には、投与を中止すること。急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがある。［1.1］,［1.2］,［1.3］,［7.5］,［7.6］,［7.7］,［8.14］,［11.1.4］

1. 9.2.1严重肾功能障碍患者

   利尿导致肾血流减少，可能进一步损害肾功能。［11.1.1］

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   利尿に伴う腎血流量の減少により腎機能が更に悪化するおそれがある。［11.1.1］

1. 9.2.2严重肾功能障碍（eGFR低于15mL/min/1.73m²）的患者

   不得给药，预期本品无效。［2.7］

2. 9.2.3重度肾功能障碍（肌酐清除率＜30mL/min）患者

   应减量，本品血浆浓度升高。［16.6.1］

3. 9.2.4肾功能降低患者

   利尿导致肾血流减少，可能进一步损害肾功能。［11.1.1］

1. 9.2.2 重篤な腎機能障害（eGFR 15mL/min/1.73m²未満）のある患者

   投与しないこと。本剤の効果が期待できない。［2.7］

2. 9.2.3 重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）のある患者

   減量すること。本剤の血漿中濃度が上昇する。［16.6.1］

3. 9.2.4 腎機能が低下している患者

   利尿に伴う腎血流量の減少により腎機能が更に悪化するおそれがある。［11.1.1］

1. 9.3.1难以适当补水的肝性脑病患者

   不得给药，循环血浆容量减少可能导致高钠血症及脱水。［2.5］

2. 9.3.2现有或既往有肝性脑病患者

   意识水平降低时，可能妨碍适当补水。

1. 9.3.1 適切な水分補給が困難な肝性脳症の患者

   投与しないこと。循環血漿量の減少により高ナトリウム血症及び脱水のおそれがある。［2.5］

2. 9.3.2 肝性脳症を現有するかその既往のある患者

   意識レベルが低下した場合、適切な水分補給に支障を来すおそれがある。

1. 9.3.3慢性肝炎、药物性肝功能障碍等患者或有此类病史者（常染色体显性多囊肾病合并肝囊肿除外）

   不得给药，可能加重肝损伤。［2.8］

1. 9.3.3 慢性肝炎、薬剤性肝機能障害等の肝機能障害（常染色体優性多発性のう胞腎に合併する肝のう胞を除く）又はその既往歴のある患者

   投与しないこと。肝障害を増悪させるおそれがある。［2.8］

1. 9.8.1快速利尿可能减少循环血浆容量并使血液浓缩，诱发血栓栓塞。［7.5］,［7.6］,［7.7］,［11.1.2］
2. 9.8.2应观察患者状态，慎重给药。老年人生理功能通常降低，且易脱水。

1. 9.8.1 急激な利尿があらわれた場合、急速な循環血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。［7.5］,［7.6］,［7.7］,［11.1.2］
2. 9.8.2 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、また、脱水症状を起こしやすいとされている。

1. 9.8.3可能发生高钠血症。［7.5］

1. 9.8.3 高ナトリウム血症発現のおそれがある。［7.5］

可能发生严重肾功能障碍。［9.2.1］,［9.2.4］

重度の腎障害があらわれることがある。［9.2.1］,［9.2.4］

快速利尿使血液浓缩时，可能诱发血栓及血栓栓塞。［9.1.1］,［9.8.1］

急激な利尿により血液濃縮を来した場合、血栓症及び血栓塞栓症を誘発するおそれがある。［9.1.1］,［9.8.1］

水利尿可能使血液浓缩，出现高钠血症甚至意识障碍。应充分观察饮水、尿量、血清钠及口渴脱水症状。持续口渴或脱水时减量或停药，按症状补水（包括输液）等。血清钠升至正常范围以上，应立即停药并按症状补水（包括输液）等适当处理。［1.1］,［1.5］,［8.4］,［8.8］,［8.12］,［8.21］

本剤の水利尿作用により血液濃縮を来し、高ナトリウム血症があらわれることがあり、意識障害を伴うこともある。投与中は、飲水量、尿量、血清ナトリウム濃度及び口渇、脱水等の症状の観察を十分に行うこと。口渇感の持続、脱水等の症状がみられた場合には、本剤の投与を減量又は中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと。また、正常域を超える血清ナトリウム濃度の上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと。［1.1］,［1.5］,［8.4］,［8.8］,［8.12］,［8.21］

水利尿可能引起血清钠快速升高，导致伴瘫痪、发作或昏迷等的渗透性脱髓鞘综合征，应充分观察血清钠及体液量。用药后24小时升高＞12mEq/L等情况，应立即停药，按症状补水（包括输液）等适当处理。［1.1］,［1.2］,［1.3］,［8.4］,［8.8］,［8.12］,［8.14］,［8.22］,［9.1.3］

本剤の水利尿作用により、急激な血清ナトリウム濃度の上昇があらわれることがある。これにより麻痺、発作、昏睡等に至るような浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがあるため、投与中は、血清ナトリウム濃度及び体液量の観察を十分に行うこと。本剤投与後24時間以内に12mEq/Lを超える等の血清ナトリウム濃度の急激な上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと。［1.1］,［1.2］,［1.3］,［8.4］,［8.8］,［8.12］,［8.14］,［8.22］,［9.1.3］

可能出现AST、ALT、γ-GTP、Al-P及胆红素升高等肝功能障碍，进展为急性肝衰竭。恢复前应频繁血液检查等充分观察。［1.6］,［8.5］,［8.15］,［8.19］

AST、ALT、γ-GTP、Al-P、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれ、急性肝不全に至ることがある。また、肝機能障害が回復するまでは頻回に血液検査を実施するなど観察を十分に行うこと。［1.6］,［8.5］,［8.15］,［8.19］

可能出现休克或速发型过敏反应（全身发红、血压降低、呼吸困难等）。

ショック、アナフィラキシー（全身発赤、血圧低下、呼吸困難等）があらわれることがある。

肝硬化患者可能出现伴意识障碍的肝性脑病，主要在肝性水肿患者报告，应充分观察意识障碍等临床症状。

肝硬変患者の場合、意識障害を伴う肝性脳症があらわれるおそれがある。なお、肝性脳症は、主に肝性浮腫患者において報告されているので、これらの患者に投与する場合は、意識障害等の臨床症状を十分に観察すること。

认为血液透析无效。

血液透析は有効ではないと考えられる。

1. 14.1.1对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 14.1.2置于舌上经唾液浸润后迅速崩解，可无水服用，也可用水服用。
2. 14.1.3不得让处于卧位的患者无水服用本品。

1. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると速やかに崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
2. 14.1.3 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

1. 15.1.1常染色体显性多囊肾病Ⅲ期双盲比较试验（国际联合）³⁾中，本品60～120mg/日或安慰剂给予3年，本品组2例出现总胆红素＞正常上限2倍且ALT或AST＞正常上限3倍。ALT＞正常上限2.5倍发生率本品组高于安慰剂（960例中47例，4.9%；483例中6例，1.2%）。本品组ALT＞正常上限3倍多发生于开始后3～14个月。［1.6］,［8.5］,［8.15］,［8.19］
2. 15.1.2常染色体显性多囊肾病Ⅲ期双盲比较试验（国际联合）³⁾中，本品组皮肤肿瘤发生率较高：基底细胞癌本品0.8%（8/961例）、安慰剂0.2%（1/483例）；恶性黑色素瘤本品0.2%（2/961例）、安慰剂0%（0/483例）。全部病例排除了与本品的关系，无日本人病例。

1. 15.1.1 常染色体優性多発性のう胞腎患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験（国際共同試験）³⁾ において、本剤60～120mg/日又はプラセボを3年間投与した結果、基準値上限の2倍を超える総ビリルビン上昇、かつ基準値上限の3倍を超える血清ALT上昇又は血清AST上昇が、本剤投与群の2例に認められた。また、基準値上限の2.5倍を超えるALT上昇の発現頻度が、プラセボ群と比較して本剤投与群で高かった（本剤投与群960例中47例（4.9%）、プラセボ群483例中6例（1.2%））。なお、本剤投与群における基準値上限の3倍を超えるALT上昇の多くは、投与開始3～14ヵ月の間に認められた。［1.6］,［8.5］,［8.15］,［8.19］
2. 15.1.2 常染色体優性多発性のう胞腎患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験（国際共同試験）³⁾ において、本剤投与群はプラセボ群と比較して皮膚の新生物の発現率が高かった（基底細胞癌（本剤投与群0.8%（8/961例）、プラセボ群0.2%（1/483例））、悪性黒色腫（本剤投与群0.2%（2/961例）、プラセボ群0%（0/483例））。本剤との関連性は全ての症例で否定され、日本人での発現はなかった。

健康成人空腹单次口服托伐普坦15～120mg，血浆浓度变化及药代参数见图16-1及表16-1⁴⁾。

• 〈SIADH中的低钠血症〉

  SIADH患者空腹单次口服托伐普坦7.5mg或15mg，药代参数见表16-2⁵⁾（外国人数据）。

  表16-2 SIADH患者单次口服托伐普坦7.5mg或15mg的药代参数

  给药量	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUCt （ng・h/mL）	t1/2 （h）
  7.5mg	2.0（1.0～4.0）	107±49	608±332	6.0±2.5
  15mg	2.0（1.0～3.0）	157±68	944±339	5.9±2.1
  （均值±标准差，仅tmax为中位数［范围］，7.5mg组10例，15mg组8例）

健康成人にトルバプタン15～120mgを空腹時単回経口投与した時の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを図16-1及び表16-1に示す⁴⁾ 。

• 〈SIADHにおける低ナトリウム血症〉

  SIADH患者にトルバプタン7.5mg又は15mgを空腹時単回経口投与した時のトルバプタンの薬物動態パラメータを表16-2に示す⁵⁾ （外国人データ）。

  表16-2 SIADH患者にトルバプタン7.5mg又は15mg単回経口投与時の薬物動態パラメータ

  投与量	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUCt （ng・h/mL）	t1/2 （h）
  7.5mg	2.0（1.0～4.0）	107±49	608±332	6.0±2.5
  15mg	2.0（1.0～3.0）	157±68	944±339	5.9±2.1
  （平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（範囲）、10例（7.5mg群）、8例（15mg群））

健康成人空腹每日1次重复口服托伐普坦30～120mg共7日，血浆浓度未见蓄积⁴⁾。

• 〈心衰体液潴留〉

  心性水肿患者每日1次重复口服托伐普坦15mg共7日，药代参数见表16-3⁶⁾。

  表16-3 心性水肿患者重复给予托伐普坦15mg共7日的药代参数

  	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC24h （ng・h/mL）	t1/2 （h）
  给药第1日	4.0（1.8～5.9）	258±95	2,057±795	6.6±2.1
  给药第7日	3.9（2.0～6.0）	256±102	2,173±1,188	6.8±2.2
  （均值±标准差，仅tmax为中位数［范围］，10例）

• 〈肝硬化体液潴留〉

  肝性水肿患者每日1次重复口服托伐普坦7.5mg共7日，药代参数见表16-4⁷⁾。

  表16-4 肝性水肿患者重复给予托伐普坦7.5mg共7日的药代参数

  	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC24h （ng・h/mL）	t1/2 （h）
  给药第1日	4.2（3.8～11.8）	100±54	1,061±732	9.1±5.4
  给药第7日	4.0（1.7～7.9）	112±60	1,370±1,165	8.5±4.1
  （均值±标准差，仅tmax为中位数［范围］，20例）

• 〈常染色体显性多囊肾病〉

  常染色体显性多囊肾病患者每日120mg分2次（90mg、30mg）重复口服7日，药代参数见表16-5⁸⁾（外国人数据）。

  表16-5 常染色体显性多囊肾病患者每日托伐普坦120mg重复给药7日的药代参数

  	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC24h （ng・h/mL）
  给药第7日	2.0（1.0～9.0）	716±344	6,570±3,230
  （均值±标准差，仅tmax为中位数［范围］，12例）

健康成人にトルバプタン30～120mgを空腹時1日1回7日間反復経口投与した時のトルバプタンの血漿中濃度に累積はみられなかった⁴⁾ 。

• 〈心不全における体液貯留〉

  心性浮腫患者にトルバプタン15mgを1日1回7日間反復経口投与した時のトルバプタンの薬物動態パラメータを表16-3に示す⁶⁾ 。

  表16-3 心性浮腫患者にトルバプタン15mgを7日間反復投与時の薬物動態パラメータ

  	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC24h （ng・h/mL）	t1/2 （h）
  投与1日目	4.0（1.8～5.9）	258±95	2,057±795	6.6±2.1
  投与7日目	3.9（2.0～6.0）	256±102	2,173±1,188	6.8±2.2
  （平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（範囲）、10例）

• 〈肝硬変における体液貯留〉

  肝性浮腫患者にトルバプタン7.5mgを1日1回7日間反復経口投与した時のトルバプタンの薬物動態パラメータを表16-4に示す⁷⁾ 。

  表16-4 肝性浮腫患者にトルバプタン7.5mgを7日間反復投与時の薬物動態パラメータ

  	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC24h （ng・h/mL）	t1/2 （h）
  投与1日目	4.2（3.8～11.8）	100±54	1,061±732	9.1±5.4
  投与7日目	4.0（1.7～7.9）	112±60	1,370±1,165	8.5±4.1
  （平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（範囲）、20例）

• 〈常染色体優性多発性のう胞腎〉

  常染色体優性多発性のう胞腎患者に1日120mgを2回（90mg、30mg）に分けて7日間反復経口投与した時のトルバプタンの薬物動態パラメータを表16-5に示す⁸⁾ （外国人データ）。

  表16-5 常染色体優性多発性のう胞腎患者にトルバプタン1日120mgを7日間反復投与時の薬物動態パラメータ

  	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC24h （ng・h/mL）
  投与7日目	2.0（1.0～9.0）	716±344	6,570±3,230
  （平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（範囲）、12例）

健康成人采用交叉法空腹单次口服托伐普坦15mg或30mg（均为口腔崩解片或普通片），药代参数见表16-6⁹⁾。C_max及AUC_t几何均值比的90%置信区间均在0.80～1.25内，两种规格口腔崩解片与普通片均生物等效。7.5mg口腔崩解片依据《不同含量口服固体制剂生物等效性指南》，以15mg口腔崩解片为标准，溶出行为等效，视为生物等效。

健康成人にトルバプタン15mg（OD錠又は普通錠）又は30mg（OD錠又は普通錠）を、クロスオーバー法により空腹時単回経口投与した時の薬物動態パラメータを表16-6に示す⁹⁾ 。C_max及びAUC_tの幾何平均値の比の90%信頼区間はいずれも0.80～1.25の範囲内であり、いずれの含量においてもOD錠と普通錠は生物学的に同等であった。また、トルバプタン7.5mgOD錠は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性ガイドライン」に基づき、標準製剤をトルバプタン15mgOD錠とした時、溶出挙動は同等と判定され、生物学的に同等とみなされた。

健康成人单次口服托伐普坦15mg，餐后较空腹C_max及AUC分别为1.3倍及1.1倍⁴⁾。
健康成人给予托伐普坦60mg¹⁰⁾或90mg¹¹⁾单次口服后，餐后较空腹C_max分别为1.4倍及2.0倍，AUC分别为1.1倍及1.0倍（国外数据）。

健康成人にトルバプタン15mgを単回経口投与した時、空腹時投与に比べ食後投与ではC_max及びAUCはそれぞれ1.3倍及び1.1倍であった⁴⁾ 。
健康成人にトルバプタン60mg¹⁰⁾ 又は90mg¹¹⁾ を単回経口投与した時、空腹時投与に比べ食後投与ではC_maxはそれぞれ1.4倍及び2.0倍、AUCはそれぞれ1.1倍及び1.0倍であった（外国人データ）。

健康成人口服绝对生物利用度56%¹²⁾（外国人数据）。

健康成人における経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは56%であった¹²⁾ （外国人データ）。

不同肾功能者（肌酐清除率＜30mL/min、30～60mL/min及＞60mL/min）给予托伐普坦60mg，AUC分别为7,360、6,980及3,890ng·h/mL，血浆游离比例分别为1.2%、0.6%及1.0%。依游离比例计算，肌酐清除率＜30mL/min、30～60mL/min及＞60mL/min者游离浓度AUC分别为71.8、36.4及37.5ng·h/mL¹⁵⁾（外国人数据）。［9.2.3］

腎機能の程度の異なる被験者（クレアチニンクリアランス＜30mL/min、クレアチニンクリアランス=30～60mL/min及びクレアチニンクリアランス＞60mL/min）にトルバプタン60mgを投与した時のAUCは、それぞれ7,360ng・h/mL、6,980ng・h/mL及び3,890ng・h/mLであった。また、血漿中遊離型分率は、それぞれ1.2%、0.6%及び1.0%であった。血漿中遊離型分率を用いて算出した血漿中遊離型濃度のAUCは、クレアチニンクリアランス＜30mL/min、クレアチニンクリアランス=30～60mL/min及びクレアチニンクリアランス＞60mL/minでそれぞれ71.8ng・h/mL、36.4ng・h/mL及び37.5ng・h/mLであった¹⁵⁾ （外国人データ）。［9.2.3］

肝性水肿患者给予托伐普坦15mg，AUC中度肝障碍（Child-Pugh A或B）为1,618ng·h/mL，重度（Child-Pugh C）为2,172ng·h/mL¹⁶⁾（群体分析）。

肝性浮腫患者にトルバプタン15mgを投与した時のAUCは、中等度肝障害患者（Child-Pugh分類A又はB）で1,618ng・h/mL、重度肝障害患者（Child-Pugh分類C）で2,172ng・h/mLであった¹⁶⁾ （母集団解析）。

托伐普坦药代动力学未受年龄或性别影响¹⁷⁾。

トルバプタンの薬物動態には年齢及び性別による影響は認められなかった¹⁷⁾ 。

健康成人合用强效CYP3A4抑制剂酮康唑200mg及托伐普坦30mg，托伐普坦C_max及AUC分别为3.5倍及5.4倍¹⁸⁾（外国人数据）。［7.1］,［7.10］,［10.2］

健康成人において、強力なCYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾール200mgとトルバプタン30mgの併用により、トルバプタンのC_max及びAUCはそれぞれ3.5倍及び5.4倍になった¹⁸⁾ （外国人データ）。［7.1］,［7.10］,［10.2］

健康成人合用中效CYP3A4抑制剂氟康唑200mg及托伐普坦30mg，托伐普坦C_max及AUC分别为1.8倍及3.0倍¹⁹⁾（外国人数据）。［7.1］,［7.10］,［10.2］

健康成人において、中等度のCYP3A4の阻害作用を有するフルコナゾール200mgとトルバプタン30mgの併用により、トルバプタンのC_max及びAUCはそれぞれ1.8倍及び3.0倍になった¹⁹⁾ （外国人データ）。［7.1］,［7.10］,［10.2］

健康成人以具有CYP3A4抑制作用的葡萄柚汁服用托伐普坦60mg，其C_max及AUC分别为1.9倍及1.6倍²⁰⁾（外国人数据）。［7.1］,［7.10］,［10.2］

健康成人において、トルバプタン60mgをCYP3A4の阻害作用を有するグレープフルーツジュースにより服用した時、トルバプタンのC_max及びAUCはそれぞれ1.9倍及び1.6倍になった²⁰⁾ （外国人データ）。［7.1］,［7.10］,［10.2］

健康成人合用CYP3A4诱导剂利福平600mg及托伐普坦240mg^注）后，托伐普坦C_max及AUC分别为1/6及1/8¹⁸⁾（外国人数据）。［10.2］

健康成人において、CYP3A4の誘導作用を有するリファンピシン600mgとトルバプタン240mg^注）の併用により、トルバプタンのC_max及びAUCはそれぞれ1/6及び1/8になった¹⁸⁾ （外国人データ）。［10.2］

健康成人合用P-糖蛋白底物地高辛0.25mg及托伐普坦60mg，地高辛C_max及AUC分别为1.3倍及1.2倍，托伐普坦C_max及AUC均为1.1倍²¹⁾（外国人数据）。［10.2］

健康成人において、P糖蛋白の基質であるジゴキシン0.25mgとトルバプタン60mgの併用により、ジゴキシンのC_max及びAUCは、それぞれ1.3倍及び1.2倍になった。トルバプタンのC_maxとAUCは、いずれも1.1倍になった²¹⁾ （外国人データ）。［10.2］

• 健康成人合用CYP3A4底物洛伐他汀80mg及托伐普坦90mg，洛伐他汀C_max及AUC分别为1.3倍及1.4倍²²⁾。洛伐他汀80mg与托伐普坦60mg合用时，托伐普坦C_max及AUC均为1.2倍²³⁾（外国人数据）。
• 心律失常患者合用CYP3A4底物胺碘酮200mg及托伐普坦90mg，胺碘酮药代变化＜5%²⁴⁾（外国人数据）。
• 健康成人合用CYP2C9底物华法林25mg及托伐普坦60mg，R-和S-华法林药代未受影响²⁵⁾（外国人数据）。
• 健康成人合用托伐普坦30mg及呋塞米80mg，托伐普坦C_max及AUC均为1.2倍；与氢氯噻嗪100mg合用，托伐普坦C_max及AUC不变。本品不影响呋塞米或氢氯噻嗪药代²⁶⁾（外国人数据）。

注）获批每日剂量：心衰体液潴留15mg，肝硬化体液潴留7.5mg，SIADH低钠血症7.5～60mg，常染色体显性多囊肾病60～120mg。

• 健康成人において、CYP3A4の基質であるロバスタチン80mgとトルバプタン90mgの併用により、ロバスタチンのC_max及びAUCはそれぞれ1.3倍及び1.4倍になった²²⁾ 。ロバスタチン80mgとトルバプタン60mgの併用によりトルバプタンのC_maxとAUCはいずれも1.2倍になった²³⁾ （外国人データ）。
• 不整脈患者において、CYP3A4の基質であるアミオダロン200mgとトルバプタン90mgの併用によるアミオダロンの薬物動態の変化は5%未満であった²⁴⁾ （外国人データ）。
• 健康成人において、CYP2C9の基質であるワルファリン25mgとトルバプタン60mgの併用により、R-ワルファリンとS-ワルファリンの薬物動態は影響を受けなかった²⁵⁾ （外国人データ）。
• 健康成人において、トルバプタン30mgとフロセミド80mgとの併用により、トルバプタンのC_max及びAUCはいずれも1.2倍になった。ヒドロクロロチアジド100mgとの併用により、トルバプタンのC_max及びAUCは変化しなかった。トルバプタンはフロセミド及びヒドロクロロチアジドの薬物動態に影響を与えなかった²⁶⁾ （外国人データ）。

注）本剤の承認された1日用量は、心不全における体液貯留15mg、肝硬変における体液貯留7.5mg、SIADHにおける低ナトリウム血症7.5～60mg及び常染色体優性多発性のう胞腎60～120mgである。

1. 17.1.1日本国内Ⅲ期试验

   对其他利尿药治疗后仍有体液潴留的充血性心衰患者，双盲比较托伐普坦15mg或安慰剂每日1次口服7日。
   主要终点末次给药体重变化为托伐普坦15mg组-1.54±1.61kg（基线59.42±12.30kg，53例；均值±标准差，下同），安慰剂-0.45±0.93kg（基线55.68±12.60kg，57例），本品较安慰剂体重显著降低（p＜0.0001，t检验）。下降于翌日出现，贯穿给药期（图17-1）。末次给药时心性水肿相关颈静脉怒张、肝肿大及下肢水肿均改善（表17-1）²⁷⁾。

   表17-1 心性水肿相关表现变化（安慰剂对照双盲试验）

   心性水肿相关表现	托伐普坦15mg组	安慰剂组
   颈静脉怒张变化（cm） ［例数］	-2.03±2.81 ［27］	-0.51±1.18 ［19］
   肝肿大变化（cm） ［例数］	-1.07±0.89 ［18］	-0.35±1.00 ［17］
   下肢水肿改善率（%） ［例数］	63.9 ［23/36］	42.1 ［16/38］
   （平均值±标准差）

   53例中29例（54.7%）发生不良反应，主要为口渴9例（17.0%）、便秘6例（11.3%）、尿频5例（9.4%）、乏力3例（5.7%）。［8.7］

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   他の利尿薬を投与しても体液貯留が認められるうっ血性心不全患者を対象とした二重盲検比較試験において、トルバプタン15mg又はプラセボを1日1回7日間経口投与した。
   主要評価項目である最終投与時の体重変化量は、トルバプタン15mg群-1.54±1.61kg（ベースライン：59.42±12.30kg、53例）（平均値±標準偏差、以下同様）、プラセボ群-0.45±0.93kg（ベースライン：55.68±12.60kg、57例）であり、トルバプタン群では、プラセボ群に比較して有意な体重減少が認められた（p＜0.0001、t検定）。体重減少は投与翌日よりみられ投与期間を通じて継続した（図17-1）。また、最終投与時における心性浮腫に伴う所見（頚静脈怒張、肝腫大、下肢浮腫）が改善した（表17-1）²⁷⁾ 。

   表17-1 心性浮腫に伴う所見の変化（プラセボとの二重盲検比較試験）

   心性浮腫に伴う所見	トルバプタン15mg群	プラセボ群
   頚静脈怒張変化量（cm） ［例数］	-2.03±2.81 ［27］	-0.51±1.18 ［19］
   肝腫大変化量（cm） ［例数］	-1.07±0.89 ［18］	-0.35±1.00 ［17］
   下肢浮腫改善率（%） ［例数］	63.9 ［23/36］	42.1 ［16/38］
   （平均値±標準偏差）

   副作用発現頻度は、53例中29例（54.7%）であった。主な副作用は、口渇9例（17.0%）、便秘6例（11.3%）、頻尿5例（9.4%）及び倦怠感3例（5.7%）であった。［8.7］

1. 17.1.2日本国内Ⅲ期试验

   对其他利尿药后仍有体液潴留的肝硬化患者，双盲比较托伐普坦7.5mg或安慰剂每日1次口服7日。
   主要终点末次给药体重变化为托伐普坦7.5mg组-1.95±1.77kg（基线59.35±12.69kg，82例；均值±标准差，下同），安慰剂-0.44±1.93kg（基线59.15±13.15kg，80例），本品较安慰剂体重显著降低（p＜0.0001，t检验）。下降于翌日出现并持续（图17-2）。末次给药肝性水肿相关腹水量、腹围及下肢水肿改善（表17-2），腹胀感、乏力、卧位压迫感、呼吸困难感及全身状态亦改善²⁸⁾。

   表17-2 肝性水肿相关表现变化（安慰剂对照双盲试验）

   肝性水肿相关表现	托伐普坦7.5mg组	安慰剂组
   腹水变化（mL） ［例数］	-492.4±760.3 ［82］	-191.8±690.8 ［80］
   腹围变化（cm） ［例数］	-3.38±3.56 ［81］	-1.11±3.67 ［79］
   下肢水肿改善率（%） ［例数］	54.8 ［23/42］	28.3 ［13/46］
   （平均值±标准差）

   82例中37例（45.1%）发生不良反应，主要为口渴11例（13.4%）、尿频6例（7.3%）、便秘3例（3.7%）、失眠3例（3.7%）。［8.7］

1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   他の利尿薬を投与しても体液貯留が認められる肝硬変患者を対象とした二重盲検比較試験において、トルバプタン7.5mg又はプラセボを1日1回7日間経口投与した。
   主要評価項目である最終投与時の体重変化量は、トルバプタン7.5mg群-1.95±1.77kg（ベースライン：59.35±12.69kg、82例）（平均値±標準偏差、以下同様）、プラセボ群-0.44±1.93kg（ベースライン：59.15±13.15kg、80例）であり、トルバプタン群では、プラセボ群に比較して有意な体重減少が認められた（p＜0.0001、t検定）。体重減少は投与翌日よりみられ投与期間を通じて継続した（図17-2）。最終投与時における肝性浮腫に伴う所見（腹水量、腹囲、下肢浮腫）が改善した（表17-2）。また、臨床症状（腹部膨満感、倦怠感、臥位での圧迫感、呼吸困難感、全身状態）も改善した²⁸⁾ 。

   表17-2 肝性浮腫に伴う所見の変化（プラセボとの二重盲検比較試験）

   肝性浮腫に伴う所見	トルバプタン7.5mg群	プラセボ群
   腹水変化量（mL） ［例数］	-492.4±760.3 ［82］	-191.8±690.8 ［80］
   腹囲変化量（cm） ［例数］	-3.38±3.56 ［81］	-1.11±3.67 ［79］
   下肢浮腫改善率（%） ［例数］	54.8 ［23/42］	28.3 ［13/46］
   （平均値±標準偏差）

   副作用発現頻度は、82例中37例（45.1%）であった。主な副作用は、口渇11例（13.4%）、頻尿6例（7.3%）、便秘3例（3.7%）及び不眠症3例（3.7%）であった。［8.7］

1. 17.1.3日本国内Ⅲ期试验

   对16例限水后血清钠仍未正常化（＜135mEq/L）的SIADH患者，开放试验给予托伐普坦7.5mg每日1次，疗效不足时逐步增至15、30、60mg，确定维持量。最长30日；若血清钠正常、无低钠自觉症状且判断停药不会再下降，可提前结束。
   维持量7.5mg共11例、15mg共4例，1例因停药未确定。确定后6例调整剂量，末次给药7.5mg共8例、15mg共6例、60mg共1例。给药时间30日6例、22～29日5例、15～21日1例、8～14日2例、1～7日2例。
   主要终点末次给药翌日血清钠正常化率（缺失时用截至翌日最后数值填补；给药前＜135mEq/L、给药后≥135mEq/L）为81.3%（13/16例）。升高在开始后即出现并贯穿治疗期（图17-3）²⁹⁾。

   16例中10例（62.5%）发生不良反应，主要为口渴3例（18.8%）、血肌酐升高2例（12.5%）、体重降低2例（12.5%）。

1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

   水分制限を実施しても血清ナトリウム濃度が正常化しないSIADH患者16例（血清ナトリウム濃度135mEq/L未満）を対象とした非盲検試験において、トルバプタン1日1回7.5mgを投与し、効果不十分な場合には、15mg、30mg、60mgに段階的に漸増し、維持用量を決定した。投与期間は最長30日間とし、投与期間中に血清ナトリウム濃度が正常化し、低ナトリウム血症に伴う自覚症状もなく、投与終了によって血清ナトリウム濃度が低下しないと判断できる場合は、早期に投与終了可能とした。
   維持用量の内訳は7.5mg 11例、15mg 4例であり、1例は中止により維持用量が決定されなかった。また、維持用量決定後に6例で用量が変更され、最終投与時の用量は7.5mg 8例、15mg 6例、60mg 1例であった。投与期間の内訳は30日間 6例、22～29日間 5例、15～21日間 1例、8～14日間 2例、1～7日間 2例であった。
   主要評価項目である最終投与日翌日（欠測の場合は、最終投与日翌日までの最終の値で補完）の血清ナトリウム濃度の正常化割合（投与前に135mEq/L未満であった被験者が、投与後に135mEq/L以上になった割合）は81.3%（13/16例）であった。血清ナトリウム濃度の上昇は投与開始後よりみられ、投与期間を通じて継続した（図17-3）²⁹⁾ 。

   副作用発現頻度は、16例中10例（62.5%）であった。主な副作用は、口渇3例（18.8%）、血中クレアチニン増加2例（12.5%）及び体重減少2例（12.5%）であった。

1. 17.1.4Ⅲ期国际联合试验

   对1,444例常染色体显性多囊肾病患者（含日本人177例），双盲比较托伐普坦45mg/15mg、60mg/30mg、90mg/30mg或安慰剂，早晚每日2次口服3年。
   入组条件：①≥20岁（国外≥18岁）且≤50岁；②随机前31日内肌酐清除率≥60mL/min；③随机时MRI推测肾体积增长较快（双肾体积≥750mL）。
   从每日60mg（早45mg、晚15mg）开始，耐受时每1周增至每日90mg（早60mg、晚30mg），再至每日120mg（早90mg、晚30mg），以可长期耐受最大量给予3年。
   主要终点双肾体积变化率组间差-2.7%/年（本品增长2.8%/年，安慰剂增长5.5%/年），本品显著降低变化率（p＜0.001，图17-4）。临床症状复合终点（肾功能恶化、肾痛、高血压恶化及白蛋白尿恶化）事件风险也显著降低（表17-3）。各组成及肾功能变化见表17-3，日本亚组结果相似³⁾。

   表17-3 常染色体显性多囊肾病各终点结果³⁰⁾

   			总体人群		日本人群
   			托伐普坦组	安慰剂组	托伐普坦组	安慰剂组
   肾体积变化率		变化率a）	2.80 （n=819）	5.51 （n=458）	1.27 （n=106）	5.04 （n=58）
   		组间差（p值）e）	-2.708（p＜0.0001）		-3.770（p＜0.0001）
   复合终点		事件数b）	43.94 （n=961）	50.04 （n=483）	40.98 （n=118）	51.87 （n=59）
   		风险比（p值）f）	0.865（p=0.0095）		0.771（p=0.1281）
   复合终点各组成	肾功能恶化	事件数b）	1.85 （n=961）	4.84 （n=483）	1.33 （n=118）	8.25 （n=59）
   		风险比（p值）f）	0.386（p＜0.0001）		0.167（p=0.0011）
   	肾痛	事件数b）	4.73 （n=961）	7.30 （n=483）	2.33 （n=118）	2.95 （n=59）
   		风险比（p值）f）	0.642（p=0.0071）		0.767（p=0.6564）
   	高血压恶化	事件数b）	30.74 （n=961）	32.05 （n=483）	28.32 （n=118）	31.83 （n=59）
   		风险比（p值）f）	0.942（p=0.4223）		0.863（p=0.5248）
   	白蛋白尿恶化	事件数b）	8.17 （n=961）	7.75 （n=483）	9.00 （n=118）	8.84 （n=59）
   		风险比（p值）f）	1.037（p=0.7420）		0.994（p=0.9827）
   肾功能c）的变化		变化量d）	-2.609 （n=842）	-3.812 （n=464）	-4.837 （n=108）	-6.279 （n=58）
   		组间差（p值）e）	1.203（p＜0.0001）		1.442（p=0.0119）
   a）%/年 b）事件/100观察人年 c）血清肌酐倒数 d）（mg/mL）-1/年 e）以线性混合模型中治疗组与时间交互项检验计算 f）对事件发生时间（含复发），以治疗组为因素的proportional rates/means model计算

   961例（含日本人118例）中851例（88.6%）发生不良反应，主要为口渴525例（54.6%）、多尿366例（38.1%）、夜尿280例（29.1%）、尿频223例（23.2%）、口干152例（15.8%）、头痛129例（13.4%）、多饮100例（10.4%）。［5.3］,［5.4］

1. 17.1.4 第Ⅲ相国際共同試験

   常染色体優性多発性のう胞腎患者（1,444例、日本人患者177例を含む）を対象とした二重盲検比較試験において、トルバプタン45mg/15mg、60mg/30mg、90mg/30mg又はプラセボを朝、夕1日2回3年間経口投与した。
   対象とした常染色体優性多発性のう胞腎患者は、以下の条件を満たした。①20歳（海外は18歳）以上50歳以下、②無作為割付前31日以内のクレアチニンクリアランスが60mL/min以上、③無作為割付時のMRIにより腎容積の増加が速いと推定される患者（両側腎容積750mL以上）。
   投与は、1日60mg（朝45mg、夕15mg）より開始し、忍容性が認められれば、1日90mg（朝60mg、夕30mg）、1日120mg（朝90mg、夕30mg）と1週ごとに漸増し、各被験者が長期間服用可能な最大用量を3年間投与した。
   主要評価項目である両側腎容積の変化率の群間差は-2.7%/年（トルバプタン群：2.8%/年の増加、プラセボ群：5.5%/年の増加）となり、プラセボ群に比べトルバプタン群で変化率を有意に減少させた（p＜0.001）（図17-4）。また、常染色体優性多発性のう胞腎の臨床症状に関する複合評価項目（腎機能悪化、腎臓痛、高血圧悪化、アルブミン尿悪化）においても、複合イベントの発現リスクを有意に減少させた（表17-3）。複合評価項目の各項目及び腎機能の変化の結果については、表17-3に示す。日本人部分集団においても同様な結果であった³⁾ 。

   表17-3 常染色体優性多発性のう胞腎における各評価項目の結果³⁰⁾

   			全体集団		日本人集団
   			トルバプタン群	プラセボ群	トルバプタン群	プラセボ群
   腎容積の変化率		変化率a）	2.80 （n=819）	5.51 （n=458）	1.27 （n=106）	5.04 （n=58）
   		群間差（p値）e）	-2.708（p＜0.0001）		-3.770（p＜0.0001）
   複合評価項目		イベント数b）	43.94 （n=961）	50.04 （n=483）	40.98 （n=118）	51.87 （n=59）
   		ハザード比（p値）f）	0.865（p=0.0095）		0.771（p=0.1281）
   複合評価項目における各項目	腎機能悪化	イベント数b）	1.85 （n=961）	4.84 （n=483）	1.33 （n=118）	8.25 （n=59）
   		ハザード比（p値）f）	0.386（p＜0.0001）		0.167（p=0.0011）
   	腎臓痛	イベント数b）	4.73 （n=961）	7.30 （n=483）	2.33 （n=118）	2.95 （n=59）
   		ハザード比（p値）f）	0.642（p=0.0071）		0.767（p=0.6564）
   	高血圧悪化	イベント数b）	30.74 （n=961）	32.05 （n=483）	28.32 （n=118）	31.83 （n=59）
   		ハザード比（p値）f）	0.942（p=0.4223）		0.863（p=0.5248）
   	アルブミン尿悪化	イベント数b）	8.17 （n=961）	7.75 （n=483）	9.00 （n=118）	8.84 （n=59）
   		ハザード比（p値）f）	1.037（p=0.7420）		0.994（p=0.9827）
   腎機能c）の変化		変化量d）	-2.609 （n=842）	-3.812 （n=464）	-4.837 （n=108）	-6.279 （n=58）
   		群間差（p値）e）	1.203（p＜0.0001）		1.442（p=0.0119）
   a）%/年 b）イベント/100観察人年 c）血清クレアチニンの逆数 d）（mg/mL）-1/年 e）線形混合モデルによる投与群と時間の交互作用項の検定により算出 f）イベント発生までの時間（再発を含む）について、投与群を因子としたproportional rates/means modelを用いて算出

   副作用発現頻度は、961例（日本人118例を含む）中851例（88.6%）であった。主な副作用は、口渇525例（54.6%）、多尿366例（38.1%）、夜間頻尿280例（29.1%）、頻尿223例（23.2%）、口内乾燥152例（15.8%）、頭痛129例（13.4%）及び多飲症100例（10.4%）であった。［5.3］,［5.4］

铝箔枕式包装开封后应避湿保存。

アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。

1. 21.1制定药品风险管理计划，并适当实施。

1. 21.1 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

1. 21.2生产销售时应采取必要措施，确保仅由充分理解常染色体显性多囊肾病治疗及本品风险、能正确选择患者并定期检查肝功能和血清钠等合理用药的医生开具处方；医疗机构及药房调配前，应确认处方出自此类医生。

1. 21.2 常染色体優性多発性のう胞腎の治療及び本剤のリスクについて十分に理解し、投与対象の選択や肝機能や血清ナトリウム濃度の定期的な検査をはじめとする本剤の適正使用が可能な医師によってのみ処方され、さらに、医療機関・薬局においては調剤前に当該医師によって処方されたことを確認した上で調剤がなされるよう、製造販売にあたって必要な措置を講じること。

PTP：20片（10片×2）、100片（10片×10）

PTP：20錠（10錠×2）、100錠（10錠×10）

PTP：20片（10片×2）、100片（10片×10）

PTP：20錠（10錠×2）、100錠（10錠×10）

PTP：10片（10片×1）

PTP：10錠（10錠×1）

塑料瓶：30g

プラスチックボトル：30g